mô tả đặc điểm các típ mô bệnh học của ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTBM tế bào lớn VIII.UTBM tuyến nước bọt Bên cạnh các phân loại mô bệnh học về toàn bộ các u của phế quản –phổi, cũng có những phân loại mang tính chuyên sâu về mọi nhóm hoặc mộttíp u ri

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là u ác tính xuất phát từ biểu mô phế quản, tiểu phếquản tận, phế nang hoặc các tuyến phế quản Trên 90% các ung thư phổi làung thư biểu mô phế quản nên thuật ngữ ung thư biểu mô phế quản tươngđương với ung thư phổi Đây là loại ung thư có độ ác tính cao, tiến triểnnhanh, tiên lượng xấu

Trong những năm gần đây, UTP gia tăng nhanh chóng Theo ghi nhậncủa tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2004, ung thư phổi là nguyên nhân phổbiến nhất gây tử vong do ung thư trên thế giới đối với cả nam và nữ, với con

số 1,3 triệu người chết hàng năm [1] Đến năm 2008, thế giới có 12,7 triệutrường hợp ung thư mới được chẩn đoán trong đó ung thư phổi chiếm 1,61triệu trường hợp(12,7%), với 1,38 triệu trường hợp tử vong [2] Tại Mỹ, ướctính có 215.000 trường hợp mới mắc và 161.000 trường hợp ung thư phổi tửvong trong năm 2008 [3] Tỷ lệ sống thêm phụ thuộc vào giai đoạn, thể trạngbệnh nhân, các phương pháp điều trị và nhiều yếu tố khác, nhưng theo thống

kê, ở Mỹ có tới 14% số bệnh nhân ung thư phổi sống hơn 5 năm sau chẩn

đoán [4] Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư phổi của nam cao hơn nữ và phần

lớn bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn, không còn khả năng điều trịtriệt để Chỉ 10-20% số ca bệnh được phát hiện khi còn có khả năng cắt bỏkhối u Bệnh thường xảy ra ở người trên 40 tuổi, hơn 80% bệnh nhân UTP cótiền sử hút thuốc lá [5] Ngoài ra một số yếu tố khác như tia xạ, nhiễm virus…làm biến đổi AND trong các tế bào biểu mô của phổi hậu quả là tế bào pháttriển mất kiểm soát dẫn đến ung thư [6] Triệu chứng có thể gặp là: khó thở,

ho ra máu, ho kéo dài hoặc kiểu ho bất thường, tiếng thổi hang, đau ngực

hoặc đau bụng, chán ăn, mệt mỏi, gầy sút, khó thở (nếu u ở khí quản), hộichứng cận u, hội chứng Pancoast tobias, hội chứng Horner [7], [8].

Để thăm dò và chẩn đoán có nhiều phương pháp: X-quang, chụp cắt lớp

vi tính, tế bào học, mô bệnh học (MBH), xét nghiệm máu nhưng trong đóchẩn đoán MBH được xem là tiêu chuẩn vàng

Về mặt mô học, ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính là ung thưphổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ (non small cell lungcarcinoma-NSCLC) Trong đó, NSCLC có nhiều dưới típ Trong y văn, típung thư biểu mô (UTBM) tuyến thường gặp nhất, chiếm khoảng 40% UTP tếbào không nhỏ, gặp cả ở người hút thuốc lá và không hút thuốc lá, đặc biệttăng nhanh ở nữ giới, UTBM vảy chiếm khoảng 25% ung thư phổi [9], [10]

Từ khoảng những năm 80 của thế kỷ XX, UTBM tuyến vươn lên vị trí hàngđầu [11] Việc xác định chính xác típ MBH, giai đoạn bệnh là yếu tố liênquan đến tỷ lệ tái phát và sống thêm, qua đó giúp các nhà lâm sàng đánh giá,tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp đem lại lợi ích chongười bệnh

Ở Việt Nam, nghiên cứu lâm sàng, giải phẫu bệnh UTP khá nhiều Tuynhiên việc áp dụng phân loại WHO 2004 trong chẩn đoán mô bệnh học UTPtrước và sau phẫu thuật để tìm hiểu sự khác nhau, nguyên nhân khác nhau vàvai trò của HMMD trong việc chẩn đoán phân loại típ MBH thì chưa có nhiều

nghiên cứu sâu sắc về vấn đề này Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đối chiếu mô bệnh học trước - sau phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư biểu mô không tế bào nhỏ của phổi” nhằm 2 mục tiêu như sau:

1 Mô tả đặc điểm các típ mô bệnh học của ung thư phổi không tế bào nhỏ.

2 Đánh giá sự phù hợp định típ mô bệnh học trước và sau phẫu thuật của ung thư phổi không tế bào nhỏ

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Giải phẫu, cấu tạo mô học của phổi

Phổi là cơ quan nội tạng, nằm trong lồng ngực nhưng lại mở thông vớimôi trường bên ngoài để đảm nhiệm chức năng trao đổi khí Bởi vậy, phổi cócấu tạo khá phức tạp [12]

1.1.1 Cấu tạo mô học chung

+ Khí quản: Đi từ thanh quản tới chỗ chia đôi của nó trong trung thất + Phế quản gốc: tính từ nơi phân chia của khí quản đến rốn mỗi phổi.+ Cây phế quản: Mỗi phế quản gốc khi đến rốn phổi sẽ chia nhánh nhỏ dần

đi vào trong phổi, các nhánh chia từ phế quản gốc được gọi là cây phế quản + Cấu tạo mô học: Thành phế quản từ trong ra ngoài có 4 lớp

* Niêm mạc: có biểu mô trụ giả tầng có lông chuyển phủ

* Lớp đệm: tạo bởi mô liên kết thưa

* Lớp cơ trơn: cơ Reisessen

* Lớp sụn và tuyến: Sụn bé dần theo đường kính phế quản và mất khiđường kính phế quản < 1mm Tuyến phế quản gồm 2 loại: tuyến nhày vàtuyến pha Các tiểu phế quản được phủ bởi biểu mô trụ đơn có lông chuyểnnhưng đoạn cuối là biểu mô vuông đơn hoặc không có lông chuyển Tiểu phếquản tận được phủ bởi biểu mô vuông đơn Tiểu phế quản hô hấp có biểu môphủ là biểu mô vuông đơn tựa trên màng đáy, gồm các tế bào có lôngchuyển và tế bào Clara Các phế nang được lợp bởi biểu mô hô hấp mỏng,gồm 2 loại tế bào: phế bào 1(chiếm đa số) và phế bào 2 Vách phế nang có

một mạng lưới mao mạch dày đặc Ngoài ra vách gian phế nang còn chứađại thực bào bụi than.

1.1.2 Các loại tế bào của đường hô hấp dưới

TB có lông Phế quản & tiểu

phế quản

Mỗi tế bào có 20lông

Vận chuyển chấtnhày lên trên

TB hình đài Nhiều ở phế

quản lớn, ít ởtiểu phế quản

Hình trụ,chứaglycoprotein

Tiết nhày

Tế bào đáy Nhiều ở phế

quản, ít ở tiểuphế quản

Ngắn, hướng vềmàng đáy, cực ngọnkhông tiếp xúc lòngphế quản

Sinh ra tế bào cólông chuyển và

tế bào hình đài

Kulchitsky

Nhiều ở phếquản, ít ở tiểuphế quản

Hướng về màngđáy, có nhiều hạtthần kinh nội tiết,nằm đơn lẻ hoặcthành cụm

Nguồn gốc của uthần kinh nội tiếtcủa phổi

Tế bào vảy Phế quản và

tiểu phế quản

Tế bào xếp lớp, cótạo sừng, có cầu nốigian bào

Thay thế biểu môtrụ giả tầng đểbảo vệ, sửa chữa

Tế bào lớn ưa

acid

Tuyến dưới niêm mạc

Giàu ty lạp thể ưaeosin

Bài tiết sắt

Tế bào Clara Chủ yếu ở tiểu

phế quản

Hình trụ không cólông chuyển

Sản xuấtsurfactant Sinh

ra UTBM tuyếnnhú, tiểu phếquản phế nangkhông chế nhày.Phế bào I Phế nang Dẹt, che phủ 93% bề

mặt phế nang, không

có khả năng phânchia

Phế bào II Phế nang Hình cầu, có thể

biến thành đại thựcbào

Sản xuấtsurfactant

1.1.3 Màng phổi

Màng phổi được tạo thành bởi một lớp mô liên kết xơ mỏng và đượclợp bởi một lớp trung biểu mô Phần màng lợp thành khoang ngực gọi là láthành, phần màng lợp trên mặt phổi gọi là lá tạng Giữa lá thành và lá tạng làkhoang màng phổi có chứa một lớp dịch mỏng, có thể thấy những tế bào củalớp trung biểu mô bị bong ra

1.2 Dịch tễ học

1.2.1 Thế giới

Trên thế giới, ung thư phổi là loại ung thư có tỷ lệ mắc và tử vong caonhất Tỷ lệ cao nhất là ở châu Âu và Bắc Mỹ [13] Ở các nước phương Tây,ung thư phổi đứng hàng thứ 2 trong số các bệnh ung thư nhưng là nguyênnhân hàng đầu gây tử vong do ung thư Ngược lại với tỷ lệ tử vong ở nam đãđược báo cáo hơn 20 năm trước, tỷ lệ tử vong ở nữ do ung thư phổi đang giatăng trong thập kỷ qua và chỉ mới gần đây thôi đang bắt đầu ổn định [14].Đông Âu có tỷ lệ tử vong do ung thư phổi cao nhất ở nam giới, trong khi Bắc

Âu và Mỹ có tỷ lệ tử vong cao nhất ở nữ Ở Mỹ, tỷ lệ này cao hơn ở nhữngngười da đen [15]

Trên thế giới trong năm 2010, ước tính khoảng 1,7 triệu trường hợp ungthư phổi mới mắc được được chẩn đoán, chiếm khoảng 13% các loại ungthư Ở châu Âu trong năm 2010, ước tính khoảng 400.000 trường hợp mới mắcbệnh ung thư phổi chiếm 12% trong số 3,3 triệu trường hợp ung thư Hơn350.000 trường hợp ung thư phổi tử vong chiếm 20% các trường hợp tử vongliên quan đến ung thư ở châu Âu, cao nhất trong các loại ung thư Các trường hợp

tử vong mỗi năm do bệnh ung thư phổi ở nam giới (gần 262.400 trường hợp) caohơn so với nữ giới (gần 89.400 trường hợp) Ung thư phổi thường là một căn

bệnh mà trong hầu hết các trường hợp có liên quan đến hút thuốc, mặc dù nócũng có thể ảnh hưởng đến người trẻ và người không hút thuốc [16].

Điều đáng chú y là ngày nay phần lớn các trường hợp ung thư phổi đượcphát hiện tại các nước đang phát triển, với sự gia tăng từ 31% trong tổng sốung thư phổi được chẩn đoán trên thế giới năm 1980 lên 55% vào thời điểmhiện nay Riêng tại khu vực Đông Nam Á, ung thư phổi chiếm hàng đầu củaung thư nam giới, với tỷ suất bệnh mới là 29,6/100.000 dân, xếp trên ung thưgan (21,4/100.000) và ung thư đại trực tràng (15,2/100.000) Cũng tại khu vựcnày, ung thư phổi của nữ giới xếp hàng thứ tư (11,9/100.000) sau ung thư vú,ung thư cổ tử cung và ung thư đại trực tràng Ung thư phổi là nguyên nhân tửvong hàng đầu do ung thư của cả hai giới ở Đông Nam Á ( nam giới là26,3/100.000 dân, nữ giới là 10,4/100.000 dân) [dẫn theo17]

Hầu hết bệnh nhân bị UTP đều ở tuổi trên 40 với đỉnh cao là xungquanh 60 tuổi, có khoảng 1-5% bệnh nhân UTP dưới 40 tuổi, những bệnhnhân dưới 30 tuổi chiếm tỷ lệ khoảng 1% Tỷ lệ nam /nữ ở nhóm người trẻ là3/1 thấp hơn so với nhóm tuổi già là 6/1[dẫn theo18]

1.2.2 Việt Nam

Tại Việt Nam, những loại ung thư phổ biến nhất người bệnh thường gặp

là phổi, dạ dày, gan, đại trực tràng, vòm họng, vú, cổ tử cung và theo số liệughi nhận tại một số vùng ung thư phổi đứng hàng đầu, chiếm 20% trong tổng

số hàng trăm loại ung thư [19]

Ước tính cả nước hàng năm có khoảng 20.000 – 30.000 trường hợp ungthư phổi [dẫn theo 20] trong đó có hơn 6.900 ca ung thư phổi mới mắc với tỷ

lệ mắc là 31/100.000 dân ở nam giới và 7/100.000 dân ở nữ giới, riêng năm

2008, theo số liệu thống kê của tổ chức Ung Thư toàn cầu (GLOBOCAN)Việt Nam có 20.659 bệnh nhân ung thư phổi mới mắc [dẫn theo 20] Trongcác trường hợp ung thư phổi nhập viện, đa số các trường hợp không còn khả

năng phẫu thuật Ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong cao nhất trongnhững bệnh nhân ung thư nam giới

Tuổi thường gặp trong ung thư phổi là tuổi già mà tần số cao nhất làxung quanh tuổi 60 tuy nhiên ngày nay nó có xu hướng trẻ hóa

1.3 Các yếu tố nguy cơ

 Hút thuốc lá: Thuốc lá là nguyên nhân chính gây ung thư phổi [21],

[22] Nó chứa hơn 60 chất sinh ung [23], trong đó nicotin gây ức chế miễndịch khi có tế bào ác tính phát triển [24] Ở các nước phát triển, 91% đối vớinam và 71% đối với nữ tử vong do ung thư phổi trong năm 2000 có liên quanđến thuốc lá [6] Trong số người hút thuốc, nguy cơ ung thư phổi là 17,2%đối với nam và 11,6% đối với nữ, cao hơn hẳn người không hút thuốc lá(1,3% đối với nam và 1,4% ở nữ) [25] Ngày nay, người ta thấy hút thuốc thụđộng độc hại hơn hút thuốc trực tiếp [5], [26]

 Khí Radon : Là sản phẩm phân rã của Uranium thuộc loại chất khí

không màu không mùi, thường gặp trong các sự cố phóng xạ, hay tìm thấytrong lớp vỏ của trái đất Tiếp xúc với Radon là nguyên nhân chính đứng hàngthứ 2 sau hút thuốc lá gây ung thư phổi [27]

 Amiăng: Amiăng gây nhiều bệnh phổi khác nhau, trong đó có ung

thư Sự hình thành ung thư có sự tác động hiệp đồng của amiăng với hútthuốc lá [10] Ở Anh, amiăng liên quan đến 2 – 3% tử vong do ung thư phổi ởnam Nó cũng gây ung thư ở màng phổi (gọi là u trung biểu mô)

 Virus: gây ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào và ức chế sự chết tế bào theo

chương trình, không kiểm soát được sự phân chia tế bào

1.4 Cơ chế bệnh sinh

Tương tự như các ung thư khác, ung thư phổi phát sinh do sự kíchhoạt các oncogenes hoặc bất hoạt các gen ức chế khối u [4] Các proto-oncogen khi tiếp xúc với tác nhân sinh ung sẽ chuyển thành các oncogenegây ung thư

Đột biến gen K-ras gây UTBM tuyến chiếm 10 – 30% [22], [28].

Các thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (Epidermal Growth FactorReceptor - EGFR) điều chỉnh sự tăng sinh tế bào, tự hủy diệt, hình thànhmạch và u xâm nhập Do đó đột biến và khuếch đại EGFR thường gặp trongUTBM không phải tế bào nhỏ của phổi và cung cấp cơ sở cho việc điều trị ứcchế EGFR [22], [28]

Tổn thương nhiễm sắc thể có thể dẫn tới mất nhánh Điều này làm bấthoạt các gen ức chế khối u Tổn thương nhánh 3p, 5q, 13q và 17p đặc biệt haygặp trong UTBM tế bào nhỏ Các gen ức chế khối u p53 nằm trên nhiễm sắcthể 17p bị ảnh hưởng trong 60 đến 75% các trường hợp [21] Các gen khácthường bị đột biến hoặc khuếch đại là c-MET, NKX2-1, LKB1, BRAF [28]

Tính đa hình gen cũng liên quan đến ung thư phổi gồm tính đa hìnhtrong gen mã hóa cho IL-1, cytochrome P450 và các DNA sửa chữa nhưXRCC1 Những người có tính đa hình gen thường phát triển thành ung thưsau khi tiếp xúc với các tác nhân sinh ung thư

Một nghiên cứu gần đây cho rằng alen MDM2 309G là yếu tố nguy cơthấp để phát triển ung thư phổi ở người châu Á [29]

1.5 Chẩn đoán lâm sàng

1.5.1 Triệu chứng hô hấp

- Ho khan hoặc ho có đờm kéo dài (75%)

- Khái huyết gặp ở 50% bệnh nhân

- Khó thở: thường xuất hiện khi có tắc nghẽn phế quản lớn, tràn dịchmàng phổi hoặc u quá to

- Khám phổi có hội chứng ba giảm khi u to, nằm sát thành ngực

- Đau ngực: lúc đầu âm ỉ, không liên tục Đau sẽ trở lên liên tục, cường

độ tăng dần do di căn ra màng phổi, thành ngực

- Hội chứng trung thất (do xâm lấn trực tiếp hoặc di căn hạch trung thất)

1.5.2 Triệu chứng toàn thân

Bao gồm triệu chứng toàn thân và hội chứng cận u Triệu chứng toànthân bao gồm gày sút cân , mệt mỏi, ăn ngủ kém, chán ăn, sốt, giảm khả nănglao động Hội chứng cận u: Là sự tác động gián tiếp của u tới cơ thể khôngliên quan tới vị trí, kích thước hoặc di căn của u tiên phát, ví dụ: hội chứngCushing, vú to (Gynecomastie); hội chứng Eaton – Lambert, hội chứng Pierre

- Marie, ngón tay dùi trống

1.5.3 Triệu chứng di căn xa

Ung thư phế quản có thể di căn đến tất vả các cơ quan trong cơ thể,hay gặp nhất là não, xương, gan, hạch ngoại vi, tuyến thượng thận, phổibên đối diện

1.6 Chẩn đoán cận lâm sàng

1.6.1 X quang thường qui (thẳng, nghiêng)

Thường gặp hình ảnh bóng mờ tròn đơn độc, bờ có múi, có tua, khenứt, bên trong khối u thuần nhất Hang ung thư có đặc điểm là hang lệch tâm,

1.6.4 Tế bào học

Khảo sát tế bào trong đờm, tế bào rửa phế quản, tế bào chọc hút xuyênthành hoặc làm khối tế bào phát hiện được tế bào ung thư ngay khi hình ảnh

X quang bình thường

1.6.5 Thăm dò chức năng hô hấp

Chủ yếu là để xét chỉ định mổ và thăm dò khả năng phổi lành

mô phổi và hạch trung thất Đôi khi u bao quanh phế quản, có khi chất u hoại

tử bị đẩy ra ngoài để lại một hang mà Xquang có thể nhầm với hang lao hoặc

ổ áp xe [7]

Ung thư biểu mô tiểu phế quản phế nang: U thường ở ngoại vi của phổi

U mềm, ranh giới không rõ, có thể chế nhày

Ung thư biểu mô vảy: Khoảng 75% các trường hợp u nằm ở trung tâm,phát triển ở các phế quản gần U thường chắc, có màu xám trắng với nhiều

mô đệm sinh xơ phản ứng Có thể gặp vùng hoại tử và tạo thành nang

Ung thư biểu mô tế bào lớn: U thường có kích thước lớn

U thần kinh nội tiết: Đa số khối u (70%) nằm ở trung tâm (phế quản gốchoặc phế quản chính U thường cứng, ranh giới rõ, màu nâu-vàng, tạo thànhkhối dạng nốt Mặt cắt hơi trong, kích thước thường dưới 2 cm

Sarcomatoid carcinoma: Khối u ngoại vi thường có kích thước trên 5 cm,

u nội phế quản có kích thước nhỏ hơn, có cuống hoặc không và thường xâmnhập vào nhu mô phổi U nguyên bào phổi ở ngoại vi thường có kích thướclớn hơn hầu hết các ung thư biểu mô không phải tế bào nhỏ khác của phổi(NSCLC), đường kính trung bình là 10 cm

1.7.2 Phân loại MBH UTP

Phân loại mô bệnh học ung thư phổi là vấn đề rất quan trọng và cần thiết

vì ngoài chẩn đoán xác định, típ mô bệnh học còn giúp cho bác sĩ lâm sàngtiên lượng bệnh và đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho bệnh nhân.Chính vì vậy đã có rất nhiều nhà bệnh học trên thế giới nghiên cứu sâu để đưa

ra một phân loại chi tiết, có tiêu chuẩn rõ ràng, dễ áp dụng và có ý nghĩa trongđiều trị và tiên lượng bệnh Hiện nay phân loại được sử dụng phổ biến nhất làphân loại của WHO 2004

UTBMT với hỗn hợp các thứ type 8255/3

IV UTBM tế bào lớn

VIII.UTBM tuyến nước bọt

Bên cạnh các phân loại mô bệnh học về toàn bộ các u của phế quản –phổi, cũng có những phân loại mang tính chuyên sâu về mọi nhóm hoặc mộttíp u riêng biệt Dựa trên các tiến bộ về hoá mô miễn dịch, hoá miễn dịch tế

bào, siêu cấu trúc và nuôi cấy tế bào, Warren W.H và cộng sự (1985), đã đềnghị một phân loại mới về u thần kinh nội tiết của phổi như sau: [30]

- U carcinoid

- UTBM thần kinh nội tiết rất biệt hoá

- UTBM thần kinh nội tiết ít biệt hoá

- UTBM thần kinh nội tiết típ tế bào nhỏ và các týp khác của u thầnkinh nội tiết bao gồm:

nang (giả hoa hồng); Giảtuyến; Nhú; Tế bào hìnhthoi; tế bào lớn ưa axit vớixương và sụn

UTBM thần

kinh nội tiết

biệt

hoá vừa

U cacxinoid không điển hình Dạng cơ quan với ổ hoại tử

Lan toả là chủ yếu

UTBMTBN tổ hợp

Tế bào lớn thần kinh nội tiết

UTBMTBN thần kinh nội tiếtUTBMTBN thần kinh nộitiết hỗn hợp tế bào nhỏ/ tếbào lớn

Tế bào lớn thần kinh nộitiết

1.7.3 Đặc điểm các típ MBH UTBM không tế bào nhỏ theo WHO 2004 [1]

1.7.3.1 Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous Cell Carcinoma – SCC)

Ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC) là một khối u biểu mô ác tính có

biệt hóa sừng và / hoặc các cầu nối gian bào phát sinh từ biểu mô phế quản

Biến thể nhú (Papillary variant): U có dạng phát triển tạo thành nhú, lồi

hoặc dạng nội khí quản

Biến thể tế bào sáng (Clear cell variant): Đây là biến thể hiếm gặp

(<0,3% tổng số ung thư phổi) U bao gồm chủ yếu hoặc gần như hoàn toàncủa các tế bào hình đa diện, kích thước lớn, có bào tương sáng

Biến thể tế bào nhỏ (Small cell variant): Đây là ung thư kém biệt hóa với

tế bào kích thước nhỏ, nhân tăng sắc, bất thường, hạt nhân nổi rõ Bào tương

tế bào khá rộng, ranh giới rõ Có thể thấy ổ biệt hóa vảy

Biến thể dạng đáy (Basaloid variant): U bao gồm ổ tế bào không biệt

hóa lấp đầy không gian phế nang mà không gây phá hủy các phế nang, nhânvùng rìa có dạng song song

1.7.3.2 Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến là khối u biểu mô ác tính biệt hóa tuyến hoặc sản

xuất chất nhày với các dạng phát triển gồm: tuyến nang, nhú, tiểu phế quảnphế nang, dạng đặc chế nhày hoặc hỗn hợp các dạng

Ung thư biểu mô tuyến thứ typ hỗn hợp (Adenocarcinoma, mixed subtype): u

có sự pha trộn các thứ typ khác nhau mà không có mẫu mô thuần nhất

Ung thư biểu mô tuyến chùm nang (Acinar adenocarcinoma): u có dạng

nang, túi tuyến hoặc ống với tế bào hình trụ hoặc hình khối vuông, nhân lệchđáy, chế nhày, gợi tuyến của phế quản

Ung thư biểu mô tuyến nhú (Papillary adenocarcinoma): U thường đơn

độc bao gồm cấu trúc nhú được phủ bởi tế bào kích thước lớn, không điểnhình với nhân lớn, tăng sắc, hạt nhân rõ, nhiều nhân chia (ngược với típ tiểuphế quản phế nang)

Ung thư biểu mô tuyến tiểu phế quản phế nang (Bronchioloalveolar Adenocarcinoma - BAC): U bao gồm các tế bào trưởng thành, biệt hóa rõ,

phát triển dọc theo thành các phế nang và không có xâm nhập mô đệm, mạchhoặc màng phổi Do đặc điểm mô u không xâm nhập mô đệm nên không thểchẩn đoán typ này trên các sinh thiết nhỏ mà chỉ khẳng định được trên sinhthiết sau phẫu thuật

Ung thư biểu mô tuyến tiểu phế quản phế nang chế nhầy (BAC,mucinous subtype): tế bào u dạng trụ cao có chế nhày

Ung thư biểu mô tuyến tiểu phế quản phế nang không chế nhầy (BAC,non-mucinous subtype): các tế bào u là tế bào Clara và/hoặc phế bào type IIkhông chế nhày Tế bào Clara hình trụ, bào tương ưa toan, có chỗ nhô ra Phếbào II có hình cầu lớn, bào tương chứa hốc nhỏ hoặc sáng đều có bọt

Ung thư biểu mô tuyến tiểu phế quản phế nang hỗn hợp chế nhày vàkhông chế nhầy (mucinous and nonmucinous BAC): u rất hiếm gặp, thànhphần tế bào bao gồm cả tế bào chế nhày và không chế nhày

Ung thư biểu mô tuyến đặc (Solid adenocarcinoma): u không có cấu trúc

nhú, ống, nang; thay vào đó là các mảng tế bào hình đa diện nhưng có ít nhất

5 tế bào chế nhày trên 2 vi trường có độ phóng đại lớn (1 hpf=0,1744 cm2)

Ung thư biểu mô tuyến bào thai (Fetal adenocarcinoma): u có dạng nội

mạc bao gồm các tuyến phức tạp, đứng sát nhau, đôi khi có mô đệm xơ tăngsinh co kéo gợi hình ảnh mô đệm trong pha chế tiết của nội mạc Tuyến đượclót bởi tế bào trụ không có lông với bào tương sáng, nhân nằm ở cực đáy Đôikhi u gợi hình ảnh u nguyên bào phổi typ đơn pha (monophasic pulmonaryblastoma)

Ung thư biểu mô tuyến nhày dạng keo (Mucinous “colloid” adenocarcinoma): u có đặc điểm giống với loại u cùng tên ở đường tiêu hóa.

U gồm các cấu trúc ống, tuyến kích thước không đều, mô đệm có nhiều chấtnhày đặc và quánh Tế bào u trôi nổi trong bể chất nhày

Ung thư biểu mô tuyến nang nhày (Mucinous cystadenocarcinoma): u

gồm các cấu trúc nang là chủ yếu, lòng nang chứa đầy chất keo, các tế bào uchế tiết nhày mạnh

Ung thư biểu mô tuyến tế bào nhẫn (Signet-ring cell adenocarcinoma):

u giống với loại u cung loại ở đường tiêu hóa, vú U gồm các ổ tế bào nhẫn

có thể xen lẫn với cấu trúc tuyến, nang…

Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng (clear cell adenocarcinoma): u có

cấu trúc nang, ống nhỏ với tế bào u có bào tương sáng

1.7.3.3 Ung thư biểu mô tế bào lớn (Large cell carcinoma)

Là khối u không biệt hóa, không có các đặc điểm trên hiển vi quang học củaung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào nhỏ

Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn (Large cell neuroendocrine carcinoma): U có dạng phát triển dạng tổ chức, bè, dạng hoa

hồng, hoặc dạng thùy phía ngoài là tế bào sắp xếp song song Tế bào u kíchthước lớn, bào tương rộng Hạt nhân nổi rõ giúp phân biệt với tế bào nhỏ Chỉ

số nhân chia cao (>10/10 hpf; trung bình 66/10 hpf), nhiều vùng hoại tử

Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn phối hợp: U gồm hai vùngriêng biệt: vùng ung thư thần kinh nội tiết tế bào lớn và vùng phối hợp ungthư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tế bào khổng lồ,ung thư biểu mô tế bào hình thoi

Ung thư biểu mô dạng đáy (Basaloid carcinoma): là loại ung thư tế bào

lớn mà phía ngoại vi của ổ tế bào có dạng song song

Ung thư biểu mô dạng u lympho biểu mô (Lymphoepithelioma-like carcinoma): Mô u gồm những ổ tế bào kích thước lớn kết hợp với xâm nhập

nhiều lympho bào

Ung thư biểu mô tế bào sáng (clear cell carcinoma): u có đặc điểm

giống với u cùng loại ở thận, tuyến giáp và tuyến nước bọt

Ung thư biểu mô tế bào lớn với kiểu hình dạng cơ vân (Large cell carcinoma with rhabdoid phenotype): u có trên 10% tổng số tế bào u có dạng

rhabdoid với nhiều thể vùi ưa acid trong bào tương (do các tơ trung gian tạothành)

1.7.3.4 Ung thư biểu mô tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)

Đây là loại ung thư biểu mô không phải tế bào nhỏ có thành phần vảy vàthành phần tuyến mỗi loại chiếm ít nhất 10% toàn bộ khối u Sự không thuầnnhất mô học là liên tục cho cả hai loại vảy và tuyến Chẩn đoán chính xác loại

u này cần lấy mẫu ở nhiều vùng khác nhau

1.7.3.5 Ung thư biểu mô dạng sarcoma (Sarcomatoid carcinoma)

Ung thư biểu mô dạng sarcoma là nhóm ung thư biểu mô kém biệt hóakhông phải tế bào nhỏ của phổi có chứa thành phần biệt hóa sarcoma hoặcdạng sarcoma (tế bào hình thoi và/hoặc tế bào khổng lồ) Hiện nay có 5 loại uđược xếp vào nhóm này bao gồm:

Ung thư biểu mô đa hình (Pleomorphic carcinoma): u bao gồm các

thành phần của ung thư biểu mô không phải tế bào nhỏ thông thường (vảy,tuyến hoặc tế bào lớn) với ít nhất 10% tế bào hình thoi và/hoặc tế bào khổng

lồ ác tính

Ung thư biểu mô tế bào hình thoi (Spindle cell carcinoma): u chỉ cấu tạo

đơn thuần bởi tế bào hình thoi thường tạo thành ổ hoặc bó bất thường; tế bào

có nhân tăng sắc, hạt nhân nổi rõ Xâm nhập lympho-tương bào tạo thành ổrải rác hoặc bao quanh u Một số hiếm trường hợp, xâm nhập nhiều tế bàoviêm gợi hình ảnh u nguyên bào xơ cơ viêm

Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ (Giant cell carcinoma): u bao gồm chủ

yếu là tế bào khổng lồ một và/hoặc nhiều nhân và không có dạng đặc trưngcủa ung thư biểu mô tuyến, tế bào vảy hoặc tế bào lớn

Carcinosarcoma: là u ác tính, bao gồm cả thành phần ung thư biểu mô

không phải tế bào nhỏ (ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tuyến, ung thưbiểu mô tế bào lớn và thành phần biểu mô gợi ung thư biểu mô tuyến bàothai) và thành phần sarcoma (thành phần sarcoma có thể là sarcoma sụn,xương hoặc cơ vân)

U nguyên bào phổi (Pulmonary blastoma): Đây là u ác tính hai pha chứa

thành phần biểu mô nguyên thủy (gợi lại ung thư biểu mô tuyến bào thai biệthóa cao) và thành phần trung mô nguyên thủy, đôi khi kèm theo ổ sarcomaxương, sarcoma sụn hoặc sarcoma cơ vân U bao gồm tuyến ác tính có dạng ốngnhỏ vùi trong trung mô nguyên thủy Tế bào mô đệm có cấu trúc dạng mầm.Chúng bao gồm tế bào hình thoi hoặc hình ovan, kích thước nhỏ, nằm trong môđệm dạng nhày bao quanh các tuyến giống như trong u Wilm của thận

1.7.3.6 U carcinoid (Carcinoid tumour)

U carcinoid nằm trong nhóm u thần kinh nội tiết của phổi bao gồm:UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn, SCC, u carcinoid điển hình và khôngđiển hình U gồm hai loại: u carcinoid điển hình và u carcinoid không điểnhình Các tế bào u hình đa diện khá đều với bào tương dạng hạt mịn, hạt nhânkhông rõ, bào tương hẹp Dạng phát triển gợi ý biệt hóa thần kinh nội tiết baogồm: dạng tổ chức, bè, tế bào hình thoi, nhú, giả tuyến, hoa hồng, và dạngnang Mô đệm giàu mạch máu, một số ít trường hợp kính hóa hoặc dị sảnxương, sụn Carcinoid điển hình (chiếm 80% đến 90% carcinoid của phổi):kích thước trên 0,5 cm, 1 nhân chia/10 hpf, không có hoại tử Carcinoidkhông điển hình (chiếm 10% đến 20%): hoại tử ổ và có 2 đến 10 nhân chia/

10 hpf

1.7.3.7 Ung thư biểu mô typ tuyến nước bọt (Salivary gland tumours)

Một số ung thư phổi xuất phát từ tuyến phế quản có đặc điểm của ungthư tuyến nước bọt

Ung thư biểu mô dạng biểu bì nhày (Mucoepidermoid carcinoma): là

khối u biểu mô ác tính đặc trưng bởi sự hiện diện của các tế bào dạng vảy, các

tế bào tiết nhày và tế bào trung gian U có mô học giống hệt với khối u cùng tên của tuyến nước bọt

Ung thư biểu mô nang dạng tuyến (Adenoid cystic carcinoma): là khối u

biểu mô ác tính, giống với u cùng tên ở tuyến nước bọt trong đó các tế bào ubiệt hóa theo hướng tế bào lót ống hoặc tế bào cơ biểu mô U thường xâm lấnnhu mô phổi, rốn phổi,trung thất Tế bào u nhỏ, bào tương hẹp, nhân có hìnhbầu dục gập góc, chất nhiễm săc đậm, ít nhân chia sắp xếp tạo cấu trúc mắtsàng, ống, ổ đặc

Ung thư biểu mô cơ biểu mô (Epithelial-myoepithelial carcinoma): u bao

gồm tế bào cơ biểu mô với tế bào hình thoi, tế bào sáng hoặc dạng tương bào

và số lượng khác nhau của ống hình thành từ biểu mô Đôi khi chỉ thấy toàn

tế bào cơ biểu mô Ống dẫn thường lót bởi một lớp các tế bào đa diện bêntrong với bạch cầu ái toan và lớp tế bào có bào tương sáng bên ngoài Hoạtđộng phân bào thường ít

1.7.4 Phân loại giai đoạn

* Phân loại TNM theo phân loại của Moutain CF 1997

T: Khối u

- Tx: không đánh giá được khối u nguyên phát

- T0: không phát hiện được bằng chứng nào của u nguyên phát ở phổi

- Tis: UTBM tại chỗ

- T1: khối u có kích thước lớn nhất ≤ 3cm được bao quanh bởi nhu môphổi hoặc màng phổi lá tạng, không xâm lấn phế quản gốc trên nội soi

- T2: Khối u có một trong các đặc điểm về kích thước hoặc mức lan:

 Kích thước lớn nhất > 3cm

 Xâm lấn đến phế quản gốc, nhưng cách cựa khí phế quản ≥2cm

 Xâm lấn vào màng phổi lá tạng

 Xẹp hoặc viêm phổi sau tắc phế quản đi kèm có thể vượt quávùng rốn phổi nhưng không chiếm toàn bộ một phổi

- T3: Khối u kích thước bất kì nhưng có xâm lấn vào một trong các thànhphần sau: thành ngực, cơ hoành, màng phổi trung thất, lá thành màngtim Khối u ở trong phế quản gốc cách cựa khí phế quản ≤ 2cm nhưngkhông xâm lấn vào nó; hoặc kèm với xẹp hoặc viêm toàn bộ một phổi

do tắc PQ

- T4: Khối u kích thước bất kì nhưng có xâm lấn vào một trong các thànhphần sau: trung thất, tim, các mạch máu lớn khí quản, thực quản, thânđốt sống, cựa khí phế quản; một hoặc vài nốt u ở cùng thuỳ với khối uchính, khối u với tràn dịch màng phổi có tế bào ác tính

N: hạch vùng

- Nx: không đánh giá được hạch vùng

- No: không có di căn vào hạch vùng

- N1: di căn hạch quanh phế quản cùng bên (hoặc hảch rốn phổi) vàhạch trong phổi cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp của khối u vào cáchạch đó

- N2: di căn đến hạch trung thất cùng bên và/ hoặc hạch dưới cựa khíphế quản

- N3: di căn đến hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơbậc thang cùng bên hoặc đối bên hoặc hạch thượng đòn

M: di căn xa

- Mx: không đánh giá được di căn xa

- Mo: không có di căn xa

- M1: có di căn xa, bao gồm cả việc có các khối u nhỏ ở thuỳ phổi khác(cùng hoặc đối bên)

* Xếp giai đoạn UTP không tế bào nhỏ :

- Ung thư biểu mô ẩn: TxNoMo

- Giai đoạn 0: TisNoMo

- Giai đoạn IA: T1NoMo

- Giai đoạn IB: T2NoMo

- Giai đoạn IIA: T1N1Mo

- Giai đoạn IIB: T2N1Mo, T3NoMo

- Giai đoạn IIIA: T1N2Mo, T2N2Mo, T3N1,2Mo

- Giai đoạn IIIB: Mọi T N3Mo; T4, mọi N, Mo

- Giai đoạn IV: Mọi T, mọi N, M1

1.8 Hóa mô miễn dịch

Nguyên lý cơ bản của HMMD

HMMD là một phương pháp nhuộm đặc biệt dựa trên phản ứng miễndịch của sự kết hợp giữa kháng nguyên - kháng thể và các hoá chất hiện màu

để làm hiện rõ phức hợp kháng nguyên kháng thể này Các kháng nguyên cóthể hiện diện trong bào tương, màng tế bào hoặc nhân

Các kháng thể bao gồm.

+ Kháng thể thứ nhất: chủ yếu là IgG kết hợp trực tiếp với kháng nguyên + Kháng thể thứ hai: là kháng thể kháng kháng thể thứ nhất có nhiệm vụlàm cầu nối giữa kháng thể thứ nhất với hệ thống phóng đại dấu hiệu nhận biết + Hệ thống phóng đại gồm: một enzym, chất nền và chất màu

Dùng các marker phù hợp với từng trường hơp cần chẩn đoán phân biệt

1.9 Điều trị

1.9.1 Phẫu thuật

Phương pháp này có hiệu quả nhất khi khối u còn nhỏ và chưa có dicăn Khoảng 20% bệnh nhân được điều trị theo phương pháp này Nhữngbệnh nhân được phẫu thuật lấy toàn bộ khối u có thời gian sống thêm lâudài hơn so với bệnh nhân không phẫu thuật được

1.9.2 Xạ trị

Phương pháp này được áp dụng cho 35% bệnh nhân Mục đích là pháhủy khối u khi nó còn nhỏ (thường có đường kính 6 cm) và không có dicăn Đối với những khối u lớn thì nó làm giảm sự phát triển của khối u

1.9.3 Hóa chất

Hóa chất có tác dụng tốt ở hầu hết bệnh nhân ung thư phổi loại tế bàonhỏ và đôi khi ở những loại ung thư phổi khác Những tiến bộ gần đây về hóatrị liệu đã làm giảm đáng kể những tác dụng phụ so với trước đây

1.9.4 Điều trị hỗ trợ

Chỉ áp dụng cho khoảng 1/3 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộnkhông điều trị được bằng các phương pháp kể trên, bao gồm chăm sóc bệnhnhân, điều trị triệu chứng và làm giảm đau

1.9.5 Điều trị đích

Điều trị đích sử dụng các thuốc để ức chế sự phát triển và lan tỏa của các

tế bào ung thư Các thuốc này làm thay đổi một phân tử hoặc một đường dẫnđặc thù cần thiết cho sự phát triển của tế bào ung thư

1.10 Tình hình nghiên cứu UTP trên thế giới và trong nước

1.10.1 Tình hình nghiên cứu UTP trên thế giới

UTP lần đàu tiên được mô tả bởi Laenec (1781-1826) vào năm 1805.Năm 1912, Adler.I đã thu thập được 375 trường hợp ung thư phổi và công bốtrên y văn

Năm 1979, Payne và cộng sự đã đối chiếu tế bào học và sinh thiết củabệnh nhân UTP và cho kết quả là chỉ có 20% được chẩn đoán chính xácUTBM tuyến [31] Năm 1982, Clee và cộng sự công bố rằng tỷ lệ chẩn đoánđúng UTBM tuyến là 50% [8] Năm 1983, Tanaka T và cộng sự thì cho kếtquả là tỷ lệ nghiên cứu UTBM tuyến của họ đúng đến 84% [32] Năm 1985,Truong LD và cộng sự báo cáo rằng kết quả chẩn đoán đúng UTBM tuyếnthấp [33] Năm 1993, Thomas và cộng sự đánh giá kết quả chẩn đoán đúngUTBM tuyến là 50% trên sinh thiết [34] Năm 2000, Edwards và cộng sự đốichiếu sinh thiết và tế bào học trước với sau mổ cho kết quả: 44% bệnh nhân

có chẩn đoán đúng trước mổ là u ác tính, trong đó có 34% là NSCLC Bệnhnhân có ung thư biểu mô vảy được chẩn đoán u ác tính là 88% và tỷ lệ chẩnđoán đúng là 75% Bệnh nhân có ung thư biểu mô tuyến được chẩn đoán u áctính trước mổ là 64% và tỷ lệ chẩn đoán đúng là 35% Bệnh nhân có chẩnđoán NSCLC thì 55% có ung thư biểu mô tuyến, trong đó có 24% ung thưbiểu mô vảy [35] Theo Hoffman P.C (2000) tỷ lệ ung thư biểu mô vảy giảm

từ 40% tổng số UTP ở Bắc Mỹ xuống 20-25% trong vòng 20 năm qua; ungthư biểu mô tuyến tăng từ 20-25% lên tới 40% Theo Minna J.D (1991), tỷ lệcác typ mô bệnh học trong UTP là: ung thư biểu mô vảy 17%, ung thư biểu

mô tuyến 40%, ung thư biểu mô tế bào lớn 15% và ung thư biểu mô tế bàonhỏ 25% [ dẫn theo 36]

1.10.2 Tình hình nghiên cứu UTP trong nước

UTP ở Việt Nam cũng được các nhà lâm sàng, bệnh học và dịch tễ họcnghiên cứu Cấc đặc điểm dịch tễ học, yếu tố nguy cơ, nguyên nhân cũngnhư triệu chứng học… của UTP đã được đề cập đến trong các công trìnhnghiên cứu của Hoàng Đình Cầu (1991), Nguyễn Việt Cồ (1994), Bùi XuânTám (1991), Hoàng Long Phát (1990), Nguyễn Bá Đức (2006)… [37, 38,

19, 39, 40]

Các nghiên cứu về chẩn đoán típ mô bệnh học đã có nhiều công trìnhđược công bố của các tác giả như: Nguyễn Vượng, Ngô Thu Thoa (1987),Nguyễn Vượng, Lê Trung Thọ (2004) … [41, 18, 36] Trong đó có nghiêncứu của Nguyễn Vượng, Lê Trung Thọ (2004) đối chiếu giữa kết quả môbệnh học trước và sau phẫu thuật của UTP với tỷ lệ các loại ung thư là:UTBM vảy 36,36%; UTBM tuyến 24,24%; UTBM tế bào lớn 12,12%;UTBM tuyến vảy 9,09%; UTBM TBN 15,15% và tỷ lệ dương tính là 34/36trường hợp.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán mô bệnh học trước phẫu thuật làUTBM không tế bào nhỏ của phổi tại Bệnh viện Bạch Mai và được chuyểnđiều trị phẫu thuật tại Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 từ 01/01/2011đến 30/6/2013

Số lượng các trường hợp nghiên cứu là 48, trong đó có 36 trường hợp hồicứu và 12 trường hợp tiến cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

 Chẩn đoán MBH sau phẫu thuật là UTBM không tế bào nhỏ của phổi các giai đoạn ở cả nam và nữ

 Bệnh nhân được mổ lần đầu

 Bệnh nhân được mổ cắt thùy phổi hay cả một phổi tại Bệnh viện 108 vàlàm xét nghiệm mô bệnh học

 Mẫu bệnh phẩm lấy đúng, đủ, còn lưu trữ đầy đủ tiêu bản, khối nến

 Bệnh nhân có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh án điều trị có chẩn đoán UTBM không tế bào nhỏ nhưng không

có kết quả MBH sau phẫu thuật

 Các khối u di căn tới phổi

 Hồ sơ bệnh án không có đầy đủ thông tin cần thiết

 Tiêu bản lưu trữ không đảm bảo chất lượng để đọc kèm theo mất block

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

 Nghiên cứu mô tả cắt ngang, vừa tiến cứu vừa hồi cứu (36 trường hợphồi cứu và 12 trường hợp tiến cứu)

 Đối với các trường hợp hồi cứu từ 01/01/2011 đến 31/12/2012:

 Tìm lại phiếu lưu trữ kết quả mô bệnh học bệnh phẩm sinh thiếttại Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai

và kết quả mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật tại khoa Giảiphẫu bệnh Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108

 Tìm hồ sơ lưu trữ tại phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Trung ƯơngQuân Đội 108

 Tìm lại tiêu bản khối nến

 Cắt nhuộm lại tiêu bản nếu tiêu bản không đọc được

 Đối với các trường hợp tiến cứu từ 01/01/2013 đến 30/6/2013:

+ Mảnh ngoại vi u nơi tiếp giáp mô lành+ Mảnh giữa trung tâm và ngoại vi u

- Lấy hạch: lấy toàn bộ hạch tìm thấy

- Bệnh phẩm được cố định trong formol trung tính 10% rồi đemchuyển, đúc, cắt, nhuộm

Nhuộm HE theo phương pháp nhuộm thường quy

Nhuộm PAS xác định tính chất chế nhày của tế bào u trong trường hợpcần phân biệt:

UTBM tuyến đặc với UTBM vảyUTBM vảy kém biệt hóa với UTBM tuyến kém biệt hóaNhuộm HMMD trong 7 trường hợp để chẩn đoán xác định và chẩnđoán phân biệt:

Dùng dấu ấn CK7, CK20 để phân biệt:

- UTBM tuyến và UTBM vảy kém biệt hóa khi nhuộm PAS âm tính

- UTBM vảy với UTBM tuyến đặc khi nhuộm PAS âm tính

Dùng dấu ấn Synap, Chromogranin, NSE, CK7, CK20 để phân biệt:

- UTBM vảy kém biệt hóa với UTBM tế bào nhỏ, UTBM tế bàonhỏ tổ hợp

- UTBM tuyến với UTBM tế bào nhỏ tổ hợp

Dùng dấu ấn CK, CK7, CK5/6, Vimentin, S100, TTF1, CD34 để chẩnđoán xác định và chẩn đoán phân biệt đối với UTBM dạng sarcoma

Nhuộm HMMD với các dấu ấn miễn dịch phù hợp của hãng Dako-ĐanMạch theo phương pháp nhuộm ABC (Avidine-Biotine-complex), trong đó:

- Tất cả các loại kháng thể và hóa chất đều của hãng Dako- Đan Mạch.

- Nồng độ pha loãng kháng thể và qui trình nhuộm theo hướng dẫn của nhà sản xuất đối với mỗi loại kháng thể.

- Trong mỗi lần nhuộm đều có mô chứng dương và chứng âm.

- Không để tiêu bản khô trong quá trình nhuộm.

Đánh giá kết quả nhuộm HMMD: theo tiêu chuẩn của Allred [42] dựa

vào tỉ lệ và cường độ Phản ứng dương tính biểu hiện bằng sự bắt màu nâucủa bào tương và/hoặc nhân tế bào u

Tỉ lệ :

1 = 1/100 các tế bào u bắt màu nâu

2 = 1/10 các tế bào u bắt màu nâu

3 = 1/3 các tế bào u bắt màu nâu

4 = 2/3 các tế bào u bắt màu nâu

5 = 1/1 các tế bào u bắt màu nâu

Cường độ:

0 = âm tính, khi < 1% tế bào u bắt màu nâu

1 = dương tính (+), khi 1-25% tế bào u bắt màu nâu

2 = dương tính vừa (++), khi 25-50% tế bào u bắt màu nâu

3 = dương tính mạnh (+++), khi có > 50% tế bào u bắt màu nâu

Tổng điểm = tỉ lệ + cường độ ( xếp từ 0 đến 8)

Phản ứng dương tính khi tổng điểm > 0

Phản ứng dương tính biểu hiện bằng sự bắt màu nâu của bào tương tếbào u đối với các dấu ấn sau: CK, CK7, CK20, CK5/6, Synap,Chromogranin, NSE, Vimentin

Phản ứng dương tính biểu hiện bằng sự bắt màu nâu của nhân tế bào uđối với dấu ấn TTF1.

Phản ứng dương tính biểu hiện bằng sự bắt màu nâu của bào tương vànhân tế bào u đối với dấu ấn S100

 Thiết lập bệnh án nghiên cứu theo mẫu nghiên cứu (phần phụ lục)

2.2.2 Mẫu và phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu không xác suất, loại mẫu mục đích gồm 48 bệnh nhân ung thư phổi đạt tiêu chuẩn

2.2.3 Các kỹ thuật thu thập thông tin

Dựa vào hồ sơ bệnh án, tiêu bản khối nến thu thập các thông tin cầnthiết để điền đầy đủ, chi tiết theo mẫu phiếu nghiên cứu thống nhất Cácthông tin cần thu thập bao gồm:

 Tuổi, giới

 Đặc điểm đại thể

 Chẩn đoán MBH

2.2.4 Thiết bị, dụng cụ, hóa chất, vật liệu nghiên cứu

- Bảng phẫu tích bệnh phẩm có thước chia milimet hai chiều

- Các dụng cụ để phẫu tích bệnh phẩm đại thể

- Máy ảnh, máy xử lý mô tự động

- Máy cắt khối nến

- Máy cắt mảnh mô vi thể (Microtome)

- Kính hiển vi quang học với đầy ủ các loại vật kính 5x, 10x, 20x, 40x

và 100x, có camera để chụp ảnh vi thể kết nối với máy tính

- Cassette chứa mảnh bệnh phẩm để xử lý

- Dung dịch formol 10% để cố định bệnh phẩm

- Các loại hóa chất cần thiết để xử lý bệnh phẩm mổ và nhuộm tiêu bản

mô bệnh học theo phương pháp H-E , PAS và HMMD

Định típ mô bệnh học theo phân loại WHO 2004

Trường hợp khó đánh giá trên HE sẽ tiến hành nhuộm HMMD để chẩnđoán định típ và chẩn đoán phân biệt (cụ thể với từng trường hợp như đã nêu

ở phần thiết kế nghiên cứu)

Đối chiếu định típ MBH trước và sau phẫu thuật

2.2.7 Chỉ số và biến số nghiên cứu

 Đặc điểm nhân trắc:

o Tuổi: được phân thành các nhóm tuổi sau:

+ 31-40 tuổi+ 41-50 tuổi+ 51-60 tuổi + 61-70 tuổi+ > 70 tuổi

o Giới: nam, nữ

 Đặc điểm đại thể:

o Vị trí u:

 Phổi phải: thùy trên-giữa-dưới

 Phổi trái: thùy trên-dưới

o Kích thước u: chia ra các nhóm như sau:

 Biệt hóa cao: sừng hóa lan tỏa, cầu nối gian bào rõ

 Biệt hóa vừa: sừng hóa rõ nhưng không lan tỏa

 Biệt hóa thấp (kém): sừng hóa chỉ xuất hiện ở một vài ổ nhỏ, cầu nối gian bào không rõ

o Xác định thứ típ MBH trên bệnh phẩm sau phẫu thuật theo phân loại WHO 2004

o Sự phù hợp chẩn đoán trước và sau phẫu thuật:

 Của UTBM tuyến

 Của UTBM vảy

 Tỷ lệ âm tính giả = c/n

 Tỷ lệ dương tính thật = d/m

 Tỷ lệ dương tính giả = b/mTrong đó:

Bị ung thư Không bị ung thưXét nghiệm MBH trước

 Khai thác thông tin từ nhiều nguồn

 Đảm bảo kỹ thuật cắt nhuộm tiêu bản HE

 Hội chẩn các trường hợp khó, nhuộm PAS, nhuộm HMMD để chẩn đoán phân biệt

 Thực hiện đúng quy trình nhuộm HMMD có mô chứng để hạn chế âm tính giả và dương tính giả

2.2.9 Xử lý số liệu

 Các thuật toán được sử dụng để xử lý số liệu:

 Tính tỷ lệ %

 Tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn

 So sánh hai giá trị trung bình bằng thuật toán T-student

 So sánh hai tỷ lệ bằng thuật toán Chi-Square

 Các thuật toán thống kê y học được sử dụng trên phần mềm SPSS 16.0

2.2.10 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Tiến hành nghiên cứu từ 01/01/2011 đến 30/6/2013 tại Trung tâm Giảiphẫu bệnh – Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai và Khoa Giải phẫu bệnh Bệnhviện Trung Ương Quân Đội 108

2.2.11 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu

Tất cả các thông tin khai thác từ bệnh nhân và hồ sơ bệnh án đều đượcgiữ bí mật

Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng chẩn đoán, điềutrị, đánh giá tiên lượng bệnh, phục vụ công tác chăm sóc sức khỏe nhân dân

và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh

Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng chấm đề cương luận vănBác sỹ nội trú bệnh viện Trường Đại học Y Hà Nội thông qua và Ban Giámđốc Bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện TWQĐ 108 cho phép sử dụng sốliệu của Bệnh viện

Chương 3 KẾT QUẢ

3.1 Phân bố bệnh theo nhóm tuổi và giới tính

Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi và giới tính

Biểu đồ 3.1 Phân bố giới của bệnh nhân theo nhóm tuổi

nam nữ

8,3 Bệnh nhân nhóm tuổi 61-70 có tần suất hay gặp nhất (43,7%) và nhómtuổi 51-70 chiếm tới 85,4%.

Nam giới: có 33 trường hợp Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nam

là 58,5 9,1, tuổi cao nhất là 77, tuổi thấp nhất là 31

Nữ giới: có 15 trường hợp Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nữ là59,36,7, tuổi cao nhất là 72, tuổi thấp nhất là 48

So sánh tuổi trung bình của hai nhóm bệnh nhân nam và nữ: sự khácbiệt không có ý nghĩa thống kê với p>0.05

Tỷ lệ nam/nữ là 2,2/1 với p<0.05

3.2 Hình thái bệnh học ung thư phổi

3.2.1 Vị trí khối u trên Xquang

Bảng 3.2: Vị trí khối u trên Xquang

Hình 3.1 Vị trí u trên X quang

Nhận xét:

Ung thư phổi phải (66,7%) gặp nhiều hơn gấp 2 lần phổi trái (33,3%)với p<0,05 Vị trí u ở thùy trên phổi phải chiếm tỷ lệ cao nhất là 37,5% tiếpđến là u ở thùy trên phổi trái 22,9% Vị trí u ở thùy dưới phổi trái chiếm tỷ lệthấp nhất là 10,4% (p>0,05)

37,5%

12,5%

16,7%

10,4% 22,9%

3.2.3 Tình trạng di căn hạch vùng

Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo tình trạng di căn hạch vùng

so với tình trạng có di căn hạch với p<0,05.

3.2.4 Các típ mô bệnh học ung thư phổi trước và sau phẫu thuật

Bảng 3.5: Các típ MBH ung thư phổi

Típ MBH

Trước phẫu thuật

Sau phẫu thuật

không chẩn đoán xác định được trên sinh thiết mà thường được chẩn đoán làUTBM vảy hoặc UTBM tuyến hoặc UTBM loại không tế bào nhỏ

Sau phẫu thuật UTBM vảy và UTBM tuyến vảy đều gặp 3 trường hợp(6,2%), UTBM tế bào lớn gặp 2 trường hợp (4,2%) và UTBM dạng sarcomagặp 1 trường hợp (2,1%)

3.2.5 Phân bố típ MBH sau phẫu thuật theo giới

Bảng 3.6: Phân bố típ MBH sau phẫu thuật theo giới

So sánh tỷ lệ mắc UTBM tuyến giữa hai nhóm bệnh nhân nam và nữthấy không có sự khác biệt với p>0,05