Mục tiêu của luận án là khảo sát nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Tìm mối liên quan giữa nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α và IL-6 sau 1 cuộc lọc sử dụng phương thức thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp và biến đổi một số kết quả điều trị lọc máu sau 9 tháng.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN ĐỨC LỘC NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF α VÀ IL6 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ Chuyên ngành: NỘI KHOA Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: KIỆM PGS.TS HÀ HOÀNG PGS.TS. VŨ XN NGHĨA HÀ NỘI – NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu mà tơi đã thực hiện, tất cả những số liệu do chính tơi thu thập, kết quả trong luận án này là trung thực và chưa có ai cơng bố trong bất cứ một cơng trình nghiên cứu nào khác. Tơi xin đảm bảo tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả xử lý số liệu trong nghiên cứu này. Tác giả luận án NGUYỄN ĐỨC LỘC MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Danh mục chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình Danh mục các sơ đồ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) BN : Bệnh nhân BTM : Bệnh thận mạn BTMTGĐC : Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối CRRT : Continuous Renal Replacement Therapy (Trị liệu thay thế thận liên tục) ĐTĐ : Đái tháo đường EPO : Erythropoietin (Chất kích thích tủy xương tạo hồng cầu) HD : Haemodialysis (Thẩm tách máu) HDFonline : Haemodiafiltration online (Thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp) HDLc : High density lipoprotein Cholesterol (Lipoprotein Cholesterol có tỷ trọng cao) HF : Haemofiltration (Siêu lọc máu) High – flux HD : Thẩm tách máu bằng màng lọc có hệ số siêu lọc cao LDLc : Low density lipoprotein Cholesterol (Lipoprotein Cholesterol tỷ trọng thấp) LMCK : Lọc máu chu kỳ MIA : Malnutrution – Inflamation – Artherosclerosis (suy dinh dưỡng – viêm – vữa xơ động mạch) MLCT : Mức lọc cầu thận KDOQI : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (Hội đồng Lượng giá về hiệu quả điều trị bệnh thận) RR : Reduction Ratio (Tỷ lệ giảm) RLLM : Rối loạn lipid máu SDD : Suy dinh dưỡng STM : Suy thận mạn THA : Tăng huyết áp TNT : Thận nhân tạo TNTCK : Thận nhân tạo chu kỳ TNF : Tumor necrosing factor alpha (Yếu tố hoai t ̣ ử u alpha) URR : Urea Reduction Ratio (Tỷ lệ giảm urê) XVĐM : Xơ vữa đông mach ̣ ̣ β2 – m : β2 – microglobulin DANH MỤC CÁC BẢNG Bản g Tên bảng Trang DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Tỷ lệ bệnh suy thận mạn (STM) trên thế giới ngày càng gia tăng. Mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị bảo tồn cũng như điều trị thay thế thận suy. Trong các phương pháp điều trị thay thế, thận nhân tạo chu kỳ (TNTCK) là phổ biến nhất, nhưng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân (BN) thận nhân tạo chu kỳ vẫn cao, ngun nhân chủ yếu là do bệnh tim mạch (4060%) [1]. Những yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống vẫn có ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ nhưng khơng đủ để giải thích ngun nhân tử vong cao. Gần đây người ta nhận thấy ba yếu tố: suy dinh dưỡng viêm vữa xơ động mạch (hội chứng MIA) nếu cùng phối hợp trên một bệnh nhân thì có liên quan mật thiết với các biến cố tim mạch, số lần nhập viện và tỷ lệ tử vong [1]. Các nghiên cứu cho thấy hội chứng MIA có tương quan chặt chẽ với các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [2], [3], [4]. Trong hội chứng MIA yếu tố viêm đóng vai trò trung tâm. Viêm gây ra suy dinh dưỡng, giảm albumin máu, tăng dị hóa cả khi nghỉ ngơi. Viêm gây tổn thương tế bào nội mạc, gây rối loạn chuyển hóa lipid và làm tăng vữa xơ động mạch. Các nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ ln có tình trạng viêm mạn tính biểu hiện bằng tăng nồng độ các cytokine tiền viêm như IL6, CRP, TNFα [5] Các cytokin viêm được sản sinh là phản ứng bảo vệ của cơ thể, tuy nhiên khi các cytokin viêm tăng cao trong máu chúng gây nhiều phản ứng bất lợi như tổn thương tế bào nội mạc mạch máu, tăng tính thấm thành mạch, tăng vữa xơ động mạch, làm tăng dị hóa gây suy dinh dưỡng, giảm co bóp cơ tim và có thể gây ra sốc phản vệ. Các cytokin viêm tăng trong máu ở bệnh nhân suy thận mạn mang ý nghĩa tiêu cực hơn là tích cực, hầu patients with early chronic kidney disease. Eur J Clin Nutr, 67 (3): 264 75 Goldstein S. L., Leung J. C., Silverstein D. M. (2006). Pro and anti inflammatory cytokines in chronic pediatric dialysis patients: effect of aspirin. Clin J Am Soc Nephrol, 1 (5): 97986 76 Kones R (2010) Rosuvastatin, inflammation, Creactive protein, JUPITER, and primary prevention of cardiovascular disease a perspective. Drug Design, Development and Therapy, 4: 383413 77 Lucisano S., Arena A., Stassi G., et al. (2015) Role of Paricalcitol in Modulating the Immune Response in Patients with Renal Disease. Int J Endocrinol, 14 (1): 1624 78 Saddadi F., Alatab S., Pasha F., et al. (2014). The effect of treatment with Nacetylcysteine on the serum levels of Creactive protein and interleukin6 in patients on hemodialysis Saudi J Kidney Dis Transpl, 25 (1): 6672 79 Shahbazian H., Atrian A., Yazdanpanah L., et al (2015) Anti inflammatory effect of simvastatin in hemodialysis patients. Jundishapur J Nat Pharm Prod, 10 (1): e17962 80 Carracedo J., Merino A., Nogueras S., et al (2006) Online hemodiafiltration reduces the proinflammatory CD14+ CD16+ monocytederived dendritic cells: A prospective, crossover study. J Am Soc Nephrol, 17 (8): 231521 81 Morad A. A., Bazaraa H. M., Abdel Aziz R. E., et al. (2014). Role of online hemodiafiltration in improvement of inflammatory status in pediatric patients with endstage renal disease. Iran J Kidney Dis, 8 (6): 4815 82 Gupta J., Mitra N., Kanetsky P. A., et al. (2012) Association between albuminuria, kidney function, and inflammatory biomarker profile in CKD in CRIC. Clin J Am Soc Nephrol, 7 (12): 193846 83 Tanaka T., Kishimoto T. (2014). The biology and medical implications of interleukin6. Cancer Immunol. Res.,2: 288–294 84 Kerr J. D., Holden R. M., Morton A. R., et al. (2013) Associations of epicardial fat with coronary calcification, insulin resistance, inflammation, and fibroblast growth factor23 in stage 35 chronic kidney disease. BMC Nephrol, 14 (26) 85 Vermeire S., Van A G., Rutgeerts P (2006) Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys?. Gut, 55 (3): 426431 86 Pencak P., Czerwieńska B., Ficek R., et al (2013) Calcification of coronary arteries and abdominal aorta in relation to traditional and novel risk factors of atherosclerosis in hemodialysis patients. BMC Nephrol, 14 (10): 3543 87 Panuccio V., Enia G., Tripepi R., et al (2012) Proinflammatory cytokines and bone fractures in CKD patients An exploratory single centre study. BMC Nephrol, 13: 134 88 NavarroGonzález J. F., DonateCorrea J., Méndez M. L., et al. (2013). Antiinflammatory profile of paricalcitol in hemodialysis patients: a prospective, openlabel, pilot study. J Clin Pharmacol, 53 (4): 4216 89 GonzálezEspinoza L., RojasCampos E., MedinaPérez M., et al. (2012) Pentoxifylline decreases serum levels of tumor necrosis factor alpha, interleukin and Creactive protein in hemodialysis patients: results of a randomized doubleblind, controlled clinical trial Nephrol Dial Transplant, 27 (5): 20238 90 Liu L.,Ding G. (2015). Effects of different blood purification methods on serum cytokine levels and prognosis in patients with acute severe organophosphorus pesticide poisoning. Ther Apher Dial, 19 (2): 18590 91 Panichi V., MancaRizza G., Paoletti S., et al (2006) Effects on inflammatory and nutritional markers of haemodiafiltration with online regeneration of ultrafiltrate (HFR) vs online haemodiafiltration: a cross over randomized multicentre trial. Nephrol Dial Transplant, 21 (3): 756 62 92 Pedrini L. A., De Cristofaro V., Comelli M., et al (2011). Longterm effects of highefficiency online haemodiafiltration on uraemic toxicity. A multicentre prospective randomized study Nephrol Dial Transplant, 26 (8): 261724 93 Nguyễn Văn Tuấn (2015), Nghiên cứu nồng độ TGFbeta, hsCRP bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Dược Huế 94 Nguyễn Hữu Dũng, Hồng Trung Vinh, Lê Việt Thắng (2014). Đánh giá hiệu quả lọc Beta 2Microglobulin của phương pháp thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp ở bệnh nhân suy thận mạn tính lọc máu chu kỳ. Tạp chí Y Dược học Qn sự, 39 (số phụ trương): 7885 95 Nguyễn Thị Thu Hải, Nguyễn Thanh Bình, Nguyễn Thị Thanh Bình và cộng sự (2014). Đánh giá hiệu quả của phương pháp thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp trong cải thiện một số chỉ số điện dẫn truyền thần kinh ở bệnh nhân suy thận mạn tính lọc máu chu kỳ. Tạp chí Y Dược học Quân sự, 39 (6), 102109 96 Moore L. W., Byham G. L. D., Scott Parrott J., et al. (2013). The mean dietary protein intake at different stages of chronic kidney disease is higher than current guidelines. Kidney Int, 83: 724–732 97 Stevens P E., Levin A (2012) Kidney disease: improving global outcomes chronic kidney disease guideline development work group members Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline. Ann Intern Med, 158 (11): 825–830 98 Inzucchi S. E., Bergenstal R., Fonseces V., et al. (2010). Diagnosis and Classcification of Diabetic Mellitus. Diabetes Care, 33 (1): s62s69 99 WHO (2011). Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anemia and assessment of severity Vitamin and mineral nutrition information system: 16 100 NKF/DOQI (2007) Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis, 50: 471530 101 Hội Tim mạch Việt Nam (2015). Cập nhật khuyến cáo chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp 2015, 117 102 Hội tim mạch học quốc gia Việt Nam (2008), "Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu", tr. 372 103 Annemans L., Shiwaku K., Nogi A., et al. (2003). The new BMI criteria for asians by the regional office for the western pacific region of WHO are suitable for screening of overweight to prevent metabolic syndrome in elder Jamanese worker. J Occup Health, 45 (6): 33543 104 Phan Hải Nam (2007). Một số xét nghiệm hóa sinh lâm sàng, Nhà xuất bản Quân Đội Nhân Dân, Hà Nội 105 Daugirdas J T (1993) Second generation logarithmic estimates of singlepool variable volume Kt/V: an analysis of error J Am Soc Nephrol, 4: 1205–1213 106 Culleton B F., et al (2006) Chapter 1: Hemodialysis adequacy in adults. Journal of the American Society of Nephrology, 17: S1–S27 107 Phan Thị Thu Hương, Nguyễn Trung Kiên, Lê Việt Thắng (2017) Nghiên cứu nguy cơ suy dinh dưỡng bệnh nhân suy thận mạn tính thận nhân tạo chu kỳ bằng chỉ số NRI. Tạp chí Y Dược học Quân sự, 42 (6): 4148 108 Ngô Thị Khánh Trang (2017) Nghiên cứu đặc điểm giá trị tiên lượng của hội chứng suy dinh dưỡng viêm xơ vữa bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Dược Huế 109 Jin K., Vaziri N D (2017) Elevated Plasma Cyclophillin A in Hemodialysis and Peritoneal Dialysis Patients: a Novel Link to Systemic Inflammation. Iran J Kidney Dis, 11 (1): 4449 110 Cao H., Ye H., Sun Z., et al. (2014). Circulatory mitochondrial DNA is a proinflammatory agent in maintenance hemodialysis patients PLoS One, 9 (12) 111 Babaei M., Dashti N., Lamei N., et al. (2014) Evaluation of plasma concentrations of homocysteine, IL6, TNFalpha, hsCRP, and total antioxidant capacity in patients with endstage renal failure Acta Med Iran, 52 (12): 8938 112 Cao Tấn Phước, Hoàng Trung Vinh (2016) Nghiên cứu đặc điểm canxi hố động mạch vành bằng chụp vi tính đa lát cắt tim bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối. Tạp chi Y Dược Qn sự, 41 (1): 122127 113 Phạm Văn Mỹ, Lê Công Tấn, Lê Thu Hà (2016). Nghiên cứu biến đổi một số chỉ số kết quả lọc máu tại Bệnh viện đa khoa khu vực Củ Chi Y học Việt Nam, (1): 7983 114 Del Vecchio L., Lusenti T., Del Rosso G., et al (2013). Prevalence of hypertension in a large cohort of Italian hemodialysis patients: results of a crosssectional study. J Nephrol, 26 (4): 4554 115 Li Y., Shi H., Wang W. M., et al (2016). Prevalence, awareness, and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease: First multicenter, crosssectional study Medicine (Baltimore), 95 (24) 116 Ryu S. R., Park S. K., Jung J. Y., et al (2017). The Prevalence and Management of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients: Result from the KoreaN Cohort Study for Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease (KNOWCKD). J Korean Med Sci, 32 (2): 249256 117 Salman M., Khan A H., Adnan A S., et al (2016) Prevalence and management of anemia in predialysis Malaysian patients: A hospital based study. Rev Assoc Med Bras, 62 (8): 742747 118 Tonbul H.Z., Demir M., Altintepe L et al (2006), "MalnutritionInflammationAtherosclerosis (MIA) syndrome components in hemodialysis and peritoneal dialysis patients" Renal Failure,28,pp. 287294 119 Lee C. T., Chua S., Hsu C. Y., et al. (2013). Biomarkers associated with vascular and valvular calcification in chronic hemodialysis patients. Dis Markers, 34 (4): 22935 120 de Sequera P., Corchete E., Bohorquez L., et al. (2017). Residual Renal Function in Hemodialysis and Inflammation Ther Apher Dial, 21(6): 592598 121 Rădulescu D., Ferechide D. (2009). The importance of residual renal function in chronic dialysed patients. J Med Life, 2 (2): 199206 122 Wang A. Y., Lai K. N. (2006). The importance of residual renal function in dialysis patients. Kidney Int, 69: 1726–32 123 Shafi T., Jaar B. G., Plantinga L. C., et al. (2010). Association of residual urine output with mortality, quality of life, and inflammation in incident hemodialysis patients: the Choices for Healthy Outcomes in Caring for EndStage Renal Disease (CHOICE) Study Am J Kidney Dis, 56 (2): 34858 124 PecoitsFilho R., Heimbürger O., Bárány P., et al. (2003). Associations between circulating inflammatory markers and residual renal function in CRF patients. Am J Kidney Dis, 41 (6): 12128 125 Kim Y., Molnar M. Z., Rattanasompattikul M., et al (2013). Relative contributions of inflammation and inadequate protein intake to hypoalbuminemia in patients on maintenance hemodialysis Int Urol Nephrol, 45 (1): 21527 126 Osterholm E. A., Georgieff M. K. (2015). Chronic inflammation and iron metabolism. J Pediatr, 166 (6): 13517 127 Chávez Valencia V., Mejía Rodríguez O., Viveros Sandoval M. E., et al. (2017). Prevalence of malnutritioninflammation complex syndrome and its correlation with thyroid hormones in chronic haemodialysis patients. Nefrologia, 38 (1): 5763 128 Locatelli F., et al. (2011). Hemodiafiltration state of the art Contrib Nephrol, 168: 518 129 Trương Hồng Khải, Nguyễn Minh Tuấn (2014). So sánh hiệu quả lọc chất có phân tử lượng trung bình giữa phương pháp lọc máu HDF online HD bệnh nhân suy thận mạn tính lọc máu chu kỳ. Nghiên cứu Y học, 4: 178182 130 Ghigolea A. B., GhermanCaprioara M., Moldovan A. R. (2017). Arterial stiffness: hemodialysis versus hemodiafiltration Clujul Med, 90 (2): 166170 131 Maduell F., Varas J., Ramos R., et al. (2017). Hemodiafiltration Reduces AllCause and Cardiovascular Mortality in Incident Hemodialysis Patients: A PropensityMatched Cohort Study Am J Nephrol, 46 (4): 288297 PHỤ LỤC 1 MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA Máy thận nhân tạo Surdial 55 Nipro tại Khoa Lọc Thận BV An Sinh Hệ Thống xử lý nước E4 Osmonic tại Khoa Lọc Thận BV An Sinh Máy HDFonline 5008S tại khoa lọc thận BV An Sinh PHỤ LỤC 2 MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU SBA: MNC: Họ và tên bệnh nhân: Năm sinh: Giới: Địa chỉ: Số điện thoại liên lạc (nếu có): Chẩn đoán: Nguyên nhân gây suy thận: Bệnh sử: Thời gian lọc máu (phut): ́ Trọng lượng khô (Kg): Chiều cao (m): Sô Kg siêu loc: ́ ̣ Vân tôc mau (ml/phut): ̣ ́ ́ ́ Tông liêu Heparin dung trong 1 lân loc mau (UI): ̉ ̀ ̀ ̀ ̣ ́ BMI (Kg/m2): Sô lân loc mau (l ́ ̀ ̣ ́ ượt): Thơi gian loc mau tinh t ̀ ̣ ́ ́ ư luc băt đâu loc mau (thang): ̀ ́ ́ ̀ ̣ ́ ́ Bênh nhân tăng huyêt ap: co hay không ̣ ́ ́ ́ Bênh nhân tăng huyêt ap co dung thuôc: co hay không ̣ ́ ́ ́ ̀ ́ ́ BC (G/l) Hb (g/L) Hct (%) Urê (mg/dl) Lọc máu chế độ Lọc máu chế độ HD thông thường Trước lọc Sau lọc HDFonline Trước lọc Sau lọc Lọc máu chế độ Lọc máu chế độ HD thông thường Trước lọc Sau lọc HDFonline Trước lọc Sau lọc Creatinin / máu (mg/dl) Photphat / máu β2 – m /máu (mcg/l) PTH / máu (pg/ml) TNFα (pg/ml) Interleukin6 (pg/ml) Na+ (mmol/L) K+ (mmol/L) Cl (mmol/L) Albumin /mau ́ (g/l) Cholesterol (mg/dl) LDLc (mg/dl) HDLc (mg/dl) Triglycerid (mg/dl) SGOT (U/L) SGPT (U/L) HBsAg AntiHCV Acid Uric (mg/dl) HA TThu (mmHg) HA TTrương (mmHg) Liều EPO/tuần (UI/tuân) ̀ Nươc tiêu > 400ml ́ ̉ Người thu thập số liệu MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU NHÓM CHỨNG SBA: SNC: Họ và tên bệnh nhân: Năm sinh: Địa chỉ: Số điện thoại liên lạc (nếu có): Giới: ……… Nguyên nhân đến khám: ……………………………………………………… Tiền sử: ……………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Huyết áp: mmHg Mạch: Các thông số cận lâm sàng: Hồng cầu (T/L): Hb (g/L): Hct (%): Creatinin (mg/dl) HBsAg Dương tính Âm tính Anti HCV Dương tính Âm tính Interleukin 6: TNF alpha: Các cận lâm sàng khác: . . . . Người thu thập số liệu ... TNF α và IL6 huyết tương bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Tìm mối liên quan giữa nồng độ TNF α và IL6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ 2. Đánh giá biến đổi nồng độ TNF α và IL6 sau 1 cuộc lọc sử dụng... VAI TRỊ CỦA VIÊM Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN VÀ THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ 1.2.1.Vai trò của hội chứng MIA bệnh nhân bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ Mặc dù có nhiều tiến bộ trong kỹ thuật TNT, bệnh nhân BTM giai... thay thế, thận nhân tạo chu kỳ (TNTCK) là phổ biến nhất, nhưng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân (BN) thận nhân tạo chu kỳ vẫn cao, nguyên nhân chủ y u là do bệnh tim mạch (4060%) [1]. Những y u tố nguy cơ tim mạch truyền thống vẫn có ở bệnh