nồng độ homocysteine huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát điều trị tại bệnh viện a tỉnh thái nguyên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGÔ THỊ HIẾU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT

Trang 1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ THỊ HIẾU

NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINE HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN A TỈNH THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2014

Trang 2

NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINE HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN A TỈNH THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa

Trang 3

, tháng 10 năm 2014

Ngô Thị Hiếu

Trang 4

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được hoàn thành bằng sự nỗ lực của tôi cùng với sự giúp

đỡ của nhiều cá nhân và tập thể Nhân dịp hoàn thành luận văn thạc sĩ, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được trân trọng cảm ơn tới:

Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi

cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên

đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Ban Giám đốc bệnh viện, phòng KHTH, Khoa Nội tim mạch, Khoa Sinh hóa bệnh viện A Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi

cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Tiến Dũng, Phó hiệu trưởng

trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, người thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu

và hoàn thành luận văn

Xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trịnh Xuân Tráng, Phó hiệu trưởng

trường Đại học Y Dược Thái Nguyên người đã luôn khích lệ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn này

Xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Dương Hồng Thái, Phó giám đốc

bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Chủ nhiệm bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, người đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn

Xin trân trọng cảm ơn ThS Bùi Thị Thu Hương, Giảng viên bộ môn

Sinh hóa trường Đại học Y Dược Thái Nguyên luôn nhiệt tình giúp đỡ, động viên cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Xin trân trọng cám ơn Ths Nguyễn Thị Thu Hương, Trưởng bộ môn

Y học cơ sở trường cao đẳng Y tế Thái Nguyên, người đã nhiệt tình giúp tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong hội đồng chấm luận văn,

những người đã đánh giá công trình nghiên cứu của tôi một cách công

minh Các ý kiến đóng góp của các Thầy, Cô sẽ là bài học cho tôi trên

con đường nghiên cứu khoa học sau này

Xin được bày tỏ lòng biết ơn của tôi đến những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập vừa qua

Thái Nguyên, ngày 26 tháng 10 năm 2014

Ngô Thị Hiếu

Trang 5

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADA : Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

ADN : Acid Deoxyribonucleic

ARN : Acid Ribonucleic

BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

COMMIT : Community Intervention Trial

(High density lipoprotein - cholesterol) Hcy :Homocysteine

RLCH : Rối loạn chuyển hóa

THA : Tăng huyết áp

VXĐM : Vữa xơ động mạch

Trang 6

MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC HÌNH vi

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ ix

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tăng huyết áp 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh tăng huyết áp nguyên phát 3 1.1.3 Xác định và đánh giá một bệnh nhân tăng huyết áp 7

1.1.4 Các thăm dò cận lâm sàng 8

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp 8

1.1.6 Tổn thương cơ quan đích có thể gặp trong tăng huyết áp 9

1.2 Homocysteine 10

1.2.1 Sự tạo thành và chuyển hóa Homocysteine 12

1.2.2 Tác động gây hại của Homocysteine 15

1.2.3 Những nguyên nhân làm tăng Homocysteine huyết thanh 17

1.3 Mối liên quan giữa Homocysteine và tăng huyết áp 18

1.4 Một số nghiên cứu trong nước và nước ngoài liên quan đến Homocysteine 20

1.4.1 Nghiên cứu trong nước 20

1.4.2 Nghiên cứu nước ngoài 21

Trang 7

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 24

2.3 Phương pháp nghiên cứu 25

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 26

2.5 Phương pháp thu thập số liệu 26

2.6 Vật liệu nghiên cứu 33

2.7 Phương pháp xử lý số liệu 34

2.8 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 34

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 35

3.2 Nồng độ Homocysteine huyết thanh của đối tượng nghiên cứu 40

3.3 Mối liên quan giữa Homocysteine huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp 46

Chương 4 BÀN LUẬN 58

KẾT LUẬN 72

KHUYẾN NGHỊ 73

TÀI LIỆU THAM KHẢO 74 PHỤ LỤC

Trang 8

Trang 9

tăng huyết áp 38 Bảng 3.6 Tỷ lệ thừa cân của bệnh nhân tăng huyết áp 39 Bảng 3.7 Nồng độ Hcy huyết thanh trung bình theo nhóm tuổi và giới 40 Bảng 3.8 So sánh giá trị trung bình của Hcy huyết thanh và giá trị

trung bình của huyết áp động mạch ở các mức độ tăng huyết áp 41 Bảng 3.9 Nồng độ Hcy ở bệnh nhân tăng huyết áp có các triệu chứng

lâm sàng và không có triệu chứng lâm sàng 41 Bảng 3.10 Phân bố nồng độ Hcy theo các mức độ tăng huyết áp 42 Bảng 3.11 Nồng độ trung bình Hcy với thói quen ít vận động thể lực,

uống rượu bia nhiều, có hút thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp 42

Bảng 3.12 Nồng độ trung bình Hcy ở người thừa cân và không thừa cân 43 Bảng 3.13 Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp tuân

thủ điều trị 43 Bảng 3.14 Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp theo

thời gian mắc bệnh 44 Bảng 3.15 Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối

loạn lipid máu và không rối loạn lipid máu 44

Trang 10

Bảng 3.16 Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp có

tăng glucose máu và không tăng glucose máu 45 Bảng 3.17 Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp không

có biến chứng thận và có biến chứng thận ……… 45 Bảng 3.18 Liên quan giữa Hcy huyết thanh và các thói quen vận động,

uống rượu bia, hút thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp 49 Bảng 3.19 Mối liên quan giữa mức độ Hcy với tình trạng thừa cân và

không thừa cân ở bệnh nhân tăng huyết áp 50

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa Hcy và biến chứng tăng huyết áp 50

Trang 11

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Trang Biểu đồ 3.1 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp theo giới 35

Biểu đồ 3.2 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ tăng huyết áp 36

Biểu đồ 3.3 Tình trạng một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân tăng huyết áp 39

Biểu đồ 3.4 Nồng độ Hcy huyết thanh trung bình theo nhóm tuổi và giới … 40 Biểu đồ 3.5 Tương quan giữa HATT và nồng độ Hcy huyết thanh… 46

Biểu đồ 3.6 Tương quan giữa HATTr và nồng độ Hcy huyết thanh… 47

Biểu đồ 3.7 Tương quan giữa huyết áp trung bình và nồng độ Hcy huyết thanh……… 48

Biểu đồ 3.8 Tương quan giữa Hcy và Triglycerid……… 51

Biểu đồ 3.9 Tương quan giữa Hcy và Cholesterol toàn phần……… 52

Biểu đồ 3.10 Tương quan giữa Hcy và HDL - C……… 53

Biểu đồ 3.11 Tương quan giữa Hcy và LDL – C……… 54

Biểu đồ 3.12 Tương quan giữa Hcy và glucose……… 55

Biểu đồ 3.13 Tương quan giữa Hcy và urê……… 56

Biểu đồ 3.14 Tương quan giữa Hcy và creatinin……… 57

Trang 12

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng huyết áp (THA) ngày nay vẫn đang là vấn đề thời sự, bệnh phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam, là mối đe dọa rất lớn đối với sức khoẻ của con người, là nguyên nhân gây tàn phế và tử vong hàng đầu ở người cao tuổi Tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp rất cao và có xu hướng tăng rất nhanh không chỉ ở các nước có nền kinh tế phát triển mà ở cả các nước đang phát triển [1] Theo ước tính của các nhà khoa học Mỹ tỷ lệ tăng huyết áp trên thế giới năm 2000 là 26,4% (tương đương 972 triệu người, riêng các nước đang phát triển chiếm 639 triệu) và sẽ tăng lên 29,2% vào năm 2025 với tổng số người mắc bệnh tăng huyết áp trên toàn thế giới khoảng 1,56 tỷ người mà 3/4 trong số đó thuộc các nước đang phát triển [60],[62]

Các số liệu điều tra thống kê tăng huyết áp Việt Nam cho thấy tỷ lệ tăng huyết áp năm 1960 chiếm 1,6% dân số, 1982 là 1,9%, năm 1992 tăng lên 11,79% dân số, 2002 ở Miền Bắc là 16,3%, riêng thành phố Hà Nội có tỷ lệ 23,2%, còn năm 2004 thành phố Hồ Chí Minh là 20,5% [1] và năm 2007 tại Thừa Thiên - Huế là 22,77% [8]

Tăng huyết áp gây nhiều biến chứng nguy hiểm như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy mạch vành, suy thận phải điều trị lâu dài, cần sử dụng thuốc và phương tiện kỹ thuật đắt tiền Các trường hợp mắc bệnh và tử vong

do tăng huyết áp hàng năm chiếm khoảng 35% - 40% dân số [5] Chính vì thế, bệnh tăng huyết áp không những ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bản thân người mắc bệnh, mà còn là gánh nặng cho gia đình và xã hội

Việc phát hiện sớm, điều trị kịp thời tránh các biến chứng của tăng huyết áp là một vấn đề quan trọng trong công tác chăm sóc sức khỏe cho người bệnh

Trong những năm gần đây nhiều tác giả trong nước và nước ngoài đã chú ý đến một yếu tố độc lập làm gia tăng thêm các nguy cơ mắc bệnh tim

Trang 13

mạch, đó là Homocysteine Homocysteine (Hcy) là một acid amin có chứa nhóm sulfur, được tạo thành trong quá trình chuyển hoá methionine và được đào thải ra ngoài qua nước tiểu Nguyên nhân có thể do di truyền hay mắc phải tác động lên qua trình chuyển hoá hoặc đào thải Homocyteine làm tăng Homocysteine trong máu Nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học của các tác giả nước ngoài đã cho thấy mối liên quan giữa Homocysteine máu và áp

lực máu đặc biệt huyết áp tâm thu Cơ chế được giải thích là do mối tương

quan giữa Homocysteine máu và áp lực máu bao gồm Homocysteine máu gây

ra hẹp các động mạch nhỏ, rối loạn chức năng thận, gia tăng sự hấp thụ natri

và xơ cứng động mạch [25] Tăng Homocysteine máu là yếu tố nguy cơ quan

trọng gây bệnh do tổn thương cầu thận làm tăng huyết áp, độc lập với áp lực máu [21] Vì vậy sử dụng xét nghiệm Homocysteine huyết tương có thể giúp ích cho các nhà tim mạch trong việc phát hiện sớm và tiên lượng bệnh tăng huyết áp

Homocysteine và xét nghiệm Homocysteine huyết tương là những vấn đề mới chưa có nhiều nghiên cứu ở Việt Nam đặc biệt là trong bệnh tăng huyết áp Nhằm góp phần giải quyết những vấn đề cấp thiết nêu trên và để tìm hiểu sự thay đổi Homocysteine huyết tương cũng như giá trị của xét nghiệm này trong

theo dõi bệnh tăng huyết áp, chúng tôi thực hiện nghiên cứu " Nồng độ Homocysteine huyết tương ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát điều trị tại bệnh viện A tỉnh Thái Nguyên" nhằm mục tiêu:

1 Xác định nồng độ Homocysteine huyết tương ở bệnh nhân tăng huyết

áp nguyên phát điều trị tại bệnh viện A Thái Nguyên

2 Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ Homocysteine huyết tương với một

số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

Trang 14

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tăng huyết áp

1.1.1 Định nghĩa

Cho đến nay, Tổ chức Y tế thế giới và hội THA quốc tế (World Health Organization - International Society of Hypertension WHO - ISH) đã thống nhất gọi là THA khi huyết áp tâm thu 140 và/ hoặc huyết áp tâm trương

90 mmHg [3]

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh THA nguyên phát

Nguyên nhân sinh bệnh học THA nguyên phát đến nay vẫn còn chưa rõ, biểu hiện lâm sàng khi có các biến chứng ở não, tim mạch, thận, mắt Vì THA có biểu hiện bệnh ở nhiều cơ quan đích nên người ta thường nghĩ tới những chất, những yếu tố gây ảnh hưởng đến đồng thời nhiều cơ quan cùng lúc [3],[5],[11]

Tăng huyết áp động mạch thường kèm theo những biến đổi về sinh lý bệnh liên quan đến hệ thần kinh giao cảm, thận, rennine - angiotensine và các

cơ chế huyết động, dịch thể khác (Phạm Khuê -1982)

* Biến đổi về huyết động

Tần số tim tăng, lưu lượng tim tăng dần, thời kỳ đầu có hiện tượng co mạch để phân bổ lại máu lưu thông từ ngoại vi về tim phổi do đó sức cản mạch máu cũng tăng dần Tim có những biểu hiện tăng hoạt động bù trừ và dẫn đến dày thất trái Huyết áp và sức cản ngoại biên toàn bộ tăng dần Lưu lượng tim và lưu lượng tâm thu càng giảm, cuối cùng đưa đến suy tim

Trong các biến đổi về huyết động, toàn bộ hệ thống động mạch thường

bị tổn thương sớm Trước kia người ta nghĩ chỉ có các tiểu động mạch bị biến đổi co mạch làm gia tăng sức cản ngoại biên Hiện nay, người ta thấy các mạch máu lớn cũng có vai trò về huyết động học trong THA Chức năng ít

Trang 15

được biết đến của các động mạch lớn là làm giảm đi các xung động và lưu lượng máu do tim bóp ra cho nên thông số về độ dãn động mạch (compliance artérielle) biểu thị tốt khả năng của các động mạch Sự giảm thông số này cho thấy độ cứng của các động mạch lớn, là diễn biến của THA lên các động mạch và về lâu dài sẽ làm tăng công tim dẫn đến phì đại thất trái Đồng thời việc gia tăng nhịp đập (hyperpulsatilité) động mạch đưa đến sự hư hỏng các cấu trúc đàn hồi sinh học (bioelastomeres) của vách động mạch

Tại thận, tăng sức cản mạch thận, giảm lưu lượng máu tại thận chức năng thận suy giảm tuy trong thời gian đầu tốc độ lọc cầu thận và hoạt động chung của thận vẫn còn duy trì

Tại não, lưu lượng vẫn giữ được thăng bằng trong một giới hạn nhất định ở thời kỳ có THA rõ

Khi huyết áp tăng, sức cản ngoại biên tăng thể tích huyết tương có xu hướng giảm cho đến khi thận suy, thể tích dịch trong máu có thể tăng đưa đến phù

* Biến đổi về thần kinh

Ở thời kỳ đầu ảnh hưởng của hệ giao cảm biểu hiện ở sự tăng tần số tim

và sự tăng lưu lượng tim Sự hoạt động của hệ thần kinh giao cảm còn biểu hiện ở lượng Catecholamine trong huyết tương và dịch não tủy như adrenaline, noradrenaline, tuy vậy nồng độ các chất này cũng rất thay đổi trong bệnh THA

Hệ thần kinh tự động giao cảm được điều khiển bới hệ thần kinh trung ương hành não - tủy sống và cả hai hệ này liên hệ nhau qua trung gian các thụ cảm áp lực

Trong THA các thụ cảm áp lực được điều chỉnh đến mức cao nhất và với ngưỡng nhạy cảm cao nhất

Trang 16

* Biến đổi về dịch thể

Hệ Renin-Angiotensine- Aldosteron (RAA): Hiện nay đã được chứng minh có vai trò quan trọng do ngoài tác dụng ngoại vi còn có tác dụng trung uơng ở não gây THA qua các thụ thể angiotensine II (UNGER-1981, M PINT, 1982) Có tác giả chia THA nguyên phát dựa vào nồng độ renine cao, thấp trong huyết tương, có sự tỷ lệ nghịch giữa nồng độ renine-angiotensine II trong huyết tương và tuổi

Renin có vai trò như một enzym biến angiotensinogene (có 14 acid amin) thành angiotensine I (có 10 acid amin) Dưới tác dụng của enzym chuyển, angiotensine I được biến đổi thành angiotensine II (có 8 acid amin), chính angiotensine II tác động lên cơ trơn thành mạch gây co mạch, tăng huyết áp, nó cũng tác động lên vỏ thượng thận làm tiết aldosterone gây giữ nước và muối

Sự phóng thích renin được điều khiển qua ba yếu tố:

- Áp lực tưới máu thận

- Lượng Na+ đến từ ống lượn xa và hệ thần kinh giao cảm Sự thăm dò

hệ R.A.A, dựa vào sự định lượng renin trực tiếp huyết tương hay gián tiếp phản ứng miễn dịch và angiotensine II, nhưng tốt nhất là qua tác dụng của các

ức chế men chuyển

- Vasopressin (ADH): có vai trò khá rõ ràng trong cơ chế sinh bệnh tăng huyết áp có tác dụng trung ương giảm huyết áp (qua trung gian sự tăng tính nhạy cảm thần kinh trung ương đối với phản xạ áp từ xoang động mạch cảnh và quai động mạch chủ) tác dụng ngoại vi co mạch (trực tiếp và qua hoạt hóa các sợi Adrenergic) (J.F Liard, 1982 B.Bohns,1982)

- Chất Prostaglandin: tác dụng trung ương làm tăng huyết áp, tác dụng ngoại vi làm giảm huyết áp (F.H UNGER, 1981; MA Petty, 1982)

Trang 17

Ngoài ra, còn có vai trò của hệ Kalli-Krein Kinin (K.K.K) trong bệnh tăng huyết áp và một số hệ có vai trò chưa rõ như: hệ Angiotensine trong não

và các encephaline, hệ cường dopamine biến đổi hoạt động thụ cảm áp lực Một cơ chế điều hòa liên quan đến các thụ thể Imidazolique ở trung ương và ngoại biên đã được ghi nhận từ những năm 80 với sự xuất hiện thuốc huyết áp tác dụng lên thụ cảm Imidazole gây dãn mạch

Hình 1.1 Sơ đồ vai trò của hệ RAA

Trang 18

1.1.3 Xác định và đánh giá một bệnh nhân tăng huyết áp

* Xác định là THA

Nếu khi đo ngay lần đầu HA > 160/100 mmHg thì có thể xác định là bị THA, nếu không thì nên thăm khám lại để khẳng định (Bảng 1.1)

Bảng 1.1 Thái độ đối với bệnh nhân THA khi đo lần đầu (theo JNC VI)

< 130 < 85 Kiểm tra lại trong 2 năm

130-139 85-89 Kiểm tra lại trong 1 năm

140-159 90-99 Khẳng định lại trong vòng 2 tháng

160-179 100-109 Đánh giá và điều trị trong vòng 1 tháng

180 110 Lập tức đánh giá và điều trị ngay hoặc trong

vòng 1 tuần tuỳ tình hình lâm sàng

* Đánh giá một bệnh nhân THA

- Việc thăm khám một bệnh nhân THA nhằm vào 3 mục đích sau:

+ Tìm hiểu nguyên nhân (nếu có)

+ Đánh giá các biến chứng (tổn thương cơ quan đích)

+ Đánh giá các yếu tố nguy cơ về tim mạch hoặc các rối loạn khác để

có thái độ điều trị đúng mức và tiên lượng bệnh

- Khai thác bệnh sử:

+ Khai thác về tiền sử bị THA, thời gian bị nếu có, mức độ THA + Tiền sử các bệnh tim mạch, các triệu chứng bệnh tim mạch, suy tim, tai biến mạch não, bệnh mạch ngoại vi, bệnh thận, tiểu đường, rối loạn mỡ máu

+ Các thói quen, lối sống (béo phì, hút thuốc lá, uống rượu, chế độ ăn nhiều muối ), trình độ giáo dục, điều kiện sống

Trang 19

+ Tiền sử gia đình về THA và các bệnh tim mạch

+ Các thuốc chữa THA đã dùng và mức độ đáp ứng

- Thăm khám thực thể

+ Đo huyết áp Trong một số trường hợp nghi ngờ cần đo huyết áp các

tư thế và đo huyết áp tứ chi

+ Thăm khám toàn trạng chung, chú ý chiều cao cân nặng

- Các thăm dò thường quy trong THA là:

+ Phân tích nước tiểu

+ Công thức máu

+ Sinh hoá máu (điện giải đồ, glucose khi đói, cholesterol toàn phần và HDL - cholesterol)

+ Điện tâm đồ 12 chuyển đạo

- Các thăm dò hỗ trợ Trong một số trường hợp nếu cần thì có thể thăm dò thêm: + Creatinin máu, acid uric, LDL- C, Triglycerid trong máu

+ Nồng độ renin, catecholamin máu trong một số trường hợp hãn hữu để tìm nguyên nhân

+ Protein niệu 24 giờ

+ Siêu âm tim để đánh giá khối lượng cơ thất trái và chức năng thất trái hoặc có kèm theo bệnh hay các biến chứng tim mạch khác [5]

Trang 20

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân THA

- Hút thuốc lá

- Rối loạn lipid máu

- Đái tháo đường

- Tuổi > 60

- Giới (nam hoặc nữ đã mãn kinh)

- Tiền sử gia đình có người thân bị bệnh ĐMV: nữ < 65 tuổi hoặc nam <

55 tuổi [3], [5], [15]

1.1.6 Tổn thương cơ quan đích có thể gặp trong

tăng huyết áp

- Tim: Suy tim và bệnh mạch vành là hai

biến chứng chính, là nguyên nhân tử vong cao

nhất đối với THA: dày thất trái gây suy tim toàn

bộ, suy mạch vành gây nhồi máu cơ tim, phù phổi

cấp [3] THA thường xuyên sẽ làm cho thất trái

to ra, về lâu dài, thất trái bị giãn; khi sức co bóp

của tim bị giảm nhiều thì sẽ bị suy tim, lúc đầu

suy tim trái rồi suy tim phải và trở thành suy tim

toàn bộ

Về lâm sàng, lúc đầu người bệnh mệt mỏi, khó thở khi gắng sức, về sau với gắng sức vừa cũng khó thở và đến mức độ cuối của bệnh thì khó thở cả khi

đi ngủ Ngoài ra người bệnh còn có da xanh, phù, tím tái…

Về cận lâm sàng có các biểu hiện sớm trên điện tâm đồ như: thiếu máu cơ tim, block nhánh phải hoàn toàn, block nhánh phải không hoàn toàn, tăng gánh thất trái, ngoại tâm thu thất, dày thất trái…

- Não: Tai biến mạch máu não thường gặp như: nhũn não, xuất huyết não

có thể tử vong hoặc để lại di chứng nặng nề Có thể chỉ gặp tai biến mạch máu não thoáng qua với các triệu chứng thần kinh khu trú không quá 24 giờ hoặc bệnh não

do THA với lú lẫn, hôn mê kèm co giật, nôn mửa, nhức đầu dữ dội [19]

Hình 1.2 Biến chứng do THA

Trang 21

- Thận:

+ Vữa xơ động mạch thận sớm và nhanh

+ Xơ thận gây suy thận dần dần

+ Hoại tử dạng tơ huyết tiểu động mạch thận gây THA ác tính

+ Mức độ cuối thiếu máu cục bộ nặng ở thận sẽ dẫn đến nồng độ renine

và angiotensine II trong máu tăng gây cường aldosterone thứ phát [3],[11]

- Mạch máu: THA là yếu tố gây xơ vữa động mạch [11], phồng động mạch chủ

- Mắt: Soi đáy mắt có thể thấy tổn thương đáy mắt Theo Wagener Barker có 4 mức độ tổn thương đáy mắt [60], [62]:

Homocysteine tự do: chiếm khoảng 1%

HOOC ─ CH ─ CH2 ─ CH2 ─ SH

│

NH2

Trang 22

Giá trị trung bình của Hcy trong huyết tương người khoẻ mạnh là

10 mol/L (5 - 15 mol/L) Nồng độ Hcy trong huyết tương biến đổi theo tuổi, giới Trẻ em ở cả hai giới có Hcy thấp như nhau (khoảng 5 mol/L) Đến tuổi

│ HOOC ─ CH ─ CH2 ─ CH2 ─ S

│

NH2

│ HOOC ─ CH ─ CH2 ─ CH2 ─ S

│ HOOC ─ CH─ CH2 ─ S │

NH2

HOOC ─ CH ─ CH2 ─ CH2 ─ S ─ Albumin │

NH2

Trang 23

dậy thì, Hcy tăng cao rõ rệt và ở nam tăng cao hơn ở nữ Đến mức độ 40 - 42 tuổi, Hcy ở hai giới chênh nhau khoảng 2 mol/L (giá trị trung bình ở nam là

11 mol/L và ở nữ là 9µmol/L) Trong suốt cuộc đời, Hcy tăng trung bình khoảng 3 - 5 mol/L Ở phụ nữ, trong thời kỳ mang thai nồng độ Hcy giảm xuống còn một nửa và trở lại bình thường trong vòng 2 - 4 ngày sau khi sinh [13],[57] Ở người già, do giảm chuyển hóa, giảm bài tiết, chế dộ dinh dưỡng thiếu hụt folate, vitamin B12, B6, chức năng thận bị suy giảm cũng như các thay đổi sinh lý liên quan tới tuổi sẽ dẫn tới làm tăng cao Hcy Ở phụ nữ sau mãn kinh, sự giảm oestrogen cũng góp phần tăng cao Hcy trong máu [21],[68]

1.2.1 Sự tạo thành và chuyển hóa homocysteine (Hcy)

SAH bị thủy phân tạo thành Hcy Đây là một phản ứng thuận nghịch:

ATP + Met → S ─ Adenosyl methionine

MAT

SAH + H2O Adenosin + Hcy SAM + RH → SAH + R ─ CH3

Trang 24

1.2.1.2 Sự chuyển hoá Hcy

Hcy được chuyển hóa qua hai con đường chính: vận chuyển nhóm sulfur

và methyl hóa Bình thường, khoảng 50% Hcy được chuyển hóa theo con đường chuyển đổi nhóm sulfur với serin tạo cystathionine, sau đó cystathionine sẽ bị tách thành cysteine và -ketobutyrate 50% còn lại đi vào chu trình methyl hóa để tái tạo lại Met

Sự tái tạo lại methionine từ homocysteine:

Trong phần lớn các mô, Hcy được gắn lại nhóm methyl tạo thành Met nhờ enzym Methionine synthetase (MS) có cofactor là vitamin B12 Ở một vài

mô, đặc biệt là gan, quá trình được thực hiện bởi enzym betain homocysteine methyltransferase (BHMT) Như vậy, quá trình chuyển hóa methyl-Hcy hay vòng methyl hóa này phụ thuộc chủ yếu vào enzym MS

Sự biến đổi homocysteine thành cystein:

Hcy kết hợp với serin dưới tác dụng xúc tác của enzym cystathionine -synthetase (CBS) tạo thành cystathionine; sau đó cystathionine chuyển hóa thành cysteine và -ketobutyrate Cả hai phản ứng này đều phụ thuộc vào vitamin B6 [13],[25],[47]

1.2.1.3 Điều hoà chuyển hoá Hcy

Bình thường có khoảng 50% Hcy chuyển hoá theo con đường chuyển nhóm sulfur tạo cysteine và 50% được tái metyl hoá trở thành methionine

Chất điều hòa của cả hai con đường chuyển hóa Hcy là SAM Khi cân bằng methionine âm, nồng độ SAM thấp, Hcy sẽ chuyển hóa trực tiếp theo con đường tái methyl hóa để tạo methionine dưới tác dụng của enzym MS có cofactor là vitamin B12 Cơ chất của phản ứng này là Methyltetrahydrofolate (methyl THF) được tạo thành dưới tác dụng xúc tác của Methyltetrahydrofolate reductase (MTHFR) Enzym này có ảnh hưởng gián tiếp, mạnh mẽ lên quá trình tái gắn methyl của Hcy Khi nồng độ SAM cao, Hcy sẽ được chuyển hóa trực tiếp

Trang 25

theo con đường tạo cystathionine và cysteine bởi hai phản ứng phụ thuộc VitaminB6 Những nghiên cứu trên chuột cho thấy SAM vừa là chất ức chế MTHFR vừa là chất kích thích CBS [65]

Hình 1.3 Sơ đồ chuyển hóa Homocysteine [17]

Chuyển hoá Met

S - Adenosylmethionine Methionine

Tetrahydrofolat Tái tạo lại Met

Cystathionine

Hcy - Thiolactone

CBS: Cystathionine -synthetase MS: Methionine synthetase MTHFR: 5,10-Methylene tetrahydrofolatat reductase BHMT: betain homocysteine methyltransferase

Trang 26

Nhóm methyl của methionine được hoạt hóa bởi sự tích điện dương của nguyên tử lưu huỳnh, nó dễ dàng được chuyển cho các chất nhận khác như acid nucleic (ADN và ARN), protein, myelin, catecholamine, polysaccarid và các chất có phân tử lượng nhỏ khác Giảm khả năng methyl hoá ảnh hưởng nhiều đến sự phát triển, biệt hoá chức năng tế bào

Bất kỳ sự mất cân bằng nào trong quá trình chuyển hóa Hcy đều dẫn đến thay đổi nồng độ Hcy trong máu Nếu xảy ra một sự sai sót, thiếu hụt hay mất cân đối của một trong các enzym, bao gồm cả các coenzyme của chúng là vitamin B12, B6, acid folic, của quá trình chuyển hóa đều sẽ làm suy giảm chu trình methyl hóa và làm tăng nồng độ Hcy trong tế bào và bài xuất vào máu Một số yếu tố liên quan tới lối sống không giữ gìn sức khỏe (hút thuốc

lá, uống rượu, dùng nhiều cà phê ), tình trạng thiếu dinh dưỡng với lượng acid folic, vitamin-B6, B12 đưa vào thiếu, hấp thu kém cũng góp phần quan trọng làm tăng Hcy trong máu [21],[25],[41]

Một vài nghiên cứu gần đây đã đề cập đến vấn đề đột biến gen tổng hợp nên các enzym trong quá trình chuyển hoá Hcy gây nên tăng nồng độ Hcy trong máu Thể MTHFR10 dễ bị đột biến (C677T polymorphism), sự đột biến có thể xảy ra ở 1/2 hay 1/3 cặp alen tương ứng gây nên những biến đổi của enzym MTHFR, làm giảm hoạt độ của enzym, làm tăng Hcy Một dạng đột biến khác là CBS17, Đột biến đồng hợp tử CBS17 là nguyên nhân chính dẫn đến tăng Hcy máu [25],[37] Đột biến dị hợp tử chỉ làm giảm 50% hoạt động của enzym CBS Đột biến gen CBS làm giảm hấp thu các chất như serine, pyridoxal phosphat [46]

1.2.2 Tác động gây hại của Hcy

Hcy có khả năng phá hủy thành mạch theo 3 cách: gây độc trực tiếp, phá hủy màng trong của thành mạch, ảnh hưởng tới các yếu tố đông máu và

oxy hóa lipoprotein tỷ trọng thấp

Trang 27

1.2.2.1 Gây độc tế bào (cellular toxicity)

Nhiều công trình nghiên cứu invivo đã cho thấy có sự bất thường của tế bào nội mô, phá hủy tế bào sau khi tiêm Hcy [45],[46] Hcy làm tăng sinh tế bào cơ trơn, làm xơ cứng thành mạch, gây tổn thương tế bào [17],[21] Tế bào nội mô và cơ trơn thành mạch liên quan chặt chẽ lẫn nhau, có tác dụng kiểm soát trương lực của thành mạch và dòng máu chảy qua, đồng thời liên quan đến một yếu tố giải phóng ra từ tế bào nội mô là endotherium derived relaxing factor (EDRF) Để duy trì giãn mạch máu, cần có yếu tố EDRF và PGI2, EDRF có thể kết hợp với nhóm sulfudryn (-SH) từ nhóm thiol của S-nitrosothiol có khả năng làm giãn mạch, chống lại tác dụng ngưng kết của tiểu cầu Quá trình gây độc tế bào do Hcy phụ thuộc vào nồng độ cao cũng như thời gian tồn tại của Hcy trong máu, gây ra sự suy giảm chức năng của tế bào nội mô và tế bào cơ trơn Hcy làm thay đổi chuyển hoá acid arachidonic ở tiểu cầu dẫn đến tăng sản xuất thromboxanA2 [55] Ở chuột có tăng nồng độ Hcy làm tăng tính kết dính tiểu cầu do pyridoxin gây ra, thúc đẩy sự kết hợp các tiểu cầu, tăng quá trình đại thực bào [45],[46]

1.2.2.2 Tạo gốc tự do

Hcy trong huyết tương có dạng tự do nhưng thường tự oxy hoá thành dạng hỗn hợp disulfide và Hcy - thiolactone Từ phản ứng hoá học đó, Hcy có

thể tạo ra gốc tự do theo phương trình sau:

Nhóm (SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệ thống oxy hóa khử tạo ra hydrogen peroxide (H2O2), gốc hydroxyl và gốc homocysteinyl Các gốc tự do này gây ra tình trạng bệnh lý qua các cơ chế: gây độc trực tiếp tế bào, oxi hóa lipid hoặc phản ứng với oxyt nito (NO) [13]

2R ─ SH + O2 → R ─ S ─ S ─ R + H2O2

Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + . OH + OH

Trang 28

-Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Nồng độ Hcy trong máu cao sẽ gây ra tình trạng tự oxi hóa tạo ra hydrogen peroxide (H2O2) và anion superoxid (O2 -) Các gốc tự do và các chất oxi hóa được sinh bên trong tế bào nội mô sẽ đe dọa chức năng của các tế bào đó bằng quá trình peroxy hóa lipid màng [56] Trong cơ thể glutathion peroxydase có tác dụng xúc tác phản ứng chuyển H2O2 thành H2O và là enzym xúc tác phản ứng loại bỏ các peroxid hữu cơ và vô cơ, nó có khả năng chống lại stress oxi hóa [56],[58]

Sự tổng hợp glutathion phụ thuộc vào quá trình chuyển nhóm sulfua của Hcy trong khi đó Hcy lại là chất ức chế glutathion peroxydase, do đó nồng độ Hcy cao sẽ gây tăng quá trình phá hủy màng [67]

1.2.2.3 Tạo huyết khối

Nồng độ Hcy tăng cao trong máu làm tăng hoạt hóa yếu tố V và VII, giảm hoạt động của protein phản ứng C (CRP), ngăn chặn tác dụng của heparin dẫn đến tạo huyết khối [58], [65] do làm tăng quá trình ngưng kết tiểu cầu, thúc đẩy sự kết hợp giữa fibrinogen và lipoprotein A cũng như là chất trung gian làm thay đổi tế bào nội mô, nơi có vai trò quan trọng trong hệ

độ Homocysteine máu tương quan thuận với nồng độ creatinin và acid uric máu, có thể do liên quan giữa quá trình chuyển hóa Homocysteine với quá trình chuyển hóa của creatinin và acid uric máu [64]

Trang 29

1.2.3.2 Khiếm khuyết di truyền

Sự thiếu hụt enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa Homocysteine gây gia tăng nồng độ Homocysteine trong huyết tương, trong đó thiếu CBS chiếm tỷ lệ cao nhất Thiếu CBS thể đồng hợp tử (Homocysteine niệu bẩm sinh) có nồng độ Homocysteine huyết tương lúc đói rất cao (>100 µmol/L, có thể lên đến 400 µmol/L ), có Homocysteine niệu thể đồng hợp tử có các triệu chứng lâm sàng như thủy tinh lạc chỗ, dị dạng xương, chậm phát triển tinh thần, huyết khối tĩnh mạch, xơ vữa động mạch sớm và nặng (thường trước 30 tuổi ) với tỷ lệ cao Tuy nhiên thể này hiếm gặp Thể dị hợp tử thường gặp hơn với nồng độ Homocysteine huyết tương khoảng 20 - 40 µmol/L Những nguyên nhân di truyền khác làm tăng Homocysteine huyết tương bao gồm: thiếu methionine synthase, rối loạn chuyển hóa vitaminB12 [47],[48]

1.2.3.3 Thiếu hụt dinh dưỡng

Sự chuyển hóa Homocysteine huyết tương liên quan đên acid folic, vitamin B12, hoặc vitamin B6 Vì vậy khi cơ thể thiếu các chất này nguyên nhân do dinh dưỡng thì Homocysteine huyết tương tăng

1.2.3.4 Do thuốc: các thuốc chống động kinh (phenytoin, phenobarbital,

primadone, valproate) hoặc methotrexate, theophyline… cũng làm tăng Homocysteine máu

1.2.3.5 Các bệnh lý:

Suy thận mạn, suy giáp, đái tháo đường, ngoài ra còn gặp trong bệnh bạch

cầu cấp, ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư tụy, vảy nến [47]

1.3 Mối liên quan giữa Homocysteine và tăng huyết áp

Theo những nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ Hcy huyết tương tăng cao có liên quan đến bệnh lý THA Mặc dù người ta vẫn chưa rõ liệu nồng độ cao của Hcy là nguyên nhân của THA hay chỉ là hiện tượng thứ yếu phản ánh sự rối loạn trong chuyển hóa [17], [21] Rất nhiều quan sát cho thấy

Trang 30

nồng độ Hcy huyết tương ở những người khoẻ mạnh thấp hơn một nửa so với bệnh nhân tăng huyết áp Đã có nhiều nhà khoa học đi tìm câu trả lời cho sự

khác biệt này

Nồng độ Hcy tăng cao trong máu là một yếu tố phá hủy thành mạch dẫn đến phá vỡ chức năng vận mạch thông thường, thúc đẩy quá trình tạo huyết khối dẫn đến tình trạng tổn thương hệ thống mạch máu, cả mạch máu lớn và hệ thống vi mạch

Hcy được loại ra khỏi cơ thể chủ yếu qua thận Ở bệnh nhân THA lưu lượng máu qua thận giảm, mức lọc cầu thận giảm sẽ làm tăng nồng độ Hcy trong máu [25],[30],[69] Có tác giả lại cho rằng sự tăng nồng độ Hcy huyết tương gây tổn thương tế bào nội mạc mạch máu, thay đổi chuyển hoá acid arachidonic ở tiểu cầu dẫn đến tăng sản xuất thromboxan A2, hậu quả của nó

là THA Hiện tượng giảm lưu lượng máu qua thận, giảm mức lọc cầu thận trong bệnh lý THA lại dẫn đến tình trạng tăng Hcy huyết tương cuối cùng tạo nên vòng xoắn bệnh lý phức tạp đôi khi việc điều trị triệu chứng không đem lại được kết quả mong muốn

Ở bệnh nhân THA với nguy cơ cao biến chứng thoái hóa mạch máu, cùng với các chỉ số sinh hóa khác, nồng độ Hcy trong máu có thể dùng để tiên lượng các biến chứng tổn thương thành mạch ở các cơ quan đặc biệt là tim và thận Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh rằng ở người THA nguy cơ mắc các bệnh tim mạch lớn hơn nhiều so với người không THA [61] Nồng

độ Hcy cao còn có mối tương quan với các chỉ số huyết áp động mạch, với nồng độ cholesterol và các biến chứng thận ở bệnh nhân THA [43]

VitaminB12 là chất cần cho sự hình thành methionine từ Hcy VitaminB6 đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển Hcy thành Cystathionin Nghiên cứu thực nghiệm trên chuột thấy rằng nếu cho chuột ăn kiêng trong 4 tuần, làm giảm lượng vitamin B6, B12 thì Hcy tăng lên đáng kể

Trang 31

[51] Có nhiều nghiên cứu về lượng acid folic bổ sung cần thiết để giảm lượng Hcy huyết tương RDA (Recommended dietary allowance - liều khuyến nghị hàng ngày) đối với folat ở Mỹ là 400 g/ngày, ở Pháp là 600 g/ngày Người ta khuyến cáo rằng dùng folat >400 g/ngày giảm nồng độ Hcy huyết tương và giảm biến chứng THA [21], [41]

1.4 Một số nghiên cứu trong nước và nước ngoài liên quan đến Hcy

1.4.1 Nghiên cứu trong nước

Công trình nghiên cứu của các tác giả Lê Xuân Long, Hồ Đắc Hùng, Phạm Hoàng Việt và Lê Xuân Trung (Bệnh viện Thống nhất-Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh) vào năm 2001-2002 trên 56 bệnh nhân có các triệu chứng thần kinh đã cho thấy có 19,7% số bệnh nhân có nồng độ Hcy cao hơn 12,24 mo/L (giới hạn quy chiếu theo Kit trên máy IMX-Abbott) [21]

Nguyễn Thị Hương (Bệnh viện Bạch Mai) nghiên cứu về

Homocysteine ở người tăng huyết áp năm 2006 đã cho thấy nồng độ Hcy máu

ở bệnh nhân tăng huyết áp cao hơn nhóm chứng và giá trị Hcy máu tăng dần theo các mức độ tăng huyết áp [17]

Nguyễn Hữu Khoa Nguyên, Đặng Vạn Phước tại Bệnh viện Chợ Rẫy – Thành phố Hồ Chí Minh, nghiên cứu 86 bệnh nhân bệnh động mạch vành, được chụp mạch thấy có ít nhất một động mạch vành hẹp trên 50% đường kính, 78 người chứng không hẹp động mạch vành Các tác giả kết luận, nồng

độ Homocysteine máu trung bình ở nhóm bệnh nhân hẹp động mạch vành cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p<0,001) [24]

Lê Thị Thủy Tùng, Đặng Vạn Phước tại Bệnh viện Nhân Dân 115 – Thành phố Hồ Chí Minh, nghiên cứu 110 bệnh nhân bệnh động mạch vành, được chụp mạch thấy có ít nhất một động mạch vành hẹp trên 50% đường kính, 38 người chứng không hẹp động mạch vành Các tác giả kết luận, nồng

độ Homocysteine huyết tương trung bình ở nhóm bệnh nhân hẹp động mạch

Trang 32

vành cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p<0,001), đồng thời có mối tương quan thuận tuyến tính giữa nồng độ Homocysteine máu trung bình với

độ nặng bệnh động mạch vành [26],[27]

Đào Bùi Quý Quyền, Đặng Vạn Phước, tại Bệnh viện Chợ Rẫy – Thành phố Hồ Chí Minh, đã nghiên cứu 120 bệnh nhân suy thận mạn tính mức độ từ nhẹ đến nặng, chưa dùng các phương pháp điều trị thay thế Các tác giả kết luận

có mối liên quan chặt chẽ giữa sự suy giảm chức năng thận và tình trạng tăng nồng độ Homocysteine huyết tương trung bình, mức độ tăng Homocysteine huyết tương trung bình thay đổi tùy thuộc mức độ suy thận [14]

Cao Phi Phong, nghiên cứu 220 bệnh nhân nhồi máu não cấp và 230 chứng thấy nồng độ Homocysteine máu trung bình ở bệnh nhân nhồi máu não cấp cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p<0,001) sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ vữa xơ động mạch và giới [25]

1.4.2 Nghiên cứu nước ngoài

Nghiên cứu tim mạch ở Framingham và của NHANES cho thấy nồng

độ Homocysteine máu tăng dần theo tuổi Theo Wilson PWS, nghiên cứu 1.160 đối tượng, nồng độ Homocysteine máu trung bình cho thấy tất cả các đối tượng tuổi từ 67 trở lên là 11,9 µmol/L Nồng độ Homocysteine máu ở nam giới cao hơn nữ và tăng dần theo tuổi Nồng độ Homocysteine tăng dần theo tuổi xác định có ý nghĩa thống kê (p<0,001) cho cả nam và nữ ngay sau khi hiệu chỉnh nồng độ các vitamin trong máu Dữ liệu từ NHANESIII cũng chứng minh nồng độ Homocysteine máu tăng dần theo tuổi và cho thấy rất ít

có sự khác biệt trong nhóm chủng tộc [25], [48]

Boysen G và cs nghiên cứu tiến cứu theo dõi 15 tháng ở 1039 bệnh nhân TBMMN (tuổi trung bình 75), được định lượng nồng độ Homocysteine máu lúc đói Tác giả đã đi đến kết luận tăng nồng độ Homocysteine máu trung

Trang 33

bình là yếu tố nguy cơ độc lập của tất cả các thể tai biến mạch máu não tái phát (nhồi máu não, chảy máu não) [25],[28]

Theo Wilson PWF mối liên quan dịch tễ học giữa nồng độ Homocysteine máu với các vitamin là một vấn đề thời sự Nghiên cứu, Framingham ở bệnh nhân tuổi từ 67 – 96 tuổi được phân chia nhóm nghiên cứu theo nồng độ của acid folic máu: rất thấp, thấp, cao thì nồng độ Homocysteine máu trung bình lần lượt là 15,6µmol/L, 13,7µmol/L và 11µmol/L tương ứng, xác định có ý nghĩa thống kê (p<0,01) [41],[51]

Nghiên cứu của Johnson MA đã kết luận thiếu hụt vitamin B12 thường kết hợp với suy giảm chức năng nhận thức, thiếu máu và tăng Homocysteine máu

Nghiên cứu của Amouzou EK, tăng Homocysteine máu trung bình dẫn đến nguy cơ thiếu sót thần kinh, bệnh lí mạch máu và bệnh thần kinh nặng đã xác định về mặt di truyền, chuyển hóa và dinh dưỡng có liên quan giữa nồng độ acid folic với MTHFR alen 677T

Theo nghiên cứu của NHANESIII, nồng độ Homocysteine máu trung bình tăng dần theo tuổi, không phân biệt chủng tộc giữa người da trắng, da đen hay người Mĩ – Mêhico

Nghiên cứu tại Iran, Trung Quốc công bố nồng độ Hcy tăng là một yếu

tố nguy cơ của bệnh THA [44], [52], [54]

Nghiên cứu ở Framngham cho thấy có khoảng 30% người tình nguyện có mức dinh dưỡng dưới bình thường góp phần dẫn đến tăng Homocysteine máu Chế độ ăn uống cung cấp acid folic bao gồm ngũ cốc, rau quả tươi, đậu phụng, nước cam

Tóm lại, Hcy và bệnh tăng huyết áp đã thu hút được sự quan tâm của một

số nhà nghiên cứu trên thế giới và trong nước Mặc dù đến nay vấn đề bệnh tăng huyết áp vẫn còn nhiều ý kiến khác nhau về nguyên nhân của bệnh, nhưng có

Trang 34

một điểm khá thống nhất là sự tăng nồng độ Hcy trong máu liên quan đến các bệnh về mạch máu Người ta coi Hcy như “một kẻ ném đá dấu tay” gây nên rất nhiều bệnh lý mạch máu bao gồm cả tổn thương thành mạch và hình thành huyết khối - yếu tố được coi là đặc điểm cơ bản trong bệnh tăng huyết áp [17] Ở Việt Nam homocysteine huyết tương gần đây đã được nghiên cứu trên một số bệnh

có tổn thương mạch máu như tăng huyết áp, đái tháo đường type 2, suy thận [14],[30], tuy nhiên Hcy trong bệnh tăng huyết áp còn mới mẻ với các nhà nội khoa và hoá sinh học Chính vì vậy đề tài này nhằm nghiên cứu sự thay đổi nồng

độ Hcy huyết tương, tìm hiểu các mối liên quan giữa Hcy với một số đặc điểm lâm sàng và các chỉ số sinh hóa khác cũng như các yếu tố nguy cơ trong tăng huyết áp

Trang 35

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn nhóm nghiên cứu

Bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát được lựa chọn theo tiêu chuẩn

chẩn đoán của Tổ chức Y tế Thế giới, tăng huyết áp khi huyết áp tối đa ≥ 140 mmHg và/ hoặc huyết áp tối thiểu ≥ 90 mmHg [3]

Chẩn đoán bệnh nhân THA nguyên phát dựa vào khám lâm sàng Nếu lâm sàng có gợi ý nguyên nhân THA chúng tôi sẽ làm thêm các xét nghiệm cần thiết khác để chẩn đoán loại trừ Đặc biệt trong đề tài này đối với bệnh nhân THA có kèm bệnh ĐTĐ thì phải có tiền sử THA rõ ràng trước khi phát hiện bệnh ĐTĐ mới được chọn (tránh THA thứ phát do ĐTĐ)

Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Tất cả các trường hợp bệnh lý kèm theo làm ảnh hưởng đến nồng độ Homocysteine như sau:

- Bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh gan, thận, tai biến mạch máu não

- Đang có biến chứng cấp: hôn mê, nhiễm khuẩn cấp tính (lấy mẫu khi bệnh nhân đã ổn định)

- Đang có bệnh mạn tính kèm theo: Goutte, viêm khớp dạng thấp, Parkinson, viêm gan

- Đang điều trị bằng các thuốc Vitamin B6, B12, folate

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian tiến hành nghiên cứu: Từ tháng 1/2014 đến tháng 07/2014

- Địa điểm: Khoa Nội tim mạch - Bệnh Viện A Thái Nguyên

Trang 36

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, thiết kế nghiên cứu cắt ngang

) , (

2s n

Trong đó:

n: Số lượng đối tượng nghiên cứu

: Mức ý nghĩa thống kê, là xác suất của việc phạm phải sai lầm loại1

(Loại bỏ H0 khi nó đúng)

: Xác suất của việc phạm phải sai lầm loại 2 (chấp nhận H0 khi nó sai)

Z2( , ): tra bảng ta có giá trị là 10,5

S: Độ lệch chuẩn (ước tính từ một nghiên cứu trước đó) Dựa trên nghiên cứu

của Nguyễn Thị Hương [17], trong nghiên cứu này, chúng tôi lấy S = 6 : Sự khác biệt về hàm lượng Homocysteine trung bình giữa hai nhóm là 3,0

(Theo mong muốn của nhà nghiên cứu)

- Áp dụng công thức trên, cỡ mẫu được tính cho nhóm bệnh là 84

Trong nghiên cứu này, chúng tôi lựa chọn 97 bệnh nhân (lớn hơn cỡ mẫu tính theo lý thuyết) sẽ đảm bảo tính chính xác của các phép so sánh

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Thông tin chung

- Tuổi

- Giới

Trang 37

2.4.2 Chỉ tiêu lâm sàng

- Chỉ số BMI

- Huyết áp: Tối đa, tối thiểu

- Tiền sử: THA, hút thuốc lá, uống rượu, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não

2.4.3 Chỉ tiêu cận lâm sàng

- Homocysteine huyết tương

- Glucose máu lúc đói

- Sinh hóa máu: Cholesterol (CHO); Triglycerid (TG); HDL - C; LDL - C; Urê; Creatinin

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

Mỗi bệnh nhân được khảo sát theo phiếu nghiên cứu với quy trình sau: Tiến hành hỏi tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng tỉ mỉ để chọn lựa đối tượng nghiên cứu đạt tiêu chuẩn đã quy định

Xét nghiệm định lượng nồng độ Homocysteine huyết tương, các xét nghiệm sinh hóa máu khác được lấy đảm bảo đúng quy trình, các thăm dò chức năng cận lâm sàng khác: điện tim, siêu âm tổng quát, nước tiểu 10 thông số được tiến hành và phân tích tại các chuyên khoa đáng tin cậy về độ chính xác của Bệnh viện A Thái Nguyên

Tất cả các dữ kiện được ghi chép vào hồ sơ hay phiếu nghiên cứu

2.5.1 Phương pháp đo huyết áp và phân độ huyết áp

- Sử dụng ống nghe và huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản

- Đo theo hướng dẫn Hội Tim mạch Việt Nam [34]

Đo huyết áp của bệnh nhân trước khi bệnh nhân chuẩn bị được lấy máu làm xét nghiệm Kết hợp với chỉ số huyết áp lúc vào viện và tiền sử THA của bệnh nhân để nhìn nhận tình trạng THA của bệnh nhân [35]

Trang 38

Bệnh nhân đã được chẩn đoán THA đang điều trị ngoại trú hoặc không điều trị, hoặc vào viện được chẩn đoán dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ

chức Y tế thế giới và hội THA quốc tế (ISH), và theo JNC VI, chẩn đoán

THA khi huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg Phân độ tăng huyết áp dựa vào khuyến cáo JNC VI (1997)

Bảng 2.1 Phân độ tăng huyết áp theo JNC VI (1997)

Phân loại HA tâm thu

(mmHg)

HA tâm trương (mmHg)

2.5.2 Khám lâm sàng các đối tượng nghiên cứu

Việc khám và hỏi bệnh sử đầy đủ ở mọi bệnh nhân và chú trọng

- Tìm căn nguyên THA thứ phát để loại trừ

- Yếu tố chi phối

- Đánh giá các biến chứng (tổn thương cơ quan đích)

- Đánh giá các yếu tố nguy cơ về tim mạch hoặc các rối loạn khác để có thái độ điều trị đúng mức và đạt chuẩn lấy vào nghiên cứu

Khai thác bệnh sử bao gồm

- Tiền sử gia đình, chú trọng THA, ĐTĐ, thời gian và mức độ THA

- Tiền sử lâm sàng bao gồm:

- Các giá trị huyết áp trước đây và tồn tại bao lâu

- Sử dụng các thuốc hay các chất làm THA như cam thảo, cocaine…

Trang 39

- Các thói quen, lối sống như là chế độ ăn mỡ, hút thuốc lá, uống rượu, chế độ ăn nhiều muối, tập thể dục, trình độ giáo dục, điều kiện sống

- Các triệu chứng trong quá khứ hoặc gần đây của bệnh tim mạch, tai biến mạch não, rối loạn mỡ máu

- Điều trị thuốc hạ áp trước đây, mức độ đáp ứng, tác dụng phụ và cách thức tuân thủ điều trị

- Các yếu tố về môi trường ảnh hưởng THA [3], [5], [19]

Thăm khám thực thể

- Thăm khám hệ tim mạch và các hệ cơ quan khác [35]

C) Khi thu thập được đủ số lượng

mẫu, tiến hành định lượng Hcy

-

* Nguyên lý: Miễn dịch cạnh tranh, dùng kỹ thuật huỳnh quang phân cực (fluorescence polarization immunoassay-FPIA) Toàn bộ homocysteine trong huyết tương (bao gồm dạng tự do và dạng liên kết) được chuyển thành Hcy tự do dưới tác dụng của Dithiothreitol (DTT), sau đó chuyển thành S-adenosyl-L-homocysteine (SAH) nhờ enzym SAH hydrolase Kháng thể

Trang 40

kháng SAH đơn dòng có nguồn gốc từ chuột được đánh dấu huỳnh quang sẽ cạnh tranh với SAH trong huyết tương vị trí kết hợp đặc hiệu kháng nguyên - kháng thể Nồng độ Hcy trong mẫu bệnh phẩm tỷ lệ nghịch với cường độ ánh sáng huỳnh quang phân cực

- Thuốc thử: Axsym homocysteine reagent pack gồm 4 lọ chứa:

+ S-adenosyl-L-cystein đánh dấu huỳnh quang trong đệm phosphat + S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase trong đệm phosphat

+ Kháng thể kháng SAH đơn dòng

+ DTT và Adenosin trong acid nitric

- Huyết tương kiểm tra: Gồm 3 mức

- Giá trị bình thường (theo Abbott Laboratories):

Giới Trung bình ( mol/L) Khoảng 95% ( mol/L)

- Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng Homocysteine máu

Nồng độ Hcy toàn phần lúc đói bình thường từ 5 - 15 µmol/L Tăng Hcy khi > 15 µmol/L hoặc cao hơn nồng độ trung bình của người bình thường

2 độ lệch chuẩn (X+ 2SD) [21]

2.5.4 Các tham số nghiên cứu khác

* Tuổi và phân nhóm tuổi

- Tuổi: tính bằng năm điều tra – năm sinh

- Phân nhóm tuổi được chia thành nhóm 30 < tuổi ≤ 50 tuổi, 50< tuổi ≤

70 và > 70 tuổi

* Giới

Định dạng
Số trang	95
Dung lượng	1,95 MB

nồng độ homocysteine huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát điều trị tại bệnh viện a tỉnh thái nguyên

Thời gian và địa điểm nghiờn cứu