ĐẶT VẤN ĐỀ 1.Tính cấp thiết của đề tài Đái tháo đường cũng như tiền đái tháo đường có khuynh hướng gia tăng trên toàn cầu. Các dữ liệu gần đây cho thấy các biến chứng của đái tháo đường có thể xuất hiện sớm ngay tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường, thậm chí ngay cả giai đoạn tiền đái tháo đường [41], [81], [90]. Biến chứng thận là thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường. Khoảng 1/3 người trưởng thành mắc đái tháo đường típ 2 mới được chẩn đoán đã có biểu hiện tổn thương thận. Điều này gợi ý rằng tiến trình tổn thương thận xảy ra trong giai đoạn sớm của đái tháo đường và cả tiền đái tháo đường [49], [73], [90], [94], [104]. Tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường được mô tả đầu tiên với biểu hiện ban đầu là sự tăng dần bài tiết albumin niệu từ vi lượng đến đại lượng, tiếp sau đó là sự giảm dần mức lọc cầu thận và cuối cùng dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối [44], [47]. Tuy vậy, các nghiên cứu gần đây cho thấy một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân đái tháo đường có biểu hiện bệnh thận mạn với mức lọc cầu thận giảm, trong khi sự bài tiết albumin niệu còn trong giới hạn bình thường. Do đó, liệu rằng có một dấu ấn tổn thương thận sớm hơn trước khi có biểu hiện tăng bài xuất albumin niệu hay không [55], [85]. Từ lâu albumin niệu được biết đến là một dấu hiệu của tổn thương cầu thận, creatinine huyết thanh là dấu ấn sinh học truyền thống để đánh giá mức lọc cầu thận trong thực hành lâm sàng. Mặc dù đã có nhiều công thức được đưa ra và có sự chuẩn hóa về các phương pháp đo lường creatinine, tuy vậy mức lọc cầu thận ước đoán dựa vào creatinine vẫn còn có một số hạn chế, đôi khi có những sai biệt so với mức lọc thực sự của cầu thận [33], [76], [124]. Đánh giá mức lọc cầu thận chính xác nhất là đo lường độ thanh thải các chất ngoại sinh được lọc duy nhất qua cầu thận nhưng không được tái hấp thu và bài tiết bởi ống thận. Tuy nhiên, trên thực tế phương pháp này ít khi được ứng dụng để đánh giá mức lọc cầu thận một cách thường quy [33]. Gần đây có nhiều nghiên cứu đã chứng minh cystatin C huyết thanh là một chỉ điểm sinh học có thể ứng dụng trong lâm sàng để ước đoán mức lọc cầu thận với độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn creatinine. Cystatin C có thể phát hiện giảm mức lọc cầu thận ở giai đoạn sớm khi mà albumin niệu, creatinine huyết thanh còn trong giới hạn bình thường [52], [76], [92], 122], [126], [142]. Trong một khía cạnh khác, các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy nồng độ cystatin C huyết thanh cao hơn ở những đối tượng tăng glucose máu so với nhóm glucose máu bình thường, tăng nồng độ Cystatin C có thể dự đoán được sự tiến triển đến tiền đái tháo đường ở những người glucose máu bình thường, và từ tiền đái tháo đường đến đái tháo đường típ 2 [51], [111]. Chính vì vậy, các nghiên cứu gần đây đang nỗ lực để hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường, đồng thời tìm kiếm các dấu ấn sinh học mới nhằm phát hiện sớm các rối loạn, tổn thương thận, và ước đoán chính xác hơn mức lọc cầu thận để khắc phục những hạn chế của creatinine, từ đó có những can thiệp sớm nhằm ngăn cản và làm chậm sự tiến triển của tổn thương thận ở bệnh nhân tăng glucose máu. Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về vai trò của cystatin C huyết thanh trong đánh giá các tổn thương thận, đặc biệt ở bệnh nhân tăng glucose máu mạn. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu mức lọc cầu thận bằng cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2”. 2.Mục tiêu nghiên cứu 2.1.Đánh giá nồng độ cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu thận ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2. 2.2.Xác định mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ và giá trị dự báo bệnh thận đái tháo đường trên đối tượng nghiên cứu. 3.Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài 3.1.Ý nghĩa khoa học Cystatin C là một protein, được sản xuất bởi hầu hết các tế bào có nhân trong cơ thể với một tốc độ ổn định, thải trừ duy nhất qua cầu thận, không bài tiết thêm bởi ống thận, không có đường vào lại tuần hoàn sau khi lọc qua cầu thận. Cystatin C ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoài thận như tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, khối cơ và một số bệnh lý đi kèm như creatinine.
1 ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐẶNG ANH ĐÀO NGHIÊN CỨU MỨC LỌC CẦU THẬN BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Đái tháo đường tiền đái tháo đường có khuynh hướng gia tăng toàn cầu Các liệu gần cho thấy biến chứng đái tháo đường xuất sớm thời điểm chẩn đoán đái tháo đường, chí giai đoạn tiền đái tháo đường [41], [81], [90] Biến chứng thận thường gặp bệnh nhân đái tháo đường Khoảng 1/3 người trưởng thành mắc đái tháo đường típ chẩn đốn có biểu tổn thương thận Điều gợi ý tiến trình tổn thương thận xảy giai đoạn sớm đái tháo đường tiền đái tháo đường [49], [73], [90], [94], [104] Tổn thương thận bệnh nhân đái tháo đường mô tả với biểu ban đầu tăng dần tiết albumin niệu từ vi lượng đến đại lượng, tiếp sau giảm dần mức lọc cầu thận cuối dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối [44], [47] Tuy vậy, nghiên cứu gần cho thấy tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân đái tháo đường có biểu bệnh thận mạn với mức lọc cầu thận giảm, tiết albumin niệu giới hạn bình thường Do đó, liệu có dấu ấn tổn thương thận sớm trước có biểu tăng xuất albumin niệu hay không [55], [85] Từ lâu albumin niệu biết đến dấu hiệu tổn thương cầu thận, creatinine huyết dấu ấn sinh học truyền thống để đánh giá mức lọc cầu thận thực hành lâm sàng Mặc dù có nhiều cơng thức đưa có chuẩn hóa phương pháp đo lường creatinine, mức lọc cầu thận ước đốn dựa vào creatinine có số hạn chế, đơi có sai biệt so với mức lọc thực cầu thận [33], [76], [124] Đánh giá mức lọc cầu thận xác đo lường độ thải chất ngoại sinh lọc qua cầu thận không tái hấp thu tiết ống thận Tuy nhiên, thực tế phương pháp ứng dụng để đánh giá mức lọc cầu thận cách thường quy [33] Gần có nhiều nghiên cứu chứng minh cystatin C huyết điểm sinh học ứng dụng lâm sàng để ước đoán mức lọc cầu thận với độ nhạy độ đặc hiệu cao creatinine Cystatin C phát giảm mức lọc cầu thận giai đoạn sớm mà albumin niệu, creatinine huyết giới hạn bình thường [52], [76], [92], 122], [126], [142] Trong khía cạnh khác, nghiên cứu gần cho thấy nồng độ cystatin C huyết cao đối tượng tăng glucose máu so với nhóm glucose máu bình thường, tăng nồng độ Cystatin C dự đốn tiến triển đến tiền đái tháo đường người glucose máu bình thường, từ tiền đái tháo đường đến đái tháo đường típ [51], [111] Chính vậy, nghiên cứu gần nỗ lực để hiểu rõ chế bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường, đồng thời tìm kiếm dấu ấn sinh học nhằm phát sớm rối loạn, tổn thương thận, ước đốn xác mức lọc cầu thận để khắc phục hạn chế creatinine, từ có can thiệp sớm nhằm ngăn cản làm chậm tiến triển tổn thương thận bệnh nhân tăng glucose máu Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu vai trò cystatin C huyết đánh giá tổn thương thận, đặc biệt bệnh nhân tăng glucose máu mạn Chính chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu mức lọc cầu thận cystatin C huyết bệnh nhân tiền đái tháo đường đái tháo đường típ 2” Mục tiêu nghiên cứu 2.1 Đánh giá nồng độ cystatin C huyết mức lọc cầu thận bệnh nhân tiền đái tháo đường đái tháo đường típ 2.2 Xác định mối liên quan nồng độ cystatin C huyết với số yếu tố nguy giá trị dự báo bệnh thận đái tháo đường đối tượng nghiên cứu Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài 3.1 Ý nghĩa khoa học Cystatin C protein, sản xuất hầu hết tế bào có nhân thể với tốc độ ổn định, thải trừ qua cầu thận, không tiết thêm ống thận, khơng có đường vào lại tuần hồn sau lọc qua cầu thận Cystatin C phụ thuộc vào yếu tố thận tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, khối số bệnh lý kèm creatinine Cystatin C huyết phản ánh tình trạng rối loạn chức thận giai đoạn sớm albumin niệu, creatinine huyết mức lọc cầu thận ước đoán dựa vào creatinine chưa thay đổi Ước đoán mức lọc cầu thận cystatin C huyết có độ xác cao creatinine 3.2 Ý nghĩa thực tiễn Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết bệnh nhân tiền đái tháo đường, đái tháo đường típ giúp phát rối loạn chức thận giai đoạn sớm ước đoán mức lọc cầu thận xác so với creatinine, từ giúp phân loại xác giai đoạn bệnh thận mạn, phân tầng đối tượng nguy có can thiệp kịp thời để làm chậm tiến triển biến chứng thận Đề xuất cho vấn đề thực hành lâm sàng ứng dụng xét nghiệm cystatin C huyết cách thường quy để phát sớm rối loạn chức thận bệnh nhân tăng glucose máu mạn Đóng góp luận án - Là nghiên cứu nước khảo sát nồng độ cystatin C huyết đối tượng có mức độ glucose máu khác (glucose máu bình thường, tiền đái tháo đường, đái tháo đường típ 2) - Kết nghiên cứu góp phần khẳng định vai trò cystatin C đánh giá rối loạn chức thận giai đoạn sớm giá trị dự báo albumin niệu, giảm mức lọc cầu thận đối tượng tăng glucose máu mạn Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 1.1.1 Dịch tễ học tăng glucose máu Đái tháo đường (ĐTĐ: Đái tháo đường) ngày phổ biến toàn giới Việt Nam Trong chủ yếu ĐTĐ típ (ĐTĐT2: Đái tháo đường típ 2) chiếm 90% Theo số liệu Liên đoàn đái tháo đường quốc tế 2017 (IDF: International Diabetes Federation), tồn giới có khoảng 425 triệu người trưởng thành mắc ĐTĐ, chiếm tỷ lệ 8,8% dân số Dự đốn đến năm 2045 có khoảng 628 triệu người mắc ĐTĐ (9,9%); khoảng 352 triệu người từ độ tuổi 20-79 có tình trạng rối loạn dung nạp glucose, chiếm khoảng 7,3% dân số Con số ước đoán vào năm 2045 khoảng 531,6 triệu, chiếm 8,3% [64] Ở Việt Nam, năm 1990 kỷ trước, tỷ lệ bệnh ĐTĐ 1,1% đến 2,25% Nghiên cứu năm 2012 Bệnh viện Nội tiết Trung ương toàn quốc cho thấy tỷ lệ mắc ĐTĐ người trưởng thành 5,42%, ĐTĐ chưa chẩn đoán cộng đồng 63,6%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose 13,7% Theo kết điều tra STEPwise yếu tố nguy bệnh không lây nhiễm Bộ Y tế thực năm 2015, nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc 4,1%, tiền ĐTĐ 3,6%, tỷ lệ ĐTĐ chẩn đoán 31,1%, tỷ lệ ĐTĐ chưa chẩn đoán cộng đồng 69,9% [8], [15] 1.1.2 Chẩn đoán tiền đái tháo đường Tiền ĐTĐ thuật ngữ chung cho giai đoạn trung gian glucose máu bình thường ĐTĐT2 rõ Tiền ĐTĐ gồm nhóm: rối loạn glucose máu đói (IFG: Impaired Fasting Glucose), rối loạn dung nạp glucose (IGT: Impaired Glucose Tolerance) hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) khoảng 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) [29], [40] Tiêu chuẩn chẩn đốn tiền ĐTĐ (nhóm nguy cao ĐTĐT2) theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ 2012 (ADA: American Diabetes Association) thỏa mãn tiêu chí sau [29]: Glucose huyết tương đói: 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) Glucose huyết tương sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống với 75g glucose: 140-199 mg/dL (7,8-11,0 mmol/L) HbA1c 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) Tuy nhiên, theo tổ chức Y tế giới (WHO: World Health Organization) IDF, chẩn đoán IFG glucose huyết tương đói từ 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) [64], [134] 1.1.3 Chẩn đốn đái tháo đường ĐTĐ chẩn đoán dựa vào tiêu chuẩn glucose huyết tương đói, glucose huyết tương sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT: Oral Glucose Tolerance Test) tiêu chuẩn HbA1c Các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA 2012 [29]: Glucose huyết tương đói ≥ 126 mg/dL (7 mmol/l), nhịn đói Glucose huyết tương sau OGTT với 75g glucose ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/l) HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol) Glucose huyết tương ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/l) kèm triệu chứng cổ điển ĐTĐ tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân Chẩn đoán ĐTĐ thỏa mãn tiêu chí trên, khơng có triệu chứng kinh điển tăng glucose máu (tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân) tăng glucose máu cấp, xét nghiệm nên lập lại để xác định chẩn đoán Xét nghiệm HbA1c nên sử dụng phương pháp xác định NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) chuẩn hóa theo thử nghiệm DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) Khơng sử dụng tiêu chí trường hợp có bệnh lý kèm theo thiếu máu, bệnh lý Hemoglobin, phụ nữ mang thai… [29] Hội Nội Tiết-Đái tháo đường Việt Nam đồng thuận tiêu chí chẩn đốn tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ ADA [8] 1.2 BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bệnh thận đái tháo đường (DKD: Diabetic Kidney Diseasse) biến chứng thường gặp bệnh nhân ĐTĐ, gặp thời điểm chẩn đốn ĐTĐT2 Thậm chí glucose máu kiểm soát tốt biến chứng bệnh thận mạn suy thận xảy [107] Các nghiên cứu gần cho thấy tình trạng tiền ĐTĐ nguyên nhân bệnh thận mạn (CKD: Chronic Kidney Disease) Khoảng 1/3 người trưởng thành ĐTĐ chẩn đốn có biểu tổn thương thận Điều gợi ý tiến trình tổn thương thận xảy giai đoạn tiền ĐTĐ Tác động tình trạng tăng glucose máu mạn lên chức thận biểu tình trạng tăng tiết albumin niệu thay đổi mức lọc cầu thận (GFR: Glomerular Filtration Rate) Tuy vậy, ảnh hưởng tiền ĐTĐ đến rối loạn chức thận nhiều điều chưa rõ [49] Mặc dù có nhiều hiểu biết DKD, nhiên bệnh sinh can thiệp làm giảm tiến triển DKD nhiều điều chưa rõ [25] 1.2.1 Dịch tễ học bệnh thận đái tháo đường Khoảng 20-40% bệnh nhân ĐTĐ dẫn đến DKD Ở Hoa Kỳ, DKD nguyên nhân thường gặp bệnh thận mạn giai đoạn cuối đòi hỏi phải lọc máu [31], [47], [106] Tỷ lệ bệnh thận ĐTĐ cộng đồng chung không thống kê nhiều nước Tuy nhiên, tỷ lệ albumin niệu bệnh nhân ĐTĐ báo cáo số quốc gia Ở Hoa Kỳ (2005-2008), người trưởng thành bị ĐTĐ có tỷ lệ DKD giai đoạn 34,5%, tỷ lệ albumin niệu 23,7%, giảm GFR 17,7% [61], [106] Nghiên cứu DEMAND (Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of Renal and Cardiovascular Risk in Diabetes) thực 32208 bệnh nhân từ 33 quốc gia tình hình bệnh thận mạn ĐTĐT2, nghiên cứu phát khoảng 50% bệnh nhân có CKD, khoảng 20% giảm GFR < 60 ml/phút/1,73 m2 30-50% tăng xuất albumin niệu [94] Bệnh thận mạn đặc trưng tình trạng albumin niệu và/hoặc suy giảm GFR < 60ml/phút/1,73m2 CKD thường gặp đối tượng chẩn đoán ĐTĐ xảy đối tượng tiền ĐTĐ [58] Nghiên cứu NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) (1999-2006) cho thấy 39,6% đối tượng chẩn đốn ĐTĐ bị CKD, nhóm tiền ĐTĐ có tỷ lệ CKD 17,7% Tỷ lệ mắc CKD 10,6% người khơng có tình trạng tiền ĐTĐ ĐTĐ Mặc dù nửa đối tượng tiền ĐTĐ có biến chứng CKD với suy giảm GFR, khoảng 20% đối tượng có tình trạng albumin niệu vi lượng đại lượng Vì vậy, việc đo lường albumin niệu tính toán GFR điều cần thực để phát CKD người tiền ĐTĐ ĐTĐ [73], [90] Nghiên cứu khác J B Echouffo cộng (2016) nhóm cộng đồng với tổng cộng 185452 người, chủ yếu người châu Á da trắng, nguy tương đối mắc bệnh thận mạn đối tượng tiền ĐTĐ 1,12 (CI 95%; 1,02-1,21) [49] Dụng Thị Kim Hạnh, Trần Hữu Dàng (2013) nghiên cứu 339 bệnh nhân ĐTĐT2, tỷ lệ biến chứng bệnh thận theo xuất albumin niệu 11,2%; giảm GFR < 60 ml/phút 16,8% [5] Nghiên cứu Nguyễn Đức Phát, Hoàng Trung Vinh (2012) 299 bệnh nhân ĐTĐT2, tỷ lệ tổn thương thận theo albumin niệu vi lượng 22,7%; protein niệu 11,4%; suy thận mạn giai đoạn 7,4% [14] Trần Nam Quân (2015), nghiên cứu 252 đối tượng tăng glucose máu phát lần đầu cho thấy tỷ lệ albumin niệu người tiền ĐTĐ phát 13,5%, ĐTĐT2 18,3% Giảm GFR < 60 ml/phút người tiền ĐTĐ phát 2,7%; ĐTĐT2 17,3% [16] 1.2.2 Tổn thương mô bệnh học bệnh thận đái tháo đường Paul Kimmelstiel Clifford người mô tả tổn thương dạng nốt cầu thận bệnh nhân ĐTĐ trưởng thành vào năm 1936 Năm 1959, Gellman cộng người báo cáo tổng quan tương quan lâm sàng sinh thiết thận bệnh thận ĐTĐ (DN: Diabetic Nephropathy) Trước đó, giải phẫu bệnh thận học bệnh cầu thận ĐTĐ mô tả qua mổ tử thi Sau đó, Gellman đề xuất đánh giá hệ thống chi tiết cầu thận, ống thận, tiểu động mạch, mô kẽ không phù hợp với áp dụng thực hành [127] Tiếp theo sau Thijs W Cohen Tervaert cộng đưa hệ thống xếp loại giai đoạn tổn thương thận dễ dàng áp dụng Những đề xuất báo cáo Ủy ban nghiên cứu Hiệp hội giải phẫu bệnh học thận năm 2006 San Diego, thảo luận sâu Leiden 2008 với nhóm chuyên gia quốc tế Phân loại gồm giai đoạn [127]: Giai đoạn I, dày lên đơn độc màng đáy cầu thận, thay đổi nhẹ, không đặc hiệu kính hiển vi quang học Màng đáy cầu thận dày khoảng 395 nm nữ, 430 nam Giai đoạn kéo dài khoảng năm sau xuất bệnh khơng có tiêu chuẩn giai đoạn II, III, IV Giai đoạn II, giãn gian mạch nhẹ (IIa) nặng (IIb), mà khơng có xơ hóa dạng nốt (tổn thương Kimmelstiel-Wilson) xơ hóa tồn 50% cầu thận Giai đoạn III, xơ hóa nốt cầu thận với nốt tăng lên chất gian mạch khơng có tổn thương gặp giai đoạn IV Giai đoạn IV, xơ hóa cầu thận ĐTĐ tiến triển, xơ hóa tồn 50% cầu thận với chứng lâm sàng bệnh học khác phù hợp với bệnh thận ĐTĐ [101], [127] 10 Hình 1.1 Tổn thương mô bệnh học cầu thận đái tháo đường [127] - Hình A: thiếu máu nhẹ cầu thận, với nhát cắt đơi vỏ nang Bowman, khơng có thay đổi rõ ràng gian mạch Hình B: kính hiển vi điện tử độ rộng trung bình màng đáy cầu thận 671 nm - Hình C, D (giai đoạn II): cầu thận giai đoạn II với giãn gian mạch nhẹ (IIa) nặng (IIb) Trong hình C, giãn gian mạch khơng vượt q diện tích trung bình lòng mao mạch với hình D - Hình E, F: hình F tổn thương Kimmelstiel-Wilson giai đoạn III, tổn thương hình E không rõ ràng cho tổn thương Kimmelstiel-Wilson, tổn thương thuộc giai đoạn IIb - Hình H: dấu hiệu bệnh thận giai đoạn IV bao gồm hyaline hóa cực mạch máu cầu thận phần lại tổn thương KimmelstielWilson vị trí đối diện Hình G: ví dụ xơ hóa cầu thận, không cho thấy nguyên nhân Theo cách cổ điển, bệnh thận ĐTĐ điển hình trải qua giai đoạn: tăng lọc phì đại cầu thận, thay đổi cấu trúc thận với albumin niệu âm tính, albumin niệu vi lượng với chức thận bảo tồn, giai đoạn albumin niệu đại lượng, suy thận tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD: End Stage Renal Disease) Albumin niệu có khuynh hướng tăng GFR giảm dần Ngày nay, sinh thiết thận định nghi ngờ có bệnh lý cầu thận kèm theo bệnh thận ĐTĐ Tuy nhiên, khơng có tiêu chuẩn chấp nhận rộng rãi cho sinh thiết thận bệnh nhân ĐTĐ Một số định cho sinh thiết thận bệnh nhân ĐTĐ như: khơng có biểu bệnh lý võng mạc ĐTĐ, diện hồng cầu niệu, tiến triển nhanh protein niệu, giảm nhanh GFR nghi ngờ bệnh lý cầu thận khác [101] 1.2.3 Diễn tiến bệnh thận đái tháo đường Tiến triển tự nhiên bệnh thận ĐTĐ thường diễn nhiều năm Tại thời điểm chẩn đốn khơng có bất thường có ý nghĩa mô học, tăng lưu lượng thận GFR Trong khoảng năm, thay đổi mô học bệnh thận ĐTĐ xảy lưu lượng thận GFR tăng [47] 166 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐẶNG ANH ĐÀO NGHIÊN CỨU MỨC LỌC CẦU THẬN BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP Chuyên ngành: NỘI KHOA Mã số: 72 01 07 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS TRẦN HỮU DÀNG HUẾ - 2019 167 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận án này, tơi chân thành gởi lời cảm ơn đến: Ban Giám Đốc Đại học Huế, Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược Huế, Ban Đào tạo – Đại học Huế, Phòng Đào Tạo Sau Đại học – Trường Đại học Y Dược Huế tạo điều kiện cho làm nghiên cứu sinh Đại học Huế Ban chủ nhiệm thầy Bộ mơn Nội tận tình dạy dỗ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm cho suốt trình học tập thực đề tài nghiên cứu sinh Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy GS.TS Trần Hữu Dàng tận tâm dạy, dìu dắt hướng dẫn cho tơi suốt trình học tập thực luận án Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Đà Nẵng giúp đỡ, tạo kiều kiện thuận lợi cho tơi q trình cơng tác học tập Cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp nguồn động viên, khích lệ tơi q trình học tập công việc Xin cảm ơn cha mẹ, vợ con, anh chị em nguồn động lực, chia sẻ tạo nghị lực, niềm tin cho tơi q trình học tập sống Huế, tháng 10 năm 2019 Tác giả luận án Đặng Anh Đào 168 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác, có tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm Tác giả Đặng Anh Đào 169 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADA : American Diabetes Association Hiệp hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ ACR : Albumin/Creatinine Ratio-Tỷ số Albumin/Creatinine AUC : Area Under Curve-Diện tích đường cong BMI : Body Mass Index-Chỉ số khối thể BPDN : Béo phì dạng nam CI : Confidence Interval-Khoảng tin cậy CKD : Chronic Kidney Disease-Bệnh thận mạn CKD.EPI : Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration Hợp tác dịch tễ học bệnh thận mạn CysC : Cystatin C DKD : Diabetic Kidney Disease- Bệnh thận đái tháo đường DN : Diabetic Nephropathy-Bệnh thận đái tháo đường ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTĐT2 : Đái tháo đường típ eGFR : estimated Glomerular Filtration Rate -Mức lọc cầu thận ước đoán ESRD : End Stage Renal Disease-Bệnh thận giai đoạn cuối FPG : Fasting plasma glucose- Glucose huyết tương đói GFR : Glomerular filtration rate-Mức lọc cầu thận HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trương HCCH : Hội chứng chuyển hóa HOMA : Homeostasis Model Assessment HT : Huyết IDF : International Diabetes Federation-Liên đoàn đái tháo đường quốc tế IFG : Impaired fasting glucose- Rối loạn glucose máu đói 170 IGT : Impaired glucose tolerance-Rối loạn dung nạp glucose IQR : Interquartile Range-Khoảng tứ phân vị KDIGO : Kidney Disease Improving Global Outcomes Cải thiện kết cục toàn cầu bệnh thận KDOQI : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative : Chương trình thay đổi chất lượng điều trị bệnh thận MDRD : Modification of Diet in Renal Disease Thay đổi chế độ ăn bệnh thận NKF : National Kidney Foundation- Quỹ thận học quốc gia NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey Khảo sát đánh giá dinh dưỡng sức khỏe quốc gia OGTT : Oral glucose tolerance test Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ROC : Receiver Operating Characteristic Tc-DTPA : Technetium-Diethylene-Triamine-Pentaacetic Acid VB : Vòng Bụng WHO : World Health Organization-Tổ Chức Y Tế Thế Giới YTNC : Yếu tố nguy 171 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Các chữ viết tắt Mục lục Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục sơ đồ, hình ảnh ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan tiền đái tháo đường, đái tháo đường típ 1.1.1 Dịch tễ học tăng glucose máu 1.1.2 Chẩn đoán tiền đái tháo đường .4 1.1.3 Chẩn đoán đái tháo đường 1.2 Bệnh thận đái tháo đường .5 1.2.1 Dịch tễ học bệnh thận đái tháo đường 1.2.2 Tổn thương mô bệnh học bệnh thận đái tháo đường 1.2.3 Diễn tiến bệnh thận đái tháo đường 1.2.4 Bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường 15 1.2.5 Yếu tố nguy bệnh thận đái tháo đường 15 1.2.6 Chẩn đoán lâm sàng bệnh thận đái tháo đường 17 1.2.7 Chẩn đoán bệnh thận mạn .19 1.3 Tổng quan cystatin C huyết 20 1.3.1 Lịch sử phát cystatin C huyết 20 1.3.2 Cấu trúc biểu lộ cystatin C .21 1.3.3 Chức sinh học cystatin C .22 172 1.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tuần hoàn cystatin C .23 1.4 Các phương pháp đo lường ước đoán mức lọc cầu thận lâm sàng 24 1.4.1 Đo lường mức lọc cầu thận 26 1.4.2 Ước đoán mức lọc cầu thận 27 1.5 Vai trò cystatin C huyết bệnh nhân tiền đái tháo đường, đái tháo đường típ .33 1.5.1 Vai trò Cystatin C đối tượng tiền đái tháo đường 33 1.5.2 Vai trò Cystatin C bệnh nhân đái tháo đường 33 1.6 Các nghiên cứu liên quan đề tài 37 1.6.1 Các nghiên cứu nước 37 1.6.2 Các nghiên cứu nước 37 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1 Nhóm chứng (nhóm tham chiếu) 39 2.1.2 Nhóm tiền đái tháo đường .39 2.1.3 Nhóm đái tháo đường típ 40 2.1.4 Địa điểm thời gian nghiên cứu 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu .42 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu .42 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu 42 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 42 2.2.4 Sơ đồ nghiên cứu 43 2.2.5 Các biến số nghiên cứu 45 2.3 Xử lý số liệu 55 2.4 Đạo đức nghiên cứu 58 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .59 3.1 Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .59 173 3.2 Nồng độ cystatin C huyết mức lọc cầu thận bệnh nhân tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 61 3.2.1 Nồng độ cystatin C huyết đối tượng nghiên cứu .61 3.2.2 Nồng độ cystatin C huyết mức lọc cầu thận bệnh nhân ĐTĐ, ĐTĐ típ 62 3.2.3 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với mức lọc cầu thận 65 3.3 Mối liên quan nồng độ cystatin C huyết với số yếu tố nguy bệnh thận ĐTĐ 68 3.3.1 Liên quan nồng độ cystatin C huyết với số YTNC bệnh thận ĐTĐ đối tượng nghiên cứu 69 3.3.2 Liên quan số YTNC bệnh thận ĐTĐ với nồng độ cystatin C huyết bệnh nhân tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 76 3.3.3 Phân tích hồi quy binary logistic yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐT2 .78 3.4 Giá trị cystatin C huyết dự báo bệnh thận đái tháo đường .80 3.4.1 Giá trị cystatin C huyết dự báo albumin niệu nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 81 3.4.2 Giá trị cystatin C huyết dự báo giảm mức lọc cầu thận nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 84 3.4.3 Phân tích hồi quy binary logistic yếu tố nguy dự báo bệnh thận đái tháo đường .91 Chương BÀN LUẬN .95 4.1 Nồng độ cystatin C huyết mức lọc cầu thận nhóm nghiên cứu 96 4.1.1 Nồng độ cystatin C huyết đối tượng nghiên cứu .96 4.1.2 Nồng độ cystatin c huyết mức lọc cầu thận đối tượng nghiên cứu 101 174 4.1.3 Các cơng thức ước đốn mức lọc cầu thận dựa vào creatinine, cystatin C huyết xạ hình thận .104 4.2 Nồng độ cystatin C huyết số yếu tố nguy bệnh thận ĐTĐ 108 4.2.1 Nồng độ Cystatin C huyết theo giới tính nhóm nghiên cứu 108 4.2.2 Nồng độ cystatin C huyết theo nhóm tuổi đối tượng nghiên cứu 111 4.2.3 Nồng độ Cystatin C huyết theo số khối thể, tình trạng béo phì dạng nam 113 4.2.4 Nồng độ cystatin C theo tình trạng tăng huyết áp nhóm nghiên cứu 115 4.2.5 Nồng độ cystatinin C huyết tình trạng kiểm sốt glucose, thời gian phát bệnh nhóm ĐTĐT2 117 4.2.6 Nồng độ cystatinin C huyết tình trạng lipid máu nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐT2 .118 4.3 Giá trị cystatin C huyết dự báo bệnh thận đái tháo đường 119 4.3.1 Giá trị cystatin C huyết dự báo xuất albumin niệu 119 4.3.2 Giá trị cystatin C huyết dự báo giảm mức lọc cầu thận .125 KẾT LUẬN 132 KIẾN NGHỊ .134 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ 135 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 175 DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Mức độ xuất Albumin niệu theo KDIGO 2012 18 Bảng 1.2 Phân độ giai đoạn CKD theo GFR (KDIGO 2012) 19 Bảng 1.3 Phân loại giai đoạn CKD theo GFR albumin niệu 20 Bảng 1.4 Nồng độ cystatin C dịch thể người bình thường 24 Bảng 1.5 So sánh tính chất creatinine cystatin C huyết .29 Bảng 1.6 GFR ước đốn theo creatinine huyết cơng thức CKD-EPI 2009 30 Bảng 1.7 GFR ước đoán theo creatinine cystatin C huyết 32 Bảng 2.1 Phân độ béo phì theo BMI cho người châu Á 46 Bảng 2.2 Chẩn đoán mức độ xuất Albumin niệu 49 Bảng 2.3 Công thức CKD.EPI 2009-creatinine 53 Bảng 2.4 Công thức CKD.EPI 2012-cystatin C 53 Bảng 2.5 Công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C 54 Bảng 2.6 Giai đoạn bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2012) 55 Bảng 3.1 Độ tuổi, giới tính, vòng bụng, BMI đối tượng nghiên cứu 59 Bảng 3.2 Tình trạng huyết áp, glucose huyết tương HbA1C đối tượng nghiên cứu 60 Bảng 3.3 Bilan lipid máu, albumin niệu nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐT2 .60 Bảng 3.4 Nồng độ cystatin C huyết nhóm nghiên cứu 61 Bảng 3.5 Tỷ lệ tăng nồng độ cystatin C huyết nhóm nghiên cứu 62 Bảng 3.6 Mức lọc cầu thận nhóm nghiên cứu 62 Bảng 3.7 Mức lọc cầu thận theo nồng độ cystatin C huyết 63 Bảng 3.8 Nồng độ cystatin C huyết GFR theo giai đoạn CKD nhóm tiền ĐTĐ 63 Bảng 3.9 Nồng độ cystatin C huyết GFR (xạ hình thận) theo giai đoạn CKD nhóm ĐTĐT2 64 176 Bảng 3.10 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với GFR theo cơng thức ước đốn nhóm tiền ĐTĐ 65 Bảng 3.11 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với GFR ước đốn, xạ hình thận nhóm ĐTĐT2 66 Bảng 3.12 Tương quan cơng thức ước đốn GFR với xạ hình thận nhóm ĐTĐT2 .67 Bảng 3.13 Nồng độ cystatin C huyết theo nhóm tuổi 69 Bảng 3.14 Nồng độ cystatin C huyết theo giới tính 70 Bảng 3.15 Nồng độ cystatin C huyết theo tình trạng béo phì dạng nam 71 Bảng 3.16 Nồng độ cystatin C huyết theo số khối thể BMI 72 Bảng 3.17 Nồng độ cystatin C huyết theo tình trạng huyết áp 73 Bảng 3.18 Nồng độ cystatin C huyết theo tình trạng lipid máu nhóm tiền ĐTĐ 74 Bảng 3.19 Nồng độ cystatin C huyết theo tình trạng lipid máu nhóm ĐTĐT2 .75 Bảng 3.20 Nồng độ cystatin C huyết theo khoảng thời gian phát bệnh nhóm ĐTĐ típ 75 Bảng 3.21 Nồng độ cystatin C theo số HbA1c nhóm ĐTĐT2 76 Bảng 3.22 Liên quan YTNC bệnh thận ĐTĐ với nồng độ cystatin C huyết 76 Bảng 3.23 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với số yếu tố nguy bệnh thận ĐTĐ 77 Bảng 3.24 Hồi quy binary logistic đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết nhóm tiền ĐTĐ 78 Bảng 3.25 Hồi quy binary logistic đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết nhóm ĐTĐT2 79 Bảng 3.26 Hồi quy binary logistic đa biến yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết nhóm ĐTĐT2 .80 Bảng 3.27 Nồng độ cystatin C mức độ xuất albumin niệu nhóm tiền ĐTĐ .81 177 Bảng 3.28 Nồng độ cystatin C huyết mức độ xuất albumin niệu nhóm ĐTĐT2 81 Bảng 3.29 Tương quan nồng độ cystatin C huyết với xuất albumin niệu .82 Bảng 3.30 Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích đường cong ROC cystatin C dự báo tăng xuất albumin niệu nhóm tiền ĐTĐ 83 Bảng 3.31 Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích đường cong ROC cystatin C dự báo tăng xuất albumin niệu nhóm ĐTĐ típ 83 Bảng 3.32 Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích đường cong ROC cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR 85 Bảng 3.33 Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C 86 Bảng 3.34 Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR theo xạ hình thận 87 Bảng 3.35 Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC cystatin C dự báo giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m theo CKD.EPI 2012 creatininecystatin C 88 Bảng 3.36 Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC cystatin C, creatinine dự báo GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo xạ hình thận 89 Bảng 3.37 Tỷ lệ bệnh thận mạn dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m theo cơng thức ước đốn nhóm ĐTĐT2 90 Bảng 3.38 Hồi quy binary logistic YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào tỷ số ACR nhóm tiền ĐTĐ 91 Bảng 3.39 Hồi quy binary logistic YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào tỷ số ACR nhóm ĐTĐ típ .92 Bảng 3.40 Hồi quy binary logistic đơn biến YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 nhóm ĐTĐT2 93 Bảng 3.41 Hồi quy đa biến binary logistic YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 nhóm ĐTĐT2 94 178 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1 Tương quan nồng độ cystatin C với GFR ước đoán theo cơng thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C nhóm tiền ĐTĐ .65 Biểu đồ 3.2 Tương quan nồng độ cystatin C với GFR theo xạ hình thận ĐTĐT2 66 Biểu đồ 3.3 Tương quan GFR ước đốn theo cơng thức CKD.EPIcystatin C với xạ hình thận .67 Biểu đồ 3.4 Tương quan GFR ước đốn theo cơng thức CKD.EPI creatinine-cystatin C với xạ hình thận 68 Biểu đồ 3.5 Tương quan nồng độ cystatin C với albumin niệu nhóm ĐTĐT2 82 Biểu đồ 3.6 Giá trị dự báo tăng xuất albumin niệu cystatin C, creatinine 84 Biểu đồ 3.7 Giá trị cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR 85 Biểu đồ 3.8 Giá trị cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine –cystatin C 87 Biểu đồ 3.9 Giá trị cystatin C dự báo giảm nhẹ GFR theo xạ hình thận .88 Biểu đồ 3.10 Giá trị cystatin C dự báo giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C 89 Biểu đồ 3.11 Giá trị cystatin C huyết dự báo giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo xạ hình thận 90 179 DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH ẢNH Trang Sơ đồ Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng lọc cầu thận albumin niệu bệnh nhân tăng glucose máu mạn Sơ đồ 1.2 Các đường diễn tiến bệnh thận ĐTĐ Sơ đồ 1.3 Sinh bệnh học bệnh thận đái tháo đường Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu Hình ảnh Hình 1.1 Tổn thương mô bệnh học cầu thận đái tháo đường Hình 1.2 Sự thay đổi GFR bệnh nhân tăng glucose máu mạn 11 Hình 1.3 Cấu trúc phân tử cystatin C người 22 Hình 1.4 “Khoảng mù” Creatinine huyết đánh giá GFR 28 Hình 2.1 Nguyên lý xét nghiệm cystatin C 50 ... bệnh nhân tiền đái tháo đường đái tháo đường típ 2 M c tiêu nghiên c u 2. 1 Đánh giá nồng độ cystatin C huyết m c l c c u thận bệnh nhân tiền đái tháo đường đái tháo đường típ 2. 2 X c định mối liên... đoán m c l c c u thận cystatin C huyết c độ x c cao creatinine 3 .2 Ý nghĩa th c tiễn Nghiên c u nồng độ cystatin C huyết bệnh nhân tiền đái tháo đường, đái tháo đường típ giúp phát rối loạn ch c. .. m c l c c u thận c ch thường quy [33] Gần c nhiều nghiên c u chứng minh cystatin C huyết điểm sinh h c ứng dụng lâm sàng để ư c đoán m c l c c u thận với độ nhạy độ đ c hiệu cao creatinine Cystatin