Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành, TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, một số interleukin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành và biến đổi các interleukin 6, 8, 10, TNF-α sau giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ TIẾN THĂNG NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF , MỘT SỐ INTERLEUKIN HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI YẾU TỐ NGUY CƠ, TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP Chuyên ngành: Nội tim mạch Mã số: 62 72 01 41 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh 2. TS Đặng Lịch Phản biện 1: PGS.TS. Đinh Thị Thu Hương Viện Tim mạch Phản biện 2: GS.TS. Huỳnh Văn Minh Trường ĐH Y Dược Huế Phản biện 3: PGS.TS. Phạm Ngun Sơn Bệnh viện TƯQĐ 108 Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường vào hồi: giờ ngày tháng năm DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 1. Vũ Tiến Thăng, Nguyễn Oanh Oanh, Đặng Lịch (2016), “ Đặc điểm tổn thương động mạch vành và nồng độ IL8, TNFα ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp”, Tạp chí Y học Việt Nam, 2, tr. 3134 2. Vũ Tiến Thăng, Nguyễn Oanh Oanh, Đặng Lịch (2016), “Nghiên cứu yếu tố nguy cơ, nồng độ IL6 và IL10 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp”, Tạp chí Y học Việt Nam, 1, tr. 15 18 ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mơ và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ Một nhận xét cho rằng, trong nhồi máu cơ tim cấp tính có thể làm tăng tổng hợp các cytokin viêm, có thể làm nặng thêm các tổn thương cơ tim do tác động trực tiếp trên cơ tim hoặc phản ứng viêm dẫn đến huyết khối Tuy nhiên, cịn nhiều câu hỏi về cytokin như vai trị thực sự của chúng trong bệnh động mạch vành tim, giá trị để phát hiện các biến cố tim mạch. Cytokin có trực tiếp gây nên bệnh xơ vữa động mạch?. Có sự gia tăng các cytokin ?. Nồng độ cytokin có phản ánh tổn thương động mạch vành và tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu cơ tim?. 2. Mục tiêu của đề tài Mục tiêu 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành, TNFα, số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp Mục tiêu 2: Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ TNF α, một số interleukin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành và biến đổi các interleukin 6, 8, 10, TNFα sau giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp 3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài Đề tài nghiên cứu đã đưa ra một số kết luận: Đặc điểm lâm sàng, các yếu tố nguy cơ và đặc điểm tổn thương động mạch vành bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp Định lượng nồng độ một số cytokin viêm gồm IL6, IL 8, IL10 và TNFα ở giai đoạn cấp và hết giai đoạn cấp của bệnh nhân nhồi máu cơ tim. Nồng độ các cytokin ở giai đoạn cấp của nhồi máu cơ tim cao hơn hẳn so với bệnh nhân nhóm chứng khơng có nhồi máu cơ tim. Nồng độ các cytokin giảm sau can thiệp và điều trị nội khoa tích cực theo khuyến cáo Nghiên cứu khơng thấy có mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với các yếu tố nguy cơ. Như vậy có thể nhận định các cytokin là yếu tố độc lập trong vấn đề tổn thương động mạch vành nói chung và nhồi máu cơ tim nói riêng. Nồng độ IL6, TNFα cao hơn nhóm có động mạch thủ phạm gây nhồi máu cơ tim là RCA. Nồng độ trung bình IL6, IL10, TNFα cao nhóm có tổn thương nhiều nhánh động mạch vành. Có mối tương quan thuận yếu giữa nồng độ IL6 và IL10 với thời gian điều trị hết giai đoạn cấp nhồi máu cơ tim. Như vậy nồng độ cytokin phản ánh mức độ tổn thương động mạch vành Luận án là một nghiên cứu góp phần vào việc khẳng định viêm là một yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim. Sự gia tăng nồng độ các cytokin có thể là một chỉ điểm trong bệnh cảnh nhồi máu cơ tim. Kết quả nghiên cứu cho thấy có thể xem sự gia tăng các cytokin phản ánh đặc điểm tổn thương của động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim Vấn đề chống viêm trong điều trị và dự phịng nhồi máu tim cần được nghiên cứu thêm nhằm mục tiêu kiểm sốt tồn diện bệnh lý nhồi máu cơ tim. Việc áp dụng các thuốc chống viêm trong điều trị bệnh lý động mạch vành cho đến nay vẫn chưa được đưa vào khuyến cáo ngồi một số nghiên cứu nhỏ 4. Cấu trúc luận án: Luận án được trình bày trong 122 trang (khơng kể tài liệu tham khảo và phần phụ lục). Luận án được chia làm 7 phần: + Đặt vấn đề: 2 trang + Chương 1: Tổng quan tài liệu 35 trang + Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 17 trang + Chương 3: Kết quả nghiên cứu 26 trang + Chương 4: Bàn luận 39 trang + Kết luận: 2 trang + Kiến nghị: 1 trang Luận án gồm 44 bảng, 3 biểu đồ và 8 hình. Sử dụng 138 tài liệu tham khảo gồm 22 tài liệu tiếng Việt, 117 tài liệu tiếng Anh. Phần phụ lục gồm mẫu phiếu nghiên cứu, danh sách 71 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và 32 bệnh nhân nhóm chứng. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Nhồi máu cơ tim cấp 1.1.1. Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch * Các yếu tố nguy cơ khơng thay đổi được Tuổi Giới Yếu tố di truyền * Các yếu tố nguy cơ thay đổi được Tăng huyết áp Rối loạn lipid máu Hút thuốc lá Béo phì Đái tháo đường và kháng insulin Fibrinogen 1.1.2. Điều trị nhồi máu cơ tim * Các biện pháp chung điều trị ban đầu Bệnh nhân phải được bất động tại giường Thở ôxy Giảm đau đầy đủ Nitroglycerin Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu: Aspirin,clopidogrel Thuốc chống đông Thuốc chẹn bê ta giao cảm Thuốc ức chế men chuyển Các thuốc chống loạn nhịp * Điêu tri tai t ̀ ̣ ́ ươi mau ́ ́ Can thiệp động mạch vành thì đầu trong giai đoạn cấp cứu (nong, đặt stent): + Can thiệp động mạch vành thì đầu + Can thiệp sau khi dùng thuốc tiêu huyết khối thất bại + Can thiệp động mạch vành có tạo thuận Mổ làm cầu nối chủ vành cấp cứu * Điều trị nội khoa Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu Các thuốc chống đơng Các nitrate Các thuốc chẹn beta giao cảm Các thuốc ức chế men chuyển Các thuốc chẹn kênh calci Điều trị tích cực các yếu tố nguy cơ 1.2. Viêm và bệnh động mạch vành Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mơ và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ 1.2.1. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và vữa xơ động mạch, viêm Kết quả từ nhiều nghiên cứu đã chứng minh, rối loạn chức năng nội mạc mạch máu có thể đóng vai trị quan trọng trong bệnh sinh của vữa xơ động mạch. Vữa xơ động mạch là do các đáp ứng viêm quá mức và tăng sinh fibrin 1.2.2. Vai trò của một số cytokin trong đáp ứng viêm và cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim Các cytokin khác có ảnh hưởng đến đáp ứng viêm tại chỗ thơng qua khả năng làm thúc đẩy cả hiện tượng bám dính của các tế bào viêm vào các tế bào nội mô mạch máu và hiện tượng di chuyển xuyên qua thành mạch vào mô kẽ. * Yếu tố hoại tử u alpha (TNF α ) TNF chất chủ lực phát động phản ứng viêm, bằng cách tương tác “dương” với các cytokin khác như IL1, IL6, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), do vậy nó có vai trị then chốt trong đáp ứng viêm. Đặc biệt nó có vai trị quan trọng trong điều hòa phản ứng miễn dịch viêm tại chỗ * Interleukin 6 ( IL6) IL6 và CRP được biết có tương quan với hội chứng kháng insulin và rối loạn chức năng nội mơ. IL6 tăng cao nồng độ và thấy có liên quan đến các bệnh sinh một số bệnh mãn tính như tim mạch, bệnh xơ vữa động mạch và béo phì. IL6 được phát hiện có quan đến sự phát triển của xơ vữa, đặc biệt là bắt đầu chuỗi các sự kiện dẫn đến xơ vữa động mạch. Vai trị cụ thể của IL6 trên mạch máu trong sự phát triển và tiến triển của xơ vữa động mạch chưa thực sự sáng tỏ. Tuy nhiên, trong điều kiện cơ bản, IL6 trên một phạm vi rộng của các mơ có ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào bao gồm tái cấu trúc thành mạch và tổn thương tại chỗ. * Interleukin8 (IL 8) IL8 được tìm thấy trong mảng bám của vữa xơ động mạch, nó gợi ý rằng có thể là một yếu tố quan trọng trong việc hình thành mảng bám IL8 là một yếu tố quan trọng điều chỉnh dịng bạch cầu trung tính và kích hoạt q trình viêm, nó cịn tác động hiệu ứng và kích thích tạo mạch có vai trị trong việc chữa lành vết thương và sửa chữa cấu trúc * Interleukin 10 (IL10) 10 Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng, nồng độ huyết thanh của IL10 không chỉ là một dấu hiệu của mảng bám không ổn định và khởi đầu của hội chứng động mạch vành cấp tính, mà có thể tiên đốn một tiên lượng xấu sau sự kiện mạch động vành cấp. 1.2.2.3. Viêm và sự hình thành huyết khối Đã có nhiều nhận xét cho rằng, viêm có thể dẫn đến kích hoạt của hệ thống đơng máu Yếu tố then chốt kích hoạt đơng máu trong phản ứng viêm được nhận định là IL6. TNF gián tiếp ảnh hưởng đến kích hoạt đơng máu do tác động của nó trên IL6, và nó là trung gian quan trọng trong sự bất hoạt của các thuốc chống đơng máu sinh lý và gây khiếm khuyết trong tiêu sợi huyết. Cytokin kháng viêm, chẳng hạn như IL10, có thể điều chỉnh kích hoạt đơng máu thơng qua việc hạn chế được các yếu tố làm rối loạn q trình đơng máu. 1.2.2.4. Điều trị nhồi máu cơ tim và vấn đề kháng viêm trong bệnh lý mạch vành Vấn đề nội mơ, viêm và các rối loạn do nó gây ra đang được đề cập và dần được cơng nhận. Vậy can thiệp vào các rối loạn đó thế nào, ảnh hưởng của các biện pháp điều trị bệnh mạch vành tới các vấn đề đó đang được một số nghiên cứu tổng hợp Statin đã được chứng minh có tác dụng nổi bật mang lại lợi ích trong việc làm giảm bệnh lý động mạch vành, và phục hồi của xơ vữa động mạch vành được cho là liên quan với hạ LDLC cholesterol, CRP nâng cao nồng độ cholesterol HDLC. 15 Rối loạn CH lipid 0,43 0,131,41 Tăng huyết áp 0,63 0,221,80 Đái tháo đường 0,63 0,172,34 RCA Hút thuốc 3,13 0,9810,06 Rối loạn CH lipid 1,19 0,373,82 Tăng huyết áp 2,07 0,3412,52 Đái tháo đường 0,68 0,076,45 LCx Hút thuốc 0,34 0,062,08 Rối loạn CH lipid na na Tăng huyết áp na na Đái tháo đường na na LM Hút thuốc na na Rối loạn CH lipid na na *na: khơng phân tích Nhóm bệnh nhân có đái tháo đường có động mạch thủ phạm là LAD gấp 1,88 lần. Nhóm bệnh nhân có hút thuốc có động mạch thủ phạm là RCA gấp 3,13 lần. Nhóm bệnh nhân có tăng huyết áp thì động mạch thủ phạm là LCx cao gấp 2,07 lần 3.2.2. Nồng độ các cytokin Bảng 3.18 Nồng độ cytokin giai đoạn cấp nhóm bệnh nhân nghiên cứu và nhóm chứng Nhóm NMCT Nhóm chứng Cytokin p* (n=71) (n=32) IL6 (pg/ml) 38,39±7,30 3,43±0,94 0,05 IL8 0,06 >0,05 0,13 >0,05 IL10 0,13 >0,05 0,26 >0,05 TNFα 0,02 >0,05 0,26 >0,05 Thời gian trung bình từ lúc khởi phát đau ngực đến lúc vào viện là 13,86 ± 1,97 giờ. Thời gian trung bình từ lúc nhập viện điều trị đến lúc hết giai đoạn cấp là 7,84 ± 0,76 ngày Có mối tương quan thuận mức độ yếu giữa nồng độ IL6, IL10 với thời gian hết giai đoạn cấp tương ứng Bảng 3.29. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với các yếu tố nguy cơ Cytokin Yếu tố nguy cơ r p n=71 IL6 Hút thuốc 0,15 0,21 IL6 Đái tháo đường 0,08 0,49 IL6 Tăng huyết áp 0,05 0,69 IL6 Rối loạn CH lipid 0,15 0,21 17 IL8 Hút thuốc 0,05 0,67 IL8 Đái tháo đường 0,08 0,49 IL8 Tăng huyết áp 0,13 0,27 IL8 Rối loạn CH lipid 0,16 0,19 IL10 Hút thuốc 0,05 0,69 IL10 Đái tháo đường 0,06 0,60 IL10 Tăng huyết áp 0,18 0,14 IL10 Rối loạn CH lipid 0,05 0,69 0,21 0,07 TNFα Hút thuốc TNFα Đái tháo đường 0,001 1,00 TNFα Tăng huyết áp 0,14 0,26 TNFα Rối loạn CH lipid 0,13 0,30 Nồng độ TNFα và yếu tố nguy cơ hút thuốc có mối tương quan yếu (r = 0,21), tuy nhiên mối tương quan này khơng có ý nghĩa thống kê. Nồng độ các cytokin khác và các yếu tố nguy cơ khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê Bảng 3.33. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với vị trí động mạch thủ phạm Động mạch Cytokin thủ phạm r p n=63 IL6 0,08 0,52 IL8 0,14 0,27 LAD IL10 0,18 0,16 TNFα 0,08 0,57 IL6 0,19 0,13 IL8 0,07 0,56 RCA IL10 0,09 0,50 TNFα 0,05 0,71 LCx IL6 0,14 0,29 IL8 0,16 0,20 18 IL10 0,10 0,42 TNFα 0,10 0,44 IL6 0,09 0,48 IL8 0,11 0,40 LM IL10 0,14 0,29 TNFα 0,09 0,49 Khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ các cytokin với vị trí động mạch thủ phạm của nhồi máu cơ tim Bảng 3.38. Liên quan nồng độ cytokin giai đoạn cấp và thời điểm hết giai đoạn cấp với số nhánh tổn thương trung bình và chỉ số Gensini Số nhánh Gensini Cytokin GĐ cấp Hết GĐ cấp GĐ cấp Hết GĐ cấp r p r p r p r p 0,43 0,05 0,82 0,05 IL6 0,29 0,05 0,36 0,05 IL8 0,17 >0,05 0,10 >0,05 0,39 0,05 IL10 0,10 >0,05 0,22 >0,05 0,17 >0,05 0,18 >0,05 TNFα Có mối tương quan thuận giữa nồng độ IL6, IL8, IL 10 tại thời điểm giai đoạn cấp với điểm gensini. Có tương quan thuận mức độ vừa giữa nồng độ IL6, IL8 giai đoạn cấp với số nhánh tổn thương động mạch vành (r = 0,43 và r = 0,29) Bảng 3.39. Mối tương quan tuyến tính nồng độ cytokin ở giai đoạn cấp của nhồi máu cơ tim Cặp tương quan r2 p Y X IL6 IL8 0,02 >0,05 IL8 IL6 0,009 >0,05 IL6 IL10 0,33 0,05 IL8 IL10 0,009 >0,05 IL10 IL8 0,009 >0,05 IL8 TNFα 0,03 >0,05 TNFα IL8 0,03 >0,05 IL10 TNFα 0,05