Tổng quan về các mô hình nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của thuốc

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ợ c HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH MINH TỔNG QUAN VỀ CÁC MƠ HÌNH NGHIÊN c ú u TÁC DỤNG CHỐNG LT DẠ DÀY TÁ TRÀNG CỦA THUỐC (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2001- 2006) Người hướng dẫn; Ths Đào Thị Vui Nơi thực hiện: Ths Nguyễn Thuỳ Dương Bộ môn Dược lực Thời gian thực hiện; 9/2005 - 5/2006 (ú HÀ NỘI, - 2006 M ề i c ả m đ tz eấ k ỉt qxtÄ ỉ%j ^ Ú ếj& n^qẳụ, kjằm tuiM téi ỉifL ehûtt ihAnít l% , tả ff àụ lồng, lĩiâ éfL ớựu ia ti: ầợh ^C b^ ầợhi (Zui ầợiui OớgM n ầ ợhui^ (D in jÊ nhrt, tiớ th ớn tình diu dắl^ ehỉ ỉ% những, ụ, kiỂtL quậ, ả¡% hiựíi íỉỉịt ạiúft tịi ítẩ ỆihẠn- thứíí itútLạ itcutf eẩ ếi nhltt ỉ%Ẩ qt ũă ájí, O% tuổi mẻ h jổ*L oẪ eí tnâ hình nglùỀn eứu tújfi djUitg, chn Lt ớL tUỳf tỏ tfọtijg ầợối ổht eh thnii eảnt tí*t thầụ ề ạiáj& trútig, ỉĩê- mồ*L ^ư^ổií Uửif TL tío% niứl điỉxi kiên ixà nhiỀt tinh giúp, đẽ^ têi ímnjQ tkồi qÌẨ L làm khỡA U luậtL ÇỴM ỉht ehân íhàtih eảnt đri tâfi thê, thư oiêft ÇỴMïd^ig ^'70 H íL đa D iổ giúp, đẽ^ tồi hùĩưt thành khẤa Luận ^ẽi oA eùnụ Ịùâ ổn gia đUih, tiụUÒi thân ixà luưt nhữtig, ttạưồi luỗ*i itộttạ lù& ạiúp, it& tmnụ uiối qẮiA hink hạe iẠfi où những, tL, tÂi gàfi kítÁ khAn M ỤC LỤC ĐẶT VÂN Đ Ể 1 TỔNG QUAN VỂ BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ T R À N G 1.1 Khái niệm 1.2 Phân loại bệnh 1.3 Chức sinh lý dày 1.3.1 Chức tiết dịch 1.3.2 Sự điều hoà tiết dịch dày Cơ chế bệnh sinh loét dày tá tràng 1.4.1 Yếu tô bảo v ệ 1.4.2 Các yếu tố công 1.4.3 Các yếu tố nguy c 10 1.5 Triệu chứng chẩn đoán 14 1.5.1 Triệu chứng lâm sàng 14 1.5.2 Chẩn đoán cận lâm sàng .14 1.6 Điều trị 15 1.6.1 Nguyên tắc điều trị 15 1.6.2 Điều trị không dùng thuốc 15 1.6.3 Điều trị nội khoa 15 1.6.4 Điều trị ngoại khoa 15 THUỐC ĐIỂU T R Ị 16 2.1 Hoá dược điều trị bệnh loét dày tá tràng 16 2.1.1 Thuốc kháng acid (antacid) 16 2.1.2 Thuốc chống tiết acid dịch vị 16 2.1.3 Thuốc áiệi Helicobacter pylori .18 2.1.4 Thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ .19 2.1.4 Các thuốc khác 21 2.2 Đông dược điều trị loét dày tá tràng 21 2.2.1 Các vị thuốc điều tĩỊ loét dày tá tràng 12 2.2.2 Một số thuốc điều trị loét dày tá tràng 23 MƠ HÌNH NGHIÊN c ứ u TÁC DỤNG CHỐNG LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG CỦA THUỐC 25 3.1 Nghiên cứu in-vitro 25 3.1.1 Nghiên cứu tác dụng kháng acid 25 3.1.2 Nghiên cứu khả ức chế hoạt động pepsin 26 3.1.3 Nghiên cứu tác dụng ức chế bơm proton 27 3.1.4 Nghiên cứu tác dụng kháng cholinergic 28 3.1.5 Nghiên cứu tác dụng ức c\vếHelicobacterpylori in- vitro 30 3.2 Nghiên cứu in-vivo 31 3.2.1 Mơ hình gây lt phương pháp vật l ý 31 3.2.2 Mơ hình gây lt phương pháp hóa học 39 3.2.3 Nghiên cứu tác dụng Helicobacteri pylori 47 BÀN LUẬN 49 4.1 Các mơ hình nghiên cứu tác dụng thuốc 49 4.1.1 Mô hình thử in-vitro 49 4.1.2 Mơ hình thử in-vivo .51 4.1.3 Phương pháp gây loét tác nhân hóa học 54 4.2 Bước đầu lựa chọn số mơ hình thử tác dụng chống lt dày tá tràng thuốc phù hợp với thực tế nghiên cứu Việt Nam 61 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 65 5.1 Kết luận 65 5.2 Đề xuất 65 TÀI LIÊU THAM KHẢO CH Ú T H ÍC H CH Ữ V IẾ T TẮ T DDTT Dạ dày tá tràng AMP (adenim^ mono phosphat HCL^^ acid hyđrodoric NaOH Natri hydroxyd PG Prostaglandin NO Nitơ oxyd ĐẶT VÂN ĐỂ Trong năm thập niên 70- 80, bệnh loét dày tá tràng bệnh thời thường đứng hàng đầu bệnh tiêu hóa Trên giới ước tính 10% mắc hàng năm tăng chừng 0,2% Tại Việt Nam loét dày tá tràng chiếm 26% bệnh nội khoa [2 ] Theo thống kê 2002 Mỹ, có gần triệu người mắc, hàng năm có thêm 350.000 ca mới, có khoảng 180.000 bệnh nhân điều trị bệnh viện, năm có 5000 người bị chết loét dày tá tràng [80] Tại bệnh viện Hữu Nghị, bệnh loét dày tá tràng chiếm tỷ lệ 47,2 % bệnh tiêu hóa [28] Như vậy, loét dày tá tràng bệnh phổ biến giới phổ biến Việt Nam Do đó, ngày có nhiều nghiên cứu thuốc có tác dụng chữa loét dày tá tràng đời Một thuốc đời, phải trải qua nhiều giai đoạn nghiên cứu, giai đoạn tiền lâm sàng- thử tác dụng dược lý giai đoạn quan trọng Vấn đề đặt phải thử thuốc theo mơ hình nào? Hiện có mơ hình ứng dụng giới Việt Nam? Mặt khác, năm gần Việt Nam chưa có đề tài tổng kết mơ hình thực nghiệm nghiên cứu tác dụng chống loét dày tá tràng cách có hệ thống Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Tổng quan mơ hình nghiên cứu tác dụng chống loét dày tá tràng thuốc” với mục tiêu: + Tổng quan mơ hình thử tác dụng chống lt dày tá tràng thuốc + Đánh giá thử nghiêm nghiên cứu tác dụng chống loét dày tá tràng + Bước đầu lựa chọn số mơ hình nghiên cứu tác dụng chống loét dày tá tràng thuốc phù hợp với thực tế Việt Nam TỔNG QUAN VỂ BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG 1.1 Khái niệm Loét dày tá tràng bệnh mạn tính, diễn biến có tính chu kỳ Tổn thương vết loét từ niêm mạc dày- ruột, xâm lấn sâu qua lớp niêm mạc, vị trí ổ loét dày (loét dày) hành tá tràng (loét hành tá tràng) [4] Tổn thương thường ổ loét, lt 2- ổ Đưịfng kính ổ lt cm Vị trí hay gặp bờ cong nhỏ, hang vị, môn vị hành tá tràng Bệnh loét tá tràng thường gặp nhiều gấp lẩn loét dày, loét tá tràng thường loét lành tính cịn lt dày có số trường hợp diễn biến đến ác tính Nam giới thường mắc nhiều nữ giới với tỷ lệ 1,3: 1- Loét tá tràng hay xảy độ tuổi 30- 55 loét dày thường gặp độ tuổi 55- 70 [28, 33, ] 1.2 Phân loại bệnh Phân loại thường dựa vào vị trí bị bệnh * Loét dày Loét dày có xu hướng tăng năm gần đây, thường gặp người cao tuổi, người hay dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) Loét dày có tỷ lệ thấp hofn lt tá tràng có nguy chuyển hố thành ung thư loét tá tràng đa số lành tính 60% loét dày xảy hang vị, 25% mối nối hang vị, thân vị dày bờ cong nhỏ Tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori bệnh nhân loét dày 8085% Những người lt dày khơng có tăng acid, lượng acid tiết có cịn thấp bình thường, ngun nhân gây loét giảm yếu tố bảo vệ nên dịch vị có điều kiện cơng niêm mạc * Loét tá tràng Loét tá tràng xảy nồng độ acid dịch vị cao vượt khả chống đỡ niêm mạc tá tràng bình thường Trên 90% loét tá tràng nằm đoạn đầu tá tràng Tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori loét tá tràng 90%^ Ngồi ra, cịn có ngun nhân khác như: thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), thuốc lá, rượu, stress [21, 46] 1.3 Chức sinh lý dày Dạ dày có phần: thân vị- phần đứng trên- chiếm 80% diện tích dày hang vị- phần ngang dưới, Thành dày có cấu tạo lớp: mạc, lớp (gồm lớp nhỏ dọc, vòng, chéo), hạ niêm mạc niêm mạc Niêm mạc dày có cấu tạo đặc biệt (có tế bào tuyến, tổ chức đệm giàu mạch máu) đảm bảo chức nội- ngoại tiết hỗn hợp Hai dây phế vị (gồm nhánh thân vị nhánh môn vị) phân bố vào dày Các đoạn tận thần kinh đan kết vào tạo thành mạng lưới, gọi “đám rối” Qua sợi hậu hạch tiết acetylcholin, đám rối Meissener lớp niêm mạc để chi phối tiết dịch đám rối Auerbach phân bố lớp cơ, chi phối co bóp Tế bào tuyến tế bào dày nhận hai loại tín hiệu phế vị: loại từ trung tâm phế vị (ngoài dày) vào, loại chỗ phát từ sợi hai đ m rố i[ll,3 ,3 ] 1.3.1 Chức tiết dịch Dạ dày có chức tiết ngoại tiết nội tiết: niêm mạc dày ngày tiết khoảng 15-20 ml/kg dịch dày (gồm nước, muối, chất nhày, acid HCl, yếu tố nội, pepsinogen) sản xuất số hormon đưa vào máu (gastrin, serotoin, somatostatin, histamin ) Trong dày ln có lượng dịch vị nhỏ, dày không chứa thức ăn Đây dịch vị lúc đói Có ba giai đoạn tiết dịch vị - Giai đoạn não: nhìn, ngửi, nếm thức ăn kích thích thần kinh lang thang, phản xạ kích thích dày tiết dịch Sự tiết dịch vị giai đoạn theo chế phản xạ không điều kiện phản xạ có điều kiện - Giai đoạn dày: thức ăn vào dày, kích thích tiết gastrin đồng thời kích thích phản xạ thần kinh ruột chỗ phản xạ dây X Cả hai chế phối hợp làm cho dịch vị tiết liên tục suốt thời gian thức ăn lưu giữ dày Lượng dịch vị tiết giai đoạn chiếm 2/3 lượng dịch vị bữa ăn - Giai đoạn ruột: thức ăn tiêu hoá phần dày tới ruột non phức hợp hormon tên enterogastrone (hormon ruột giải phóng có tác dụng ức chế tiết dịch vị) tiết Hormon làm giảm tiết dịch vị làm giảm co bóp dày Giai đoạn ruột rõ bữa ăn có nhiều chất béo [8 , ] * Các tê bào tiết dày - Tế bào nhày (mucous cell) tiết chất nhày có tính kiềm Chức chất nhày che phủ khắp bề mặt niêm mạc tạo lớp dày (tới Imm), bôi trơn bảo vệ niêm mạc khỏi tổn thương tác dụng tiêu huỷ acid pepsin [8 ] - Tế bào thành hay tế bào viền, tế bào sinh acid (parietal cell) tiết acid HCl yếu tố nội (intrinsic factor) Acid dịch vị gồm phần kết hợp với chất nhày phần tự gộp lại gọi acid tồn phần Vai trị acid diệt khuẩn, hoạt hố pepsinogen tạo pH tối thích (1,8- 3,5) cho pepsin hoạt động [8 ] - Tế bào (chief cell) tiết pepsinogen tiền thân pepsin có tác dụng tiêu hố protein Do tế bào có tên “tế bào tiêu” [8 ] - Tế bào gốc (stem cell) có khả phân bào mạnh, biệt hoá tạo thành loại tế bào tuyến Tốc độ thay khiến tổn thương học, hoá học dày bình thường khơng thể tạo vết loét mạn tính, trừ yếu tố phá hủy mạnh hẳn yếu tố hàn gắn suốt thời gian đủ dài [8 ] - Tế bào ECL (Entero Chromaphile Like) tiết histamin Lượng histamin khuy ếch tán xung quanh với hai tác dụng: kích thích tế bào thành tiết acid góp phần làm co trơn dày [8 ] - Tế bào G (G cell) tiết gastrin vào máu Tác dụng gastrin kích thích tế bào thành tiết acid Trường hợp tế bào G phát triển thành u (trong hội chứng Zollinger- Ellison) làm cho 95% bệnh nhân có ổ loét [8 ] - Tế bào D (delta cell) tiết somatostatin với vai trị: hang vị kìm hãm tế bào G tiết gastrin; thân vị có tác dụng kìm hãm tế bào ECL tiết histamin, đồng thời kìm hãm tế bào thành tiết acid Như vậy, vai trị tế bào D kìm hãm tiết acid đủ hay thừa [8 ] - Tế bào ruột bắt màu Ec tiết serotonin - Tế bào A tiết glucagon 1.3.2 Sự điều hoà tiết dịch dày Khi bị kích thích tối đa, tế bào thành có khả tiết dung dịch acid HCl với nồng độ 150- 160 mmol/1, pH hạ đến 0,8; nghĩa nồng độ ion dịch vị gấp triệu lần mạch máu động mạch Trong điều kiện sinh lý bình thường ln có điều hồ để lượng acid tiết phù hợp Đó nhờ phối hợp kích thích dương tính âm tính tác dụng trực tiếp thụ thể đặc hiệu bề mặt tế bào thành Sự điều hoà tiết dịch dày chịu tác dụng chế: chế thần kinh chế nội tiết * Cơ chế thần kinh Phản xạ không điều kiện (khi thức ăn chạm lưỡi) thông qua đường dẫn truyền ly tâm dây phế vị (nếu bị phong bế hay cắt phản xạ này) Khi dùng lần, cysteamin có khả gây loét 33%, thí nghiệm phải dùng liều cysteamin cách [39] Như vậy, cysteamin gây co mạch, thiếu máu thiếu oxy trước gây loét Cysteamin gây co mạch tá tràng, không gây thiếu máu mô dày nên không gây loét dày Thuốc tác dụng mơ hình có chế chống oxy hóa, giãn mạch, ức chế bơm proton, kháng Hj, bảo vệ tá tràng Mơ hình sử dụng cysteamin sử dụng phổ biến giới để nghiên cứu chế chống loét tá tràng thuốc Tuy nhiên, Việt Nam chưa áp dụng mơ hình * Mơ hình gây lt histamin Trên tuyến ngoại tiết, histamin có tác dụng kích thick receptor tế bào thành dày gây tăng tiêt dịch vị: tăng thể tích, khối lượng acid HCl pepsin Cơ chế histamin làm tăng lượng AMP vòng, tăng hoạt động AMP vòng kết làm tăng tiết acid tế bào thành dày Do đó, mơ hình dùng histamin gây lt dày tá tràng dùng để nghiên cứu thuốc có khả gắn canh tranh với histamin thụ thể tỈ tế bào thành Thuốc đối chiếu sử dụng mơ hình thuốc kháng Hj Thuốc nghiên cứu có tác dụng mơ hình có chế kháng Hj Mơ hình áp dụng giới Việt Nam * Nghiên cứu tác dụng thuốc Helicobacterìa pylori Hiện người ta chứng minh vai trò gây loét dày tá tràng H.p Để chứng minh khả ức chế vi khuẩn H.p thực mơ hình thử nghiệm H.p in-vivo xác Có nhiều phương pháp nghiên cứu thuốc tác dụng H.p Trên mơ hình cấp, cấy vi khuẩn H.p với lượng lớn gây lt cấp sau thời gian ổn định phát triển Tuy nhiên, tác giả thường phối hợp phương pháp nuôi cấy H.p dày với số phuofng pháp khác dùng acid, gây stress, dùng cồn hay dùng NSAIDs Sự phối hợp nhằm tạo vết loét cấp niêm mạc, H.p 60 nơi tổn thương niêm mạc gây vết loét sâu hcfn, khó lành Mơ hình mơ bệnh nhân lt dày tá tràng có nhiễm H.p hay tái nhiễm H.p gây lt mạn Với mơ hình phối hợp chtog minh thuốc có khả ức chế phát triển vi khuẩn H.p có tác dụng làm liền vết loét mạn Hiện Việt Nam tiến hành nuôi cấy, phân lập chủng vi khuẩn H.p cấy trực tiếp vào dày động vật để nghiên cứu tác dụng tiêu diệt hay ức chế phát triển vi khuẩn H.p thuốc Việc thử nghiệm in-vitro không chứng minh khả ức chế vi khuẩn H.p thử nghiệm invivo có tác dụng thuốc vào dày tạo điều kiện không thuận lợi cho vi khuẩn phát triển 4.2 Bước đầu lựa chọn số mơ hình thử tác dụng chống lt dày tá tràng thuốc phù hợp với thực tế nghiên cứu Việt Nam Trong giai đoạn thử tác dụng tiền lâm sàng thuốc, việc phải chứng minh thuốc có tác dụng dược lý cịn phải tìm chế tác dụng thuốc Trong điều kiện cơng nghệ, kĩ thuật, kinh phí Việt Nam cịn hạn chế, phải lựa chọn mơ hình, nguyên liệu nghiên cứu phù hợp thực cần thiết Theo chúng tôi, thuốc dự đốn có tác dụng chống lt dày tá tràng (thường vị thuốc dân gian hay cỏ sử dụng theo kinh nghiệm, hoạt chất hóa dược mới) trước tiên nên áp dụng mơ hình Shay để đánh giá sơ Đây phương pháp đơn giản có độ tin cậy cao Mơ hình đưa nhiều thơng số đánh giá như: mức độ tổn thương, diện tích vết loét, số loét, thể tích dịch vị pH dịch vị thông số dễ dàng đánh giá phù hợp với điều kiện Việt Nam Nếu kết đánh giá số loét có ý nghĩa thống kê, sơ kết luận thuốc có tác dụng chống loét dày Các kết thu mô hình giúp định hướng tìm mơ hình nghiên để tìm chế tác dụng thuốc 61 Sau số đề xuất cách lựa chọn bước nghiên cứu thuốc có tác dụng chống loét dày tá tràng - Nếu thể tích dịch vị khơng thay đổi, pH tăng nghiên cứu theo hướng thuốc có khả trung hịa acid, ức chế hoạt động pepsin, ức chế bơm proton, bảo vệ niêm mạc Thử tác dụng kháng acid thuốc thí nghiệm in-vitro nghiên cứu tác dụng kháng acid Thuốc đối chiếu mơ hình thuốc kháng acid Nếu kết cho thấy thuốc có khả trung hịa acid invitro sơ kết luận thuốc có khả kháng acid Tiếp theo tiến hành thử khả ức chế hoạt động pepsin thuốc Xác định thuốc acid mạnh hay yếu dựa vào khả trung hoà acid HCl Nếu khơng có tác dụng thử nghiệm in-vitro tiến hành thử invivo với mơ hình gây lt acid, gây loét cồn- acid Thuốc đối chiếu sử dụng nghiên cứu kháng acid, ức chế bơm proton, sucralíat Tiến hành so sánh thơng số mơ hình để từ xem xét khả chống loét theo chế - Nếu thể tích dịch vị giảm, pH dịch vị khơng thay đổi, có khả thuốc khơng có tác dụng kháng acid có khả ức chế tiết (kháng H2, kháng cholinergic) Tiến hành thử mô hình gây lt histamin mơ hình gây lt stress - Nếu thuốc không ảnh hưởng đến thể tích dịch vị pH dịch vị nghiên cứu hướng thuốc có khả bao vết loét, bảo vệ, kích thích tiết chất nhày Thuốc đối chiếu sử dụng mơ hình sucralíat Bước tiếp theo, thử thuốc mơ hình gây lt cồn, gây loét NSAIDs, gây loét stress Thuốc đối chiếu sử dụng PG tự nhiên - Nếu thuốc có tác dụng làm giảm thể tích dịch vị, tăng pH dày thuốc có tác dụng ức chế tiết, kháng acid, kháng pepsin, tăng tiết chất nhày, bicarbonat hay hỗn hợp 62 Tiếp theo tiến hành thử nghiệm mơ hình gây lt acid, mơ hình gây lt acid kết hợp mơ hình Shay, gây lt cồn- acid, gây lt stress hay mơ hình gây lt NSAIDs Thuốc đối chiếu thử nghiệm nhóm thuốc ức chế bơm proton, kháng H2, PG tự nhiên (misoprostol) So sánh kết lô để đưa kết luận tác dụng thuốc gợi ý cho thử nghiệm Song song với mô hình thử tác dụng chống loét cấp, tiến hành thử thuốc mơ hình gây có lt mạn acid acetic - Với thuốc có kết mơ hình gây lt nên tiến hành nghiên cứu tác dụng ức chế Helicobacter pylori in-vitro Nếu thuốc có tác dụng ức chế vi khuẩn tiến hành nghiên cứu ức chế Helicobater pylori in-vivo Đồng thời tiến hành đo số chất nội sinh máy đo sinh hóa: PG, chất nhày, enzym oxy hóa (catalase, lipid peroxydase ), urease Các số liệu có ý nghĩa quan trọng để tìm chế tác dụng thuốc 63 Sơ đ lựa c h ọ n m h ìn h th tác dụn g ch ố n g lo é t d d ày tá tràn g 64 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Qua trình nghiên cứu đến số kết luận đề xuất 5.1 Kết luận - Đề tài thu thập 16 mơ hình thực nghiệm thường áp dụng để nghiên cứu thuốc điều trị loét dày tá tràng Việt Nam giới - Hệ thống lại mơ hình nghiên cứu thành hai loại: nghiên cứu invitro nghiên cứu in-vivo + Nghiên cứu in-vitro có mơ hình gồm; mơ hình nghiên cứu tác dụng kháng acid, mơ hình nghiên cứu khả ức chế hoạt động pepsin, mơ hình thử tác dụng ức chế bơm proton, mơ hình thử tác dụng kháng cholinergic mơ hình thử ức chế Helicobacter pylori in-vitro + Nghiên cứu in-vivo có 1 mơ hình gồm: mơ hình Shay, mơ hình kẹp động mạch, mơ hình gây stress, mơ hình dùng acid, cồn, cồn- acid, NSAIDs, corticoid, cysteamin, histamin, thử tác dụng ức chế H.p in-vivo - Chúng tơi tiến hành phân tích chế gây loét dày tá tràng mô hình, đánh giá ưu nhược điểm, khả áp dụng nghiên cứu thuốc - Đề tài đề xuất hướng nghiên cứu tác dụng chống loét dày tá tràng thuốc thực nghiệm số mơ hình phù hợp với điều kiện nghiên cứu Việt Nam 5.2 Đề xuất Từ kết thu được, chúng tơi nhận thấy để tiến hành nghiên cứu hoàn chỉnh tác dụng chống loét dày tá tràng thuốc Việt Nam cần tiếp tục: 65 - Tìm hiểu thêm mơ hình nghiên cứu thuốc điều trị loét dày tá tràng quan lập - Nghiên cứu sâu mơ hình chế phân tử để từ đưa chế tác dụng thuốc xác - Xây dựng quy trình bước nghiên cứu tác dụng chống loét dày tá tràng thuốc phù hợp với điều kiện nghiên cứu Việt Nam 66 T À I L IỆ U T H A M K H Ả O Tài liệu tiếng Việt Bộ môn cổ truyền dân tộc- Trường ĐH Y HN (1994), Y học cổ truyền, NXB y học, tr 470- 473 Bộ môn DHCT- Trường ĐH Dược HN (2003), Dược học cổ truyền Bộ môn Dược lâm sàng - Trường ĐH Dược HN (2001), Dược lâm sàng điều trị, tr 262- 272 Bộ môn dược lâm sàng - Trường ĐH Dược HN (2003), Bài giảng bệnh học, tr 114- 118 Bộ môn Dược lý- Trường ĐH Dược HN (2004), Dược lý học, tập II tr 8594 Bộ mơn Hố sinh- Trưcmg ĐH Dược HN (2003), Thực tập hoá sinh, tr 47- 50 Bộ môn sinh lý - Trường ĐH Y HN (1999), Sinh lý học, NXB y học, tập I,tr331-336 Bộ môn sinh lý học- Trường ĐH Y HN (2002), Sinh lý bệnh học, NXB y học, tr 353- 363 Các môn nội - Trường ĐH Y HN (2001), Nội khoa sở, NXB y học, tập II 10 Các môn nội - Trường ĐH Y HN (2003), Bài giảng bệnh học nội khoa, NXB y học, tập II, tr 231- 242 11 Trường ĐH Y HN (2001), Sinh lý học lâm sàng sở, NXB y học, tr 175 12 Viện dược liệu (1993), Tài nguyên thuốc Việt Nam, NXB KH&KTHN 13 Đỗ Huy Bích cộng (2004), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất KH- KT, tâp I, II 14 Trịnh Thị Dương (2000), “Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế & số tác dụng sinh học phưoíng thuốc chữa viêm loét dày tá tràng”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ ĐH 1995- 2000 15 Nguyễn Thị Phương Dung (2002), “Nghiên cứu đặc điểm thực vật, thành phần hóa học & số tác dụng sinh học Khôi”, Luận văn thạc sĩ 2002 16 Trần Thị Thu Hằng (2005), Dược lực học, NXB Cà Mau, 577-587 17 Hồng Thị Thùy Hưng (2005), “Nghiên cứu thành phần hóa học tác dụng tiêu hóa Sâm báo”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa học 2000- 2005 18 Gs Bùi Chí Hiếu (1999), Dược lý trị liệu thuốc nam, NXB Thanh Niên, tr 92- 95 19 Đỗ Thị Ngọc Hòa (2000), “Tiếp tục nghiên cứu thuốc nhị nhân hòa vị trị viêm loét dày tá tràng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học 1995- 2000 20 Gs Nguyễn Xuân Huyên (2000), Bách khoa thư bệnh học, NXB từ điển bách khoa HN, tập I, tr 194- 197 21 Isselbacher, Brawnwald, Wilson, Martin, Fauci, Kasper, Nguyên lý học nội khoa Harison, NXB yhọc, tập III, tr 743- 761 22 Đặng Phưofng Kiệt (2004), “Stress sức khỏe”, NXB Thanh Niên, tr 151- 153 23 Lý Ngọc Kính, Lê Ngọc Trọng (1990), “Tình hình bệnh tiêu hóa khoa nội bệnh viện đa khoa Thái Nguyên năm 1981- 1983”, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học 1980- 1990, NXB YH, 47- 49 24 Phan Lê (2002), Đông y lâm sàng thực dụng, Nhà xuất Thuận Hoá, tr 161- 163 25 Nguyễn Ngọc Lanh (2002), “Yếu tố nguy bệnh sinh loét dày tá tràng”, Bài giảng sau dạy học, Bộ môn Miễn dịch- sinh lí bệnh 26 Đồn Thị Nhu & cs - Viện dược liệu (1977), “Nghiên cứu dược lý Nghệ & Bạch truật tác dụng chống viêm”, Cơng trình nghiên cứu khoa học y dược 1977, NXB YH 1978, 259- 260 27 Nguyễn Như Oanh - Viện đông y (1976) “Thăm dị vài phưoỉng pháp gây mơ hình lt dày”, Tóm tắt cơng trình KH sinh lý bệnh học y học thực nghiệm- Trường ĐH Y HN, tr 134 28 Phạm Thị Loan Phương (2000), “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị viêm loét dày - tá tràng khoa tiêu hóa bệnh viện Hữu Nghị”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học 1999 - 2004 29 Đỗ Minh Quang & cs- Khoa Dược Trường ĐH Y HCM (2000), “Khảo sát tác dụng kháng khuẩn kháng Helicobater pylori viên Bimix”, Tạp chí dược học, số 8, tr 17-18 30 Đỗ Minh Quang cs (1999), “Thăm dò số tác dụng dược lý chế phẩm Magaldrak (Malumix) trị viêm loét dày tá tràng”, Tạp chí Dược học 2000, 285, 15-17 31 Robert Berkow, M.D (2000), "Sổ tay chẩn đoán điều trị", NXB Y học tập, 5, tr 898-899 32 Ross & Winlson (1996), Giải phẫu bệnh học sinh lý học người khỏe người bệnh, NXB y học, tr 263- 265 33 Tiemey, MC Phee, Papadakis (2001), Chẩn đoán điều trị y học đại, NXB y học, tập I, tr 879- 891 34 Vinh (1995), “Nghiên cứu thành phần hóa học tác dụng sinh họccủa chè dây”, Luận án phó tiến sĩ khoa học Y Dược 1995, tr 96-98 Tài liệu tiếng Anh 35 Andress Arend et al (2005), "^Helicobacter pylori substantially increase oxidative stress indomethacin - exposed rat gastric mucosa”, Medicina Kaunas, 41(4), 343- 348 36 Anoop A et al (2003), “Biochemical studies on the antiulcerogenic potential of Hemidesmus indicus'\ Journal of Ethnopharmacology 84(2-3), 149- 156 37 B Galunska et al (2002), “Effects of paracetamol and proparacetamol on gastric mucosal damage and gastric lipid peroxidation caused by acetylsalicylic acid (ASA) in rats”, Pharma Re, 46 (2), 141- 147 38 Bafna PA et al (2003), “Anti ulcer and antioxidant activity of popticare a herbal formulation”, Idian society of Pharmacology, 12, 17- 18 39 Bo- Sheng Qui et al (2004), “Effect of nitric oxide on gastric ulceration induced by nicotin and cold- restraint stress”, World J Gastroenterol, 10 (4), 594- 597 40 David A Katzka, David c Metz (2003), Esophagus and stomach, Mosby, 115- 147 41 Deepak Rai et al, (20003), “Anti- stress effects of Ginkgo bioba and Panax ginseng a comparative”, J Phannacol Sci 93,453- 464 43 DM Queiroz, et al (1991), ‘‘H elicobacter pylori and gastric histamine concentration”, J Clin Pathol 44 (7), 612-613 44 E Mutschler & H Derendorf (1995), “Drug action- Basic principles and therapentic aspects”, Med pharm scien pub, 412-419 45 Edward o Adeyemi et al, (2005), “mechanisms of action of leptin in preventing gastric ulcer”, Elsevier, China World J Gastroenterol, 11 (27), 4154-4160 46 Eric T Hefindal & Dick R Gourley (2000), “Text book of therapeutics- Drug and Disease management”, Lippincott Willian & Wilikins, 7‘^ 515- 529 47 Filaretova L et al (2002), “Role of endogenous glucocorticoids in the healing of gastric erosions and chronic gastric ulcers in the rat”, Inflammopharmacology, 10 (4- ), 401- 412 48 Giovanoni et al (1999), “Morphological evaluation of ethylic damage on gastric mucosal repair after surgery”, Hepatogastroenterology, 46 (30), 3287- 3295 49 Goodman & Gilman’s (2001), The phamacological basis of therapeutic, 10, 975- 1025 50 H Gerhand vogel (2002), Drug discovery and evaluation Pharmacological assay Springer, 833- 872 51 Halis Suleyman et al (2001), “The effect of Hippophae rhamnoides L extract on ethanol induced gastric lesion and gastric tissue glutathione level in rats: a comparative study with melatonin and omeprazole”, Indian J Pharmacol, 33, 77- 81 52 Halter F, BrignoU R(1998), “Helicobacter pylori and smoking two additive risk factors for organic dyspepsia”, Yale J Biol Med, 71 (2), 91-99 53 Hirruma- Lina (2002), “Effect of essential oil obtained from Croton cajucare Benth on gastric ulcer healing and protective factors of the gastric mucosa”, Botucatu Phytomedicine, (6 ), 523- 529 54 Islam, MW et al (2000), “Effect of Teucrium stock sianum, on gastric ulceration and secretion in rat”, Pharmaceuticcal Biology, 40 (3), 216- 220 55 J M Antonie et al (2004), “Anti ulcerogenic activity of ethanol extract of Solannum variable"”, J E pharm, 93, 83- 57 88 Jiing CL et al (2003), “Non- ulcerogenic dose of dexamethasone delays gastric ulcer healing in rats”, J Pharmacology and Experimental Therapeutics fast forward, 307, 692- 698 58 Jinusa Raji et al (2004), “Effect of Azadizachta indica on gastric ulceration and secretion in rat”, J Ethnopharmacology, 90 ( ), 167170 59 Joseph T Dipiro et al (2001), Pharmaco therapy, apathophysiologic aproach, Me Graw Hill- Medical bublishiing Division, 548- 569 60 Joshi MC et al (2004), “Effect of Pterocarpus marsupium on NIDDM- induced rat gastric ulceration and mucosal offensive and defensive factors”, J Pharm Sci, 36, 296- 302 61 Juan Cabeza et al, (2002), “Effect of melatonin against gastric injury caused by ischemia- reperfusion “, Biological Rhythm Reseach Published, 33 (3), 319- 332 62 K Gyies (2005), “Gastric mucosal protection from prostaglandin to Gene- therapy” Current Medicinal Chemistry, 12, 209- 215 63 K Sairam et al (2003), “the protective from gastric ulcer of Asgaragus racemosus'\ J Ethnopharmacol, 64 86, 1-10 Kim Y- H et al (2000), “Long- term stress and Hp infection independently induce gastric mucosal lesion in C57BL/ mice” Scandinavian Journal of Gastroenterology, 37 (11), 1259- 1264 65 Kitajima Tetal (1993), “Role of endothelin and platelet- acitivating factor in indomethacin- induced gastric mucosal injury in rats”, Digestion 54, 156- 159 67 Konturek SJ (1991), “Solcoseryl in prevention of stress- induced gastric lesions and healing of chronic ulcers”, J Physiol Pharmacol, 42 (1), 73- 84 68 Lawrence M Tierney, Stepphen J Me Phee, Maxine A Papadakis (2001), Current medical dianogis & treatment 2001, Lange Medical books Me Graw- Hill, 600- 610 69 Masayuki Uchida & Keiko Kurakazu (2004), “Yogurt containing Lactobacillus gasseri OLL 2716 exerts gastroprotective action againt acute gastric lesion and antral ulcer in rats”, J Pharm Sci, 96, 84-90 70 Nwafor SV (2004), “Investigation of the antiulcer properties of the methanolic leaf fraction of Cissampelos mucronata'', African Journal of Scies and Technology, 1, 109-114 71 Par A et al (1993), “Mechanism of free radicals in gastrointestinal and liver disease”, Orv Hetil, 134 (13), 675- 683 72 Poonam Dharmani et al (2003), “Evaluation of anti- ulcerogenic and ulcer- healing properties of Ocimum sanctum Linn'\ J Pharma Sci, 7, 125- 139 73 Shingo Yano et al (1989), “Antiulcer activities of Glycyrrherinic acid derivatives in expetimental gastric lesion models”, Chem Pharma Bull, 37 (9), 2500- 2504 74 Stepflen Berman, MD (2003), Pediatric decision making, Mosby Affliate of Elsevier Science, 4, 400- 403 75 Szabo S (1978), “Animal models of human disease cysteamin induced acute and chronic duodenal ulcer in the rat”, American Jounal of Pathology, 93, 273- 276 76 Tadafumi Tamura et al (2001), “Effects of Diacerin on Indomethacininduced gastric ulceration” Pharmacology, 63,228-233 77 Takashi Kyoi et al (2004), “Phosphodiesterase type IV inhibitors prevent ischemia- reperfusion induced gastric ulcer injury in rat”, J Pharm Sci, 95, 321-328 78 Tetyana Khomenko et al (2004), “Cysteamine alters redox state, HIF 1-a transcriptional interaction and reduces duodenal mucosal oxygenation, novel insight into the mechanisms of duodenal ulceration”, J Phar Sci, 97, 104-116 79 The Merck index (2001), “Anencyclopedia of chemicals, drug, and Biologicals”, Published by Merck Reseach Laboratories, vol 1,486487, 3611 80 Vinay Kumar et al (2004), Pathologic basis of disease, Elservier saunders, 7*, 811- 826 81 West GB (1982), “Testing for drugs inhibiting the formation of gastric ulcer”, J Pharmacol Meth, , 33-37 82 Xi-Zhong Shen et al (2001), “Sleep deprivation increase the expression of inducible heat shock protein 70 in rat mucosa”, World J Gastroenterol, 7(4), 496- 499 83 Yusuf et al (2004), “Effect of Aloe vera A.B on damage mucosa and secretion in rat”, J Ethnopharmacol, 93 (1), 33- 70 ... ? ?Tổng quan mơ hình nghiên cứu tác dụng chống lt dày tá tràng thuốc? ?? với mục tiêu: + Tổng quan mơ hình thử tác dụng chống lt dày tá tràng thuốc + Đánh giá thử nghiêm nghiên cứu tác dụng chống loét. .. trị loét dày tá tràng 21 2.2.1 Các vị thuốc điều tĩỊ loét dày tá tràng 12 2.2.2 Một số thuốc điều trị loét dày tá tràng 23 MƠ HÌNH NGHIÊN c ứ u TÁC DỤNG CHỐNG LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG... loét dày tá tràng + Bước đầu lựa chọn số mơ hình nghiên cứu tác dụng chống loét dày tá tràng thuốc phù hợp với thực tế Việt Nam 1 TỔNG QUAN VỂ BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG 1.1 Khái niệm Loét dày tá