theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc tmslh trong điều trị bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp

1 bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế Trờng đại học y hà nội NgÔ QuỳNH HOA Nghiên cứu TíNH AN TOàN Và TáC DụNG CủA THÔNG MạCH SƠ LạC HOàN TRONG ĐIềU TRị nhồi máu não sau giai đoạn cấp Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 62.72.02.01 Tóm tắt Luận án tiến sĩ y học 2 Hµ Néi 2013– 3 Công trình đợc hoàn thành tại Trờng đại học y hà nội Ngời hớng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. Đỗ THị PHƯƠNG 2. PGS. TS. NGUYễN TRầN THị GIáNG HƯƠNG Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Trờng tại Trờng Đại học Y Hà Nội. Vào hồi ngày tháng năm 4 Cã thÓ t×m hiÓu luËn ¸n t¹i: - Th viÖn Quèc gia. - Th viÖn Th«ng tin Y häc Trung ¬ng. - Th viÖn Trêng §¹i häc Y Hµ Néi. 5 Các công trình đã công bố có liên quan đến luận án 1. Ngô Qunh Hoa, Nguyn Trn Th Giáng Hng, Th Phng, Trn Vn Thun (2011). nh hng ca cao lng Thông mch s lc hon lên chc nng v hình thái gan, thn trên th thc nghim. Tp chí nghiên cu Y hc Ph trng 72 (1) 1/2011, tr 86 - 91. 2. Ngô Qunh Hoa, Nguyn Trn Th Giáng Hng, Th Phng (2011). Nghiên cu nh hng ca Thông mch s lc hon n tình trng chung v chc nng to máu trên th thc nghim. Tp chí Dc hc s 423 7/2011, tr 32 35. 3. Ngô Qunh Hoa, Th Phng, Nguyn Trn Th Giáng Hng (2012). Hiệu quả điều trị nhồi máu não sau giai đoạn cấp ca thuốc Thông mch s lc hon. Tp chí nghiên cu Y hc Ph trng 80 (3D) 10/2012, tr 70 - 74. 6 ĐẶT VẤN ĐỀ Tai biến mạch não (TBMN) chiếm vị trí hàng đầu trong các bệnh của hệ thần kinh trung ương là nguyên nhân quan trọng gây tử vong và tàn tật phổ biến ở mọi quốc gia trên thế giới. Trong các thể TBMN, nhồi máu não (NMN) chiếm đa số với tỷ lệ 75% đến 80%. Những tiến bộ của y học trong thời gian gần đây đã góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong của TBMN, đồng nghĩa với tỷ lệ sống sót và tàn phế cũng tăng lên dẫn đến nhu cầu điều trị phục hồi chức năng cho bệnh nhân TBMN cũng tăng lên. Bên cạnh đó, TBMN thường liên quan rất chặt chẽ với một số yếu tố nguy cơ mà phổ biến nhất là tăng huyết áp và xơ vữa động mạch. Do vậy, hiện nay việc phối hợp đồng thời giữa điều trị phục hồi chức năng và điều trị các yếu tố nguy cơ thường được áp dụng trong điều trị TBMN. Để nâng cao hiệu quả trong điều trị và dự phòng cho bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của thuốc “Thông mạch sơ lạc hoàn” trong điều trị nhồi máu não sau giai đoạn cấp” với các mục tiêu: 1- Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng trên tim mạch của thuốc “Thông mạch sơ lạc hoàn” (TMSLH) trên động vật thực nghiệm. 2- Đánh giá tác dụng điều trị của thuốc TMSLH kết hợp xoa bóp bấm huyệt trên bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp. 3- Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc TMSLH trong điều trị bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp. Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Những tiến bộ của y học trong thời gian gần đây đã có nhiều đóng góp trong điều trị dự phòng và phục hồi chức năng cho bệnh nhân TBMN. Nhiều phương thức trị liệu của y học cổ truyền (YHCT) đã được nghiên cứu (NC) và áp dụng, trong đó có các thuốc có nguồn gốc từ thảo mộc. Chế phẩm TMSLH được bào chế dưới dạng viên hoàn, có xuất xứ từ bài thuốc “Thông mạch sơ lạc phương” là một bài thuốc tân phương đã được NC và ứng dụng trong hồi phục chức năng vận động sau NMN ở Trung Quốc. Dựa trên cơ sở NC y lý YHCT, các kết quả NC tác dụng của những vị thuốc theo dược lý học hiện đại và kinh nghiệm trên lâm sàng, các nhà YHCT Việt Nam đã có điều chỉnh, gia thêm một số vị thuốc trong bài thuốc và chuyển dạng bào chế cho phù hợp và tiện sử dụng trong điều kiện thực tiễn Việt Nam. Việc xác định tính an toàn và hiệu quả của chế phẩm thuốc TMSLH trên thực nghiệm và lâm sàng bằng các phương pháp NC khoa học của y học hiện đại chính là ý nghĩa thực tiễn và đóng góp mới của Luận án. 7 Cấu trúc của Luận án: Ngoài phần đặt vấn đề và kết luận, Luận án có 4 chương: Chương 1. Tổng quan tài liệu 34 trang Chương 2. Chất liệu, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 20 trang Chương 3. Kết quả nghiên cứu 41 trang Chương 4. Bàn luận 40 trang Và có 1 hình, 2 sơ đồ, 6 ảnh, 10 biểu đồ, 44 bảng và phụ lục, 160 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 73, tiếng Anh 78, tiếng Trung 9). CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. NHỒI MÁU NÃO THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI Định nghĩa: Nhồi máu não là quá trình bệnh lý trong đó động mạch não bị hẹp hoặc bị tắc, lưu lượng tuần hoàn tại vùng não do động mạch não đó phân bố bị giảm trầm trọng, dẫn đến chức năng vùng não đó bị rối loạn. Nguyên nhân: Có 3 nguyên nhân lớn. Nghẽn mạch (Huyết khối – thrombosis): là tổn thương thành mạch, làm rối loạn đông máu, gây đông máu và/hoặc tắc động mạch não và xảy ra ngay tại vị trí động mạch bị tổn thương. Tắc mạch (embolism): cục tắc từ một mạch ở xa (từ tim, từ một mạch lớn vùng cổ) bong ra theo đường tuần hoàn lên não đến chỗ lòng mạch nhỏ hơn sẽ nằm lại đó gây tắc mạch. Co thắt mạch (vasocontriction): mạch máu co thắt gây cản trở lưu thông dòng máu. Yếu tố nguy cơ: Nhóm yếu tố không biến đổi được: tuổi, giới, chủng tộc, địa lý và di truyền. Nhóm yếu tố biến đổi được và có thể biến đổi được: phổ biến là tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid máu, bệnh lý tim mạch, béo phì, đái tháo đường… Chẩn đoán: Lâm sàng: bệnh đột ngột, có tổn thương khu trú chức năng não, tồn tại quá 24 giờ, không có yếu tố chấn thương. Có tiền sử: tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, đái tháo đường, bệnh tim… Cận lâm sàng: Chụp CLVT sọ não, CHT sọ não có ổ giảm đậm độ thuần nhất. Nguyên tắc điều trị: Điều trị toàn diện, giữ cân bằng các chức năng sinh lý, điều trị đặc hiệu: tái lập lại tuần hoàn và bằng mọi cách bảo vệ tế bào vùng nửa tối khỏi chết. Phục hồi chức năng sớm và kiên trì, hoà nhập bệnh nhân (BN) với cộng đồng. 1.2. NHỒI MÁU NÃO THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN Quan niệm: Trúng phong còn gọi là thốt trúng vì bệnh phát sinh cấp, đột ngột và rất nặng. Bệnh nhân đột nhiên ngã ra bất tỉnh hoặc vẫn còn tỉnh, bán thân bất toại hoặc tứ chi không cử động được, miệng méo, mắt lệch, nói khó. 8 Nguyên nhân: không ngoài 6 yếu tố là phong (nội phong, ngoại phong), hỏa (can hỏa, tâm hỏa), đàm (phong đàm, thấp đàm, nhiệt đàm), huyết (huyết hư, huyết ứ), khí (khí hư, khí trệ, khí nghịch) và hư (tỳ hư, can thận hư, âm hư). Cơ chế bệnh sinh: Từ đời Đường, Tống (618 - 1279) về trước, coi trọng phương diện ngoại nhân. Từ đời Kim Nguyên (1280 - 1368) về sau, nguyên nhân chủ yếu là do nội phong như Lưu Hà Gian chủ về hoả thịnh, Lý Đông Viên chủ về khí hư, Chu Đan Khê chủ về đàm nhiệt, Diệp Thiên Sỹ cho rằng chủ yếu do can dương cang thịnh. Điều trị: Trong giai đoạn hồi phục, các chứng thường do khí hư huyết ứ hoặc đàm thấp nên phương pháp chữa là ích khí, hóa đàm, hành khí hoạt huyết, thông kinh lạc làm lưu thông khí huyết, cân cơ được nuôi dưỡng đầy đủ nên phần cơ thể bị bệnh sẽ dần hồi phục. 1.3. XUẤT XỨ BÀI THUỐC THÔNG MẠCH SƠ LẠC HOÀN Thuốc TMSLH có xuất xứ từ bài thuốc Thông mạch sơ lạc phương. * Bài thuốc “Thông mạch sơ lạc phương” có thành phần gồm chích hoàng kỳ 30g, xuyên khung 10g, địa long 15g, ngưu tất 15g, đan sâm 30g, quế chi 06g, sơn tra 30g; dùng dạng thang sắc; tác dụng ích khí hoạt huyết thông lạc. Bài thuốc đã được Học viện Trung Y Thiểm Tây (Trung Quốc) sử dụng trong điều trị NMN sau giai đoạn cấp cho kết quả phục hồi chức năng vận động khá tốt. Năm 2008 và 2009, bài thuốc được Khoa YHCT Bệnh viện Đa khoa Xanh - Pôn áp dụng điều trị cho 50 BN cho kết quả tương tự. Tuy nhiên trong quá trình ứng dụng trên thực tiễn lâm sàng bài thuốc cũng bộc lộ một số bất cập như: thuốc có tác dụng phụ gây rối loạn tiêu hóa trên một số trường hợp BN có cơ địa thiên hàn (có thể do trong thành phần bài thuốc có địa long tính lạnh gây nên), thuốc chủ yếu có tác dụng phục hồi chức năng vận động mà chưa có tác dụng cải thiện về huyết áp và rối loạn chuyển hóa lipid máu – là 2 yếu tố nguy cơ thường gặp trong NMN, thuốc dùng ở dạng thang sắc nên không thuận tiện sử dụng trong điều kiện Việt Nam. Do đó, các nhà YHCT Việt Nam đã điều chỉnh (thay thế và gia thêm một số vị thuốc trong thành phần bài thuốc), cải dạng bào chế thành viên hoàn mềm và lấy tên là “Thông mạch sơ lạc hoàn”. * Chế phẩm thuốc “Thông mạch sơ lạc hoàn”: Công thức (trong một viên hoàn 10g): Sinh kỳ 5,0g; Đan sâm 5,0g; Địa long 1,67g; Xuyên khung 1,67g; Ngưu tất 2,50g; Sơn tra 3,33g; Trần bì 1,67g; Uất kim 2,50g; Câu đằng 2,50g; Phục linh 2,50g. Trong đó: gia câu đằng để cải thiện huyết áp, uất kim để điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid, phục linh hỗ trợ cho tác dụng hạ áp và điều chỉnh rối loạn lipid máu. Thay quế chi bằng trần bì để khắc phục tác dụng phụ gây rối loạn tiêu hóa, thay chích hoàng kỳ bằng sinh hoàng kỳ để tăng tác dụng lợi tiểu, giãn mạch, hạ áp. Tác dụng: bổ khí, hoạt huyết, hóa đàm, trấn kinh, thông lạc. Liều dùng: viên hoàn 10g x 6 viên/ngày chia hai lần (sáng, chiều) sau ăn 30 phút. 9 CHƯƠNG 2. CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU 2.1.1. Thuốc NC trên thực nghiệm: Thuốc dùng NC trên thực nghiệm là thuốc TMSLH. Khi sử dụng trên thực nghiệm cho súc vật được hòa trong nước thành dạng cao lỏng. 2.1.1. Thuốc NC trên lâm sàng: * Thuốc Thông mạch sơ lạc hoàn: dùng cho nhóm NC (thành phần và tác dụng đã đề cập ở mục 1.3.). * Thuốc giả dược: dùng trong nhóm đối chứng (ĐC). Thành phần chủ yếu là bột sắn và tá dược, hoàn thành viên có trọng lượng, kích thước và màu sắc giống hệt thuốc TMSLH. Đều được bào chế tại Khoa YHCT Bệnh viện Đa khoa Xanh – Pôn, đã đạt tiêu chuẩn kiểm định cơ sở do Viện Kiểm nghiệm Trung Ương kiểm định. Liều dùng: viên hoàn 10g x 6 viên/ngày chia hai lần (sáng, chiều) sau ăn 30 phút. * Thuốc hạ huyết áp Natrilix SR viên nén 1,5mg do Servier (Pháp) sản xuất. Cách dùng: 1 viên/ngày, uống vào 8 giờ sáng, trong 5 ngày đầu. 2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.2.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm: Chuột nhắt trắng chủng Swiss, 100 con. Thỏ chủng Newzealand White 40 con. Chó 15 con. Tất cả các động vật nghiên cứu đều trưởng thành, khỏe mạnh, cả 2 giống được nuôi trong điều kiện thí nghiệm tại Bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội. 2.2.2. Nghiên cứu trên lâm sàng: 90 BN, cả nam và nữ, tự nguyện tham gia NC, được chẩn đoán NMN sau giai đoạn cấp. * Tiêu chuẩn chẩn đoán theo y học hiện đại Lâm sàng: BN được chẩn đoán xác định là NMN sau giai đoạn cấp từ 15 ngày đến 6 tháng, còn liệt nửa người các mức độ khác nhau, liệt thần kinh VII, thất ngôn, rối loạn cơ tròn Tỉnh táo, nghe và hiểu lời nói. Đánh giá mức độ liệt: chọn BN có di chứng từ độ 2 đến độ 4 theo độ liệt Rankin, có chỉ số Barthel từ 0 đến 75 điểm (độ II đến độ IV), có từ 0 đến 89 điểm (độ II đến độ IV) theo thang điểm Orgogozo. Huyết áp tâm thu (HAtt) dưới 160 mmHg và huyết áp tâm trương (HAttr) dưới 100 mmHg. Có hoặc không có rối loạn lipid máu. Cận lâm sàng: các xét nghiệm (huyết học, hóa sinh). Phim chụp cắt lớp vi tính sọ não có ổ giảm tỷ trọng. * Tiêu chuẩn chọn BN theo y học cổ truyền: BN được tuyển chọn theo tiêu chuẩn YHHĐ, sau đó tiếp tục được phân loại theo YHCT: 10 Chẩn đoán thể bệnh YHCT theo thể trúng phong kinh lạc (TPKL): lúc phát bệnh ở giai đoạn cấp không có hôn mê. Trúng phong tạng phủ (TPTP): lúc phát bệnh ở giai đoạn cấp có hôn mê. Chẩn đoán thể bệnh YHCT theo thể hàn: Chất lưỡi nhợt, rêu trắng, tiếng nói nhỏ, đại tiện nát hoặc lỏng, nước tiểu trong. chân tay lạnh, mạch trầm trì hoặc trầm hoãn. Thể nhiệt: Chất lưỡi đỏ, rêu vàng, tiếng nói to, đại tiện táo, nước tiểu vàng, chân tay ấm, mạch trầm sác hoặc trầm huyền hoạt. * Không nhận những BN: liệt nửa người không phải do NMN, có bệnh lý ở tim. NMN tái phát lần hai trở đi. HAtt bằng hoặc trên 160 mmHg, HAttr bằng hoặc trên 100mmHg. Dị ứng thuốc NC, bệnh lý về máu, sau mổ, sau đẻ, phụ nữ có thai * Tiêu chuẩn loại khỏi diện tổng kết nghiên cứu: BN không tuân thủ yêu cầu NC: uống thuốc không đủ liều, bỏ thuốc trong vòng 3 ngày liên tục, không làm đủ các xét nghiệm theo yêu cầu NC, BN tăng huyết áp phải dùng tiếp thuốc hạ áp lần 2 sau 5 ngày đầu điều trị theo quy trình. 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm: * Nghiên cứu độc tính cấp: độc tính cấp được thử trên 100 con chuột nhắt trắng bằng phương pháp Litchfield - Wilcoxon. Từng lô chuột nhắt trắng, mỗi lô 10 con, uống thuốc với liều tăng dần từ 76g dược liệu/kg đến 229g dược liệu/kg. Chuột được theo dõi tình trạng chung và số lượng chuột chết ở mỗi lô trong 72 giờ. Sau đó tiếp tục theo dõi tình trạng của chuột đến hết ngày thứ 7 sau khi uống thuốc. * Nghiên cứu độc tính bán trường diễn: thỏ thí nghiệm được chia thành 3 lô, mỗi lô 10 con ( theo dõi 4 tuần và 2 tuần sau ngừng thuốc). - Lô chứng: uống nước cất, 5ml/kg/ngày. - Lô trị 1: uống thuốc liều 13,61g/kg/ngày (tương đương với liều dùng cho người, tính theo hệ số 3). - Lô trị 2: uống thuốc liều 40,82g/kg/ngày (gấp 3 lần liều ở lô trị 1). Các chỉ tiêu theo dõi: Cân nặng, huyết học, sinh hóa chức năng gan thận, mô bệnh học gan và thận vv so sánh với lô chứng. * Nghiên cứu tác dụng hạ huyết áp: chó được uống TMSLH liều 6,80 g/kg/ngày tương đương liều lâm sàng (đã được ngoại suy liều trên chó theo hệ số 2). Và theo dõi các chỉ số HAtt, HAttr, huyết áp trung bình (HAtb), tần số tim khi chưa uống thuốc thử và sau khi uống thuốc thử 30 phút/lần, liên tục trong 6 giờ. Nghiên cứu ảnh hưởng của TMSLH trên huyết áp chó thông qua hệ adrenergic và hệ cholinergic: theo dõi huyết áp bình thường. Tiêm adrenalin hoặc tiêm acetylcholin lần 1. Chó uống TMSLH liều 6,80 g/kg/ngày tương đương liều lâm sàng, theo dõi các chỉ số huyết áp tại bốn thời điểm sau uống thuốc thử 30 phút, 60 [...]... trên lâm sàng điều trị các bệnh nhân NMN sau giai đoạn cấp bằng TMSLH đã khẳng định một lần nữa là thuốc TMSLH có tính an toàn cao, phù hợp với kết quả NC về tính an toàn của thuốc trên thực nghiệm 4.2 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC “THÔNG MẠCH SƠ LẠC HOÀN” KẾT HỢP VỚI XOA BÓP BẤM HUYỆT 4.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu Trong nghiên cứu này, bệnh nhân NMN sau giai đoạn cấp gặp ở nhiều... trên hệ sau hạch giao cảm và không ảnh hưởng gì đến hệ cholinergic 4.2.2.4 Tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu Ở nhóm NC thấy có tác dụng hạ lipid máu rõ rệt sau điều trị so với trước điều trị: hàm lượng cholesterol, triglycerid, cholesterol LDL sau điều trị giảm rõ rệt so với trước điều trị, trong khi cholesterol HDL tăng rõ rệt so với trước điều trị (p . nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp. 3- Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc TMSLH trong điều trị bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp. Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Những. giữa điều trị phục hồi chức năng và điều trị các yếu tố nguy cơ thường được áp dụng trong điều trị TBMN. Để nâng cao hiệu quả trong điều trị và dự phòng cho bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn. và tác dụng trên tim mạch của thuốc “Thông mạch sơ lạc hoàn” (TMSLH) trên động vật thực nghiệm. 2- Đánh giá tác dụng điều trị của thuốc TMSLH kết hợp xoa bóp bấm huyệt trên bệnh nhân nhồi máu