Nghiên cứu bào chế cốm sủi bọt ibuprofen

Bảng 1 Một số chế phẩm của ibuprofen 6 Bảng 2 Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận 16 Bảng 4 Độ tan bão hòa của nguyên liệu và HPTR 27 Bảng 5 Đánh giá 1 số chỉ tiêu chất lượng của HPTR

Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia

Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc

HÀ NỘI – 2013

chế bộ môn Công Nghiệp Dược Trong quá trình thực hiện tốt nghiệp tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình của thầy và chị hướng dẫn, các giảng viên của bộ môn Công nghiệp Dược

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới:

TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Hạnh Thủy

Đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuât viên của

bộ môn Công nghiệp Dược đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, Phòng đào tạo và các thầy cô đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian ngồi trên ghế nhà trường

Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người luôn sát cánh bên tôi, động viên, giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống

Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2013

Sinh viên

Nguyễn Thị Chinh

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về ibuprofen 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất 2

1.1.3 Định lượng 2

1.1.4 Độ ổn định 3

1.1.5 Tác dụng dược lý 3

1.1.6 Chỉ định 4

1.1.7 Chống chỉ định 4

1.1.8 Cách dùng, liều lượng 4

1.1.9 Tác dụng không mong muốn 4

1.1.10 Tương tác thuốc 5

1.1.11 Một số dạng bào chế của IBP 5

1.2 Hệ phân tán rắn 7

1.2.1 Khái niệm 7

1.2.2 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 7

1.2.3 Các chất mang trong hệ phân tán rắn 9

1.2.4 Ứng dụng của hệ phân tán rắn 10

1.3 Hệ sủi: 13

1.3.1 Khái niệm, cơ chế của hệ sủi: 13

1.3.2 Ưu nhược điểm của hệ sủi 14

1.3.3 Một số công trình nghiên cứu về hệ sủi 14

2.2 Thiết bị 17

2.3 Nội dung nghiên cứu 17

2.4 Phương pháp nghiên cứu 17

2.4.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP 17

2.4.2 Phương pháp bào chế HPTR 18

2.4.3 Phương pháp bào chế cốm sủi 20

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25

3.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ ibuprofen 25

3.1.1 Kết quả chọn bước sóng định lượng IBP trong môi trường hòa tan 25

3.1.2 Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ IBP và mật độ quang trong môi trường hòa tan 25

3.2 Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn 26

3.3 Nghiên cứu bào chế cốm sủi 29

3.3.1 Lựa chọn tá dược sủi bọt 30

3.3.2 Lựa chọn chất diện hoạt 31

3.3.3 Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt 34

3.3.4 Lựa chọn tỷ lệ tá dược sủi bọt 34

3.3.5 Lựa chọn tá dược độn 35

3.3.6 Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của nhiệt độ sấy 37

3.4 Đề xuất cơ sở tiêu chuẩn của cốm sủi 37

HPTR: Hệ phân tán rắn

PEG: Polyethylen glycol

NaLS: Natri lauryl sulfat

HHVL: Hỗn hợp vật lý

DĐVN IV: Dược điểnViệt Nam IV

USP: The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) BP: Bristish Pharmacopoeia

Vđ: Vừa đủ

Bảng 1 Một số chế phẩm của ibuprofen 6

Bảng 2 Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận 16

Bảng 4 Độ tan bão hòa của nguyên liệu và HPTR 27

Bảng 5 Đánh giá 1 số chỉ tiêu chất lượng của HPTR 27

Bảng 6 Công thức viên với tá dược kiềm, acid khác nhau 30

Bảng 7 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.1-M.6) 30

Bảng 8 Công thức viên với các chất diện hoạt khác nhau 31

Bảng 9 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.7-M.11) 32

Bảng 10 Công thức viên phối hợp các chất diện hoạt 33

Bảng 11 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.12-M.14) 33

Bảng 12 Công thức cốm sủi với tỷ lệ chất phá bọt khác nhau 34

Bảng 13 Công thức cốm sủi với tỷ lệ tá dược sủi bọt khác nhau 35

Bảng 14 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.17-M.18) 35

Bảng 15 Công thức cốm sủi với các tádược độn khác nhau 36

Bảng 16 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.18-M.19) 36

Bảng 17 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm sủi 38

Hình 1 Sơ đồ quy trình bào chế cốm sủi 21

Hình 3 Đồ thị biểu thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của

dung dịch IBP trong dung dịch đệm phosphat pH 7,2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, công nghệ bào chế các chế phẩm rã nhanh, phân tán nhanh, hòa tan nhanh đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi với nhiều dạng thuốc như viên nén rã nhanh, hòa tan nhanh trong dịch tiêu hóa, viên nén hòa tan nhanh trong miệng, viên sủi bọt, cốm sủi Thuốc sủi ngoài việc đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, còn thuận tiện cho những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc uống thuốc, đặc biệt thích hợp cho người già và trẻ em, bệnh nhân tâm thần phân liệt Thuốc sủi cũng đặc biệt có ý nghĩa với các loại thuốc mà yêu cầu điều

trị đặt ra là tác dụng nhanh như thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm…

Tuy nhiên, việc bào chế thuốc sủi cần chi phí tốn kém hơn và yêu cầu điều kiện bảo quản nghiêm ngặt so với viên nén và viên nang thông thường Mặt khác khi được

hòa tan nhanh, một số dược chất gây kích ứng đường tiêu hóa hoặc có mùi vị khó chịu

Ibuprofen là một thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDS Ibuprofen là thuốc an toàn với dạ dày nhất trong nhóm Nhược điểm của ibuprofen là rất ít tan trong nước và có mùi khó chịu Để khắc phục nhược điểm này và làm tăng

sinh khả dụng của ibuprofen, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen” với mục tiêu:

1 Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen

2 Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho cốm sủi bọt ibuprofen

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về ibuprofen

1.1.1 Công thức hóa học

+ Công thức cấu tạo:

+ Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic

- Nhiệt độ nóng chảy: 750C – 780C

- Ibuprofen có tính acid yếu (pKa=5,3) Theo một nghiên cứu của Owen và CS (2003) thì IBP tan tốt ở pH 7,4 (độ tan của IBP là 6,02mg/ml ), trong khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 độ tan của IBP giảm dần khi pH giảm [39]

CH3

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 100mg ibuprofen chuẩn hòa tan trong pha

động thành 50 ml, trộn đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm

Dung dịch thử: Cân 20 viên đã được loại bỏ lớp bao, tính khối lượng trung bình

của viên, nghiền thành bột mịn.Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,2 g ibuprofen, thêm 60 ml pha động, lắc trong 20 phút, thêm pha động vừa đủ 100ml và trộn đều Lọc qua màng 0,45 μm (hoặc ly tâm 25 ml dung dịch ở tốc độ 2500 vòng/phút trong 5 phút và sử dụng dung dịch lỏng trong ở lớp trên)

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm hoặc 10 μm)

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 224 nm

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử

Tính hàm lượng ibuprofen, C13H18O2, dựa vào diện tích pic trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C13H18O2 trong ibuprofen chuẩn [46]

1.1.4 Độ ổn định

- Ibuprofen bền vững ở nhiệt độ 1100C ít nhất là 4 ngày trong điều kiện không có oxy Ibuprofen có 2 đồng phân quang học, ở trạng thái không ổn định, đồng phân R(-) không có hoạt tính trở thành dạng có hoạt tính R(+) [26]

1.1.5 Tác dụng dược lý

- Như các thuốc chống viêm không steroid khác, IBP có 3 tác dụng: hạ sốt, giảm đau với liều thấp, chống viêm với liều cao [2], [18], [31]

- Cơ chế tác dụng chủ yếu của IBP là ức chế enzyme prostagrandin synthetase, nên ngăn chặn sự tổng hợp prostaglandin

- IBP hấp thu ở đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi uống khoảng 1-2h IBP liên kết cao với protein huyết tương (90-99%), thời gian bán thải 1-2h, thải trừ nhanh qua thận chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa và dạng liên kết

1.1.6 Chỉ định

- IBP được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh: Viêm đa khớp dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên

- Viêm khớp cấp và mãn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch

- Viêm đau sưng sau khi phẫu thuật, giảm đau trong thống kinh, nhức đầu, giảm bớt liều morphin dùng trong đau trong đại phẫu thuật hoặc đau do ung thư, hạ sốt ở trẻ em [2], [18], [31]

1.1.7 Chống chỉ định

Không dùng IBP trong các trường hợp sau:

- Mẫn cảm với IBP, aspirin hay với các NSAIDS khác

- Loét dạ dày, tá tràng tiến triển; tiền sử loét dạ dày, tá tràng

- Người bị bệnh hen hay co thắt phế quản, rối loạn chảy máu hay bệnh tim mạch

- Người đang dùng thuốc chống đông máu coumarin

- Phụ nữ có thai 3 tháng cuối [2]

1.1.8 Cách dùng, liều lượng

Người lớn: liều hạ sốt: 200-400mg, cách nhau 4-6h/lần, tối đa là 1,2g/ngày; liều

giảm đau: 1,2-1,8g/ngày, liều tối đa là 2,4g/ngày hoặc 3,2g/ngày

Trẻ em: liều giảm đau hoặc hạ sốt là 20-30mg/kg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ, tối

đa 40mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp cho thiếu niên nếu cần [32]

1.1.9 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn thường gặp của IBP là: loét dạ dày-tá tràng, chảy máu đường tiêu hóa, phát ban ngoài da, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, tăng

thời gian đông máu, tăng huyết áp…[18], [31], [43]

1.1.10 Tương tác thuốc

IBP làm tăng tác dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh

trung ương

Tương tác với magnesi hydroxyd, methothrexat, furosemid, digoxin [32]

1.1.11 Một số dạng bào chế của IBP

IBP được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau :

Bảng 1: Một số chế phẩm của ibuprofen

Dạng bào

chế Tên biệt dược Thành phần

Hàm lượng ibuprofen (mg)

Hãng, công ty sản

xuất

Viên nén

Apo – ibuprofen Ibuprofen 200, 400, 600 Apotex

Ibufene choay Ibuprofen 200, 400 Pymepharco

Alaxan Ibuprofen

United Pharma – Việt Nam

Mebiphar-mỡ, kem,

gel

Siro Brufen Ibuprofen 100 mg /5ml Abbott Houre

Hỗn dịch Sotstop Ibuprofen 2 g/ 100ml Daewoong Cốm sủi Brufen Ibuprofen 600mg/gói Abbott S.p.AItaly

1.2.2 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn

1.2.2.1 Phương pháp đun chảy

Áp dụng khi dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp

Các chất mang thường dùng: Polyethylen glycol (PEG), các chất diện hoạt

(poloxamer, Tween 80, Myrj), acid citric, ure,… [12]

Quy trình bào chế:

- Cân dược chất và chất mang theo những tỷ lệ thích hợp

- Đun chảy đồng thời khuấy trộn thu được dịch trong suốt

- Làm lạnh ngay bằng nước đá đồng thời khuấy đều đến khi hệ đông rắn lại

- Dược chất và chất mang có thể bị phân hủy hay bay hơi ở nhiệt độ cao

- Khó áp dụng với quy mô lớn

Maheshuwari Manish sử dụng phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm đã cải thiện được độ tan của IBP Nguyên tắc của phương pháp này là dược chất được đun chảy trong ống bằng đun cách thủy, khối nóng chảy được đổ vào trong nước và duy trì

ở nhiệt độ 250C Hỗn hợp thu được đem siêu âm 1-2 phút Sản phẩm thu được nhờ quá trình phân tán thành các hạt nhỏ, đông rắn được lọc, sấy khô ở nhiệt độ phòng Kết quả cho thấy sản phẩm sau khi tác động, mức độ và tốc độ hòa tan tăng lên đáng kể Sau 30 phút 90-100% IBP được giải phóng ra môi trường hòa tan so với IBP nguyên liệu chỉ đạt 40-50% Điều này do nguyên liệu sau khi siêu âm có cấu trúc rỗ, xốp vì vậy tăng diện tích tiếp xúc bề mặt với dung môi [29]

1.2.2.2 Phương pháp dung môi

Áp dụng khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt hoặc có nhiệt độ nóng

chảy cao, đồng thời tìm được dung môi hòa tan dược chất và chất mang

Các chất mang thường dùng: các loại đường, acid mật, sterol và dẫn chất,

polyethylen glycol, polyvinyl pyrolidon (PVP)…

Tiến hành: hòa tan dược chất và chất mang trong một lượng tối thiểu dung môi rồi

loại dung môi bằng các cách:

- Bốc hơi ở nhiệt độ phòng hoặc trên nồi cách thủy, kết hợp thổi khí cho bay hơi nhanh

- Bốc hơi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ dưới 500

làm khô thu được HPTR

1.2.3 Các chất mang trong hệ phân tán rắn

Ngày càng có nhiều chất mang được sử dụng để chế tạo HPTR như: các polyme (PEG, PVP, PVA), các dẫn chất cellulose (MC, HPMC, HPC, HCMCP,…), polymethacrylat, polyacrylat, ure, các loại đường sorbitol, dextrose,… Bằng phương pháp phù hợp, các chất mang này được dùng để chế tạo HPTR với nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn là các dược chất ít tan trong nước như: các NSAID, indomethacin,

ibuprofen,…; các sulfamid, nifedipin,…

Chất mang dùng trong nghiên cứu này: PEG 6000

- PEG là sản phẩm trùng hợp cao phân tử của ethylene oxyd có công thức chung là [24]: HO-CH2-(CH2OCH2)n-CH2OH

- Tùy theo mức độ trùng hợp có các PEG có phân tử lượng khác nhau, tính chất, thể chất khác nhau: PEG 200, 300, 400 có thể chất lỏng sánh; PEG 600, 1000, 1500 giống như sáp; PEG 2000 trở lên ở trạng thái rắn Tất cả các PEG đều tan trong nước và trộn lẫn với các PEG khác ở mọi tỷ lệ, các PEG còn tan tốt trong alcol và nhiều dung môi hữu cơ PEG hút ẩm mạnh và có nhiệt độ nóng chảy theo khối lượng phân tử, PEG 6000 nóng chảy ở 55-560C PEG bền vững, ít bị thủy phân và

oxy hóa PEG có độc tính thấp nhưng có thể gây tương kỵ với một số chất như

phenol, paraben, penicillin, bacitracin [1], [24]

- Do có khả năng hòa tan nhiều dược chất ít tan từ đó cải thiện được khả năng thấm môi trường hòa tan, độ tan và tốc độ tan cũng như khả năng giải phóng của các dược chất này nên PEG được sử dụng rộng rãi làm tá dược trong kỹ thuật bào chế các dạng: thuốc mỡ, thuốc đạn, tác nhân nhũ hóa, chất hóa dẻo trong bao màng mỏng PEG từ 6000 trở lên được sử dụng làm tá dược trơn đặc biệt trong viên nén hòa tan [1], [24] PEG được dùng nhiều làm chất mang trong HPTR nhằm làm tăng

độ tan, tốc độ tan của nhiều loại dược chất ít tan: griseofulvin, các sulfamid, nifedipin, indomethacin, ibuprofen…[12], [23], [30], [38], [44] PEG sử dụng

trong HPTR thường có khối lượng phân tử khoảng 1500-20000 [24]

1.2.4 Ứng dụng của hệ phân tán rắn

Kỹ thuật chế HPTR được nghiên cứu chủ yếu để cải thiện khả năng hòa tan của các dược chất ít tan bằng việc sử dụng các chất mang thân nước khác nhau [12], [23] Đặc biệt là nhóm thuốc chống viêm không steroid với hầu hết các dược chất đều rất khó tan, đã có một lượng không nhỏ các công trình nghiên cứu ứng dụng HPTR để tăng độ

tan, tốc độ tan của các chất này như:

- Trong nước:

 Nghiên cứu của Nguyễn Thu Hương về HPTR của IBP thấy rằng khả năng hòa tan của IBP trong nước đã tăng lên rất nhiều khi phối hợp IBP với PEG hoặc HP-β-Cd hoặc cả 2 chất trên Trong nghiên cứu này tác giả đã sử dụng tỷ lệ IBP-PEG với các tỷ

lệ 1:5, 1:10, 1:15 Kết quả cho thấy khi tỷ lệ chất mang thân nước trong hệ tăng thì khả năng hòa tan của IBP tăng [12]

 Trường ĐH Dược HN đã có một số công trình nghiên cứu, khóa luận tốt nghiệp, luận văn thạc sĩ và luận án tiến sĩ nghiên cứu về HPTR của IBP, nifedipin, paracetamol, artemisinin, indomethacin…, sử dụng nhiều loại chất mang như: PEG

400, 4000, 6000; PVP; cyclodextrin và dẫn chất; Eudragit, ứng dụng dưới nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc cốm, thuốc dùng qua da [5], [6], [8], [11]

- Nước ngoài:

 HPTR của naproxen với chitosan hoặc PVP đã làm tăng khả năng hòa tan của dược chất, tăng hiệu quả giảm đau theo đường uống của naproxen trên chuột đã gây đau bằng acid acetic [40]

 M.Cirri và cộng sự đã nghiên cứu cải thiện khả năng hòa tan của ibuproxam bằng HPTR với PEG, PVP, Urea hoặc phối hợp các chất mang trên và nhận thấy hệ 3 thành phần cải thiện khả năng hòa tan tốt hơn hệ 2 thành phần Hệ ibuproxam – PEG – PVP là hệ tốt nhất, 100% dược chất hòa tan sau 50 phút Sau 1 năm bảo quản trong lọ kín tốc độ hòa tan và độ bền với nhiệt của hệ phân tán rắn không thay đổi [33]

 M.M.Gupta và cộng sự (2011) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR với urea bằng phương pháp dung môi và đun chảy ở các tỷ lệ IBP:urea là 1:1, 1:3, 1:5 Kết quả cho thấy ở điều kiện 370C±0,5 và pH 7,2 sau 90 phút, sự hòa tan của IBP và chất mang với tỷ lệ 1:5 là 88,33% (phương pháp dung môi); 82,31% (phương pháp đun chảy) cao hơn đáng kể so với độ hòa tan của IBP không tác động 37,08% [21]

 Madhuri New (2008) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR với PEG 20000 cũng cho thấy sự cải thiện độ tan và sự hấp thu đường uống ở chuột của IBP [25]

 Mohammad Ali Dappagh đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR với rất nhiều chất mang như PEG 6000, PVP, HPMC, Eudragit RS PO hoặc RL

PO trong đó HPTR của IBP:PEG 6000 được tạo ra bằng phương pháp kết hợp giữa đun chảy và bốc hơi dung môi với các tỷ lệ 1:0,5; 1:1; 1:1,5; 1:2 IBP được hòa tan trong methanol, PEG 6000 được đun chảy ở 50 – 600C, sau đó thêm dung dịch IBP vào khuấy đồng nhất Kết quả là độ tan của IBP trong hệ phân tán rắn với PEG 6000 tăng

lên 50% so với IBP nguyên liệu (p < 0,05) và HPTR của IBP – PEG 6000 tỷ lệ 1:1,5 là

hệ tốt nhất được lựa chọn trong nghiên cứu [34]

 M.Saquib Hasnain, Amit Kumar Nayak đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR với PEG 6000 và PVP K30 Trong đó IBP-PEG 6000 với các tỷ lệ 1:1, 1:2; IBP-PVP K30 với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và IBP-PEG 6000-PVP K30 với các tỷ lệ 1:1:1, 1:2:2 HPTR được tạo ra bằng phương pháp bốc hơi dung môi: IBP được hòa tan hoàn toàn trong ethanol, sau đó PEG 6000 và PVP được thêm vào phân tán tiếp Dung môi được bốc hơi trong bình cách thủy thu được HPTR Hệ này được làm khô trong bình hút ẩm và được đem đánh giá về hiệu suất phần trăm, hàm lượng dược chất, độ tan bão hòa, độ hòa tan, độ ổn định,… Kết quả cho thấy HPTR của IBP với các chất mang có độ tan bão hòa (> 5 mg/ml) tốt hơn hẳn IBP nguyên liệu (2,56 ± 0,22 mg/ml)[28]

 M.Delwar Hussain và cộng sự đã tạo HPTR của IBP với các phospholipid khác

nhau, sau đó đánh giá ảnh hưởng của các phospholipid lên độ hòa tan in vitro và tác

dụng bất lợi của IBP lên đường tiêu hóa Kết quả cho thấy tất cả các phospholipid đều cải thiện độ hòa tan của IBP, đặc biệt dimyristoylphosphatidyl glycerol (DMPG) có ảnh hưởng tốt nhất Sau 45 phút tỷ lệ hòa tan của IBP từ HPTR (tỷ lệ IBP – DMPG là 9:1) tăng khoảng 69% so với IBP nguyên liệu Khi tăng tỷ lệ DMPG lên từ 9:1 đến 4:1 trong HPTR không cải thiện đáng kể khả năng hòa tan của IBP Nhiễu xạ tia X và quét hiển vi điện tử chỉ ra IBP phân bố khá đồng đều trong HPTR với một kích thước rất nhỏ Một lượng nhỏ chất mang phospholipid đã làm tăng đáng kể tỷ lệ và tốc độ hòa tan của IBP HPTR của IBP với DMPG cũng ít gây tác dụng bất lợi lên niêm mạc dạ dày hơn IBP [27]

 Nadia Saffoon và cộng sự đã tạo HPTR của IBP với HPMC, HPC, dextrose, manitol, lactose bằng phương pháp đun chảy để cải thiện độ tan của IBP Đầu tiên IBP được đun nóng đến 80 – 900C cho đến khi tan hết, sau đó polyme hoặc đường được thêm vào, tiếp tục làm nóng đồng thời khuấy trộn đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất

Làm lạnh hỗn hợp này thu được HPTR, làm khô HPTR trong bình hút ẩm HPTR được mang thử độ hòa tan (môi trường: 900ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2; nhiệt độ 37±0,50C; tốc độ 100 vòng/phút) Hút mẫu tại các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 phút Đo quang ở 221 nm Kết quả cho thấy với chất mang là HPMC: sau 15 phút 100% IBP được giải phóng từ HPTR của IBP – HPMC tỷ lệ 1:4 và 1:2 Đối với HPTR của IBP – HPMC ở các tỷ lệ 1:1, 2:1, 4:1 thì tương ứng sau 30, 45, 60 phút 100% được giải phóng Với chất mang HPC, sau 15, 30, 45 phút 100% IBP được giải phóng từ các HPTR IBP – HPC tương ứng với các tỷ lệ 1:4, 1:2, 1:1 [36]

 Nadia P và cộng sự cải thiện độ tan của IBP bằng phương pháp tạo hạt chảy với poloxamer 188 Hạt được tạo ra bằng cách cho vào máy quay trộn tốc độ cao ở nhiệt độ

500C và tốc độ quay 500 rpm Kết quả thử hòa tan cho thấy tỷ lệ hòa tan của IBP trong hạt tăng lên nhiều so với IBP nguyên liệu và hỗn hợp vật lý Phân tích nhiệt vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD) đưa ra giả thuyết là việc cải thiện độ hòa tan có thể liên quan tới sự tạo thành hỗn hợp eutectic giữa IBP và chất mang Nghiên cứu về độ

ổn định chỉ ra ít nhất sau 1 năm bảo quản ở 250C đặc tính của hạt không thay đổi [35]

Lượng tá dược sủi bọt đưa vào hệ sủi phải đáp ứng 2 yêu cầu cơ bản: đảm bảo năng lực sủi bọt và tạo ra pH thích hợp cho dung dịch hoặc hỗn dịch Để đảm bảo khả năng sủi bọt mạnh, lượng tá dược sủi bọt được đưa vào hệ chiếm một tỷ lệ khá lớn (thường chiếm 2/3 khối lượng hệ)

Để đảm bảo tuổi thọ, hệ sủi phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát, đặc biệt độ ẩm tương đối phải < 40% (lý tưởng nhất là khoảng 25%), nhiệt độ khoảng 250C [1]

1.3.1 Ưu nhược điểm của hệ sủi

So với viên nén thông thường, hệ sủi bọt có những ưu điểm sau

Dùng thích hợp cho những người khó nuốt viên nén (người già, trẻ em…) và khi

viên nén có khối lượng lớn

Giảm kích ứng niêm mạc cho một số dược chất (ví dụ như aspirin), do dược chất

đã được pha loãng trước khi uống

Tăng sinh khả dụng khi uống viên nén, do dược chất đã được giải phóng, hòa tan sẵn trước khi uống, lại được uống cùng với một lượng nước khá lớn nên đi qua dạ dày nhanh Mặt khác CO2 tạo ra có tác dụng che dấu mùi vị không thích hợp của dược chất

và làm tăng nhu động ruột, do đó làm tăng hấp thụ thuốc

Tuy nhiên hệ sủi bọt cũng có một số hạn chế sau

Hệ sủi bọt hút ẩm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ hệ phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát (độ ẩm tương đối phải < 40%, nhiệt độ khoảng 250C) và bảo

quản kỹ [1]

Do chứa một lượng khá lớn muối kiềm nên hệ sủi bọt không dùng được cho người kiêng muối, cho bệnh nhân suy thận Trong một số trường hợp hệ sủi bọt gây kiềm hóa

máu, làm thay đổi hấp thu một số dược chất dùng kèm, do đó nên dùng thận trọng [1]

1.3.2 Một số công trình nghiên cứu về hệ sủi

Trường ĐH Dược HN đã có một số công trình nghiên cứu, khóa luận tốt nghiệp và luận văn thạc sĩ về viên nén IBP giải phóng nhanh [7], [14], viên nén paracetamol giải

phóng nhanh [17], viên nén chứa IBP và paracetamol giải phóng nhanh [15], viên phân tán sủi bọt Clorpheniramin [10]

Trong nghiên cứu bào chế viên phân tán nhanh proclorperazin bằng phương pháp sủi bọt, Shirsand và cộng sự sử dụng natri bicarbonat, acid citric khan và tá dược siêu

rã (crospovidon (CP), natri croscarmelose (CCS)) từ 2-10% Kết quả cho thấy, viên chứa CP (10%), natri bicarbonat (20%) và acid citric (10%) có tốc độ hòa tan nhanh nhất [45]

Nagendrakumar và cộng sự bào chế viên hòa tan nhanh fexofenadin bằng phương pháp sủi bọt sử dụng tá dược siêu rã (CP, SSG) , natri carbonat, acid citric khan Kết quả cho thấy công thức viên chứa CP (8%), natri carbonat (24%) và acid citric khan (18%) có tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất [37]

Rachmat Mauludin và cộng sự đã nghiên cứu tạo bột nano IBP bằng phương pháp đồng nhất dưới áp suất cao sau đó phối vào cốm sủi và pellet Kết quả trong cả hai công thức IBP đều được hòa tan hoàn toàn trong 30 phút ở môi trường HCl 0,1N Với cốm sủi, tác giả sử dụng các tá dược là manitol, acid citric, acid tartaric, acid fumaric, natri bicarbonat Kết quả cho thấy công thức cốm chứa manitol (10%), acid citric (24%), natri bicarbonat (38%) có tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất [42]

Peter Grube và cộng sự đã bào chế cốm sủi IBP bằng phương pháp tạo 2 loại hạt riêng là hạt có chứa dược chất và hạt sủi Hạt chứa dược chất gồm IBP, kali carbonat

và natri bicarbonat với tỷ lệ 1:3 Trộn bột kép và mang phun sấy với dung dịch cồn nước Ngay khi cấu trúc mới được hình thành được làm nóng ở 60oC và hạt được sấy khô trong 2h Hạt sủi chứa natri dihydrogen citrat, natri bicarbonat, manitol, PVP Trộn bột kép rồi nhào ẩm bằng ethanol Sấy hạt ở 60oC/1,5h Sau đó trộn 2 loại hạt cùng với aspartame và tá dược điều hương Kết quả cốm sủi trong 2 phút, pH dung dịch 6,9 [41]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu

Hóa chất, dung môi được sử dụng trong nghiên cứu này gồm có:

Bảng 2: Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận

Natri carbonat Trung Quốc Tiêu chuẩn cơ sở Natri bicarbonat Trung Quốc Tiêu chuẩn cơ sở

Natri lauryl sulfat Trung Quốc Tiêu chuẩn cơ sở

Kali dihydro phosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hóa học

2.2 Thiết bị

Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu này gồm:

- Máy thử hòa tan ERWEKADT 600

- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI 190

- Cân phân tích Sartorius TE 214S

- Cân kỹ thuật Sartorius TE 412

- Chậu siêu âm LC 60H

- Máy ly tâm Z326 K

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA

- Bình đun cách thủy

- Tủ sấy MEMMEMRT

- Bộ rây phân đoạn kích thước hạt

- Chày, cối, cốc, đũa thủy tinh, bình định mức các loại

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen

- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của ibuprofen và PEG

- Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen

2.3.2 Đề xuất chỉ tiêu chất lượng cho cốm sủi ibuprofen

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP

 Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của IBP:

Pha dung dịch IBP có nồng độ 0,2 mg/ml trong môi trường đệm phosphat pH 7,2 Quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 200 đến 400 nm ta sẽ thu được bước sóng hấp thụ cực đại của IBP

 Xây dựng đường chuẩn của IBP:

Pha dãy dung dịch IBP chuẩn có nồng độ 0,1; 0,12; 0,14; 0,16; 0,18; 0,2 mg/ml

Đo mật độ quang ở bước sóng 264 nm Đường chuẩn được xây dựng trên mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ tương ứng của dãy dung dịch IBP đã pha

2.4.2 Phương pháp bào chế HPTR

Bào chế HPTR của IBP với PEG 4000 và 6000 với các tỷ lệ IBP:PEG tương ứng

là 2:1, 1:1, 1:1,5 theo phương pháp đun chảy (mỗi mẻ là 150 g, 100 g, 125 g tương ứng như các tỷ lệ đã định):

- Dược chất và chất mang cân theo các tỷ lệ đã định

- Đun chảy PEG 6000 trên nồi cách thủy, thêm IBP vào chất mang đã đun chảy, khuấy liên tục đến khi thu được dịch trong suốt

- Làm lạnh ngay bằng nước đá, đồng thời khuấy liên tục tới khi hỗn hợp đông rắn trở lại, để ổn định và làm khô trong bình hút ẩm 24h, nghiền và rây lấy các tiểu phân qua rây 0,18 mm

Các tiêu chuẩn đánh giá HPTR

 Hình thức: HPTR thu được có thể chất trắng mịn, khô và dễ rây nghiền

 Hiệu suất %:

- Hiệu suất % của HPTR có thể được xác định bằng công thức:

H = mHPTR : (mDC + mCM) x 100

mHPTR : khối lượng HPTR

mDC : khối lượng dược chất

mCM : khối lượng chất mang [28]