nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mét sè chỉ số miễn dịch trong bệnh bạch biến (vitiligo)

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch biến (vitiligo) là một bệnh da thông thường, với biểu hiện lâm sàng là những dát trắng to nhỏ khác nhau trên da do sự thiếu, vắng các tế bào sắc tố (melanocytes). Bệnh có tỷ lệ từ 0,5 - 2% dân sè [36], [42], [52], [54], [57], [58], [81], [88], [94], [114], [119] và có thể gặp ở bất kỳ lứa tuổi nào, nhưng khoảng 50% các trường hợp bệnh khởi phát ở lứa tuổi từ 10 đÕn 30 tuổi. Một vài trường hợp xuất hiện ngay sau khi sinh và ở cả người già. Bệnh gặp đều ở cả hai giới và tất cả các chủng téc. Bệnh gây ảnh hưởng nhiều tới tâm lý và thẩm mỹ của bệnh nhân, nhất là khi tổn thương xuất hiện ở vùng mặt [36]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch biến đã được nhiều tác giả nghiên cứu. Cho đến nay có nhiều giả thuyết khác nhau về cơ chế bệnh sinh của bệnh như: giả thuyết liên quan cơ địa di truyền và gen, giả thuyết tự miễn dịch, giả thuyết thần kinh thể dịch, giả thuyết các yếu tố hoá sinh, giả thuyết tự phá huỷ [36], [42], [52], [54], [57], [58], [81], [88], [94], [114]. Gần đây, nhờ những tiến bộ của công nghệ sinh học phân tử, miễn dịch học, người ta đã và đang làm sáng tỏ dần phần nào cơ chế bệnh sinh của bệnh. Dùa theo cơ chế bệnh sinh và tính chất, sự phân bố của các tổn thương trên cơ thể, người ta đã chia bệnh bạch biến thành hai loại là loại A và loại B. Loại A được gọi là bạch biến không đứt đoạn (nonsegmental) chiếm đa số bệnh bạch biến. Loại A có cơ chế bệnh sinh gần với giả thuyết tự miễn dịch, bao gồm các thể nh-: thể khu trú (local vitiligo), thể lan toả (general vitiligo), thể đầu chi hoặc đầu chi mặt (acral or acrofacial vitiligo) và thể toàn thân (universal vitiligo). Loại B là bạch biến thể đứt đoạn (segmental vitiligo), 2 trong đó cơ chế bệnh sinh gần với giả thuyết thần kinh và bệnh thường xuất hiện sớm từ tuổi trẻ [52], [94]. Để góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh bạch biến, nhiều tác giả trên thế giới đã đi sâu nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh nhất là những thay đổi miễn dịch tại chỗ và toàn thân ở bệnh nhân bạch biến. Ở nước ta, đã có một số nghiên cứu về các khía cạnh khác nhau của bệnh bạch biến nh- nghiên cứu sù thay đổi của các Ig trong máu bệnh nhân bạch biến [8], [11], điều trị bệnh bạch biến bằng uống prednisolon liều thấp [6], [7], đánh giá ảnh hưởng bệnh bạch biến đến chất lượng cuộc sống [12]. Tuy nhiên, chưa có một nghiên cứu nào đánh giá sự thay đổi của đáp ứng miễn dịch tế bào tại tổn thương da và trong máu của bệnh nhân bạch biến. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mét sè chỉ số miễn dịch trong bệnh bạch biến (vitiligo)". MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU: 1. Khảo sát một sè đặc điểm lâm sàng, dịch tễ của bệnh bạch biến. 2. Đánh giá sù thay đổi số lượng, tỷ lệ các tế bào lympho TCD3, TCD4, TCD8 trong máu và mức độ thâm nhiễm các tế bào này tại mô da tổn thương ở bệnh nhân bạch biến thể lan toả, giai đoạn hoạt động. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Cấu tróc thượng bì da Thượng bì (epidermis) chia thành 4 líp tế bào là: líp tế bào đáy (basal cell layer), líp tế bào gai (squamous cell layer), líp tế bào hạt (granular cell layer), líp tế bào sừng (horny layer). Các tế bào sắc tố nằm xen kẽ ở líp tế bào đáy, khoảng 10-12 tế bào đáy có 1 tế bào sắc tố (ảnh 1.1) [94]. Tại thượng bì da bình thường có các loại tế bào như: tế bào sừng (keratinocyte), tế bào sắc tố (melanocyte), tế bào Langerhans, tế bào Merkel, tế bào lympho. *Nguồn: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin  70  . ¶nh 1.1. CÊu tróc th-îng b× da b×nh th-êng 4 1.2. Tế bào sắc tố và quá trình tạo sắc tố melanin Tế bào sắc tè là loại tế bào có tua nằm xen kẽ với các tế bào đáy ở líp đáy của thượng bì. Sè lượng tế bào sắc tố chiếm khoảng 5-10% tổng số tế bào đáy. Tế bào sắc tố sản xuất ra sắc tố (melanin). Các vùng da khác nhau có số lượng tế bào sắc tố khác nhau (nh- ở bảng 1.1). Ở mặt và những vùng da tiếp xúc ánh với ánh nắng mặt trời có số lượng tế bào sắc tố nhiều hơn ở các vùng da khác. Bảng 1.1. Số lượng tế bào sắc tố trung bình trên 1mm 2 da ở các vùng da khác nhau Lứa tuổi Vùng da 1 - 15 tuổi 16 – 50 tuổi 51 – 92 tuổi Da đầu 1291 1060 1025 Da mặt 1399 1194 1010 Da cổ 1103 926 920 Da ngực 801 918 687 Da bông 1130 578 605 Da lưng 898 880 865 Da sinh dục 1728 1228 1047 Da cánh tay 1097 908 717 Da đùi 1169 917 771 Da cẳng chân 1067 814 812 *Nguồn: theo Ortonne J.P. et al (2003), Fitzpatrick’s Dermatology in general medicine [94]. 5 Mỗi một tế bào sắc tố, thông qua các tua bào tương của chúng có thể tiếp cận và vận chuyển melanin đến cho 36 tế bào sừng ở thượng bì. Mét tập hợp nh- vậy gọi là một đơn vị melanin-thượng bì (epidermal - melanin unit) [94]. Hình ảnh tế bào sắc tố sau khi được nuôi cấy thể hiện ở ảnh 1.2. *Nguồn: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin  70  . Sắc tè da (melanin) được sinh tổng hợp trong một bào quan đặc biệt gọi là melanosome, trong đó có chứa nhiều enzym tổng hợp sắc tố mà quan trọng nhất là tyosinase. Quá trình tổng hợp và giáng hoá của melanin trong tế bào sắc tè qua các các giai đoạn như sau: - Tổng hợp tyrosinase: tyrosinase được sản sinh bởi màng polyribosome của hệ thống lưới nội bào, là enzym xóc tác quá trình chuyển tyrosin thành dopaquinone. ¶nh 1.2. TÕ bµo s¾c tè b×nh th-êng ®-îc nu«i cÊy 6 - Tổng hợp khuôn melanosome. - Sự vận chuyển các tyrosinase vào các khuôn melanosome hình thành các bọc melanosome. - Quá trình hình thành sắc tố melanin trong các bọc melanosome: sắc tố melanin được hình thành từ tyrosin dưới tác động xúc tác của tyrosinase. - Sù vận chuyển các bọc melanosome có chứa sắc tè melanin theo các tua của tế bào sắc tố tới các tế bào sừng trong đơn vị melanin- thượng bì. - Sù thoái hoá của các bọc melanosome trong các tế bào sừng. - Melanin bị mất đi cùng với sự bong ra của các tế bào sừng trong chu trình phát triển của tế bào sừng. Có ba loại melanin ở người là eumelanin (màu nâu đen) có ở phần bầu dục melanosome tạo màu nâu đen cho da, mắt, tóc. Phaeomelanin (màu vàng đỏ) có ở phần hình cầu melanosome tạo màu vàng đỏ cho tóc và neuromelanin là loại pha trộn hình thành bởi các con đường khác nhau trong quá trình tổng hợp eumelanin và phaeomelanin. Tế bào sắc tố chỉ sản xuất hai loại sắc tố melanin là eumelanin và phaeomelanin. Sơ đồ 1.1 tóm tắt quá trình hình thành melanin từ tyrosin trong tế bào sắc tố. 7 *Ngun: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin 70 . Cỏc sc t melanin ngoi tỏc dng to mu sc da, túc cũn cú tỏc dng ngn chn tia bc x do melanin l mt phc hp chui polymer ca idoles v quinones với chc nng hp th tia cc tớm. Phaeomelanin cú tỏc dng ngn chn tia bc x thp, cũn eumelanin cú tỏc dng ngn chn tia x tt hn. Nhng ngi da en khụng cha nhiu t bo sc t hn ngi da trng. S khỏc nhau trong bo v ngn chn tia bc x dựa vo s hot ng ca t bo sc t v s phõn b ca cỏc bc sc t (melanosome). Trong da ca ngi da en nhng bc ny rng v cú tt c cỏc lớp ca thng bỡ bao gm c lớp sng. Cũn ngi da trng, bc sc t ny ch thy lớp sõu ca thng bỡ [94]. Tyrosin Dopa dạng oxy hóa Tyrosinase Tyrosinase Dopaquinone Melanin Eumelanin (tạo sắc tố nâu/đen, tác dụng bảo vệ rất tốt) Polyme hóa dạng vòng +Gắn thêm cystin +Oxy hóa Phaeomelanin (tạo sắc tố vàng/đỏ, tác dụng bảo vệ thấp) Sơ đồ 1.1. Qúa trình tổng hợp melanin trong tế bào sắc tố 8 1.3. Các bệnh giảm sắc tố da Các nguyên nhân giảm sắc tố da có thể do giảm hoặc mất chức năng của tế bào sắc tố trong khi số lượng tế bào sắc tố vẫn bình thường, sự thiếu vắng tế bào sắc tố và giảm sắc tố melamin. Các bệnh giảm hoặc mất sắc tố da bao gồm [94]: - Bạch biến (vitiligo). - Trắng da ly tâm mắc phải Sutton (leukoderma centrifugum aquisitum Sutton). - Bạch tạng (albinism). - Mất sắc tố quanh nốt ruồi (halo nevus). - Bệnh phong thể bất định. - Giảm sắc tố sau viêm (post-inflammatory hypomelanosis). - Giảm sắc tố thể chấm giọt không rõ nguyên nhân (idiopathic guttate hypomelanosis). - Bệnh loang trắng (piebaldism). - Trắng da giả giang mai (leukoderma pseudosyphiliticum). 1.4. Các giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch biến Trong bệnh bạch biến người ta thấy có sự thiếu vắng tế bào sắc tố ở líp đáy của thượng bì. Sinh bệnh học bệnh bạch biến vẫn chưa sáng tỏ hoàn toàn. Đến nay, cã một sè giả thuyết giải thích vì sao tế bào sắc tố lại bị tổn thương và bị phá huỷ trong bệnh bạch biến và đa số tác giả cho bệnh bạch biến là một bệnh tự miễn dịch với nhiều biến đổi miễn dịch tại chỗ và toàn thân, đặc biệt đã phát hiện được kháng thể chống tế bào melanocyt trong máu bệnh nhân 9 bạch biến. Nồng độ kháng thể chống tế bào melanocyt tương quan với mức độ của bệnh bạch biến 1.4.1. Giả thuyết về cơ địa di truyền Khi nghiên cứu dịch tễ học bệnh bạch biến, các tác giả thấy 30% bệnh nhân trong gia đình có người bị bệnh bạch biến trong cùng một môi trường giống nhau. Trong những nghiên cứu dịch tễ của các tác giả khác nhau thấy sự di truyền từ cha mẹ cho con dao động từ 3% - 7%. Nghiên cứu mở rộng trong họ hàng bao gồm thế hệ 1, 2, 3 thấy bệnh có xu hướng tập trung trong sè Ýt những người trong họ hàng. Những tư liệu này gợi ý về tính đa gen, sự đột biến các gen khác nhau liên quan đến tần suất cao mắc bệnh bạch biến và hình như không di truyền theo qui luật Mendel [54], [103], [114], [119]. Nghiên cứu HLA líp II trên hai thể bạch biến là thể lan toả và thể quanh nốt ruồi (halo nevus) thấy trong bạch biến thể lan toả có liên quan thuận với HLA-DR4, DR53 và liên quan nghịch với HLA-DR còn trong thể quanh nốt ruồi (halo nevus) không có sự liên quan như trên nhưng có dấu hiệu liên quan nghịch với HLA-DR11. Điều đó gợi ý sinh bệnh học về gen khác nhau ở các thÓ khác nhau của bệnh bạch biến [58]. Gần đây, đã có một số nghiên cứu đi sâu về gen, một số thay đổi các acid min trong chuỗi protein Các gen liên quan trong bệnh bạch biến đã được nghiên cứu bao gồm các gen dưới đây [25], [26], [103], [114], [119]. - CAT (11p13) mã hoá catalase. - VIT1 (2p21) mã hoá yếu tố bạch biến 1. - AIRE (21q22.3) mã hoá yếu tè điều hoà tự miễn. - COMT (22q11.2) mã hoá catecholamine-O-methyltransferase. - MITF (3p14.1-p12.3) mã hoá yếu tố sao chép. 10 - GTPCH (14q22.1-q22.2) mã hoá GTP - cyclohydroxylase1. - CTLA4 (2q33) mã hoá kháng nguyên tế bào lympho T gây độc 4. - KIT (4q12) mã hoá thụ thể tyrosine kinase. - FOX3 (1p32-p31) mã hoá yếu tố sao chép liên quan sự biệt hoá của các nguyên bào sắc tố. - ACE(17q23) mã hoá enzyme chuyển angiotensin. - AIS 1 (1p31.3- p32.2) mã hoá yếu tè nhạy cảm tự miễn dịch. - ESR1 (6q25.1): mã hoá thụ thể estrogen 1. - PTPN22 (1p13) mã hoá protein tyrosine phosphatase. - SLEV 1 (17p13) mã hoá yếu tè liên quan bạch biến với lupus ban đỏ. - LMT mã hoá protein phân tử lượng thấp. - TAP-1 và TAP-2 mã hoá protein kết hợp ATP tham gia vận chuyển peptid từ chất nguyên sinh vào lòng mạng lưới nội nguyên sinh, rất cần cho sự biểu lé các MHC líp I. 1.4.2. Giả thuyết các yếu tố hoá sinh Giả thuyết này được gợi ý khi có sự gia tăng của 7-BH4 (tetrahydro- biopterin) và H 2 O 2 trong thượng bì do hoạt hoá của 4a-hydroxy-BH4 deshydratase thấp, 7-BH4 tăng sẽ ức chế phenylalanine hydroxylase là yếu tố chính dẫn đến sự thiếu hụt sản xuất melanin. Hơn nữa catalase hoạt hoá rất thấp ở thượng bì trong bệnh nhân bạch biến làm tăng tính gây độc của H 2 O 2 . Sự bùng nổ đột ngột của H 2 O 2 có thể rất độc và là tác nhân chính trực tiếp ức chế quá trình sản xuất melanin và phá huỷ tế bào sắc tè. Sự thiếu hụt sinh tổng hợp catecholamine và tăng hoạt hoá của monoamin oxidase A trong thượng bì của bệnh nhân bạch biến có thể là bằng [...]... betamethason dipropionat vi calcipotriol [66] u mang li kt qu tt hn v gim cỏc tỏc dng ph ca corticoid 1.5 C ch min dch gõy tn thng v phỏ hu t bo sc t trong bnh bch bin 24 Sơ đồ 1.2 Cơ chế đáp ứng miễn dịch tế bào và đáp ứng miễn dịch dịch thể trong bệnh bạch biến *Ngun: theo Kemp E.H et al (2001), Immunological pathomechanisms in vitiligo 58 1.5.1 T bo sc t v cỏc t khỏng nguyờn T bo sc t vỡ mt lý do... [94], [117] Nhng liờn quan ny gi ý rng trong một số bnh nhõn bch bin, phn ng t min dch úng mt vai trũ nht nh trong c ch bnh sinh ca bnh 1.4.5.2 Tỡm thy cỏc t khỏng th chng t bo sc t trong bnh bch bin Cỏc tỏc gi ó tỡm ra cỏc t khỏng th chng t bo sc t trong mỏu bnh nhõn bch bin Trong mt nghiờn cu nhúm bnh (12 bnh nhõn bch bin) cú 12 bnh nhõn cú khỏng th khỏng t bo sc t trong huyt thanh v nhúm chng (12 ngi)... Da bình th-ờng B: Da bạch biến *Ngun: theo Kemp E.H et al (2001), Immunological pathomechanisms in vitiligo 58 1.7.3 Nhum Masson- Fontana S dụng ammoniate silver nitrate phỏt hin melanin trong t bo sc t v t bo sng [94] 1.7.4 K thut hoỏ mụ min dch - Phỏt hin t bo sc tố bng cỏc khỏng th khỏng Mart-1 A B ảnh 1.4 Nhuộm hoá mô miễn dịch phát hiện MART-1 A: Da bình th-ờng B: Da bạch biến 35 *Ngun: theo... trình phá huỷ tế bào sắc tố chết theo ch-ơng trình trong bệnh bạch biến *Ngun: theo Katia Ongenae et al (2003), Evidence for an autoimmune pathogenesis of vitiligo 57 Cỏc thnh phn trong h thng min dch da tham gia ỏp ng min dch t bo bao gm: t bo sng, t bo Langerhans, t bo n nhõn v i thc bo, bch cu ht, t bo mast, t bo ni mc mch mỏu v mch bch huyt, t bo T [9] Trong bnh bch bin, ni tri l ỏp ng min dch t bo... bng cỏc khỏng th khỏng MEL- 5 A B ` ảnh 1.5 Nhuộm hoá mô miễn dịch phát hiện melanin bằng kháng thể kháng MEL-5 A: Da bạch biến B: Da bình th-ờng *Ngun: theo Pearl E Crimes (2005), New insights and new therapies in vitiligo 99 - Phỏt hin cỏc t bo lympho T thõm nhim ti tn thng bng cỏc khỏng th khỏng CD3, CD4, CD8 36 A B ảnh 1.6 Nhuộm hoá mô miễn dịch tại da tổn th-ơng với A: Kháng thể kháng CD4 B: Kháng... bin, c bit cú trong bnh ang hot ng v tin trin [57] Mt vi tỏc gi khỏc li thy hm lng ca IgA liờn quan n bnh hot ng cao hn so vi IgG [57] Cú mi tng quan gia t l, hm lng t khỏng th vi giai on hot ng ca bnh: trong số 10 bnh nhõn bch 14 bin th hot ng cú 8 bnh nhõn cú sự lu hnh ca cỏc khỏng th khỏng t bo sc t, 14 bnh nhõn th khụng hot ng v 19 ngi nhúm chng u khụng cú cỏc t khỏng th ny [58] Trong mt nghiờn... phỏ hu t bo sc t trong bnh bch bin quanh nt rui cú liờn quan vi s phỏt trin ca cỏc clụn t bo lympho T [86] Becker J C v cng s nghiờn cu thy cú s tng thõm nhim ging nhau ca cỏc t bo lympho T trong bnh u t bo sc t v trng da ging bch bin [24] Ana Wankowicz v cng s thy phn ng min dch c hiu t bo sc t trong u t bo sc t v bnh bch bin ging nh hai mt ca mt ng tin Lúc ny phn ng min dch ca c th trong bnh u sc t... ni bt l trong tn 32 thng lụng, túc u trng Tin trin tn thng thng chm v cú tớnh cht c th vi cỏc phng phỏp iu tr bng thuc Th ny thng ỏp dng phng phỏp ghộp da cho kt qu tt Bng 1.2 Sự khỏc bit gia bch bin loi A v loi B c im lõm sng T l Loi A 72-95% Loi B 5-28% S phõn b tn thng i xng Mt bờn c th Tui khi phỏt Bt k tui no Tui tr S tin trin ca tn Tin trin trong nhiu Tin trin nhanh trong hai thng nm trong cuc... nm) Trong ú ch cú hai loi UVA, UVB cú hot tớnh sinh hc v UVB cú hot tớnh sinh hc nhiu hn Hn hai thp k gn õy ó cụng nhn rng tia sỏng UV c bit l UVB cú tỏc ng ti h thng min dch Tia UV gõy c ch min dch ti ch bng cỏch tỏc ng vo cỏc t bo lympho T, lm thay i t l phn trm cỏc t bo TCD3, TCD4 v TCD8 trong mỏu 19 Trong mt nghiờn cu Sydney (Australia) khi vựng da h c tip xỳc hng ngy vi ỏnh sỏng mt tri trong. .. th ca vitamin D trong da, kớch thớch t bo sc t v t bo sng tng sinh v bit hoỏ, ng thi c ch t bo T hot hoỏ T bo sc t thụng qua biu lộ cỏc th th 1--dihydroxyvitamin D3 cú vai trũ kớch thớch quỏ trỡnh to sc t Rt nhiu nghiờn cu ó a ra hiu qu phi hp ca calcipotriol v liu phỏp UV trong iu tr bch bin Mt vi nghiờn cu ó ch ra rng trong liu phỏp phi hp ca calcipotriol v liu phỏp UVB lm tng hiu qu trong iu tr c . " ;Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mét sè chỉ số miễn dịch trong bệnh bạch biến (vitiligo)& quot;. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU: 1. Khảo sát một sè đặc điểm lâm sàng, dịch tễ của bệnh bạch biến. . Giả thuyết tự miễn dịch Một số yếu tố gợi ý cho giả thuyết tự miễn dịch trong bệnh bạch biến và được xem nh- là các tiêu chuẩn để xếp bệnh bạch biến là một bệnh tự miễn dịch đặc hiệu cơ quan. sự liên quan giữa bệnh bạch biến và các bệnh tự miễn khác Trong một số bệnh nhân bạch biến người ta thấy có đi kèm ngẫu nhiên với một số bệnh tự miễn dịch khác như: bệnh tăng và giảm chức năng