ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Đái tháo đường cũng như tiền đái tháo đường có khuynh hướng gia tăng trên toàn cầu. Các dữ liệu gần đây cho thấy các biến chứng của đái tháo đường có thể xuất hiện sớm ngay tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường, thậm chí ngay cả giai đoạn tiền đái tháo đường [41], [81], [90]. Biến chứng thận là thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường. Khoảng 1/3 người trưởng thành mắc đái tháo đường típ 2 mới được chẩn đoán đã có biểu hiện tổn thương thận. Điều này gợi ý rằng tiến trình tổn thương thận xảy ra trong giai đoạn sớm của đái tháo đường và cả tiền đái tháo đường [49], [73], [90], [94], [104]. Tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường được mô tả đầu tiên với biểu hiện ban đầu là sự tăng dần bài tiết albumin niệu từ vi lượng đến đại lượng, tiếp sau đó là sự giảm dần mức lọc cầu thận và cuối cùng dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối [44], [47]. Tuy vậy, các nghiên cứu gần đây cho thấy một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân đái tháo đường có biểu hiện bệnh thận mạn với mức lọc cầu thận giảm, trong khi sự bài tiết albumin niệu còn trong giới hạn bình thường. Do đó, liệu rằng có một dấu ấn tổn thương thận sớm hơn trước khi có biểu hiện tăng bài xuất albumin niệu hay không [55], [85]. Từ lâu albumin niệu được biết đến là một dấu hiệu của tổn thương cầu thận, creatinine huyết thanh là dấu ấn sinh học truyền thống để đánh giá mức lọc cầu thận trong thực hành lâm sàng. Mặc dù đã có nhiều công thức được đưa ra và có sự chuẩn hóa về các phương pháp đo lường creatinine, tuy vậy mức lọc cầu thận ước đoán dựa vào creatinine vẫn còn có một số hạn chế, đôi khi có những sai biệt so với mức lọc thực sự của cầu thận [33], [76], [124]. Đánh giá mức lọc cầu thận chính xác nhất là đo lường độ thanh thải các chất ngoại sinh được lọc duy nhất qua cầu thận nhưng không được tái hấp thu và bài tiết bởi ống thận. Tuy nhiên, trên thực tế phương pháp này ít khi được ứng dụng để đánh giá mức lọc cầu thận một cách thường quy [33]. Gần đây có nhiều nghiên cứu đã chứng minh cystatin C huyết thanh là một chỉ điểm sinh học có thể ứng dụng trong lâm sàng để ước đoán mức lọc cầu thận với độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn creatinine. Cystatin C có thể phát hiện giảm mức lọc cầu thận ở giai đoạn sớm khi mà albumin niệu, creatinine huyết thanh còn trong giới hạn bình thường [52], [76], [92], 122], [126], [142]. Trong một khía cạnh khác, các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy nồng độ cystatin C huyết thanh cao hơn ở những đối tượng tăng glucose máu so với nhóm glucose máu bình thường, tăng nồng độ Cystatin C có thể dự đoán được sự tiến triển đến tiền đái tháo đường ở những người glucose máu bình thường, và từ tiền đái tháo đường đến đái tháo đường típ 2 [51], [111]. Chính vì vậy, các nghiên cứu gần đây đang nỗ lực để hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường, đồng thời tìm kiếm các dấu ấn sinh học mới nhằm phát hiện sớm các rối loạn, tổn thương thận, và ước đoán chính xác hơn mức lọc cầu thận để khắc phục những hạn chế của creatinine, từ đó có những can thiệp sớm nhằm ngăn cản và làm chậm sự tiến triển của tổn thương thận ở bệnh nhân tăng glucose máu. Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về vai trò của cystatin C huyết thanh trong đánh giá các tổn thương thận, đặc biệt ở bệnh nhân tăng glucose máu mạn. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu mức lọc cầu thận bằng cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2”. 2. Mục tiêu nghiên cứu 2.1. Đánh giá nồng độ cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu thận ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2. 2.2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ và giá trị dự báo bệnh thận đái tháo đường trên đối tượng nghiên cứu.
ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐẶNG ANH ĐÀO NGHIÊN CỨU MỨC LỌC CẦU THẬN BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2019 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADA : American Diabetes Association Hiệp hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ ACR : Albumin/Creatinine Ratio-Tỷ số Albumin/Creatinine AUC : Area Under Curve-Diện tích đường cong BMI : Body Mass Index-Chỉ số khối thể BPDN : Béo phì dạng nam CI : Confidence Interval-Khoảng tin cậy CKD : Chronic Kidney Disease-Bệnh thận mạn CKD.EPI : Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration Hợp tác dịch tễ học bệnh thận mạn CysC : Cystatin C DKD : Diabetic Kidney Disease- Bệnh thận đái tháo đường DN : Diabetic Nephropathy-Bệnh thận đái tháo đường ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTĐT2 : Đái tháo đường típ eGFR : estimated Glomerular Filtration Rate -Mức lọc cầu thận ước đoán ESRD : End Stage Renal Disease-Bệnh thận giai đoạn cuối FPG : Fasting plasma glucose- Glucose huyết tương đói GFR : Glomerular filtration rate-Mức lọc cầu thận HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trương HCCH : Hội chứng chuyển hóa HOMA : Homeostasis Model Assessment HT : Huyết IDF : International Diabetes Federation-Liên đoàn đái tháo đường quốc tế IFG : Impaired fasting glucose- Rối loạn glucose máu đói IGT : Impaired glucose tolerance-Rối loạn dung nạp glucose IQR : Interquartile Range-Khoảng tứ phân vị KDIGO : Kidney Disease Improving Global Outcomes Cải thiện kết cục toàn cầu bệnh thận KDOQI : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative : Chương trình thay đổi chất lượng điều trị bệnh thận MDRD : Modification of Diet in Renal Disease Thay đổi chế độ ăn bệnh thận NKF : National Kidney Foundation- Quỹ thận học quốc gia NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey Khảo sát đánh giá dinh dưỡng sức khỏe quốc gia OGTT : Oral glucose tolerance test Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ROC : Receiver Operating Characteristic Tc-DTPA : Technetium-Diethylene-Triamine-Pentaacetic Acid VB : Vòng Bụng WHO : World Health Organization-Tổ Chức Y Tế Thế Giới YTNC : Yếu tố nguy MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Các chữ viết tắt Mục lục Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục sơ đồ, hình ảnh ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan tiền đái tháo đường, đái tháo đường típ 1.1.1 Dịch tễ học tăng glucose máu 1.1.2 Chẩn đoán tiền đái tháo đường 1.1.3 Chẩn đoán đái tháo đường 1.2 Bệnh thận đái tháo đường 1.2.1 Dịch tễ học bệnh thận đái tháo đường 1.2.2 Tổn thương mô bệnh học bệnh thận đái tháo đường 1.2.3 Diễn tiến bệnh thận đái tháo đường 1.2.4 Bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường 15 1.2.5 Yếu tố nguy bệnh thận đái tháo đường 15 1.2.6 Chẩn đoán lâm sàng bệnh thận đái tháo đường 17 1.2.7 Chẩn đoán bệnh thận mạn 19 1.3 Tổng quan cystatin C huyết 20 1.3.1 Lịch sử phát cystatin C huyết 20 1.3.2 Cấu trúc biểu lộ cystatin C 21 1.3.3 Chức sinh học cystatin C 22 1.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tuần hoàn cystatin C 23 1.4 Các phương pháp đo lường ước đoán mức lọc cầu thận lâm sàng 24 1.4.1 Đo lường mức lọc cầu thận 26 1.4.2 Ước đoán mức lọc cầu thận 27 1.5 Vai trò cystatin C huyết bệnh nhân tiền đái tháo đường, đái tháo đường típ 33 1.5.1 Vai trò Cystatin C đối tượng tiền đái tháo đường 33 1.5.2 Vai trò Cystatin C bệnh nhân đái tháo đường 33 1.6 Các nghiên cứu liên quan đề tài 37 1.6.1 Các nghiên cứu nước 37 1.6.2 Các nghiên cứu nước 37 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1 Nhóm chứng (nhóm tham chiếu) 39 2.1.2 Nhóm tiền đái tháo đường 39 2.1.3 Nhóm đái tháo đường típ 40 2.1.4 Địa điểm thời gian nghiên cứu 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu 42 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 42 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu 42 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 42 2.2.4 Sơ đồ nghiên cứu 43 2.2.5 Các biến số nghiên cứu 45 2.3 Xử lý số liệu 55 2.4 Đạo đức nghiên cứu 58 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 59 3.2 Nồng độ cystatin C huyết mức lọc cầu thận bệnh nhân tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 61 3.2.1 Nồng độ cystatin C huyết đối tượng nghiên cứu 61 3.2.2 Nồng độ cystatin C huyết mức lọc cầu thận bệnh nhân ĐTĐ, ĐTĐ típ 62 3.2.3 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với mức lọc cầu thận 65 3.3 Mối liên quan nồng độ cystatin C huyết với số yếu tố nguy bệnh thận ĐTĐ 68 3.3.1 Liên quan nồng độ cystatin C huyết với số YTNC bệnh thận ĐTĐ đối tượng nghiên cứu 69 3.3.2 Liên quan số YTNC bệnh thận ĐTĐ với nồng độ cystatin C huyết bệnh nhân tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 76 3.3.3 Phân tích hồi quy binary logistic yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐT2 78 3.4 Giá trị cystatin C huyết dự báo bệnh thận đái tháo đường 80 3.4.1 Giá trị cystatin C huyết dự báo albumin niệu nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 81 3.4.2 Giá trị cystatin C huyết dự báo giảm mức lọc cầu thận nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 84 3.4.3 Phân tích hồi quy binary logistic yếu tố nguy dự báo bệnh thận đái tháo đường 91 Chương BÀN LUẬN 95 4.1 Nồng độ cystatin C huyết mức lọc cầu thận nhóm nghiên cứu 96 4.1.1 Nồng độ cystatin C huyết đối tượng nghiên cứu 96 4.1.2 Nồng độ cystatin c huyết mức lọc cầu thận đối tượng nghiên cứu 101 4.1.3 Các cơng thức ước đốn mức lọc cầu thận dựa vào creatinine, cystatin C huyết xạ hình thận 104 4.2 Nồng độ cystatin C huyết số yếu tố nguy bệnh thận ĐTĐ 108 4.2.1 Nồng độ Cystatin C huyết theo giới tính nhóm nghiên cứu 108 4.2.2 Nồng độ cystatin C huyết theo nhóm tuổi đối tượng nghiên cứu 111 4.2.3 Nồng độ Cystatin C huyết theo số khối thể, tình trạng béo phì dạng nam 113 4.2.4 Nồng độ cystatin C theo tình trạng tăng huyết áp nhóm nghiên cứu 115 4.2.5 Nồng độ cystatinin C huyết tình trạng kiểm sốt glucose, thời gian phát bệnh nhóm ĐTĐT2 117 4.2.6 Nồng độ cystatinin C huyết tình trạng lipid máu nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐT2 118 4.3 Giá trị cystatin C huyết dự báo bệnh thận đái tháo đường 119 4.3.1 Giá trị cystatin C huyết dự báo xuất albumin niệu 119 4.3.2 Giá trị cystatin C huyết dự báo giảm mức lọc cầu thận 125 KẾT LUẬN 132 KIẾN NGHỊ 134 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ 135 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Mức độ xuất Albumin niệu theo KDIGO 2012 18 Bảng 1.2 Phân độ giai đoạn CKD theo GFR (KDIGO 2012) 19 Bảng 1.3 Phân loại giai đoạn CKD theo GFR albumin niệu 20 Bảng 1.4 Nồng độ cystatin C dịch thể người bình thường 24 Bảng 1.5 So sánh tính chất creatinine cystatin C huyết 29 Bảng 1.6 GFR ước đốn theo creatinine huyết cơng thức CKD-EPI 2009 30 Bảng 1.7 GFR ước đoán theo creatinine cystatin C huyết 32 Bảng 2.1 Phân độ béo phì theo BMI cho người châu Á 46 Bảng 2.2 Chẩn đoán mức độ xuất Albumin niệu 49 Bảng 2.3 Công thức CKD.EPI 2009-creatinine 53 Bảng 2.4 Công thức CKD.EPI 2012-cystatin C 53 Bảng 2.5 Công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C 54 Bảng 2.6 Giai đoạn bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2012) 55 Bảng 3.1 Độ tuổi, giới tính, vịng bụng, BMI đối tượng nghiên cứu 59 Bảng 3.2 Tình trạng huyết áp, glucose huyết tương HbA1C đối tượng nghiên cứu 60 Bảng 3.3 Bilan lipid máu, albumin niệu nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐT2 60 Bảng 3.4 Nồng độ cystatin C huyết nhóm nghiên cứu 61 Bảng 3.5 Tỷ lệ tăng nồng độ cystatin C huyết nhóm nghiên cứu 62 Bảng 3.6 Mức lọc cầu thận nhóm nghiên cứu 62 Bảng 3.7 Mức lọc cầu thận theo nồng độ cystatin C huyết 63 Bảng 3.8 Nồng độ cystatin C huyết GFR theo giai đoạn CKD nhóm tiền ĐTĐ 63 Bảng 3.9 Nồng độ cystatin C huyết GFR (xạ hình thận) theo giai đoạn CKD nhóm ĐTĐT2 64 Bảng 3.10 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với GFR theo cơng thức ước đốn nhóm tiền ĐTĐ 65 Bảng 3.11 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với GFR ước đốn, xạ hình thận nhóm ĐTĐT2 66 Bảng 3.12 Tương quan cơng thức ước đốn GFR với xạ hình thận nhóm ĐTĐT2 67 Bảng 3.13 Nồng độ cystatin C huyết theo nhóm tuổi 69 Bảng 3.14 Nồng độ cystatin C huyết theo giới tính 70 Bảng 3.15 Nồng độ cystatin C huyết theo tình trạng béo phì dạng nam 71 Bảng 3.16 Nồng độ cystatin C huyết theo số khối thể BMI 72 Bảng 3.17 Nồng độ cystatin C huyết theo tình trạng huyết áp 73 Bảng 3.18 Nồng độ cystatin C huyết theo tình trạng lipid máu nhóm tiền ĐTĐ 74 Bảng 3.19 Nồng độ cystatin C huyết theo tình trạng lipid máu nhóm ĐTĐT2 75 Bảng 3.20 Nồng độ cystatin C huyết theo khoảng thời gian phát bệnh nhóm ĐTĐ típ 75 Bảng 3.21 Nồng độ cystatin C theo số HbA1c nhóm ĐTĐT2 76 Bảng 3.22 Liên quan YTNC bệnh thận ĐTĐ với nồng độ cystatin C huyết 76 Bảng 3.23 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với số yếu tố nguy bệnh thận ĐTĐ 77 Bảng 3.24 Hồi quy binary logistic đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết nhóm tiền ĐTĐ 78 Bảng 3.25 Hồi quy binary logistic đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết nhóm ĐTĐT2 79 Bảng 3.26 Hồi quy binary logistic đa biến yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết nhóm ĐTĐT2 80 Bảng 3.27 Nồng độ cystatin C mức độ xuất albumin niệu nhóm tiền ĐTĐ 81 Bảng 3.28 Nồng độ cystatin C huyết mức độ xuất albumin niệu nhóm ĐTĐT2 81 Bảng 3.29 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với xuất albumin niệu 82 Bảng 3.30 Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích đường cong ROC cystatin C dự báo tăng xuất albumin niệu nhóm tiền ĐTĐ 83 Bảng 3.31 Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích đường cong ROC cystatin C dự báo tăng xuất albumin niệu nhóm ĐTĐ típ 83 Bảng 3.32 Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích đường cong ROC cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR 85 Bảng 3.33 Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C 86 Bảng 3.34 Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR theo xạ hình thận 87 Bảng 3.35 Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC cystatin C dự báo giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo CKD.EPI 2012 creatininecystatin C 88 Bảng 3.36 Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC cystatin C, creatinine dự báo GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo xạ hình thận 89 Bảng 3.37 Tỷ lệ bệnh thận mạn dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo cơng thức ước đốn nhóm ĐTĐT2 90 Bảng 3.38 Hồi quy binary logistic YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào tỷ số ACR nhóm tiền ĐTĐ 91 Bảng 3.39 Hồi quy binary logistic YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào tỷ số ACR nhóm ĐTĐ típ 92 Bảng 3.40 Hồi quy binary logistic đơn biến YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 nhóm ĐTĐT2 93 Bảng 3.41 Hồi quy đa biến binary logistic YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 nhóm ĐTĐT2 94