Nghiên cứu bào chế cốm sủi bọt ibuprofen

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Khóa luận này được thực hiện và hoàn thành tại viện CNDP QG và tổ bào chế bộ môn Công Nghiệp Dược. Trong quá trình thực hiện tốt nghiệp tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình của thầy và chị hướng dẫn, các giảng viên của bộ môn Công nghiệp Dược. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuât viên của bộ môn Công nghiệp Dược đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, Phòng đào tạo và các thầy cô đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian ngồi trên ghế nhà trường. Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người luôn sát cánh bên tôi, động viên, giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Chinh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cƣơng về ibuprofen 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất 2 1.1.3. Định lượng 2 1.1.4. Độ ổn định 3 1.1.5. Tác dụng dược lý 3 1.1.6. Chỉ định 4 1.1.7. Chống chỉ định 4 1.1.8. Cách dùng, liều lượng 4 1.1.9. Tác dụng không mong muốn 4 1.1.10. Tương tác thuốc 5 1.1.11. Một số dạng bào chế của IBP 5 1.2. Hệ phân tán rắn 7 1.2.1. Khái niệm 7 1.2.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 7 1.2.3. Các chất mang trong hệ phân tán rắn 9 1.2.4. Ứng dụng của hệ phân tán rắn 10 1.3. Hệ sủi: 13 1.3.1. Khái niệm, cơ chế của hệ sủi: 13 1.3.2. Ưu nhược điểm của hệ sủi 14 1.3.3. Một số công trình nghiên cứu về hệ sủi 14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Nguyên liệu 16 2.2. Thiết bị 17 2.3. Nội dung nghiên cứu 17 2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu 17 2.4.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP 17 2.4.2. Phương pháp bào chế HPTR 18 2.4.3. Phương pháp bào chế cốm sủi 20 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1. Khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng độ ibuprofen. 25 3.1.1. Kết quả chọn bước sóng định lượng IBP trong môi trường hòa tan. 25 3.1.2. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ IBP và mật độ quang trong môi trường hòa tan. 25 3.2. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn. 26 3.3. Nghiên cứu bào chế cốm sủi. 29 3.3.1. Lựa chọn tá dược sủi bọt 30 3.3.2. Lựa chọn chất diện hoạt 31 3.3.3. Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt. 34 3.3.4. Lựa chọn tỷ lệ tá dược sủi bọt 34 3.3.5. Lựa chọn tá dược độn 35 3.3.6. Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của nhiệt độ sấy 37 3.4. Đề xuất cơ sở tiêu chuẩn của cốm sủi 37 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT IBP: Ibuprofen. HPTR: Hệ phân tán rắn. PEG: Polyethylen glycol. NaLS: Natri lauryl sulfat. HHVL: Hỗn hợp vật lý. DĐVN IV: Dược điểnViệt Nam IV. USP: The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ). BP: Bristish Pharmacopoeia. Vđ: Vừa đủ. DANH MỤC CÁC BẢNG Số TT Tên bảng Trang Bảng 1 Một số chế phẩm của ibuprofen 6 Bảng 2 Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận 16 Bảng 3 Mật độ quang của dung dịch IBP. 25 Bảng 4 Độ tan bão hòa của nguyên liệu và HPTR 27 Bảng 5 Đánh giá 1 số chỉ tiêu chất lượng của HPTR 27 Bảng 6 Công thức viên với tá dược kiềm, acid khác nhau. 30 Bảng 7 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.1-M.6) 30 Bảng 8 Công thức viên với các chất diện hoạt khác nhau. 31 Bảng 9 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.7-M.11). 32 Bảng 10 Công thức viên phối hợp các chất diện hoạt. 33 Bảng 11 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.12-M.14). 33 Bảng 12 Công thức cốm sủi với tỷ lệ chất phá bọt khác nhau. 34 Bảng 13 Công thức cốm sủi với tỷ lệ tá dược sủi bọt khác nhau. 35 Bảng 14 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.17-M.18). 35 Bảng 15 Công thức cốm sủi với các tádược độn khác nhau. 36 Bảng 16 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.18-M.19). 36 Bảng 17 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm sủi. 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Số TT Tên Trang Hình 1 Sơ đồ quy trình bào chế cốm sủi. 21 Hình 2 Phổ hấp thụ cực đại của ibuprofen. 25 Hình 3 Đồ thị biểu thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của dung dịch IBP trong dung dịch đệm phosphat pH 7,2. 26 Hình 4 Đồ thị hòa tan của nguyên liệu và HPTR trong môi trường pH 7,2. 28 Hình 5 Đồ thị hòa tan của HPTR ban đầu và HPTR sau 1 tháng bảo quản. 29 Hình 6 Đồ thị hòa tan của cốm sủi chứa IBP chưa tác động và chứa HPTR. 38 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, công nghệ bào chế các chế phẩm rã nhanh, phân tán nhanh, hòa tan nhanh đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi với nhiều dạng thuốc như viên nén rã nhanh, hòa tan nhanh trong dịch tiêu hóa, viên nén hòa tan nhanh trong miệng, viên sủi bọt, cốm sủi. Thuốc sủi ngoài việc đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, còn thuận tiện cho những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc uống thuốc, đặc biệt thích hợp cho người già và trẻ em, bệnh nhân tâm thần phân liệt. Thuốc sủi cũng đặc biệt có ý nghĩa với các loại thuốc mà yêu cầu điều trị đặt ra là tác dụng nhanh như thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm… Tuy nhiên, việc bào chế thuốc sủi cần chi phí tốn kém hơn và yêu cầu điều kiện bảo quản nghiêm ngặt so với viên nén và viên nang thông thường. Mặt khác khi được hòa tan nhanh, một số dược chất gây kích ứng đường tiêu hóa hoặc có mùi vị khó chịu. Ibuprofen là một thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDS. Ibuprofen là thuốc an toàn với dạ dày nhất trong nhóm. Nhược điểm của ibuprofen là rất ít tan trong nước và có mùi khó chịu. Để khắc phục nhược điểm này và làm tăng sinh khả dụng của ibuprofen, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen” với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen . 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho cốm sủi bọt ibuprofen. 2 CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về ibuprofen 1.1.1. Công thức hóa học + Công thức cấu tạo: + Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic. + Công thức phân tử: C 13 H 18 O 2 . + Khối lượng phân tử: 206,3 [20]. 1.1.2. Tính chất - Ibuprofen tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, có mùi và vị nhẹ, thể hiện các tính chất sau [3], [20], [26], [46]. - Thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần cloroform, trong 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton, tan trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [30]. - Nhiệt độ nóng chảy: 75 0 C – 78 0 C. - Ibuprofen có tính acid yếu (pK a =5,3). Theo một nghiên cứu của Owen và CS (2003) thì IBP tan tốt ở pH 7,4 (độ tan của IBP là 6,02mg/ml ), trong khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 độ tan của IBP giảm dần khi pH giảm [39]. 1.1.3. Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng. Pha động: Hỗn hợp gồm 60 thể tích dung dịch acid phosphoric 0,01 M (TT) và 40 thể tích acetonitril (TT). CH 2 COOH CH CH 3 CH 3 CH CH 3 [...]... 600 Chày, cối, cốc, đũa thủy tinh, bình định mức các loại Nội dung nghiên cứu 2.3.1 Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen - Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của ibuprofen và PEG - Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen 2.3.2 Đề xuất chỉ tiêu chất lượng cho cốm sủi ibuprofen 2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP  Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của IBP: Pha dung... dạng bào chế của IBP IBP được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau : 6 Bảng 1: Một số chế phẩm của ibuprofen Dạng bào chế Hàm lượng Tên biệt dược Thành phần ibuprofen (mg) Hãng, công ty sản xuất Apotex Apo – ibuprofen 200, 400, 600 I-pain Viên nén Ibuprofen Ibuprofen 400 Ibufene choay Ibuprofen 200, 400 Pymepharco Mofen 400 Ibuprofen 400 Medophar Alaxan Dibulaxan Viên Ibuprofen Paracetamol Ibuprofen. .. Phương pháp bào chế cốm sủi Qua tham khảo các tài liệu [17], [15], [10], [45], [37], [42] và khảo sát sơ bộ chúng tôi tiến hành bào chế cốm sủi IBP 200 mg với thành phần ban đầu như sau: 21 1 HPTR : khối lượng tương ứng với 200 mg IBP 2 Tá dược kiềm : thay đổi theo nghiên cứu 3 Tá dược acid : thay đổi theo nghiên cứu 4 Chất diện hoạt : thay đổi theo nghiên cứu 5 Tá dược dính : thay đổi theo nghiên cứu 6... công trình nghiên cứu về hệ sủi Trường ĐH Dược HN đã có một số công trình nghiên cứu, khóa luận tốt nghiệp và luận văn thạc sĩ về viên nén IBP giải phóng nhanh [7], [14], viên nén paracetamol giải 15 phóng nhanh [17], viên nén chứa IBP và paracetamol giải phóng nhanh [15], viên phân tán sủi bọt Clorpheniramin [10] Trong nghiên cứu bào chế viên phân tán nhanh proclorperazin bằng phương pháp sủi bọt, Shirsand... hóa học giải phóng CO2 [10], [22] 14 Lượng tá dược sủi bọt đưa vào hệ sủi phải đáp ứng 2 yêu cầu cơ bản: đảm bảo năng lực sủi bọt và tạo ra pH thích hợp cho dung dịch hoặc hỗn dịch Để đảm bảo khả năng sủi bọt mạnh, lượng tá dược sủi bọt được đưa vào hệ chiếm một tỷ lệ khá lớn (thường chiếm 2/3 khối lượng hệ) Để đảm bảo tuổi thọ, hệ sủi phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát, đặc biệt... thành hỗn hợp eutectic giữa IBP và chất mang Nghiên cứu về độ ổn định chỉ ra ít nhất sau 1 năm bảo quản ở 250C đặc tính của hạt không thay đổi [35] 1.3 Hệ sủi 1.3.1 Khái niệm, cơ chế của hệ sủi - Khái niệm: Hệ sủi bọt là một trong những hệ được hòa tan trong nước thành dung dịch hay hỗn dịch trước khi uống [1], [22] - Cơ chế: Hệ sủi bọt chứa tá dược sủi bọt gồm thành phần acid (acid citric, acid malic,... thụ thuốc Tuy nhiên hệ sủi bọt cũng có một số hạn chế sau Hệ sủi bọt hút ẩm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ hệ phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát (độ ẩm tương đối phải < 40%, nhiệt độ khoảng 250C) và bảo quản kỹ [1] Do chứa một lượng khá lớn muối kiềm nên hệ sủi bọt không dùng được cho người kiêng muối, cho bệnh nhân suy thận Trong một số trường hợp hệ sủi bọt gây kiềm hóa máu, làm... cứu 6 Tá dược độn : vừa đủ và thay đổi theo nghiên cứu - Cốm được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (tạo hạt kiềm và hạt acid riêng) theo sơ đồ hình 1 Dược chất và tá dược Cân, rây Rây 0,18 mm Trộn bột kép Nhào ẩm Tá dược dính, chất diện hoạt Xát hạt Rây 1,5 mm Sấy hạt Sửa hạt Sấy ở 35-450C/24h Rây 0,8 mm Trộn cốm khô Hình 1: Sơ đồ quy trình bào chế cốm sủi 22  Mô tả: mỗi mẻ 10 gói (2,4 g/gói)... - Nghiên cứu phối hợp chất phá bọt simethicon:  Simethicon được dùng với tỷ lệ 1-100 ppm trong công thức Khảo sát với tỷ lệ tăng dần để đạt được mục đích phá bọt với tỷ lệ nhỏ nhất  Phối hợp simethicon với tá dược dính để nhào ẩm Xây dựng tiêu chuẩn đánh giá cốm sủi  Hình thức: - Cốm phải có độ khô, trắng sáng, đều màu  Độ trơn chảy: - Xác định như mục 3.2.3  Thời gian sủi bọt: - Cho 1 liều cốm. .. nghiên cứu này gồm: - Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI 190 - Cân phân tích Sartorius TE 214S - Cân kỹ thuật Sartorius TE 412 - Chậu siêu âm LC 60H - Máy ly tâm Z326 K - Máy đo độ trơn chảy ERWEKA - Bình đun cách thủy - Tủ sấy MEMMEMRT - Bộ rây phân đoạn kích thước hạt 2.3 Máy thử hòa tan ERWEKADT 600 Chày, cối, cốc, đũa thủy tinh, bình định mức các loại Nội dung nghiên cứu 2.3.1 Nghiên cứu bào chế cốm . NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI. tăng sinh khả dụng của ibuprofen, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen . 2. Đề xuất. 3.2. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn. 26 3.3. Nghiên cứu bào chế cốm sủi. 29 3.3.1. Lựa chọn tá dược sủi bọt 30 3.3.2. Lựa chọn chất diện hoạt 31 3.3.3. Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt. 34 3.3.4.