ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn tiết niệu (NKTN) là một trong những bệnh nhiễm khuẩn phổ biến ở trẻ em. Ở bắc Mỹ và ở châu Âu nhiễm khuẩn tiết niệu đứng hàng thứ 2 và thứ 3 sau nhiễm khuẩn đường hô hấp và tiêu hóa [ 55],[86]. Nhìn chung tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em gái khoảng 8% và trẻ trai khoảng 3% [ 75]. Ở Việt Nam trong các bệnh tiết niệu, NKTN đứng hàng thứ 3 và chiếm tỷ lệ 12,11% số bệnh nhân nhi vào khoa thận viện BVSKTE điều trị trong 10 năm 1981 – 1990, tỷ lệ tử vong của bệnh chiếm 5,7% [ 15]. Bệnh thường gặp ở trẻ nhỏ đặc biệt trẻ dưới 2 tuổi triệu chứng không điển hình dễ bị bỏ sót dẫn tới một số bệnh thận mạn tính, suy thận làm ảnh hưởng tới sức khỏe và tương lai của bệnh nhân [ 55]. Ở người lớn NKTN có thể để lại những hậu quả lâu dài như viêm thận, tăng huyết áp, ngộ độc thai nghén, suy thận mạn [ 58]. Khoảng 10% suy thận mạn do NKTN mạn tính, suy thận giai đoạn cuối phải vào viện chạy thận nhân tạo bệnh nhân mất sức lao động và là một gánh nặng đối với gia đình và xã hội [ 87]. Hiện nay tình trạng lạm dụng kháng sinh trong các bệnh nhiễm khuẩn nói chung và NKTN nói riêng ngày càng gia tăng dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân NKTN bị kháng thuốc tương đối cao, bệnh nhân bị tái nhiễm nhiều lần chính vì vậy nghiên cứu về NKTN vẫn là mối quan tâm của y học hiện đại. Gần đây trên thế giới các nhà khoa học đã tìm thấy một số loại peptid kháng khuẩn nội sinh hay kháng sinh nội sinh ở người. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy peptid kháng khuẩn LL-37 được bài tiết từ các bạch cầu trung tính, đại thực bào, các tế bào biểu mô đường niệu. Peptid này có vai trò quan trọng trong quá trình đáp ứng miễn dịch ở đường tiết niệu bằng cách nhanh chóng phá vỡ màng tế bào vi khuẩn ngay sau khi có sự xâm nhập của chúng khi mà hệ đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chưa được phát huy. Ngoài ra LL-37 còn tham gia vào quá trình hóa hướng động tế bào miễn dịch, trung hòa độc tính vi khuẩn để bảo vệ hệ tiết niệu trước sự tấn công của vi khuẩn [ 31]. Mặt khác với những hiểu biết mới về vitamin D cho thấy vai trò trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đặc biệt tham gia tổng hợp peptid kháng khuẩn LL-37 ở các tế bào miễn dịch và các tế bào biểu mô bề mặt, hoạt động của gen điều hòa quá trình tổng hợp peptid kháng khuẩn bị tác động trực tiếp của vitamin D thông qua receptor vitamin D. Dạng hoạt tính của vitamin D là 1,25(OH) 2 D làm tăng tổng hợp LL-37 ở tế bào bạch cầu trung tính, đại thực bào ở người [ 63]. 3 Việc phát hiện và nghiên cứu các peptid kháng khuẩn như peptid kháng khuẩn nội sinh có tính kháng khuẩn rộng rãi ít bị vi khuẩn kháng trong bối cảnh kháng thuốc kháng sinh như hiện nay là một hướng nghiên cứu thu hút được nhiều nhà khoa học trên thế giới. Ở trên thế giới và tại Việt Nam cho đến nay vẫn chưa có một tài liệu nghiên cứu nào được báo cáo tìm hiểu mối tương quan giữa 25(OH) D và LL-37 trong NKTN. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu: 3 và peptid LL-37 trong huyết thanh bệnh nhân nhi NKTN. 1. Xác định nồng độ 25(OH)D 3 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) D và peptid LL-37 trên bệnh nhân nhi NKTN. 3
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG HỒNG VĂN NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ 25(OH)D3 VÀ PEPTID LL-37 HUYẾT THANH Ở BỆNH NHI NHIỄM KHUẨN TIẾT NIỆU Chuyên ngành : Hoá sinh Mã số: 60.72.04 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học TS ĐẶNG THỊ NGỌC DUNG HÀ NỘI - 2010 Lời cảm ơn Trước hết, xin chân thành bày tỏ niềm kính trọng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Đặng Thị Ngọc Dung- Giảng viên mơn Hóa sinh trường Đại học Y Hà Nội người thầy tận tình hướng dẫn đóng góp nhiều ý kiến q báu giúp tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Quỳnh Hương- Khoa thận tiết niệu bệnh viện Nhi TW tận tình hướng dẫn đóng góp ý kiến q báu giúp tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Thiện Ngọc thầy, mơn Hóa sinh dạy dỗ, động viên, đóng góp ý kiến q báu tơi suốt q trình học tập Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học, thầy cô giảng dạy sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội khuyến khích tạo điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải Dương khoa chủ quản giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi q trình tơi thực luận văn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới tập thể bác sĩ, nhân viên Khoa thận tiết niệu, phòng xét nghiệm khoa khám bệnh Bệnh viện Nhi Trung ương, giúp đỡ q trình thực luận văn Cuối tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình bạn bè ln, ln quan tâm, động viên, tạo điều kiện tốt cho suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Hà Nội, ngày 21 tháng 01năm 2011 Đặng Hồng Văn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nghiên cứu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình Tác giả Đặng Hồng Văn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU U 1.1 Đại cương bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Các yếu tố nguy gây nhiễm khuẩn tiết niệu 1.2 Tình hình mắc bệnh NKTN giới Việt Nam 1.3 Chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu 1.3.1 Xét nghiệm nước tiểu 1.3.2 Các xét nghiệm khác: 1.4 Sinh lý bệnh NKTN 1.4.1 Cơ chế đề kháng tự nhiên thể 1.4.2 Đường xâm nhập vào hệ thống tiết niệu vi khuẩn 1.4.3 Mối tương tác vi khuẩn vật chủ 1.5 Phân loại NKTN 10 1.5.1 NKTN có triệu chứng 10 1.5.2 NKTN tiềm tàng hay NKTN không triệu chứng 11 1.6 Vi khuẩn gây bệnh NKTN vấn đề kháng kháng sinh 12 1.6.1 Vi khuẩn gây bệnh 12 1.6.2 Sự nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh 13 1.7 Một số yếu tố miễn dịch ảnh hưởng đến tình trạng NKTN 14 1.7.1 Vitamin D 14 1.7.2 Peptid LL-37 23 1.7.3 Mối tương quan 25(OH)D3 LL-37 29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 U 2.1 Đối tượng nghiên cứu 30 2.1.1 Nhóm bệnh 30 2.1.2 Nhóm chứng 31 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 31 2.2 Phương pháp nghiên cứu 31 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31 2.2.2 Thu thập thông tin 31 2.3 Xử lý số liệu 35 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 36 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 U 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhi NKTN 37 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới tính 37 3.1.2 Phân loại NKTN 37 3.1.3 Sự biến đổi số thông số huyết học 38 3.1.4 Kết xét nghiệm bạch cầu niệu 39 3.1.5 Kết phân lập vi khuẩn 39 3.1.6 Mức độ kháng kháng sinh vi khuẩn E.coli 40 3.2 Kết định lượng 25(OH)D3 peptid LL-37 huyết 41 3.2.1 Nồng độ 25(OH)D3 huyết 41 3.2.2 Nồng độ LL-37 huyết 43 3.2.3 Nồng độ 25(OH)D3 LL-37 huyết nhóm NKTN NKTN 44 3.3 Liên quan nồng độ 25(OH)D3 LL-37 huyết 45 3.3.1 Nhóm chứng 45 3.3.2 Nhóm bệnh 45 3.3.3 Mối tương quan số lượng bạch cầu máu LL-37 46 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 47 4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhi NKTN 47 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 47 4.1.2 Phân loại theo vị trí NKTN 48 4.1.3 Sự biến đổi số thông số huyết học 49 4.1.4 Kết xét nghiệm bạch cầu niệu 49 4.1.5 Kết phân lập vi khuẩn 50 4.1.6 Sự kháng kháng kháng sinh VK E.coli 50 4.2 Kết định lượng 25(OH)D3 LL-37 huyết 52 4.2.1 Nồng độ 25(OH)D3 huyết 52 4.2.2 Nồng độ LL-37 huyết 55 4.2.3 So sánh nồng độ LL-37 hai nhóm nhiễm khuẩn tiết niệu 56 4.3 Tương quan nồng độ 25(OH)D3 LL-37 56 4.3.1 Tương quan nồng độ 25(OH)D3 LL-37 nhóm bệnh nhóm chứng 56 4.3.2 Tương quan số lượng bạch cầu máu LL-37 57 KẾT LUẬN 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CHỮ VIẾT TẮT AMPS : Peptid kháng khuẩn (antimicrobial peptide ) CRP : C-reaction Protein Gr(-) : Gram âm Gr(+) : Gram dương LL-37 : Chuỗi peptid gồm 37 acid amin mở đầu hai acid amin leucin NKTN : Nhiễm khuẩn tiết niệu TW : Trung ương TLR : Toll like receptor VBVSKTE : Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em VUR : Luồng trào ngược bàng quang- niệu quản ( Vesicoureteral reflux) 25(OH)D3 25 hydroxyvitamin D3 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới tính 37 Bảng 3.2 Kết xét nghiệm máu 38 Bảng 3.3 Kết xét nghiệm bạch cầu niệu 39 Bảng 3.4 Tỷ lệ vi khuẩn phân lập 39 Bảng 3.5 Mức độ nhạy cảm kháng kháng sinh E.coli 40 Bảng 3.6: So sánh nồng độ 25(OH)D3 nhóm bệnh nhóm chứng 41 Bảng 3.7 : So sánh nồng độ 25(OH)D3 theo nhóm tuổi 42 Bảng 3.8 Tình trạng dinh dưỡng vitamin D 42 Bảng 3.9 So sánh nồng độ LL-37 hai nhóm nghiên cứu 43 Bảng 3.10 So sánh nồng độ LL-37 theo nhóm tuổi 44 Bảng 3.11 So sánh nồng độ 25(OH)D3 LL-37 theo vị trí nhiễm khuẩn 44 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ NKTN NKTN 37 Biểu đồ 3.2 Mức độ nhạy cảm kháng kháng sinh E.coli 40 Biểu đồ 3.3 Tương quan nồng độ 25(OH)D3 LL-37 nhóm chứng 45 Biểu đồ 3.4 Tương quan nồng độ 25(OH) D3 LL-37 nhóm bệnh 45 Biểu đô 3.5 Tương quan số lượng bạch cầu LL-37 46 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn tiết niệu (NKTN) bệnh nhiễm khuẩn phổ biến trẻ em Ở bắc Mỹ châu Âu nhiễm khuẩn tiết niệu đứng hàng thứ thứ sau nhiễm khuẩn đường hơ hấp tiêu hóa [55],[86] Nhìn chung tỷ lệ mắc bệnh trẻ em gái khoảng 8% trẻ trai khoảng 3% [75] Ở Việt Nam bệnh tiết niệu, NKTN đứng hàng thứ chiếm tỷ lệ 12,11% số bệnh nhân nhi vào khoa thận viện BVSKTE điều trị 10 năm 1981 – 1990, tỷ lệ tử vong bệnh chiếm 5,7% [15] Bệnh thường gặp trẻ nhỏ đặc biệt trẻ tuổi triệu chứng khơng điển hình dễ bị bỏ sót dẫn tới số bệnh thận mạn tính, suy thận làm ảnh hưởng tới sức khỏe tương lai bệnh nhân [55] Ở người lớn NKTN để lại hậu lâu dài viêm thận, tăng huyết áp, ngộ độc thai nghén, suy thận mạn [58] Khoảng 10% suy thận mạn NKTN mạn tính, suy thận giai đoạn cuối phải vào viện chạy thận nhân tạo bệnh nhân sức lao động gánh nặng gia đình xã hội [87] Hiện tình trạng lạm dụng kháng sinh bệnh nhiễm khuẩn nói chung NKTN nói riêng ngày gia tăng dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân NKTN bị kháng thuốc tương đối cao, bệnh nhân bị tái nhiễm nhiều lần nghiên cứu NKTN mối quan tâm y học đại Gần giới nhà khoa học tìm thấy số loại peptid kháng khuẩn nội sinh hay kháng sinh nội sinh người Nhiều nghiên cứu cho thấy peptid kháng khuẩn LL-37 tiết từ bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào biểu mơ đường niệu Peptid có vai trị quan trọng q trình đáp ứng miễn dịch đường tiết niệu cách nhanh chóng phá vỡ màng tế bào vi khuẩn sau có xâm nhập chúng mà hệ đáp ứng 57 Jeng CS năm 2009 cho thấy LL-37 có mối tương quan tích cực với nồng độ 25(OH)D3 huyết với r=0,2348 Xác định mối liên quan nồng độ 25(OH)D3 LL-37 nhóm bệnh nhi NKTN nhóm trẻ khỏe mạnh khơng bị NKTN chúng tơi nhận thấy có mối tương quan tuyến tính chặt chẽ với r = 0,54 r = 0,61 tương ứng, tương quan thuận Kiểm tra mức thấp 25(OH)D3 huyết liên kết với mức thấp LL-37 Nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu tác giả nước tăng nồng độ 25(OH)D3 dẫn đến tăng tổng hợp peptid LL-37 Như việc nhiều tế bào hệ miễn dịch tế bào biểu mô có thụ thể với vitamin D có khả chuyển từ 25(OH)D thành 1,25(OH)2D Vitamin D coi nhân tố quan trọng quản lý bệnh lý nhiễm trùng 4.3.2 Tương quan số lượng bạch cầu máu LL-37 LL-37 tiết từ tế bào miễn dịch đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính tế bào limpho tế bào biểu mô bề mặt Mặt khác LL-37 kết nối đáp ứng miễn dịch tự nhiên miễn dịch thu cách hóa ứng động thu hút tế bào hệ miễn dịch tham gia vào phản ứng viêm Tìm hiểu mối tương quan số lượng bạch cầu LL-37 chúng tơi khơng tìm thấy mối tương quan tuyến tính chúng Điều cho thấy vai trò quan trọng chế tự bảo vệ tế bào biểu mơ đường niệu có khả nhanh chóng tự tổng hợp peptid kháng khuẩn LL-37 có xâm nhập VK gây bệnh 58 KẾT LUẬN Chúng xin rút số kết luận sau: Nồng độ 25(OH)D3 nhóm bệnh nhân NKTN 12,3 ± 5.9 ng/mL thấp so với nhóm trẻ khơng bị NKTN 22,9 ± 9,9 ng/mL Tình trạng thiếu vitamin D phổ biến hai nhóm nghiên cứu Nồng độ LL-37 nhóm bệnh nhi bị NKTN 16,2 ± 5,2ng/mL tương đương với nhóm trẻ khỏe mạnh 20,3 ± 5,9 ng/mL Nồng độ 25(OH)D3 LL-37 nhóm bệnh nhân NKTN nhóm chứng tương ứng có mối tương quan thuận chặt chẽ với r=0,54 r=0,64 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt Nguyễn Văn Bàng (1979), “NKTN trẻ suy dinh dưỡng nặng”, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên khoa nhi, Hà Nội 1979 Đặng Nguyệt Bích- Đỗ Bích Hằng (1988), “Tình hình NKTN khoa thận BVBVSKTE từ 1.1981 đến 6.1984”, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học, Nhà xuất y học Hà Nội, tr 280-286 Bộ Y tế (1998), “Cấy nước tiểu tìm VK gây bệnh”, Chương trình giám sát quốc gia tính kháng thuốc VK, Hà Nội 9/1998, tr 36 – 40 Đặng Văn Chức, Nguyễn Ngọc Sáng (2005), “Nguyên nhân kết điều trị 148 bệnh nhân NKTN bệnh viện trẻ em Hải Phòng từ 1/200212/2004”, Tạp chí Y học Việt Nam số 311, số đặc biệt hội nghị khoa học thận tiết niệu lọc máu trẻ em Việt Nam lần 1tháng 6/2005 Jae Seung Lee (1989), "Nghiên cứu lâm sàng NKTN trẻ nhỏ trẻ lớn", Thông tin nhi khoa số 2, 12/1989, tr 33-34 Người dịch Đinh Phương Hòa Tô Văn Hải (2003), “Nghiên cứu triệu chứng yếu tố liên quan tới NKTN trẻ em từ 1đến 60 tháng tuổi”, Y học thực hành (454) số 6, tr 7-10 Tô Văn Hải (2003), “Nhận xét tình hình kháng kháng sinh VK gây NKTN trẻ em”, Y học thực hành số 7, tr 52-55 Hồ Việt Hiếu (1996), “Tình hình bệnh thận tiết niệu trẻ em khoa nhi bệnh viện TW Huế 1987- 1996”, Kỷ yếu y học thực hành- Kỷ yếu cơng trình nhi khoa- Hội nghị nhi khoa khu vực miền trung lần thứ (Huế 1997) Vũ Thị Minh Hiền (2010), “Nghiên cứu nồng độ vitamin D3 25OH huyết trẻ còi xương điều trị bệnh viên nhi TW”, Luận văn thạc sỹ Y học, Hà Nội 2010 10 Nguyễn Thị Quỳnh Hương, Nguyễn Thị Thanh Nhàn, Trần Đình Long (2005), “Nhận xét triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng nhiễm khuẩn đường tiểu bệnh viện nhi TW từ 11/2003- 10/2004”, Tạp chí Y học Việt Nam, tập 311, số đặc biệt hội nghị khoa học thận tiết niệu lọc máu trẻ em Việt Nam lần tháng 6/2005 11 Nhi khoa tập (2009), Nhà xuất y học Hà Nội 2009, tr 168-175 12 Nguyễn Ngọc Sáng, Đặng Văn Chức, Phạm Thị Vân (2007), "Thực trạng NKTN trẻ em từ tháng đến tuổi xã Phục Lễ Phả Lễ Lập Lễ huyện Thủy Ngun Hải Phịng", Tạp chí Y học việt Nam, tập 340, tr 172-179 13 Nguyễn Văn Sơn (1999), “Những hiểu biết vitamin D”, Chuyên đề, tr 1-22 14 Lê Nam Trà, Đỗ Văn Hán (1979), “Tình hình bệnh thận tiết niệu trẻ em năm 1975-1979”, Kỷ yếu cơng trình 1975-1979, VBVSKTE, tr 190-19 15 Lê Nam Trà, Trần Đình Long, Đỗ Bích Hằng, Trần Thanh Thủy (1994), “Tình hình bệnh thận tiết niệu trẻ em điều trị VBVSKTE 1981 – 1990”, Tóm tắt cơng trình kỷ yếu nhi khoa, Hội nghị nhi khoa lần thứ 16 (11/1994), tr 161 16 Lê Nam Trà, Lê Tố Như (2005), “Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ lâm sàng bệnh nhiễm khuẩn đường tiểu trẻ sơ sinh bệnh viện nhi TW”, Tạp chí nghiên cứu y học, 35, số 2, tr 198 – 201 17 Nguyễn Thị Ánh Tuyết (1999), “Đặc điểm lâm sàng phân bố vi khuẩn NKTN trẻ em khoa thận tiết niệu bệnh viện Nhi TW” Luận văn thạc sĩ, Hà Nội 1999 Tiếng Anh 18 Adams J.S., Sharma O.P., Gacad M.A., Singer F.R (1983), “Metabolism of 25-hydroxyvitamin D3 by cultured pulmonary alveolar macrophages in sarcoidosis”, J Clin Invest, 72, pp 1856 - 1860 19 Adams J.S., Liu P.T., Modlin R.L and Hewinson M (2007), “Vitamin D in defense of the human immune reponse”, Annals of the New York academiy of sciences, 1117, pp 94-105 20 Akram M., Shahid M., Khan A.U (2007), “Etiology and antibiotic resistance patterns of community-acquired urinary tract infections in J N M C Hospital Aligarh, India”, Ann Clin Microbiol Antimicrob, Mar 23; pp 6-4 21 Aronoff S.C., Nelson W.E., Andrea C.S (2009), “Pyelonephritis”, eMedicine Specialties > Pediatrics: General Medicine > Infectious Disease 22 Braff M.H., Zaiou M., Fierer., Nized (2005), “Keratinocyte production of cathelicidin provides direc activity against bacterial skin pathogens”, Infect Immun 73, pp 6771- 6781 23 Bikle D.D., Nemanic M.K., Whitney J.O., Elias P.W (1986), “Neonatal human foreskinkeratinocytes produce 1,25-dihydroxyvitamin D3”, Biochemistry, 25, pp 1545–1548 24 Bikle D.D., Pillai S., Gee E., Hincenbergs M (1989), “Regulation of 1,25-dihydroxyvitaminD production in human keratinocytes by 25 Bikle D.D (2008), “Vitamin D and the immune system: role in interferon-gamma”, Endocrinology, 124, pp 655–660 protection against bacterial infection”, Current Opinion in Nephrology & Hypertension: July 2008 - Volume 17 - Issue 4, pp 348-352 26 Boonstra A., Barrat F.J., Crain C., et al (2001), “L'alpha,25dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4(ỵ) T cells to enhance the development of Th2 cells”, J Immunol, 167, pp 4974–4980 27 Borregaard N., Theilgaard-Mönch K., Sorensen O.S., Cowland J.B (2001), “Regulation of human neutrophil granule protein expression”, Curr Opin Hematol, 8, pp 23–27 28 Brogden K.A (2005), "Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria?", Nature Reviews Microbiology (3), pp 238–250 29 Chen S., Sims G.P., Chen X.X., et al (2007), “Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitaminD3 on human B cell differentiation”, J Immunol, 179, pp 1634–1647 30 Chertov O., Michiel D.F., Xu L., Wang J.M., Tani K.W., Murphy M.J., Longo D.L., et al (1996), “Identification of defensin-1, defensin2, and CAP37/Azurocidin as T-cell chemoattractant proteins released from interleukin-8-stimulated neutrophils”, J Biol, Chem 271, pp 2935–2940 31 Chromek M., Slamova Z., Bergman P., Kovacs L., Gallo R.L., Agerberrth B., Brauner A (2006), “The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial infection”, Nature medicine volume 12 number 32 Daniel C., Sartory N.A., Zahn N., et al (2008), “Immune modulatory treatment of trinitrobenzene sulfonic acid colitis with calcitriol is associated with a changeof a T helper (Th) 1/Th17 to a Th2 and regulatory T cell profile”, J PharmacolExp Ther, 324, pp 23–33 33 Daniel V., Antelo P (2000), "The Federal university of Rio de Janeiro", Urinary tract infection/ Medstudent/ Pediatrics Htm 34 Das R.N., Chandrasshekhar T.S., et al (2006), “Frequency and susceptibility profile of pathogens caussing urine tract infection at a tertiary care hospital in western nepal”, Singapore med J 47, 40, pp 281-5 35 Deluca H.E., Krisinger J., Darwish H (1990), “The vitamin D system”, Kydney international, 38 (suppl 29), pp S2 – S8 36 "Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin D", National Institutes of Health Office of Dietary Spplements http: // ods od nih.gov/ factsheets / vitamind asp Retrieved 2010-04-11 37 Derivianko I., Khodyreva L (1997), “Alalysis of etiologic structure of urinary tract infection and antibiotic - resistance of its pathogens”, Antibiot – Khimioter, 42 (9), pp 27-32 38 Dorschner R.A., Pestonjamasp V.K., Tamakuwala S., et al (2001), “Cutaneous injuryinduces the release of cathelicidin anti-microbial peptides active against group A streptococcus”, J Invest Dermatol, 117, pp 91–97 39 Dowling G.B (1957), “The present status of vitamin D2 in the treatment of lupus vulgaris”, Dermatologica 115, pp 491–495 40 Dürr HN Ulrich., Sudheendra U.S., Ramamoorthy A (2006), “LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides”, Biochimica et Biophysica Acta 1758, pp 1408–1425 41 Elisa kit for human LL- 37 (2006), Hycult biotechlogy 42 Fraser DR (1995), “Vitamin D”, The lancet 1995, 345, pp 104- 107 43 FREED A.L (2005), “Manurologic diseaes in north america project: trends in resource utilization for urinary tract infections in children”, The Journal of urology Vol, 173, pp 949–954, March 2005 44 Gombart A.F (2009), “The vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection”, Future Microbiol, 2009 Nov 4, pp 1151-65 45 Green D., Carson K., Leonard A., et al (2008), “Current treatment recommendations for correcting vitamin D deficiency in pediatric patients with cystic fibrosis are inadequate”, J Pediatr 153, pp 554–559 46 Haghi-Ashteiani M., Sadeghifard N., Abedini M., Soroush S and Taheri-Kalani M (2007), “Etiology and antibacterial resistance ò bacterial urinary tract infections in children medical center, Tehran, Iran”, Acta Medica Iranica, 45(2), pp 153-157 47 Hellerstein S (2005), “Urinary tract infection oldan new concepts” Pediatrics nepherology Pediatrics clinics of North American, pp.1433-1457 48 Hernandez- porras M., et al (2004), “Microbial resistance to antibiotics used to treat urinary tract infection in mexican children”, Pro west pharmacol soc, 47, pp 120-1 49 Hertog A.L Den, Marle J.V., Veen H.A Van, et al (2005), “Candidacidal effects of two antimicrobial peptides: histatin causes small membrane defects, but LL-37 causes massive disruption of the cell membrane”, Biochem J , 388, pp 689–695 50 Holick M.F (1991), “Photosynthesis, metbolism and biologic actions ò vitamin D”, in: Glorieux F.H., eds, Rickets, New York 1991, pp 1-22 51 Holick M.F (2007), “Vitamin D Deficiency” N Engl J Med, 357, pp 266-281 52 Jacobsson (1998), “Incidence of urinary tract infection in children below year of age in Sweden” Pediatrics nephrology 9/1998 Vol 12, number 53 Jeng L., Yamshchikov A.V., Judd S.E., et al (2009), “Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis”, J Transl Med 28.7 2009 Published online 2009 April 23 doi: 10.1186/1479-5876-7-28 54 Johansson J, Gudmundsson GH, Rottenberg ME, Berndt KD, Agerberth B (1998), “Conformation-dependent antibacterial activity of the naturally occuring human peptide LL-37”, J Biol Chem 273 3718–3724 55 John KV (1992), “Lower and upper urinary tract infection in children” Oxford textbook of clinical nephrology oxford university press 1992 Vol 3, pp, 1699-1716 56 Karatekin G., Kaya A., Salihoglu O., Balci H., Nuhoglu A (2007), “Association ofsubclinical vitamin D deficiency in newborns with acute lower respiratory infectionand their mothers”, Eur J Clin Nutr, Nov 21 [Epub ahead of print] 57 Kay R., Jonathan H Ross (1999), “Pediatric urinary tract infection and reflux”, American academy of family physican Cleveland clinic foundation Cleveland Ohi http www/ urinary tract infetionin children.htm 58 Kunin C.M (1987), “Detection, preventation, management of urinary tract infection”, Lea and Febiger Philadelphia 59 Laaksi I, Ruohola JP, Tuohimaa P, Auvinen A, Haataja R, Pihlajamäki H, Ylikomi T "An association of serum vitamin D concentrations < 40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men”, Am J Clin nutr Sep 86(3), pp 714-7 60 Lemire JM, Archer DC, Beck L, Spiegelberg HL (1995), “Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: Preferential inhibition of Th1 functions”, J Nutr, 125, pp.1704S–1708S 61 Linshaw M (1996), “Asymptomatic bacteriuria and vesicoureteral reflux in children”, Kidney international, Vol 50, pp 312-329 62 Liu P.T., Stenger S., Li H (2006), “Toll-like receptor triggering of a vitaminDmediated human antimicrobial response”, Science; 311: 1770 –1773 63 Liu P.T., Stenger S., Tang D.H., Modlin R.L (2007), “Cutting edge: Vitamin D-mediated human antimicrobial activity against mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin”, J Immunol; 179, pp 2060–2063 64 Lutter S.A., Currie M.L., Mitz L.B., Greenbaum L.A (2005), “Antibiotic resistance patterns in children hospitalized for urinary tract infections”, Arch Pediatr Adolesc Med 2005 Oct;159 (10), pp 924-8 65 Mars S.J (1991), “Resistance to calcitriol”, Glorieux F.H, eds Rickets New York, pp 167 – 184 66 Martineau A.R., Wilkinson R.J., Wilkinson K.A., Newton S.M., Kampmann B., Hall B.M., Packe G.E., Davidson R.N., et al (2007) "A single dose of vitamin D enhances immunity to mycobacteria" American journal of respiratory and critical care medicine 176 (2), pp 208–13 67 Nursyam E.W., Amin Z & Rumende C.M (2006), “The effect of vitamin D assupplementary treatment in patients with moderately advanced pulmonary tuberculouslesion”, Acta Med Indones, 38, pp 3–5 68 Panyutich A., Shi J., Boutz P.L., Zhao C., Ganz T (1997), “Porcine polymorphonuclear leukocytes generate extracellular microbicidal activity by elastasemediated activation of secreted proprotegrins”, Infect Immun, 65, pp 978–985 69 Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C (1983), “1,25-dihydroxyvitaminD3 receptors in human leukocytes”, Science; 221, pp.1181–1183 70 Reed R.P., Wegerhof F.O (1995), “Urinary tract infection in malnourished rural African children”, Ann- Tro- pediatric; 15(1), pp 21-26 71 Rigby W.F., Stacy T., Fanger M.W (1984), “Inhibition of T lymphocyte mitogenesis by 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol)”, J Clin Invest 74, pp.1451–1455 72 Scocchi M., Skerlavaj B., Romeo D., Gennaro R (1992), “Proteolytic cleavage by neutrophil elastase converts inactive storage proforms to antibacterial bactenecins”, Eur J Biochem, 209, pp 589–595 73 Seyd A.M., and Swedlund S.K (1998), “Evaluation and treatment of urinary tract infection in children”, April 1998 Wriht state university school of medicine, Dayton, Ohio http/ www/ urinary tract infection in children.htm 74 Sorensen O, Arnljots K, Cowland JB, Bainton DF, Borregaard N (1997), “The human antibacterial cathelicidin, hCAP-18, is synthesized in myelocytes and metamyelocytes and localized to specific granules in neutrophils”, Blood 90, pp 2796–2803 75 Thornton S.L (2010), “Urinary Tract Infections and Pyelonephritis”, emedecin medscape.com 76 Tseng M.H., Lo W.T., Lin W.J., Teng C.S., Chu M.L., Wang C.C (2008), “Changing trend in antimicrobial resistance of pediatric uropathogens in Taiwan”, Pediatr Int Dec; 50(6), pp.797-800 77 Valencia P., Walker and Robert L., Modlin (2009), “The Vitamin D Connection to Pediatric Infections and Immune Function” Pediatr Res 65, pp 106R–113R 78 Vitamin D, The Physicians Desk Reference 2006 Thompson Healthcare 79 Yasin B., Pang M., Turner JS., Cho Y., et al (2000), “Evaluation of the inactivation of infectious herpes simplex virus by host-defense peptides”, Eur J Clin Microbiol Infect, Dis, 19, pp 187–194 80 Yamshchikov A.V., Kurbatova E.V., Kumari M., et al (2010), “Vitamin D status and antimicrobial peptide cathelicidin (LL-37) concentrations in patients with active pulmonary tuberculosis”, Am J Clin Nutr 92, pp 603-611 81 Yüksel S., Oztürk B., Kavaz A., Ozỗakar Z.B., et al (2006), Antibiotic resistance of urinary tract pathogens and evaluation of empirical treatment in Turkish children with urinary tract infections”, Int J Antimicrob Agents Nov; 28(5), pp.413-6 Epub 2006 Sep 26 82 Zanetti M (2004), “Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity”, J Leukoc Boil 75, pp 39-48 83 Wang Y., Agerberth B., Löthgren A., Almstedt A., Johansson J (1998), “Apolipoprotein A-I binds and inhibits the human antibacterial/ cytotoxic peptide LL-37”, J Biol Chem, 273, pp 33115–33118 84 Wayse V., Yousafzai A., Mogale K., Filteau S (2004), “Association of subclinical vitaminD deficiency with severe acute lower respiratory infection in Indian children under5 y”, Eur J Clin Nutr 58, pp 563–567 85 Williams B., Williams A.J., Anderson S.T (2008), “Vitamin D deficiency and insufficiencyin children with tuberculosis”, Pediatr Infect Dis J, 27, pp 941–942 Tiếng Pháp 86 Cochat P (1991), “Infection urinaire du nourrisson: Aspects médicaux”, Pédiatrie, 46, pp 521- 526 87 Jean J Conte (1996), “Pyélophrite aigue”, Viatique de néphrology et urologie, pp 393- 400 88 Morin G, Robin E (1994), “Infection de l’appareil urinaire chez l’enfant”, Service pédiatrie CHU amiens, pp -10 89 25OH-Vitamin D3 (2008), Roche MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Hành Mã số bệnh án Số thứ tự … Họ tên ……………………… Tuổi… Mã số bệnh án …… Giới Địa … (1=nam, 2=nữ) Lý vào viện Bệnh sử Vào viện ngày thứ Đợt thứ ……… bệnh Có điều trị trước………… với chẩn đốn…………… Khơng điều trị… Sốt….0C không sốt…… không rõ sốt…… sốt kéo dài…… sốt Đái buốt… đái đục… rét run… 4.Đái máu… đái rắt… khóc đái… ỉa chảy… đái rặn… ho… đau bụng…… triệu chứng khác…… Tiền sử Đẻ non …… NKTN ……… Sỏi tiết niệu ……… Mổ tiết niệu ……… Suy thận bệnh lý gan mật mạn tính Lâm sàng Trọng lượng …… Nhiệt độ …… Phù …… 4.Da xanh niêm mạc nhợt Phimosis …… Chạm thận …… …… Bập bềnh thận …… Rỉ mủ phận sinh dục …… Cận lâm sàng Máu Bạch cầu …… Hồng cầu …… Bạch cầu trung tính …… Hb ……… Lim ……… Hct …… 25(OH)D3 …… LL-37 …… Nước tiểu Hồng cầu Nitrit …… bạch cầu …… …… Cấy nước tiểu vi khuẩn ……… Siêu âm thận- tiết niệu Chụp UIV Chụp bàng quang đái protein ... huyết 52 4.2.1 Nồng độ 25(OH)D3 huyết 52 4.2.2 Nồng độ LL-37 huyết 55 4.2.3 So sánh nồng độ LL-37 hai nhóm nhi? ??m khuẩn tiết niệu 56 4.3 Tương quan nồng độ 25(OH)D3 LL-37 56... LL-37 huyết 41 3.2.1 Nồng độ 25(OH)D3 huyết 41 3.2.2 Nồng độ LL-37 huyết 43 3.2.3 Nồng độ 25(OH)D3 LL-37 huyết nhóm NKTN NKTN 44 3.3 Liên quan nồng độ 25(OH)D3 LL-37 huyết. .. bệnh nhi? ??m khuẩn tiết niệu 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Các yếu tố nguy gây nhi? ??m khuẩn tiết niệu 1.2 Tình hình mắc bệnh NKTN giới Việt Nam 1.3 Chẩn đoán nhi? ??m khuẩn tiết niệu