Các phương pháp điều trị bỗ trợ đối với ung thư dạ dày (hoá chất, miễn dịch và xạ trị)

Những kết quả của một nghiên cứu lớn tại Bắc Mỹ Gastrointestinal Cancer Intergroup Trial INT 0116 cho thấy rằng hoá -xạ trị sau mổ postoperative chemoradiotherapy có làm tăng thời gian s

Chuyên đề tiến sỹ

CáC PHƯƠNG PHáP ĐIềU TRị Bổ TRợ ĐốI VớI UNG THƯ Dạ DàY (HOá CHấT, MIễN DịCH, Xạ TRị)

Nghiên cứu sinh:

BSCKII Đỗ trọng Quyết Hướng dẫn chuyên đề:

GS.TS NGUYễN Bá ĐứC

Hà nội – 2009

Trường đại học Y hà nội

đặt vấn đề 1

1 Tình hình nghiên cứu điều trị bổ trợ đối với ung thư dạ dày hiện nay 2

1.1 Các yếu tố tiên lượng và hình thái tái phát 3

1.2 Ngoại khoa 5

2 Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với 8

2.1 Điều trị hoá chất (Chemotherapy) 8

2.2 Hoá xạ trị kết hợp (Chemoradiotherapy) 16

2.3 Điều trị trước mổ 21

2.3.1 Xạ trị (Radiation) 22

2.3.2 Hoá trị liệu (Chemotherapy) 23

2.3.3 Hoá- xạ trị kết hợp (Chemoradiotherapy) 25

3 triển vọng mới trong điều trị ung thư dạ dày 25

Kết luận 27

đặt vấn đề

Ung th− dạ dày (UTDD) là bệnh có tiên l−ợng xấu Đa số bệnh nhân sau

mổ triệt căn sẽ tái phát và tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ hiện tại còn thấp Vai trò của điều trị bổ trợ trong ung th− dạ dày còn nhiều vấn đề ch−a đ−ợc làm sáng

tỏ vì cho đến nay vẫn còn thiếu các bằng chứng mang tính thuyết phục trong các công trình nghiên cứu thử nghiêm lâm sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên Những kết quả của một nghiên cứu lớn tại Bắc Mỹ (Gastrointestinal Cancer Intergroup Trial INT 0116) cho thấy rằng hoá -xạ trị sau mổ (postoperative chemoradiotherapy) có làm tăng thời gian sống thêm sau mổ so với chỉ phẫu thuật đơn thuần [1] và kết quả này đX dẫn tới khuyến cáo coi phác đồ này nh− một lựa chọn chuẩn đối với UTDD Tuy nhiên vẫn tồn tại nhiều tranh cXi liên quan đến kỹ thuật mổ, việc lựa chọn các phác đồ hoá trị sao cho có nhiều hiệu quả mà ít độc hại cũng nh− việc sử dụng các kỹ thuật xạ trị hiện đại nhằm cải thiện thời gian sống thêm sau mổ đối với UTDD

Chúng tôi thực hiện chuyên đề này với các mục tiêu sau đây:

1 Đánh giá thực trạng các biện pháp điều trị bổ trợ đối với bệnh UTDD hiện nay

2 Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với UTDD

1 Tình hình nghiên cứu điều trị bổ trợ đối với ung thư

dạ dày hiện nay

Ung thư dạ dày hiện còn đang là một vấn đề lớn có tính toàn cầu, mặc dù đX

có xu hướng giảm về tỷ lệ mắc mới tại các nước phương Tây, nó đứng hàng thứ hai trong số các ung thư thường gặp trên thế giới, chiếm 9,9% số ung thư được chẩn

đoán mới hàng năm và 12,1% tổng số các ca tử vong có liên quan đến ung thư [1]

Có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ mắc mới ở từng khu vực khác nhau trên thế giới, những nước như Trung Quốc, Nhật Bản có tỷ lệ mắc mới UTDD cao (ước tính khoảng hơn 1/2 số trường hợp trên toàn thế giới), trong khi đó tỷ lệ này lại thấp hơn ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Châu úc và châu Phi [1]

Phẫu thuật cắt bỏ dạ dày là điều trị cơ bản mang tính triệt căn đối với UTDD, với tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ từ 58-78% và 34% đối với các giai

đoạn I và II [2] Mặc dù vậy, tỷ lệ sống 5 năm chung cho tất cả mọi bệnh nhân vẫn ở mức thấp, từ 15%-35% [1] Trong vòng vài thập kỷ gần đây, nhiều thử nghiệm lâm sàng đX được tiến hành để chứng minh khả năng cải thiện kết quả sống thêm sau mổ UTDD với các biện pháp điều trị bổ trợ (adjuvant therapy) nhưng những kết quả này kém xa so với ung thư đại trực tràng và ung thư vú Một số nhóm nghiên cứu khác (Southwest Oncology Group/Intergroup study)

có nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc sử dụng phối hợp hoá chất và xạ trị sau mổ và coi đó như chuẩn mực mới trong điều trị bổ trợ đối với UTDD [3] Tuy nhiên vẫn còn nhiều tranh cXi chưa được giải quyết dứt điểm, kể cả việc

mổ cắt dạ dày rộng rXi, nạo vét hạch kỹ rồi phối hợp với hoá chất và xạ trị Việc lựa chọn phác đồ hoá trị cũng rất khác nhau giữa các vùng miền và các cơ sở nghiên cứu Ngoài ra những nghiên cứu vi cấu trúc và hình thái gen của

tế bào ung thư, sự phát triển các chất đánh dấu khối u (molecular markers) cũng đang hứa hẹn rất nhiều trong việc điều trị UTDD trong tương lai

1.1 Các yếu tố tiên lượng và hình thái tái phát

Phẫu thuật cắt bỏ u triệt để (lấy hết mô ung thư) là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất đối với sống thêm sau mổ, tuy nhiên trong nhiều trường hợp, mức độ cắt bỏ chỉ đơn giản là phản ánh mức độ phát triển của bệnh Những bệnh nhân

cắt không có tế bào ung thư) có thời gian sống thêm dài hơn so với nhóm R1 (xét

còn mô ung thư sót lại sau mổ) Điều này đX được chứng minh qua nhiều nghiên cứu của các tác giả Mỹ, Đức và Châu á [2,4-8] Thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival) của bệnh nhân UTDD có mối liên quan chặt chẽ với giai đoạn bệnh Mức độ xâm lấn sâu của u (T), sự hiện diện và số lượng hạch bị di căn (N)

là các yếu tố tiên đoán mạnh mẽ đối với nguy cơ tái phát cũng như thời gian sống thêm [5,6] (bảng 1 và 2) Vị trí của u nguyên phát cũng quan trọng: Các ung thư

ở vị trí gần phía tâm vị (proximal cancers) có nguy cơ tái phát nhiều hơn so với vị trí gần môn vị (distal cancers) [2,9]

Bảng 1: Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh của UTDD

Tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ theo giai đoạn bệnh

Hàn Quốc Nhật Bản Nhật Bản

Hình thức tái phát là quan trọng khi xét đến khả năng điều trị bổ trợ Nghiên cứu trên những bệnh nhân UTDD mổ lại cho thấy rằng quá nửa số bệnh nhân (68,6%) lần mổ đầu có vẻ như mổ triệt căn, sẽ bị tái phát tại chỗ (locegional recurrence) Trong số những bệnh nhân tái phát ấy, 87% thực sự là tái phát tại chỗ [10,11] (bảng 3) Các sự kiện này chứng tỏ rằng, đối với loạt bệnh nhân trong các nghiên cứu ấy, phẫu thuật đơn thuần không có khả năng lấy hết được các tổn thương bệnh tại chỗ cho đa số bệnh nhân, và tái phát tại chỗ (trong phạm vi quanh vùng dạ dày, miệng nối, mỏm cắt dạ dày, mỏm tá tràng và hạch vùng) là

vị trí ưu tiên hàng đầu của tái phát Điều này còn cho thấy, sự cần thiết phải có cách nào đó kiểm soát tốt tại chỗ cũng như sự cần thiết phải lựa chọn một phương pháp mổ thích hợp, tốt nhất trong khi lên kế hoạch điều trị cho một bệnh nhân UTDD Các týp mô học cũng có ảnh hưởng đến tái phát: Với loại ung thư biểu mô tuyến týp ruột (intestinal-type adenocarcinoma) - hay gặp ở ung thư vùng thân và hang môn vị - thường hay di căn lên gan, trong khi đó các ung thư biểu mô tuyến týp lan toả lại thường di căn phúc mạc [12,13]

và độ ác tính cao Nhờ thế ta có thể nhận biết được trường hợp UTDD nào là có khả năng chữa tốt được (tiên lượng tốt) và trường hợp nào là khó điều trị (không

có đáp ứng với hoá trị liệu ) Chỉ có điều, hiện nay các markers này vẫn còn

đang trong giai đoạn nghiên cứu ở phòng thí nghiệm chứ chưa áp dụng rộng rXi

được ở lâm sàng

1.2 Ngoại khoa

Điều trị phẫu thuật UTDD cho đến nay vẫn còn đang có nhiều ý kiến trái ngược nhau trong việc xác định mức độ nạo vét hạch Điều rõ ràng là, nạo vét hạch càng rộng thì khả năng xác định giai đoạn bệnh của UTDD càng chính xác

và làm giảm tái phát tại chỗ, nhưng có kéo dài được thời gian sống thêm hay không thì còn chưa chắc chắn và cũng chưa có câu trả lời thống nhất cho câu hỏi: Phẫu thuật chuẩn thích hợp nhất cho UTDD là thế nào? Theo qui ước, cắt dạ dày nạo vét hạch D1 sẽ lấy đi dạ dày, mạc nối nhỏ, mạc nối lớn kèm theo các hạch chặng N1 (có từ 1-6 hạch) Cắt dạ dày D2 sẽ bao hàm ý nghĩa cắt dạ dày rộng rXi hơn, kèm nạo vét hạch chặng N2 (từ 7-15 hạch) và trong trường hợp điển hình, có kèm theo cắt lách và đuôi tuỵ Sự phân bố các chặng hạch cạnh và quanh dạ dày

là rất phức tạp, định nghĩa hạch chặng N1, N2 cũng có thể thay đổi tuỳ theo vị trí của u dạ dày

Bảng 3: Hình thức tái phát sau mổ [10]

% theo số tái phát (n= 82)

% theo toàn bộ BN (n= 105)

22,9 41,2 2,9 4,8

87,8*

53,7 29,3

-68,6†

- 41,9 22,9

* Tỷ lệ tái phát tại chỗ trong số BN có tái phát

† Tỷ lệ tái phát tại chỗ trong toàn bộ số BN

Tại các nước phương Tây, người ta cho rằng phẫu thuật UTDD thường là cắt dạ dày nạo vét hạch D1 nhưng trên thực tế thì thấp hơn thế [3] Nạo vét hạch rộng rXi hơn (D2 hoặc cao hơn) thường được thực hiện ở châu á, đặc biệt là ở Nhật Bản và Hàn Quốc, nơi có các công bố về thời gian sống thêm sau mổ UTDD luôn luôn cao hơn các nước phương Tây Hội Nghiên cứu Ung thư Dạ dày Nhật Bản (Japanese Reserch Society in Gastric Cancer) đX định nghĩa một cách

cụ thể mức độ phẫu thuật cần thực hiện đối với UTDD thuộc các giai đoạn T khác nhau ở các vùng khác nhau của dạ dày Nạo vét hạch D2 được coi là kỹ thuật chuẩn ở Nhật Bản vì nhiều cơ sở phẫu thuật đX chứng tỏ có khả năng thực hiện với tỷ lệ biến chứng, tử vong cũng như tỷ lệ tái phát ở mức rất thấp [14] Lợi ích của kỹ thuật nạo vét hạch rộng này là giúp cho việc xếp loại giai đoạn bệnh chính xác hơn, kiểm soát nguy cơ tái phát tại chỗ tốt hơn và cải thiện thời gian sống thêm sau mổ

Điều rõ ràng là, so với nạo vét hạch hạn chế, nạo vét hạch rộng sau đó có xét nghiệm phân tích tỉ mỉ về mặt mô bệnh học các hạch đX lấy được, sẽ giúp làm tăng mức phân loại giai đoạn bệnh (upstaging) ở số đông bệnh nhân

Tại các nước phương Tây, việc nạo vét hạch rộng rXi còn đang có nhiều ý kiến tranh cXi Hội đồng Nghiên cứu Y học Anh (The British Medical Research Council, MRC) đX tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm, có nhóm chứng ngẫu nhiên so sánh giữa 2 phương pháp cắt dạ dày nạo vét kiểu D1 và D2, đX không phát hiện sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỷ lệ sống thêm 5 năm (D1 35%, D2 33%) nhưng ở nhóm D2 tỷ lệ biến chứng sau mổ lại cao hơn (D2 46%, D1 28%), tỷ lệ

tử vong cũng cao hơn (D2 13%, D1 6,5%) [16] Nghiên cứu này bị phê phán về tính đồng nhất của khả năng phẫu thuật viên: Số hạch trung bình lấy được trong nhóm D2 là 17, quá thấp so với yêu cầu của Hội Nghiên cứu Ung thư Dạ dày Nhật Bản (26 hạch hoặc hơn)

Mới đây nhóm Nghiên cứu UTDD của Đức (Dutch Gastric Cancer Group)

đX công bố kết quả cập nhật của một nghiên cứu được tiến hành từ 1994 với qui mô lớn và khá chặt chẽ [17]: Để có được một trình độ kỹ thuật tương đương nhau, các phẫu thuật viên tại các trung tâm tham gia vào nghiên cứu này được

đào tạo tập huấn bởi một phẫu thuật viên Nhật bản có kinh nghiệm Tổng số 711 bệnh nhân UTDD tham gia vào nghiên cứu này đX được mổ với ý đồ triệt căn, thời gian theo dõi trung bình là 11 năm, không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về thời gian sống thêm toàn bộ giữa 2 nhóm (D1 30%, D2 35%, P=0,53), với tỷ lệ biến chứng ở nhóm D2 cao hơn (D2 43%, D1 25%, P< 0,001) và tỷ lệ tử vong cũng cao hơn (D2 10%, D1 4%, P=0,004) Kết luận của nghiên cứu này là: Phẫu thuật cắt dạ dày nạo vét hạch D2 không nên được coi là điều trị chuẩn đối với UTDD Tuy nhiên, khi phân tích dưới nhóm (subset analysis) lại thấy ở những bệnh nhân UTDD có hạch di căn chặng N2 thì phẫu thuật D2 có tác dụng hơn D1 Điều đáng tiếc là không có cách nào chính xác để nhận biết số bệnh nhân này trước mổ

Nhóm Nghiên cứu UTDD của ý (Italian Gastric Cancer Study Group) mới công bố kết quả bước đầu của một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

có nhóm chứng , so sánh tỷ lệ biến chứng và tử vong của 162 bệnh nhân UTDD (D1 76 BN, D2 86 BN) [18] Phẫu thuật D2 không kèm cắt lách + đuôi tuỵ Kết quả cho thấy, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biến chứng (D1 10,5%, D2 16,3%, P= 0,29) và tử vong (D1 1,3%, D2 0%) giữa 2 nhóm Kết quả này gợi ý: Cắt dạ dày D2 bảo tồn tuỵ là an toàn và có thể được chấp nhận ở phương Tây khi các phẫu thuật này được thực hiện tại các trung tâm có nhiều kinh nghiệm

Thử nghiệm lâm sàng Quốc tế 0116 (INT 0116) về hoá xạ trị bổ trợ cho những bệnh nhân sau mổ cắt UTDD cũng đề cập đến các yếu tố chuẩn mực của

phẫu thuật Mặc dù nghiên cứu này cho rằng phẫu thuật D2 là phù hợp [3] Nhưng 54% số bệnh nhân được mổ ở mức D0 tức là không lấy được hết các hạch chặng N1 Và không có bằng chứng thuyết phục nói rằng phẫu thuật D2 là hơn hẳn D1, nên chỉ đề cập phẫu thuật D1 là phẫu thuật thích hợp để xử lý đối với các tổn thương tại chỗ của UTDD Từ kết quả của nghiên cứu này, một số người cho rằng nên thực hiện phẫu thuật D1 mở rộng , có nghĩa là lấy thêm các hạch quanh

động mạch vị trái, tối thiểu số hạch lấy được phải là 15, tốt hơn nếu là 20-25 hạch, không cắt lách và đuôi tuỵ [19]

Hiện tại không có bằng chứng chắc chắn để khẳng định mổ cắt dạ dày nạo vét hạch rộng rXi là phẫu thuật chuẩn đề điều trị UTDD [20] Hiện cũng chưa có

sự đồng thuận (consensus) nào về một phẫu thuật thích hợp nhất Đây chính là yếu tố nhiễu quan trọng nhất khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng với hoá trị

bổ trợ

2 Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với

Ung thư dạ dày

2.1 Điều trị hoá chất (Chemotherapy)

Mục đích của hoá trị toàn thân, dù với bất kỳ phác đồ nào cũng là nhằm tác

động vào các vi di căn còn sót lại sau phẫu thuật cắt bỏ ung thư, với kỳ vọng tăng thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ sau mổ Sử dụng chỉ riêng một mình hoá trị với ý nghĩa như một điều trị bổ trợ toàn thân thường không

đem lại kết quả khả quan Nhiều nghiên cứu tại Nhật Bản và phương Tây trong nhiều thập kỷ qua đX không chứng minh được tính bền vững của kết quả làm kéo dài thời gian sống thêm Về mặt lịch sử, một thử nghiệm khá sớm của Nhật Bản (1977) [21] so sánh điều trị bổ trợ bằng Mitomycin (MMC, n=242) với phẫu thuật đơn thuần (n=283) cho thấy tỷ lệ sống 5 năm ở nhóm Mitomycin cao hơn nhóm mổ đơn

thuần (68% so với 54%, P=0,05) Phân tích dưới nhóm cho thấy tác dụng tốt nhất ở giai đoạn II và III [21] Kể từ thời điểm đó cho đến nay đX có nhiều nghiên cứu MMC và MMC- kèm thuốc khác so sánh với phẫu thuật đơn thuần (bảng 4) [21-33] Hầu hết các nghiên cứu này đX không chứng minh được tính hơn hẳn của hoá trị Nhiều nghiên cứu MMC ở giai đoạn sớm này đều có tình trạng số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu quá ít vì thế khó có thể đưa ra kết luận chắc chắn

Ochiai và cs [24] báo cáo một tỷ lệ sống thêm 5 năm được cải thiện với MMC/Fluorouracil (FU)/cytarabine (Ara- C) + Tegafur (tương tự FU) so với nhóm chỉ phẫu thuật đơn thuần (36% so với 31%), P=0,05)

Maehara và cs [26] cũng thấy kết quả tương tự (thời gian sống thêm được cải thiện) trong nhóm bệnh nhân được điều trị bổ trợ bằng MMC/FU + PSK (một chất điều hoà miễn dịch không đặc hiệu) so với nhóm chỉ mổ đơn thuần

Dù các số liệu còn có điều trái ngược nhau, MMC ± FU đX trở thành chuẩn mực cho điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ đối với UTDD tại châu á Có khá nhiều nghiên cứu dùng MMC đơn thuần so với dùng Tegafur đơn thuần hoặc so với Tegafur + MMC [34] Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về thời gian sống thêm giữa 3 nhóm này, nhưng khi phân tích dưới nhóm thì thấy có một chút cải thiện ở giai đoạn III của nhóm MMC + Tegafur (P=0,036) Thử nghiệm lâm sàng mang

mX số 9206-1 của nhóm ung thư lâm sàng Nhật Bản (The Japan Clinical Oncology Group 9206-1) mới đây có công bố một báo cáo kết quả cho biết, không thấy có cải thiện về sống thêm ở nhóm bệnh nhân dùng MMC/FU/Ara- C + Tegafur so với nhóm mổ đơn thuần [33]

Tại các nước phuơng Tây, việc phối hợp FU/doxorubicin/MMC (FAM) so sánh với nhóm mổ đơn thuần đX được Coombes và cs [27] thực hiện trong một nghiên cứu gồm 281 bệnh nhân Không thấy sự khác biệt về thời gian sống thêm

không bệnh và sống thêm toàn bộ sau mổ Tuy nhiên khi phân tích dưới nhóm thấy những bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển (T3-T4) có cải thiện tốt hơn (P=0,04) Sau đó đX có 2 nghiên cứu tiếp theo tiến hành bởi Tổ chức Châu Âu về Nghiên cứu và Điều trị Ung thư (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) [29] và nhóm Ung thư Tây Nam (Southwest Oncology Group) [30] cũng tiến hành so sánh giữa phác đồ hoá trị bổ trợ FAM

so với mổ đơn thuần, kết quả cũng không thấy có sự khác biệt về tỷ lệ sống thêm

5 năm (37% so với 32%, P=0,57) Gần đây hơn, một thử nghiệm lâm sàng khác của ý (Medical Oncology Group) cũng không tìm thấy sự khác biệt giữa nhóm

mổ đơn thuần và nhóm hoá trị bổ trợ bằng etoposide, doxorobucin và cisplatin (PAP), số bệnh nhân tham gia là 274 [32]

Nhiều phân tích gộp (meta- analysis) đX thử tìm hiểu về vấn đề hoá trị liệu sau mổ, tuy nhiên kết quả của các phân tích này còn khá khác biệt về phương pháp

và về tính đồng nhất giữa các nhóm, với nhiều phác đồ cũ (bảng 5)

Hermans và cs [35] báo cáo kết quả trong một phân tích gộp có sử dụng tỷ

số chênh (dùng ORs chứ không sử dụng dữ liệu cá nhân bệnh nhân), tập hợp của

từ 11 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng, thời gian từ 1980- 1991, trong đó hoá trị bổ trợ sau mổ cắt UTDD so với mổ đơn thuần Kết quả cho thấy chỉ có một chút cải thiện về sống thêm của nhóm hoá trị bổ trợ (OR= 0,88, 95% CI=0,76- 1,08)

Một phân tích gộp khác mới đây do Earle và Maroun [36] công bố năm

1999, bao gồm dữ liệu của 13 thử nghiệm lâm sàng tại các nước không thuộc châu

á, đX cho thấy sự cải thiện nhỏ về sống thêm của các nhóm có hoá trị bổ trợ so với nhóm mổ đơn thuần (OR= 0,80, 95% CI= 0,66- 0,97) Phân tích dưới nhóm cho thấy kết quả tốt hơn đối với những bệnh nhân có di căn hạch (+)

Mari và cs [37] trong một phân tích gộp của 20 thử nghiệm lâm sàng so sánh hoá trị bổ trợ sau mổ với mổ đơn thuần, cho thấy tỷ suất giảm nguy cơ tử vong là 18% (OR= 0,82, 95% CI= 0,75- 0,89, P< 0,001) ở nhóm có hoá trị bổ trợ

Janunger và cs [38] tiến hành phân tích gộp với 21 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến hoá trị bổ trợ trong UTDD Kết quả cho thấy có cải thiện nhỏ về thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân hoá trị liệu, với OR= 0,84 (95% CI= 0,74- 0,96) Tuy nhiên khi tập hợp tất cả các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến hoá trị bổ trợ của các quốc gia châu á và Tây âu rồi phân tích riêng rẽ từng khu vực thì thấy hoá trị bổ trợ chỉ có hiệu quả trong các nghiên cứu thực hiện ở khu vực châu á (OR= 0,58, 95% CI= 0,44- 0,76), còn ở Tây Âu thì không (OR= 0,96, 95% CI= 0,83- 1,12) Các tác giả đưa ra kết luận: Không có đủ bằng chứng thuyết phục để đề xuất ý kiến hoá trị liệu bổ trợ là điều trị chuẩn đối với UTDD tại các nước thuộc khu vực Tây Âu (Western countries)

Bảng 4: Thử nghiệm lâm sàng pha III có nhóm chứng ngẫu nhiên: Hoá trị liệu bổ trợ và phẫu thuật đơn thuần

Imanaga & Nahazato [21] 1977 MMC

56

NS 05

Ochiai & cs [24] 1983 MMC/FU/Ara C + tegafur

NS

Tên nghiên cứu Năm Phác đồ hoá chất Số BN Sống 5 năm (%) P

Maehara & cs [26] 1990 MMC/FU/PSK

PT đơn thuần

137

118

56,9 45,7

NS

Chữ viết tắt: MMC: mitomycin C, NS: không có ý nghĩa thống kê, FU: fluorouracil, Ara C: cytarabine,

PSK: protein- bound polysaccaride (chất điều hoà miễn dịch), UFT: tegafur- uracil, BCG: bacillus Calmette- Guerin, FAM: Fluorouacil, doxorubicin, mitomycin; EAP: etoposide, doxorubicin, cisplatin

Mặc dù nhiều phân tích gộp có cho thấy một chút kết quả tích cực nhưng

đa số các nghiên cứu riêng lẻ về hoá trị bổ trợ đối với UTDD đX chỉ cho các kết quả âm tính (không có tác dụng cải thiện) Có nhiều yếu tố liên quan đến các kết quả này So sánh với các nghiên cứu điều trị bổ trợ cho các loại u rắn khác, nhiều nghiên cứu có số lượng bệnh nhân tham gia tương đối nhỏ do đó cỡ mẫu không

đủ lớn để phát hiện các sự khác biệt nếu có giữa các nhóm điều trị về thời gian sống thêm sau mổ Các hoá chất được sử dụng trong các nghiên cứu trước đây không phải là các loại có hiệu quả tốt nhất, điều này được thể hiện rõ qua tỷ lệ

đáp ứng thấp và thời gian đáp ứng ngắn quan sát thấy ở UTDD tiến triển Tất cả những điều trên đây đX giải thích rõ cho lý do vì sao không thấy có được hiệu quả của hoá trị bổ trợ như mong đợi

Bảng 5: Phân tích gộp (meta- analysis) các thử nghiệm lâm sàng liên quan

đến hoá trị liệu bổ trợ và phẫu thuật đơn thuần

Tên phân tich gộp

(Meta- analysis) Năm

Số TNLS

Số

BN

Odds Ratio 95% CI Kết luận và bàn luận

Hermans & cs [35] 1993 11 2.096 0.88 0.78- 1.08 Hiệu quả không có ý nghĩa

thống kê giữa nhóm điều trị và nhóm nghiên cứu

Earle & Maroun

[36]

1999 13 1.990 0.08 0.66- 0.97 Có chút cải thiện ở nhóm hoá

trị, đặc biệt rõ hơn ở BN có hạch di căn (+)

Mari & cs [37] 2000 20 3.658 0.82 0.75- 0.89 Có chút cải thiện ở nhóm hoá trị Janunger & cs [38]

0.74- 0.96 0.83- 1.12 0.44- 0.76

Các nhóm điều trị không đồng nhất, bao gồm cả hoá trị tân bổ trợ, hoá trị trong ổ bụng,và hoả trị toàn thân Có chút hiệu quả

về sống thêm ở nhóm điều trị Kết quả ở châu á tốt hơn, hoá trị bổ trợ ở Tây âu không được coi là điều trị chuẩn

Phác đồ FAM sử dụng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng được coi là điều trị chuẩn đối với các UTDD đX có di căn qua các năm của thập niên 80 thế kỷ trước Kể từ đó cho đến nay đX có nhiều phác đồ và thuốc mới dùng cho UTDD tiến triển với hiệu quả vượt trội so với phác đồ FAM, ví dụ như methotrexate liều cao, FU liều cao, doxorubicin và leucoverin (FAMTX) [39], EAP [40] và Cisplatin, epuribicin, leucoverin (LV), và FU [41] Tuy nhiên, một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III của EORTC đX không chứng minh được

sự khác biệt vừa nêu trên Cụ thể các nhóm như sau: FU/Cisplatin (FUP) truyền tĩnh mácho với etoposide, LV và FU (ELF); so với FAMTX Kết quả không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ đáp ứng (9%, 20% và 12% lần lượt tương ứng với

các nhóm ELF, FUP và FAMTX), cũng không thấy khác biệt có ý nghĩa về thời gian sống thêm trung bình (7,2; 7,2 và 6,7 tháng với ELF, FUP và FAMTX) giữa kết quả của 3 phác đồ hoá trị bổ trợ nêu trên [42]

Trong những năm của thập kỷ 90, hoá trị liệu kết hợp đối với UTDD tiến triển đX được xây dựng trên nền tảng của FU truyền tĩnh mạch kéo dài (giống như trong điều trị ung thư đại trực tràng) Phác đồ ECF (Epirubicine và Cisplatine truyền tĩnh mạch ngắn cứ 21 ngày một lần với liều 50 mg/m2 cơ thể mỗi 3 tuần,

và truyền tĩnh mạch liên tục 5FU liều 200mg/m2/ngày trong 3 tuần) Phác đồ này

đX cho tỷ lệ đáp ứng rất khả quan ở các nghiên cứu pha II [43, 44] và hơn hẳn phác đồ FAMTX trong nghiên cứu pha III [45] Điều này đX khiến cho phác đồ ECF trở thành chuẩn mực mới trong điều trị UTDD tiến triển tại Anh và một số quốc gia khác ở châu Âu nhưng ở Mỹ thì không

Vai trò của ECF trong ý đồ hoá trị bổ trợ còn chưa được xác định chắc chắn, tuy nhiên hiện vẫn có nhiều nghiên cứu pha III quan trọng đang được thực hiện Một nghiên cứu mang tên là MAGIC (MRC Adjuvant Gastric Cancer Infusional Chemotherapy) bao gồm 503 bệnh nhân UTDD, được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: một nhóm chứng, chỉ mổ cắt dạ dày (253 BN), một nhóm điều trị với phác đồ 3 chu kỳ ECF trước mổ, sau đó phẫu thuật cắt dạ dày, tiếp theo là 3 chu kỳ ECF nữa Kết quả ban đầu của nghiên cứu này được công bố dưới dạng tóm tắt (abstract) [46] Trong nhóm điều trị, 88% số bệnh nhân thực hiện đầy đủ hoá trị liệu trước mổ, 55% bắt đầu thực hiện hoá trị sau mổ và 40% đX hoàn tất cả

6 chu kỳ hoá trị Tại thời điểm theo dõi sau 2 năm, nhóm bệnh nhân được điều trị ECF có thời gian sống thêm không bệnh tốtd hơn so với nhóm chứng, tuy nhiên thời gian sống thêm toàn bộ thì còn chưa được thu thập đầy đủ

Cùng với phác đồ ECF, cũng có các thuốc mới hơn dùng phối hợp như Taxanes, Irinotecan và Oxaliplatin hiện đang trong quá trình nghiên cứu thử

nghiệm Nhiều nghiên cứu pha II đánh giá hiệu quả của Irinotecan phối hợp với cisplatin [47], FU truyền tĩnh mạch [48-50] và Oxaliplatin [51] Các nghiên cứu này cho kết quả tỷ lệ đáp ứng thuốc từ 27%- 40%, với độc tính trong giới hạn có thể chấp nhận được Cũng như vậy, các phác đồ có Oxaliplatin (Oxaliplatin- based regimens) kết hợp với FU/LV cũng đX được nghiên cứu ở pha II, cho thấy khả năng dung nạp thuốc tốt và tỷ lệ đáp ứng rất khả quan từ 38%- 56% [52- 55]

Trong số các taxanes, docetaxel đX được chứng minh có hiệu quả ở nghiên cứu pha II khi kết hợp với cisplatin (DC) và cisplatin + FU (DCF), cho

tỷ lệ đáp ứng >50% [56, 57] Những kết quả ban đầu của một nghiên cứu pha III (V325) so sánh DCF với cisplatin và FU trên bệnh nhân UTDD có di căn cho thấy kết qủa của DCF hơn hẳn so với cisplatin và FU Tuy nhiên, nhóm DCF có độc tính đối với hệ tạo máu với tỷ lệ cao hơn [58] Tương tự như vậy, một nghiên cứu pha II mới đây so sánh phác đồ chuẩn ECF với DC hoặc DCF cũng đX cho thấy DCF có kết quả tỷ lệ đáp ứng cao hơn (36,6%) và thời gian

đáp ứng khá hơn (7,8 tháng) nhưng độc tính lại cao hơn (giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4 là 80%) [59] Những kết hợp thuốc mới khác cũng đX được nghiên cứu

ví dụ như paclitaxel + capecitabin [60], docetaxel + capecitabin [61] Cho tới nay, chưa có phác đồ kết hợp nào được coi là phác đồ chuẩn nghiên cứu ở giai

đoạn thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III, mặc dù đX có quá nhiều các giai

đoạn nghiên cứu pha II chứng minh hiệu quả của các phác đồ kết hợp này, trong đó có vẻ như phác đồ kết hợp Irinotecan + hoá chất dòng Oxaliplatin (oxaliplatin- based) ít độc tính hơn so với các phác đồ có docetaxel Tại Anh, một thử nghiệm lâm sàng mang tên REAL (REAL trial) bao gồm 600 bệnh nhân ung thư vùng nối thực quản- dạ dày giai đoạn tiến triển (muộn) được chia ngẫu nhiên thành các nhóm để so sánh từng cặp ghép của của 4 nhóm hoá chất: ECF, epirubicin, oxaliolatin và FU (epirrubicin + cisplatin + capecitabin;

hoặc epirubicin + oxaliplatin + capecitabin) [62] Kết quả ban đầu về tính an toàn cho thấy các phác đồ kết hợp đều có tỷ lệ độc tính ở mức chấp nhận đ−ợc, với liều capecitabin tăng dần tới 1.250 mg/m2 Trong phân tích tiếp theo của nghiên cứu này về tính hiệu quả, kết quả sơ bộ trên 153 bệnh nhân cho thấy epirubicin, oxaliplatin và capecitabin cho tỷ lệ đáp ứng cao nhất (52%) tiếp theo là epirubicin, cisplatin và capecitabin (35%); epirubicin, oxaliplatin và

FU (33%); và ECF (31%) Tuy ch−a có những kết luận cuối cùng ở giai đoạn pha III về thời gian sống thêm nh−ng hiện nay các phác đồ kết hợp với nhiều hoá chất mới đang đ−ợc sử dụng trong điều trị UTDD tiến triển, trong đó phác

đồ ECF đ−ợc nhiều trung tâm sử dụng nh− một biện pháp điều trị bổ trợ chuẩn

đối với các UTDD đX có di căn Việc đánh giá hiệu quả thực sự của phác đồ này cũng còn đang trong giai đoạn theo dõi Vì lẽ đó, vai trò của phác đồ này trong điều trị bổ trợ sau mổ UTDD cũng ch−a đ−ợc xác định cụ thể Nhiều thử nghiệm lâm sàng mới với sự kết hợp của nhiều hoá chất mới đang đ−ợc thực hiện, hy vọng những nghiên cứu này sẽ cho đ−ợc kết quả sống thêm tốt hơn vì nếu chỉ phẫu thuật không thôi thì tiên l−ợng về mặt này còn rất kém

Ba nghiên cứu sớm nhất đánh giá hiệu quả của hoá- xạ trị bổ trợ trong UTDD đX được công bố [64-66]

Dent và cs [64] nghiên cứu trên 142 bệnh nhân chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm, một nhóm chỉ xạ trị đơn thuần (sau mổ cắt dạ dày), một nhóm hoá-xạ trị kết hợp với hoá chất là FU Bệnh nhân cũng lại được chia 2 nhóm phụ: Một nhóm gồm các UTDD có tổn thương khu trú và một nhóm UTDD tiến triển (muộn) Qua theo dõi thuần tập, không thấy có sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa các nhóm nêu trên [64]

Một nghiên cứu khác thực hiện bởi Moertel và cs [65] trên 62 bệnh nhân sau mổ cắt dạ dày với nguy cơ cao được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: một nhóm tiêm FU nhanh, tập trung (bolus FU) + xạ trị, và một nhóm chỉ mổ đơn thuần (không có điều trị bổ trợ) Kết quả ở nhóm điều trị (hoá- xạ trị kết hợp) có tỷ lệ sống 5 năm cao hơn nhóm chứng (23% so với 4%, P<0,05)

Sau cùng là nghiên cứu của EORTC [66] gồm 115 bệnh nhân sau khi mổ cắt UTDD (mổ triệt căn hoặc không triệt căn) được chia ngẫu nhiên vào các nhóm: xạ trị đơn thuần, hoá- xạ trị kết hợp, xạ trị trước rồi hoá trị liệu tiếp theo, hoặc hoá- xạ trị xong lại hoá trị tiếp [66] Mặc dù có sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa các nhóm nhưng khi phân tích dưới nhóm (subset analysis) theo các yếu tố tiên lượng thì sự khác biệt này lại không có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu này bị chỉ trích về số lượng bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu quá nhỏ, việc phân nhóm ngẫu nhiên phức tạp và bao gồm cả những bệnh nhân sau mổ xong vẫn còn để lại mô ung thư (mổ không triệt căn)

Tóm lại, những nghiên cứu vừa nêu trên không cho phép đưa ra những kết luận chắc chắn về hiệu quả của liệu pháp hoá- xạ trị bổ trợ đối với những bệnh nhân UTDD sau mổ vì tính không đồng nhất của đối tượng tham gia vào nghiên

cứu, về sự không chuẩn mực của các kỹ thuật mổ xẻ, về số lượng bệnh nhân không đủ lớn, liều FU và xạ trị chưa phải là tối ưu và vì không có nhóm chứng trong đó chỉ mổ đơn thuần ( 2 trong số các nghiên cứu đX nêu) Để khắc phục những điểm trên đây, thử nghiệm lâm sàng quốc tế đa trung tâm mang mX số INT

0116 (Gastrointestinal Cancer Intergroup Trial) đX được khởi động vào năm

1991 Trong vòng 7 năm đX có 603 bệnh nhân UTDD xếp loại giai đoạn bệnh từ

IB đến IV, được mổ cắt dạ dày triệt căn tham gia vào chương trình sàng lọc Tổng cộng có 556 bệnh nhân tròn số đó đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu và chia ngẫu nhiên vào các nhóm: Nhóm chứng, chỉ phẫu thuật đơn thuần (n= 275); 1 nhóm nhận hoá- xạ trị (n= 281) với phác đồ như sau: Trong tuần đầu tiên (tuần 1= W1) cho truyền nhanh liều tập trung (bolus) FU/LV trong 5 ngày (ngày 1- 5) Tiếp theo đó, sang tuần thứ 2 đến thứ 6 (W2- W6, 5 tuần) vừa hoá trị vừa xạ trị đồng thời Xạ trị: Mỗi tuần 5 lần xạ (ngày 1- 5), mỗi lần xạ (fraction) nhận 2 Gy (2 Gy/fraction) Tổng số 25 fractions trong 5 tuần Hoá trị: Truyền tĩnh mạch liều tập trung (bolus) FU/LV ngày 1- 4/mỗi tuần Riêng tuần cuối cùng (tuần 6) truyền thêm 3 ngày cuối cùng của đợt xạ trị (W6 truyền cả 7 ngày) Trong 2 tháng tiếp theo, truyền hoá chất 2 đợt, mỗi tháng 1 đợt, mỗi đợt 5 ngày (ngày 1- 5/tháng): bolus FU/LV 85% số bệnh nhân có hạch di căn dương tính, 68% có tổn thương T3 hoặc T4 Kết quả của nghiên cứu này được công bố năm 2001 và cập nhật thêm vào năm 2004 [67], với thời gian theo dõi trung bình >6 năm Thời gian sống thêm không bệnh trung bình là 30 tháng đối với nhóm có hoá- xạ trị bổ trợ và 19 tháng đối với nhóm chứng (P< 0,001), Hazard ratio= 1,52, 95% CI= 1,75- 1,85) Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 35 tháng đối với nhóm hoá- xạ trị và 26 tháng đối với nhóm chứng (P= 0,006, Hazard ratio= 1,31, 95% CI= 1,08- 1,61) Độc tính độ 3 và 4 lần lượt là 41% và 32% ở nhóm hoá- xạ trị, trong đó chủ yếu là các hiện tượng giảm bạch cầu, buồn nôn/nôn và ỉa lỏng Có 3