Nghiên cứu biến chứng và biểu hiện độc tính của một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO VĂN CAO NGHIÊN CỨU BIẾN CHỨNG VÀ BIỂU HIỆN ĐỘC TÍNH CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP DÒNG TỦY LUẬN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÀO VĂN CAO

HIÊN CỨU BIẾN CHỨNG VÀ BIỂU HIỆN ĐỘC TÍNNGH CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ

BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP DÒNG TỦY

Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu

Mã số: 60.72.25

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: TS VŨ MINH PHƯƠNG

HÀ NỘI - 2011

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÀO VĂN CAO

NGHIÊN CỨU BIẾN CHỨNG VÀ BIỂU HIỆN ĐỘC TÍNH CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ

BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP DÒNG TỦY

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2011

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập tại trường

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới TS Vũ Minh Phương, người thầy hướng dẫn đã đào tạo, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nôi, Phó Viện trưởng Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương cùng toàn thể các thầy các cô trong Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội đã chỉ bảo, cung cấp những kiến thức quí báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện E, Khoa Nội Tổng hợp Bệnh viện E đã giúp đỡ và tạo mọi điều thuận lợi cho tôi hoàn thành tốt khóa học

Tôi xin chân thành cảm ơn Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương, Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Khoa huyết học và lâm sàng các bệnh máu Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập cũng như nghiên cứu khoa học

Tôi xin chân thành cảm ơn những ý kiến đóng góp và sự giúp đỡ nhiệt tình của bạn bè, đồng nghiệp trong quá trình thực hiện đề tài này

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả những bệnh nhân đã cung cấp cho tôi nhiều số liệu quí giá để thực hiện đề tài này

Cuối cùng, với lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới toàn thể gia đình đặc biệt là người vợ thân yêu và hai con trai yêu quí đã luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt vật chất cũng như tinh thần để tôi hoàn thành tốt luận văn này

ĐÀO VĂN CAO

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng nghiên cứu này là của riêng tôi Những số liệu trong nghiên cứu là có thật, do tôi thu thập một cách tỷ mỉ và chính xác tại Bệnh viện Bạch Mai

Kết quả thu thập trong nghiên cứu chưa được đang tải trên tạp chí hay công trình khoa học nào Các bài trích dẫn tài liệu đều là những tài liệu đã được công nhận Kết quả của công trình nghiên cứu này không phục vụ mục đích nào khác ngoài mục đích khoa học

Hà nội, ngày 21 tháng 9 năm 2011

Học viên

Đào Văn Cao

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN AML……… Acute Myeloid Leukemia (lơxêmi cấp dòng tủy)

ALT……… Alanin Aminotransferase

AST……… Aspartate Aminotransferase

BC ……… Bạch cầu

BCHTT………… Bạch cầu hạt trung tính

BN……… Bệnh nhân

CTM……… Công thức máu

FAB……… French - American - British

G - CSF………… Granulocyte - Colony Stimulating Factor

GM - CSF……… Granulocyte Macrophage - Colony Stimulating Factor G/l……… Giga/lít (× 109/lít)

1.2.10 Độc tính mắt………

3.2 Kết quả độc tính trên hệ tạo máu thông qua những thay đổi chỉ số

3.2.4 Tiểu cầu

4.2 Độc tính trên hệ tạo máu thông qua những thay đổi chỉ số tế bào

4.3 Độc tính và biến chứng của hóa chất trên các cơ quan khác

DANH SÁCH CÁC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ TRONG LUẬN VĂN

Bảng 3 - 22: Thời gian xuất hiện sốt………

BN ở tuổi 85 tỷ lệ này là 85 người/100000 dân Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Trần Thị Minh Hương (2000) trên 2089 BN điều trị tại Viện Huyết học Truyền máu trong 3 năm 1997 - 1999, lơxêmi cấp dòng tủy chiếm 54,6% [8]

Mặc dù hóa trị liệu đã được sử dụng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy

từ lâu nhưng cho đến nay vẫn là liệu pháp căn bản và giữ vai trò quan trọng trong điều trị bệnh Hiện nay có rất nhiều phác đồ điều trị AML nhưng một số phác đồ hóa trị liệu như “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình được sử dụng phổ biến đã cải thiện đáng kể hiệu quả trong điều trị bệnh lơxêmi cấp dòng tủy Tác giả Bronno van der Holt (2005) trên 211 BN điều trị phác đồ “3 + 7” có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn đạt 48% [29] Một tác giả khác là Xavier Thomas (2011) trên 459 BN điều trị phác đồ cytarabin có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 89% [58] Ở Việt Nam tác giả Nguyễn Anh Trí (2008) nghiên cứu trên

38 BN được điều trị phác đồ ADE có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn đạt 65.8% [18], Huỳnh Văn Mẫn (2004) tỷ lệ này là 80% [12]

Bên cạnh hiệu quả mà các phác đồ hóa trị liệu điều trị bệnh lơxêmi cấp dòng tủy mang lại thì lại gặp rất nhiều độc tính và biến chứng của hóa trị ở mức độ khác nhau nhẹ và thoáng qua như nôn, ỉa chảy Nặng nề hơn như nhiễm trùng, xuất huyết, suy gan, suy thận cấp có thể làm diễn biến bệnh nặng hơn, gián đoạn điều trị thậm chí gây tử vong cho BN Ở Việt Nam tác giả Trương Thị Như Ý (2004) nghiên cứu trên 100 BN điều trị phác đồ “3 + 7” có tới 85% BN bị nhiễm trùng và 100% BN có biểu hiện xuất huyết [21] và đây cũng là hai nguyên nhân gây tử vong chính ở BN lơxêmi cấp dòng tủy sau điều trị hóa chất Cũng trong nghiên cứu này BN tử vong sau điều trị hóa chất khá cao chiếm tỷ lệ 15% trong đó do nguyên nhân nhiễm trùng là 66.7%, xuất huyết não là 33.3% [21] Để lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp nhằm nâng cao hiệu quả và giảm tỷ lệ tử vong trong quá trình điều trị một số phác đồ hóa chất cho BN lơxêmi cấp dòng tủy chúng ta cần theo dõi, phát hiện sớm và

đánh giá đúng mức độ các biểu hiện độc tính và biến chứng của từng phác đồ

Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biến chứng và biểu hiện độc tính của một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy” với mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu độc tính trên hệ tạo máu thông qua những thay đổi chỉ số

tế bào máu ngoại vi của 3 phác đồ “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình

2 Nghiên cứu một số biến chứng và độc tính trên các hệ cơ quan khác của 3 phác đồ “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Bệnh lơxêmi cấp dòng tủy

1.1.1 Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm

1.1.1.1 Triệu chứng lâm sàng

a/ Triệu chứng cơ năng

- Bệnh có thể khởi phát từ từ hoặc đột ngột với các triệu chứng không đặc hiệu và thể hiện mối liên quan với quá trình giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu do sự tăng sinh và xâm nhiễm của các tế bào lơxêmi vào các cơ quan

- BN có thể biểu hiện các triệu chứng cơ năng như: mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, chán ăn, đau các xương dài, xương ức, xương sườn (25%), đau xương khớp nhất là những khớp lớn, sốt giảm cân và toàn thân suy sụp

b/ Triệu chứng thực thể

Lâm sàng điển hình của một lơxêmi cấp dòng tủy đó là sự có mặt của ba hội chứng thiếu máu, xuất huyết và nhiễm trùng [1], [2]

- Hội chứng thiếu máu nghiên cứu của tác giả Đỗ Trung Phấn và cộng

sự thì hội chứng này có thể gặp ở 97,3% [13] các bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy, Nguyễn Hữu Thắng (2008) gặp 95% BN có biểu hiện thiếu máu trong đó thiếu máu mức độ vừa và nặng chiếm 75% [15], theo Nguyễn Anh Trí gặp 97.5% BN có thiếu máu [18]

- Hội chứng xuất huyết hay gặp có thể lên tới 72% trong đó chủ yếu là xuất huyết trên da, niêm mạc, kết mạc ở giai đoạn đầu của bệnh [18], còn những xuất huyết nặng hơn như xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết trong phổi hoặc chảy máu não hiếm gặp hơn và thường gặp ở BN lơxêmi cấp thể M3 Tuy nhiên xuất huyết nặng có thể gặp ở BN lơxêmi cấp dòng tủy do rối loạn đông

máu khi số lượng tiểu cầu giảm nặng và bạch cầu tăng quá cao Tác giả JF Bishop (1996) nghiên cứu 149 BN gặp 23% BN có hội chứng DIC [38]

- Hội chứng nhiễm trùng do giảm về số lượng và chức năng BCHTT gặp

ở đa số các bệnh nhân, theo tác giả JF Bishop (1996) nghiên cứu 156 BN gặp 48% BN có biểu hiện nhiễm trùng [38] Nhiễm trùng gặp với bất kỳ nguyên nhân nào và bất cứ tác nhân nào hay gặp là viêm đường hô hấp, nhiễm trùng đường tiêu hóa, viêm cơ… Nhiễm trùng huyết, viêm phổi, viêm màng não xảy ra khi số lượng BCHTT giảm nặng hoặc sau khi điều trị hóa chất [28] Theo nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thắng và cộng sự (2008) khi BCHTT giảm dưới 1G/l thì có 45.5% BN có biểu hiện nhiễm trùng trên lâm sàng [15]

- Gan, lách to chỉ gặp ở khoảng 1/3 trường hợp BN lơxêmi cấp dòng tủy, hạch to hiếm gặp hơn ngoại trừ thể M4, M5 [48], đây là triệu chứng rất đáng chú ý để phân biệt với các lơxêmi cấp dòng lympho hoặc các lơxêmi cấp xuất hiện sau một số bệnh cơ quan tạo máu khác [50] Thâm nhiễm tế bào non vào lợi da, mô mềm, tim phổi, ống tiêu hóa hoặc màng não thường xảy ra ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy thể M4, M5

1.1.1.2 Hình ảnh xét nghiệm của lơxêmi cấp dòng tủy

a/ Tế bào máu ngoại vi

- Thiếu máu là triệu chứng luôn gặp ở BN lơxêmi cấp dòng tủy, thường

là thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường Nguyên nhân của sự thiếu máu chủ yếu là do sinh hồng cầu bị tổn thương và lấn át ngoài ra có thể

là do tuổi thọ tối đa của hồng cầu ngắn hơn

- Tỷ lệ hồng cầu lưới 0.5 - 2%, có thể phản ứng Comb (+) nhưng không phổ biến và không đặc hiệu [50]

- Số lượng bạch cầu có thể từ dưới 1 G/l cho đến 200 G/l trong đó 25 - 40% trường hợp dưới 5 G/l, 20% trên 100 G/l khoảng 5% BN không có tế bào non ra máu ngoại vi [5], [51] Theo Lichtman A.M và cộng sự ở Mỹ có đến 50% các BN vào lúc chẩn đoán có số lượng bạch cầu dưới 5 G/l [50] Ian M Hann (1997) có 45% BN có số lượng BC từ 0 G/l - 9 G/l và 40% BN có số lượng BC từ 10 G/l - 99 G/l, BC trên 200 G/l chỉ chiếm 4%n [48] Bạch cầu hạt trung tính có rối loạn về chức năng thực bào, bất thường về hình thái như nhân chia múi bất thường và có ít hạt đặc hiệu trong bào tương

- Số lượng tiểu cầu giảm, 30% các trường hợp có tiểu cầu dưới 25 G/l, cả hình thái và chức năng tiểu cầu bị rối loạn [51]

b/ Xét nghiệm tủy xương

- Tủy đồ thường cho thấy các tế bào non ác tính dòng tủy chiếm 30 - 95%, thậm chí là đến 100% tại thời điểm chẩn đoán hoặc tái phát, các tế bào dòng hồng cầu, tiểu cầu và bạch cầu hạt giảm nặng

- Sinh thiết tủy xương cho thấy quá trình rối loạn sinh máu ở 30 - 50% bệnh nhân với nguyên hồng cầu quá lớn hoặc quá nhỏ có các rối loạn về hình thái nhân tế bào, các mẫu tiểu cầu quá nhỏ hoặc có nhân không phân thùy, các bạch cầu hạt có nhân ít phân thùy hoặc chứa ít hạt trong bào tương

- Nồng độ a.uric, LDH thường tăng ở 50% BN và đặc biệt ở thể M4, M5, điện giải đồ rối loạn nhẹ, đường máu giảm nhẹ

- Thời gian prothrombin và APTT bình thường hoặc biến đổi nhẹ Yếu tố

4 tiểu cầu và thromboxan B2 rất hay gặp, còn α2 - antiplasmin, protein C và antithrombin III thường bị giảm

1.1.2 Phân loại bệnh

- Lơxêmi cấp dòng tủy được phân thành các dưới nhóm dựa vào đặc điểm hình thái, hóa học tế bào, miễn dịch và những biến đổi di truyền của các

tế bào non ác tính (Bảng 1 - 1) Phân loại về hình thái học và hóa học tế bào dựa theo hệ thống phân loại của FAB, chia lơxêmi cấp dòng tủy thành 8 nhóm

từ chính M0 đến M7, khác nhau về dòng tế bào tủy và mức độ biệt hóa của tế bào non ác tính và còn một số thể hiếm gặp khác như lơxêmi cấp bạch cầu ưa acid, lơxêmi bạch cầu ưa base… Phân loại theo đặc điểm miễn dịch và các rối loạn di truyền của tế bào non có ý nghĩa trong chẩn đoán và điều trị và tiên lượng bệnh nhưng ít được thực hiện trên lâm sàng do tốn kém và đòi hỏi trang thiết bị hiện đại

Bảng 1 - 1: Phân loại lơxêmi cấp dòng tủy [5], 13], [25], [26]

Thể FAB TL

% Hình thái học

Hóa học tế bào

Dấu ấn miễn dịch

Biến đổi di truyền Per/ Sud

đen

Est không đặc hiệu

M0: chưa biệt hóa 2- 3 Chưa biệt hóa < 3% (+) - CD34, CD33

M1: biệt hóa ít 10 -

20

Một số tế bào có hạt ưa azure, thể Auer hoặc cả 2

> 3%

(+)

- CD33, CD34, CD13

+ - CD13, CD15,

CD33, CD34

t(8,21) (p22,q22)

M3: tiền tủy bào 8-

10

Tiền tủy bào tăng hạt đặc hiệu với nhiều thể Auer M3v: ít hạt đặc hiệu

+ - CD13, CD15,

CD33 HLA - DR -

t(15,17) (q22, q11- 12)

M4Eo: Tăng bạch cầu ái toan trong tủy

+/- + CD11b,

CD13, CD14, CD15, 33

HLA - DR +

M4Eo: ivn (16) (p13, q22)

HLA - DR +

M5a: t(9,11) (p21, q23) M5b: t(8,16) (p1,q23)

M6: lơxêmi cấp

dòng hồng cầu 5

Hồng cầu non > 50% tế bào có nhân trong tủy

Tế bào non dòng hạt >

30% các tế bào không thuộc dòng hồng cầu

+/- - CD33

HLA - DR +

Trisom 8 Del (5q và/ hoặc 7q)

M7: lơxêmi cấp

dòng tiểu cầu 1- 2

Mẫu tiểu cầu non > 30%

tế bào có nhân trong tủy

- - CD41, CD61

Không liên quan yếu tố VIII (+)

1.1.3 Cơ chế tác dụng và công thức hóa học của một số thuốc điều trị lơxêmi cấp dòng tủy

Các thuốc cytarabine (Ara - C) và anthracycline là những thuốc cơ bản được sử dụng trong điều trị tấn công lơxêmi cấp dòng tủy hiện nay [5]

1.1.3.1 Cytarabine

a/ Cơ chế tác dụng: thuộc nhóm kháng chuyển hóa đặc hiệu cho pha S, là dẫn chất pyrimidine, tác dụng độc tế bào phụ thuộc vào chất chuyển hóa hoạt động là arabinosyl - cytosinetriphosphate (ara - CTP), chất này liên kết với AND tạo ra cấu trúc bất thường làm rối loạn chuyển hóa tế bào, ức chế cạnh tranh AND - polymerase và sinh tế bào

b/ Công thức hóa học của cytarabine

1.1.3.2 Daunorubicine

a/ Cơ chế tác dụng: là kháng sinh kìm tế bào ung thư thuộc họ anthracycline, phá vỡ chuỗi AND bởi tác dụng trung gian của anthracycline vào topoisomerase II, xen vào giữa AND và ức chế men AND polymerase làm ức chế tổng hợp AND và ARN

b/ Công thức hóa học daunorubicine

1.1.3.3 Etoposide

a/ Cơ chế tác dụng: là dẫn chất bán tổng hợp của podophyllotoxin, có tác dụng ức chế chu kỳ phân chia tế bào ở pha S muộn và G2 do tác động vào men topoisomerase II gây phá vỡ chuỗi AND

b/ Công thức hóa học etoposide

1.1.4 Điều trị

Điều trị lơxêmi cấp dòng tủy chia làm hai giai đoạn: giai đoạn tấn công

nhằm mục đích tiêu diệt tế bào non ác tính và đạt được lui bệnh hoàn toàn, giai đoạn sau lui bệnh để kéo dài thời gian lui bệnh và sống sót của BN

- CALGB (Cancer and Acute Leukemia Group B) đã xây dựng phác đồ tấn công chuẩn, phác đồ “3 + 7‟‟ bao gồm: 1/ Daunorubicine 45 - 60 mg/m2

da trong 3 ngày, 2/ Ara- C 100 - 200 mg/m2 trong 7 ngày Tỷ lệ lui bệnh của phác đồ này ở người lớn đạt trung bình 65 - 75% [1], [2], trong đó 2/3 số bệnh nhân đạt lui bệnh sau một đợt điều trị Wiernik (1992) nghiên cứu 113 BN điều trị phác đồ “3 + 7” có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 58%, thời gian trung bình sống sót là 478 ngày trong đó 8% BN sống sót vượt quá 2 năm [55] Sau 4 tuần tế bào non vẫn tồn tại dai dẳng hoặc xuất hiện trong tủy xương thì có thể tái tấn công theo phác đồ “3 + 7‟‟ hoặc phác đồ “2 + 5‟‟ Có thể tăng liều ara -

C trong phác đồ “3 + 7‟‟ từ 100, 200, đến 500 mg/m2 da hoặc thay đổi thời gian điều trị từ 7 đến 10 ngày nhưng không cải thiện đáng kể thời gian lui bệnh [34]

- Phác đồ chuẩn được cải tiến bằng cách bổ sung thêm một loại thuốc chống kháng chéo là etoposid (phác đồ ADE) bao gồm: 1/ Daunorubicine 45

mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5 2/ Cytarabin 100 - 200 mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1 - 10 / Etoposid 100mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày

1 - 5 Nghiên cứu của ALSG (Australan Leukemia Study Group) cho thấy phác đồ ADE giúp thời gian sống trên 5 năm và 10 năm là 25% và 25% Nguyễn Anh Trí và cộng sự (2008) nghiên cứu điều trị lơxêmi cấp dòng tủy bằng phác đồ ADE đạt tỷ lệ lui bệnh trên 65,8% BN [18], cao hơn phác đồ „‟3 + 7‟‟ cổ điển [24] Tác giả Ian M Hann (1997) cũng phác đồ này tỷ lệ lui bệnh đạt tỷ lệ lui bệnh rất cao tới 83% trong đó thời gian sống không bệnh tại năm thứ 6 là 43% [48]

1.1.4.2 Điều trị sau lui bệnh

Thời gian kéo dài của đợt lui bệnh đầu tiên có ý nghĩa quan trọng đối với thời gian sống của bệnh nhân Do đó việc điều trị sau lui bệnh nhằm ngăn ngừa tình trạng tái phát là rất quan trọng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy Các phương pháp chủ yếu bao gồm: 1/ Đa hóa trị liệu củng cố, 2/ Ghép tủy đồng loài, 3/ Ghép tủy tự thân

- Hóa trị liệu: điều trị hóa chất sau lui bệnh nhằm tiêu diệt nốt những tế bào non còn sót lại Có ba phương pháp là điều trị duy trì, điều trị củng cố và điều trị tăng cường (điều trị liều hóa chất cao hơn liều tấn công) Phác đồ thường được dùng là cytarabin đơn thuần hoặc phối hợp với daunorubicin mỗi tháng một lần trong vòng 6 tháng đến 1 năm, thời gian lui bệnh trung bình đạt 1 năm đến 1,5 năm, chỉ có khoảng 10% đến 20% BN duy trì được thời gian lui bệnh trên 3 năm [34]

- Ghép tủy đồng loài: ghép tủy đồng loài được chỉ định cho BN dưới 45 tuổi, không có tổn thương tim, gan, thận, phổi và có người cho tủy xương

HLA tương đồng cùng huyết thống hoặc bệnh nhân dưới 55 tuổi có người cho tủy xương HLA tương đồng không cùng huyết thống Tỷ lệ BN sống trên 3 năm đạt 40% đến 60% và tỷ lệ tái phát trong đợt lui bệnh đầu tiên dưới 20% Các biến chứng thường gặp là nhiễm trùng, viêm tắc tĩnh mạch và bệnh ghép chống chủ [14], do tỷ lệ biến chứng cao nên phương pháp này chỉ giới hạn ở

BN dưới 55 tuổi Nhiều nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa ghép tủy đồng loài và hóa trị liệu ở người lớn về thời gian lui bệnh và thời gian sống [30]

- Ghép tủy tự thân: phương pháp này được tiến hành ở những BN không

có người cho tủy có HLA tương đồng Nguy cơ lớn của của ghép tủy tự thân

là nhiễm trùng và xuất huyết, tỷ lệ sống trên 3 năm của phương pháp này đạt 45% đến 55%

1.1.4.3 Điều trị hỗ trợ

- Yếu tố kích thích phát triển và biệt hóa dòng bạch cầu (GM - CSF, G - CSF) được sử dụng sau điều trị hóa chất giảm được thời gian hồi phục BCHTT trung bình 5 ngày đến 7 ngày [45], [7] Theo một số nghiên cứu, phối hợp GM - CSF hoặc G - CSF với phác đồ chuẩn làm tăng tỷ lệ lui bệnh và thời gian sống sót của BN, giảm tỷ lệ nhiễm trùng đặc biệt ở BN trên 60 tuổi

và nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao [27], [45]

- Truyền máu và các chế phẩm máu

+ Khối tiểu cầu được truyền để duy trì số lượng tiểu cầu trong máu ngoại

vi trên 20 G/l, số lượng tiểu cầu cần nâng cao hơn nữa ở những BN đang có sốt, xuất huyết hoặc đông máu nội mạch rải rác, đặc biệt trong thể M3, ở những bệnh nhân không nâng được tiểu cầu nên truyền khối tiểu cầu tương

đồng HLA hoặc chỉ định imonoglobulin

+ Khối hồng cầu được truyền để duy trì nồng độ hemoglobin đạt tối thiểu 85 g/l, nên sử dụng khối hồng cầu đã loại bỏ hết bạch cầu để giảm bớt phản ứng miễn dịch và phản ứng sốt của cơ thể

- Điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn: trong trường hợp giảm BCHTT và

có sốt, ngay sau khi thực hiện các xét nghiệm thăm dò để tìm ổ nhiễm khuẩn, các kháng sinh phổ rộng nên được dùng phối hợp để bao phủ cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương Kháng sinh chống nấm nên được chỉ định khi bệnh nhân sốt kéo dài hơn 7 ngày không rõ nguyên nhân hoặc sốt trong khi đang dùng kháng sinh phổ rộng Chỉ định truyền khối BCHTT khi số lượng BCHTT giảm dưới 0.5 G/l [14] Acyclovir được chỉ định cho các tổn thương niêm mạc do Herpes hoặc dự phòng tái phát Nấm đường tiêu hóa có thể điều trị hoặc dự phòng với nystatin hoặc clotrimazole

- Điều trị các trường hợp số lượng bạch cầu tăng cao: khi số lượng bạch cầu tăng cao trên 100 G/l, bệnh nhân có nguy cơ cao bị xuất huyết hoặc nhồi máu ở các vi mạch đặc biệt mạch phổi và mạch não do vậy cần giảm nhanh số lượng bạch cầu trong tuần hoàn Truyền dịch để tăng thể tích tuần hoàn là biện pháp đơn giản và hiệu quả, có thể dùng hydroxyurea đường uống 40 - 50 mg/kg cân nặng 2 lần ngày, nếu không hiệu quả hoặc không dung nạp được

có thể tiến hành gạn bạch cầu Những BN có triệu chứng thần kinh, số lượng bạch cầu tăng cao có thể tia xạ toàn bộ não

- Các điều trị hỗ trợ khác: chỉ định allopurinol và truyền natri bicarbonate để kiềm hóa nước tiểu khi lượng a.uric tăng quá cao Điều chỉnh điện giải đồ, chế độ ăn đảm bảo vệ sinh và đầy đủ dinh dưỡng Hướng dẫn

bệnh nhân vệ sinh răng miệng

1.1.4.4 Các phương pháp điều trị mới

- Chất ức chế gen kháng thuốc: gen kháng đa hóa trị liệu thường có mặt

ở các tế bào non của bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy không đáp ứng với điều trị chuẩn Nghiên cứu phối hợp những thuốc ức chế các gen này (Cycloporin, PSC 833) với các hóa chất chống ung thư ở bệnh nhân kháng điều trị chuẩn hoặc có yếu tố nguy cơ cao cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ lui bệnh và thời gian sống so với điều trị hóa chất đơn thuần

- Điều trị miễn dịch: kháng thể kháng CD33, dấu ấn miễn dịch có mặt trên 90% của các bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy, đã được sử dụng thành công ở bệnh nhân lơxêmi cấp tiền tủy bào nhờ tác dụng gây độc tế bào Gemtuzumab ozoganmicin là sự phối hợp giữa một loại hoạt chất gây độc tế bào mạnh là Calicheamycin với một kháng thể đơn dòng chống CD33, khi dùng phối hợp với ILII ở bệnh nhân tái phát trên 60 tuổi đạt tỷ lệ lui bệnh 30 - 60% [43] Khi dùng đơn độc GO với liều 9 mg/m2 da, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 24%, tỷ lui bệnh hoàn toàn là 12% Một số nhóm nghiên cứu ở Anh và Mỹ đưa ra một tiếp cận mới là sử dụng GO liều thấp (3mg/m2 da) để điều trị cho

BN trên 55 tuổi không thích hợp điều trị hóa chất [59]

1.2 Độc tính của các hóa chất thường dùng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy

- Các tế bào bình thường của cơ thể đang trong giai đoạn phân chia như

tế bào tiền thân sinh máu, tế bào biểu mô niêm mạc, tế bào nang tóc… thường rất nhạy cảm với các thuốc gây độc tế bào Điều này giải thích tình trạng nhiễm độc ở những cơ quan chứa tế bào này xảy ra trong quá trình điều trị

lơxêmi cấp dòng tủy và các bệnh ác tính bằng hóa trị liệu chống ung thư Độc tính của hóa chất điều trị ung thư được chia làm 2 loại: 1/ Độc tính cấp tính: xảy ra ngay lập tức hoặc vài ngày đến vài tuần sau điều trị, thường có hồi phục, hay gặp đó là độc tính về huyết học, rụng tóc, viêm loét miệng, buồn nôn, tổn thương gan và các phản ứng ngoài da… 2/ Độc tính muộn: xuất hiện muộn trong quá trình điều trị thường không hồi phục như: vô sinh, bệnh cơ tim do anthracyclin…

- Những độc tính này xảy ra với hầu hết các hóa chất chống ung thư dùng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy với mức độ khác nhau phụ thuộc vào liều lượng, thời gian và cách thức sử dụng thuốc (Bảng 1 - 2)

Bảng 1 - 2: Độc tính các hóa chất trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy [4], [19], [31]

Cytarabine

Ức chế tủy xương, buồn nôn và nôn, viêm loét miệng, tổn thương gan, mắt, thần kinh trung ương và phổi

Tổn thương thần kinh trung ương

Anthracycline

Ức chế tủy xương, buồn nôn và nôn, viêm loét miệng, rụng tóc, rối loạn tiêu hóa, tổn thương thần kinh, phản ứng dị ứng, tụt huyết áp

Vô sinh, bệnh cơ tim

Etoposide

Ức chế tủy xương, buồn nôn và nôn, viêm loét miệng, rụng tóc, rối loạn tiêu hóa, tổ thương thần kinh, phản ứng dị ứng, tụt huyết áp

Vô sinh

Mitoxantrone

Ức chế tủy xương, buồn nôn và nôn, rụng tóc, tổn thương gan, bệnh cơ tim với suy tim xung huyết

Vô sinh

6 - Thioguanine Ức chế tủy xương, rối loạn tiêu hóa

viêm loét miệng

1.2.1 Độc tính huyết học

- Những độc tính về huyết học như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu gây ra do tác dụng ức chế tủy xương của các hóa chất gây độc cho tế bào, đây là độc tính hay gặp và nặng nề nhất trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy, có thể đòi hỏi giảm liều hoặc ngừng điều trị Với các mức độ khác nhau, tất cả hóa chất điều trị chống ung thư trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy đều có thể gây ức chế tủy xương Bên cạnh đó tình trạng dinh dưỡng kém, tăng dị hóa protein và thể trạng suy kiệt lại là những yếu tố quan trọng làm tăng nguy cơ của các độc tính nặng về huyết học do hóa trị liệu [22]

- Mặc dù cả ba dòng máu đều bị ảnh hưởng bởi hóa trị liệu nhưng ảnh hưởng trên dòng bạch cầu, đặc biệt trên dòng BCHTT là được quan tâm nhiều nhất do việc giảm BCHTT làm tăng đáng kể nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, giá thành điều trị và số ngày nằm viện Trên 60% nhiễm trùng nặng gặp ở BN lơxêmi cấp liên quan tới giảm BCHTT, nguy cơ nhiễm trùng bắt đầu tăng lên đáng kể khi số lượng BCHTT giảm dưới 1 G/l và biểu hiện nổi bật khi số lượng BCHTT giảm dưới 0.1 G/l Giảm BCHTT không phải là yếu tố duy nhất tiên lượng nhiễm trùng nhưng nhiễm trùng ở BN có giảm BCHTT thường rất nặng vì bệnh nhân không có khả năng khu trú ổ nhiễm trùng do đó thường bị nhiễm trùng ở những cơ quan quan trọng như: nhiễm trùng huyết, viêm phổi… và nhiễm trùng nhiều nơi [52] Bên cạnh giảm số lượng thì thời gian giảm BCHTT cũng là yếu tố ảnh hưởng tới tình trạng nhiễm trùng của bệnh nhân, mức độ ảnh hưởng của dòng BCHTT phụ thuộc vào hóa chất trị liệu, cường độ và thời gian điều trị [14] Tỷ lệ nhiễm trùng là 14 - 30% khi số lượng BCHTT từ 0.5 G/l - 1 G/l, tăng lên 40 - 64% nếu số lượng BCHTT

dưới 0.5 G/l, 100% bệnh nhân có nhiễm trùng nếu thời gian giảm BCHTT dưới 0.5 G/l kéo dài quá 10 ngày [6], [13], [14] Nguyên nhân gây nhiễm trùng hay gặp là các loại cầu khuẩn Gram dương chiếm 13.7% như tụ cầu vàng, liên cầu viridans, liên cầu đường ruột… và các loại trực khuẩn Gram

âm là tác nhân gây bệnh hàng đầu chiếm 80% đặc biệt pseudomonas aeruginosa, nhiễm nấm và nhiễm virut thường gặp khi số lượng BCHTT giảm dưới 0.5 G/l chỉ chiếm 6.3% [6] Số lượng BCHTT bắt đầu giảm sau 5 ngày, đạt con số thấp nhất sau 7 - 14 ngày và hồi phục sau 21 ngày

Bảng 1 - 3: Thời gian giảm BCHTT của các hóa chất điều trị lơxêmi cấp dòng

tủy [31]

- Những BN bị ức chế tủy xương mức độ nặng với số đếm BCHTT dưới

1 G/l nên được chỉ định dùng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu (GM - CSF và G - CSF) Với việc sử dụng cytokin này kích thích sự tăng sinh

và biệt hóa của các tế bào tiền thân dòng bạch cầu trong tủy xương, tăng giải phóng BCHTT trong tủy xương vào máu ngoại vi và giảm quá trình tự chết của bạch cầu hạt, nhờ đó rút ngắn thời gian giảm BCHTT [19], giảm bớt nguy

cơ nhiễm trùng, nhu cầu kháng sinh và thời gian nằm điều trị trong bệnh viện [33] GM - CSF và G - CSF nên được chỉ định ngay sau ngày kết thúc truyền hóa chất tấn công với liều 5 ϻg/kg cân nặng và tiếp tục dùng cho đến khi

BCHTT bắt đầu hồi phục trên 0.5 G/l [7]

- Giảm tiểu cầu cũng là một biến chứng thường gặp trong điều trị hóa chất chống ung thư nhưng ít đòi hỏi việc giảm liều hoặc ngừng điều trị Trong lơxêmi cấp dòng tủy, ức chế tủy xương do cả hóa trị liệu và cả tế bào non ác tính làm cho tình trạng giảm tiểu cầu thường ở mức độ nặng Trong một số nghiên cứu, nguy cơ giảm tiểu cầu nặng phụ thuộc vào độc tính của thuốc, thể trạng người bệnh và số đếm tiểu cầu trước điều trị [22] Nguy cơ xuất huyết

do giảm tiểu cầu ở những BN lơxêmi cấp dòng tủy thường cao hơn các bệnh

lý khác, đặc biệt trong thể M3 do các rối loạn đông máu khác của bệnh Khi

số lượng tiểu cầu giảm dưới 20 G/l, nguy cơ xuất huyết nặng đe dọa tính mạng tăng lên rõ rệt [24]

- Ức chế dòng hồng cầu do hóa trị liệu làm nặng thêm tình trạng thiếu máu vốn có trong lơxêmi cấp dòng tủy Do vậy thiếu máu thường ở mức độ nặng, làm giảm sút hoạt động chức năng và chất lượng cuộc sống của người bệnh, đa số

BN đòi hỏi truyền máu để nâng lượng huyết sắc tố lên tối thiểu 85 g/l

1.2.2 Độc tính trên tiêu hóa

1.2.2.1 Buồn nôn và nôn

- Chán ăn, buồn nôn và nôn là những độc tính thường gặp và gây lo ngại nhiều nhất cho bệnh nhân khi điều trị hóa chất chống ung thư Trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy, buồn nôn và nôn chủ yếu gây ra do anthracycline và cytarabine liều cao, mitoxantrone, etoposide và 6 - Thioguanine ít gặp hơn [31] Buồn nôn và nôn thường gặp 1 - 2 giờ sau khi các hóa chất được tiêm truyền [47], gây ra nhiều hậu quả như sụt cân, mệt mỏi, rối loạn nước và điện giải, cảm giác lo lắng và sợ ăn uống gây ảnh hưởng tới tình trạng dinh dưỡng

của BN Theo tác giả Trương Thị Như Ý (2004) gặp 78% BN có biểu hiện buồn nôn và nôn trong đó nôn thật sự là 26% [21] Trong những năm gần đây việc dự phòng buồn nôn và nôn trong hóa trị liệu được cải thiện nhiều nhờ những hiểu biết về cơ chế của hiện tượng này cùng với sự ra đời của nhiều thuốc chống nôn mới

- Phản xạ nôn được kiểm soát bởi trung tâm nôn ở hành não và vùng cảm nhận kích thích hóa học ở sừng não thất 4, vùng hầu họng, ống tiêu hóa và vỏ não Các hóa chất chống ung thư tương tác với các receptor ở vùng cảm nhận kích thích hóa học, gây ra cảm giác buồn nôn, khi ngưỡng nôn bị vượt quá, trung tâm nôn ở hành não sẽ khởi động phản xạ nôn [46]

- Buồn nôn và nôn được dự phòng bằng cách sử dụng đồng loạt thuốc chống nôn 24 giờ trước khi điều trị hóa chất hơn là điều trị khi chúng đã xuất hiện [46] Các thuốc chống nôn phân thành nhiều nhóm dựa vào cấu trúc và hiệu quả của thuốc chống nôn gồm các loại sau:

+ Kháng histamin (Dyphenhydramine) và benzodiazepines (Diazepam): tác dụng chống nôn yếu thường phải dùng phối hợp

+ Phenothiazines (Prochloperazine) và butyrophenones (Haloperidol): chống nôn nhờ tác dụng kháng dopamin và kháng serotonin, hiệu quả chống nôn mức độ trung bình phụ thuộc vào liều và nhiều tác dụng phụ

+ Dẫn xuất benzamides (Metoclopropamide): là loại thuốc chống nôn mạnh nhờ tác dụng kháng dopamin và serotonin Ở liều chuẩn hiệu quả chống nôn của Metoclopropamide tương đối yếu, ở liều cao (1 - 2 mg/kg mỗi 2 - 4 giờ) có tác dụng chống nôn mạnh, nhưng khá nhiều tác dụng phụ như biểu hiện ngoại tháp, lo lắng…

+ Thuốc kháng serotonin (Ondansetron, Granisetron…) mới ra đời gần đây, chống nôn do tác dụng cạnh tranh receptor với serotonin, có tác dụng chống nôn mạnh nhất, ít tác dụng phụ tuy nhiên giá thành lại cao hơn so với thuốc cũ [46]

+ Corticosteroid (Dexamethason, Methylprednisolon): cơ chế chống nôn còn chưa rõ ràng nhưng sự phối hợp corticosteroid với các nhóm thuốc chống nôn làm tăng hiệu quả chống nôn rõ rệt của những thuốc này [46] Phối hợp corticosteroid với các thuốc kháng serotonin có hiệu quả chống nôn tốt nhất hiện nay đặc biệt ở trẻ em

1.2.2.2 Ỉa chảy

- Ỉa chảy do tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa khi hóa trị liệu trong điều trị BN lơxêmi cấp dòng tủy thường nhẹ và tự khỏi, những trường hợp nặng và kéo dài thường có nhiễm khuẩn thứ phát do trực khuẩn, do nấm candida, do virut…

- Điều trị dự phòng trước bằng sucrafate thường có hiệu quả trong nhiều trường hợp [31]

- Những trường hợp nhẹ không cần điều trị, chỉ cần người bệnh chú ý giữ vệ sinh ăn uống và chỉ định kháng sinh dự phòng Trường hợp nặng cần điều chỉnh rối loạn nước và điện giải, nếu ỉa chảy kéo dài có thể chỉ định thuốc cầm đi ngoài như loperramide

1.2.2.3 Viêm loét miệng

- Cytarabine, anthracycline, mitoxantrone và etoposite là những nguyên nhân chủ yếu gây viêm trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy, đặc biệt khi dùng liều cao [31] Riêng với cytarabin, thời gian tiếp xúc với thuốc là yếu tố nguy

cơ gây viêm loét miệng lớn hơn so với nồng độ thuốc [31] Trẻ em có nguy cơ loét miệng nhiều hơn người lớn, đặc biệt khi dùng hóa chất liều cao nhưng khả năng liền sẹo lại tốt hơn

- Các hóa chất chống ung thư ức chế sự tổng hợp DNA và quá trình tăng sinh tế bào biểu mô niêm mạc miệng, làm giảm khả năng tái tạo biểu mô màng đáy dẫn tới hậu quả làm teo lớp niêm mạc, đứt gẫy các sợi collagen và hình thành ổ loét Giảm BCHTT sau điều trị hóa trị liệu cũng là một yếu tố làm tăng nguy cơ viêm loét miệng

- Dấu hiệu sớm của viêm loét miệng là những đám phù nề và viêm đỏ sau đó tiến triển thành những ổ loét thực sự gây đau và rối loạn vị giác, hậu quả gây suy dinh dưỡng và mất nước Các triệu chứng thường xuất hiện sớm ngay sau khi điều trị, nặng nhất sau 7 - 10 ngày và kéo dài một vài tuần

- Giảm BCHTT và giảm khả năng miễn dịch trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn thứ phát của các ổ viêm loét miệng với nấm candida và herpes virus

- Dự phòng: vệ sinh răng miệng bằng cách đánh răng với bàn chải mềm, xúc miệng thường xuyên bằng các dung dịch sát khuẩn giúp hạn chế hoạt động của các vi khuẩn gây bệnh và giảm bớt nguy cơ gây nhiễm trùng pilocarpin uống với mục đích tăng tiết nước bọt và sucrafate với tác dụng bao bọc niêm mạc miệng đã chứng minh được hiệu quả phòng ngừa viêm loét miệng trong một vài nghiên cứu [49]

- Điều trị: khi ổ loét đã xuất hiện, điều trị kháng sinh chống nấm và thuốc kháng virus (Acyclovir) làm giảm rõ rệt các nhiễm trùng thứ phát do nấm candida và herpes virus [28] Giảm đau tại chỗ bằng lidocain và

diphenhydramine giúp bệnh nhân ăn uống dễ dàng hơn

1.2.3 Độc tính trên da do thoát mạch của thuốc

- Thoát mạch là sự dò hoặc xâm nhập của hóa chất vào tổ chức dưới da, các thuốc gây bỏng da khi thoát mạch có thể gây nên hoại tử mô hoặc lột da Phản ứng này thường gặp nhất sau tiêm truyền anthracyclin hay xuất hiện trong vòng 7 ngày sau khi tiêm truyền hóa chất BN có cảm giác đau, nóng rát, phù nề và nổi ban đỏ, chai cứng tại vị trí tiêm truyền sau đó hình thành ổ loét

và hoại tử

- Dự phòng thoát mạch thuốc là điều quan trọng nhất, khi xuất hiện các triệu chứng nơi tiêm truyền như cảm giác đau, rát bỏng cần nghĩ tới khả năng thoát mạch cần dừng truyền ngay và thực hiện các bước theo qui trình sau: 1/ Dừng truyền hóa chất, 2/ Rút kim và cố định cẩn thận, 3/ Hút hết thuốc trong kim và những chỗ nghi ngờ thoát mạch của thuốc, 4/ Loại bỏ kim, 5/ Tránh đè lên vị trí thoát mạch, 6 /Vẽ lại vùng tổn thương nghi ngờ để theo dõi, 7/ Chườm lạnh tại chỗ trong 24 giờ, 8/ Nâng cao cánh tay lên, thông báo với thầy thuốc những gì xảy ra để có hướng giải quyết tiếp [4]

- Khi có thoát mạch thật sự, nâng cao tay và chườm lạnh vùng chi bị ảnh hưởng trong 48 giờ, corticoid dùng tại chỗ cho đến khi ổn định, chỉ định phẫu

thuật khi có ổ hoại tử lâu liền hoặc khi có ban đỏ, bọng nước phù nề kéo dài

1.2.4 Độc tính trên gan

- Tổn thương gan do dùng hóa chất trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy là một biến chứng tương đối ít gặp, có thể do nhiều nguyên nhân gây ra và biểu hiện khá phức tạp Trong thực tế việc khẳng định chính xác hóa trị liệu là nguyên nhân gây ra các tổn thương gan trên lâm sàng thường gặp nhiều khó

khăn do BN thường được dùng kết hợp nhiều loại thuốc khác nhau như kháng sinh, giảm đau, chống viêm…

- Tăng men gan (AST, ALT) hay gặp do etoposide, 6 - MP, anthracycline

và cytarabin, đặc biệt khi dùng liều cao và kéo dài, đôi khi có thể gặp với mitoxantrone Việc phối hợp nhiều thuốc trong cùng một phác đồ càng làm tăng nguy cơ nhiễm độc gan Sau khi ngừng điều trị hóa chất men gan thường nhanh chóng trở về bình thường

- Biến chứng vàng da tắc mật ít gặp hơn, cytarabine và 6 - MP là nguyên nhân chủ yếu, 6 - Thioguanine cũng được mô tả trong vài trường hợp [31]

1.2.5 Độc tính trên thận

- BN ít có biến chứng tăng creatin máu sau điều trị hóa chất, một số ít bệnh nhân có biểu hiện suy thận nhưng hồi phục nhanh sau khi ngừng điều trị hóa trị liệu

1.2.6 Độc tính trên hệ thần kinh

- Hội chứng tiểu não cấp thường gặp do dùng cytarabin liều cao đường tĩnh mạch trong nhiều ngày, đặc biệt ở người lớn tuổi và những người suy thận BN có biểu hiện thất điều, rung giật nhãn cầu, nói lắp, lú lẫn, mê sảng Một số BN có thể hồi phục khi ngừng điều trị nhưng 8 - 20% trường hợp có suy chức năng tiểu não vĩnh viễn [42]

- Bệnh não cấp và bệnh não chất trắng có thể là biến chứng khi điều trị cytarabin liều cao đường toàn thân hoặc tiêm nội tủy, biểu hiện li bì, co giật

và có thể hồi phục sau khi ngưng điều trị Biến chứng này ít gặp hơn biến chứng ở tiểu não [31]

- Tổn thương tủy sống và viêm màng nhện tủy có thể xuất hiện sau khi tiêm

cytarabin nội tủy Các triệu chứng thường xuất hiện sau vài ngày đến vài tuần và tiến triển chậm trong nhiều ngày, chỉ một nửa số bệnh nhân có hồi phục [42]

- Bệnh lý thần kinh ngoại vi có thể gặp do cytarabin và etoposide [31]

1.2.7 Biến chứng ở phổi

- Phù phổi cấp tổn thương (ARDS) và tổn thương phế nang gặp khoảng 10% BN lơxêmi cấp dòng tủy được điều trị bằng cytarabin liều cao Tổn thương màng phổi và tổ chức kẽ cũng hay gặp ở BN điều trị bằng cytarabin [31] Điều trị cytarabin cũng làm tăng nguy cơ mắc viêm phổi do liên cầu viridans [31]

1.2.8 Độc tính trên tim mạch

- Trong điều trị BN lơxêmi cấp dòng tủy, anthracycline là nguyên nhân chủ yếu gây ra các tổn thương tim mạch, anthracyclin có thể gây nên cả biến chứng cấp tính thường là các rối loạn dẫn truyền và rối loạn nhịp tim, suy thất trái cấp ít gặp hơn, các biểu hiện này thường xuất hiện sau 24 giờ dùng thuốc Viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim cấp do anthracyclin rất hiếm gặp

- Bệnh cơ tim với biểu hiện suy tim xung huyết là một biến chứng muộn của anthracyclin, thường xuất hiện sau khi ngưng điều trị từ 1 - 3 tháng Bệnh này hay gặp với daunorubicin và doxorubicin hơn các dẫn chất mới như idarubicine và có liên quan đến tích lũy liều Tỷ lệ xuất hiện bệnh cơ tim ở bệnh nhân dùng daunorubicin và doxorubicin là 3 - 4% với tích lũy liều 450 mg/m2 da, 18 - 25% với liều tích lũy là 700 mg/m2 da trong khi tỷ lệ này là 0,7% với liều tích lũy 660 mg/m2 da của idarubicine

- Những yếu tố như tuổi trên 70, có tiền sử nhồi máu cơ tim, tiền sử bị tiểu đường, tăng huyết áp là những yếu tố nguy cơ đối với nhiễm độc do anthracyclin

- Điều trị bệnh cơ tim có suy tim do anthracyclin chủ yếu sử dụng digoxin và thuốc lợi tiểu

1.2.9 Độc tính trên hệ sinh dục

- Cytarabin và daunorubicin là những nguyên nhân chủ yếu gây suy sinh dục ở những BN lơxêmi cấp dòng tủy được điều trị hóa trị liệu và độc tính này ít gặp hơn khi điều trị etoposide và mitoxantron [31]

- Ở nam giới, chất ung thư có ảnh hưởng cấp tính và lâu dài đối với quá trình sinh tinh trùng và các chức năng nội tiết của tinh hoàn Mất tinh trùng là biến chứng cấp tính thường gặp ở mọi lứa tuổi nhưng có hồi phục ở bệnh nhân tuổi dậy thì Tuy nhiên những BN được điều trị hóa chất liều cao kéo dài, đặc biệt cytarabin liều cao thường có nguy cơ bị vô sinh cao

- Ở nữ giới suy buồng trứng, mất kinh là những biểu hiện thường gặp Tuy nhiên ở phụ nữ trẻ tuổi chức năng buồng trứng thường hồi phục sau khi ngừng điều trị hóa chất

1.2.10 Độc tính mắt

- Thường gặp là biểu hiện của viêm kết mạc, cytarabin là hóa chất gây độc tính trên mắt hay gặp nhất

1.3 Bảng phân độ độc tính và biến chứng thường gặp của hóa trị liệu

Hướng dẫn phân độ các độc tính và tác dụng phụ của hóa trị liệu chống ung thư của Viện Ung bướu quốc gia Hoa kỳ được công nhận và sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng trên toàn thế giới Theo các bản trước đây của hướng dẫn này, các độc tính của hóa trị liệu ung thư được chia thành 5 độ (độ

0, 1, 2, 3, 4) tùy theo mức độ nặng của chúng Tuy nhiên, bản cập nhật gần đây nhất (12/ 2003) đã bổ sung thêm độ 5 cho những trường hợp tử vong do

độc tính của hóa trị liệu Bảng 1 - 4 dưới đây trích dẫn phân độ của một số biến chứng thường gặp do hóa trị liệu tấn công trong lơxêmi cấp dòng tủy

Bảng 1 - 4: Phân độ các độc tính thường gặp của hóa trị liệu chống ung thư [4]

Truyền 3 - 4 đơn vị máu/ đợt

Truyền > 4 đơn vị máu/ đợt

Nhiễm trùng Không Nhẹ không cần

điều trị

Điều trị kháng sinh uống

Nặng, cần dùng kháng sinh TM, chống nấm

Nguy hiểm tính mạng

Buồn nôn Không Có thể ăn được Khó ăn Không thể ăn

được Nôn Không 1 lần/24 giờ 2- 5 lần/24 giờ 6 - 10 lần/24

giờ

> 10 lần/ngày hoặc cần nuôi dưỡng tĩnh mạch

Ỉa chảy Không 2 - 3 lần/ngày 2 - 3 lần/ ngày 7- 9 lần /ngày > 10 lần/ngày, ỉa

máu đại thể Viêm loét miệng Không Nổi ban trợt

đau hoặc loét nhẹ

Đòi hỏi nuôi dưỡng tĩnh mạch

Rụng tóc Không Rụng nhẹ Rụng gần hết Rụng hết Rụng hết

Tổn thương da Không Đau Đau sưng nề

có thể có viêm tắc tĩnh mạch

Loét Cần phẫu thuật

Sốt Không 37˚1 - 38˚C 38˚- 40˚C > 40˚C trong

24 giờ

> 40˚C trong 24 giờ, tụt HA Rối loạn nhịp tim Không Nhẹ không cần

điều trị

Tồn tại liên tục không cần điều trị

Cần điều trị Loạn nhịp thất,

rung thất

Men gan BT < 2,5 lần BT 2,6 - 5 lần BT 5 - 20 lần BT > 20 lần BT Bilirubin BT BT < 1,5 lần BT 1,5 - 3 lần BT > 3 lần BT

Creatin BT < 1,5 lần BT 1,5 - 3 lần BT 3 - 6 lần BT > 6 lần BT

Protein niệu Không < 3g/l 3g- 10g/l > 10 g/l Có triệu chứng lâm

sàng bệnh thận

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Gồm 90 lượt BN đã được chẩn đoán xác định và phân loại lơxêmi cấp

dòng tủy theo phân loại của FAB (Bảng 1 - 1) và được điều trị theo 1 trong 3 phác đồ chuẩn “3 + 7” (30 BN), ADE (30 BN), cytarabin liều trung bình (30 BN)

- Tuổi từ 16 - 60

- Xét nghiệm chức năng thận (urê, creatinin máu) và chức năng gan (men gan, bilirubin máu) bình thường

- Không có các bệnh lý mạn tính như: tim mạch, hô hấp…

- Không có nhiễm trùng hoặc xuất huyết nặng, tiến triển

- BN và gia đình đồng ý điều trị hóa chất

- Tiêu chuẩn loại trừ: BN không đủ tiêu chuẩn trên và BN lơxêmi cấp dòng tuỷ thể M3

2.2 Phương pháp tiến hành nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Nội dung và biến số nghiên cứu

- Nghiên cứu độc tính trên hệ tạo máu và thay đổi chỉ số tế bào máu: BC, BCHTT, TC, hồng cầu

- Nghiên cứu các biến chứng sốt, nhiễm trùng, xuất huyết, các độc tính trên hệ tiêu hóa, gan, thận và huyết học ở BN lơxêmi cấp dòng tủy sau điều trị hóa chất

2.2.3 Phân nhóm nghiên cứu

Chia làm 3 nhóm nghiên cứu

- Nhóm 1: 30 lượt BN lơxêmi cấp dòng tủy điều trị phác đồ “3 + 7”

- Nhóm 2: 30 lượt BN lơxêmi cấp dòng tủy điều trị phác đồ ADE

- Nhóm 3: 30 lượt BN lơxêmi cấp dòng tủy điều trị phác đồ cytarabin liều trung bình

2.2.4 Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

2.2.4.1 Kỹ thuật xét nghiệm tế bào máu ngoại vi

- Bệnh phẩm: mỗi xét nghiệm lấy 1 ml máu tĩnh mạch chống đông EDTA, máu được xét nghiệm trong vòng 6 giờ sau khi lấy

- Xét nghiệm được thực hiện tại Phòng tế bào Khoa Huyết học Bệnh viện Bạch Mai