Nghiên cứu sự đột biến gene k RAS và mối liên quan đột biến gene k RAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư (UT) là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng. Dựa trên ước tính tình hình ung thư toàn cầu năm 2008 (GLOBOCAN 2008), trên thế giới có khoảng 12.700.000 trường hợp UT và 7.600.000 trường hợp tử vong do UT trong năm 2008 75. Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là nguyên nhân gây tử vong cao hàng thứ 3 trong các tử vong do UT nói chung. Theo Hiệp hội phòng chống UT quốc tế (Union for International Cancer Control UICC), ước tính trên thế giới mỗi năm có khoảng 1.000.000 trường hợp UTĐTT mới được phát hiện và khoảng hơn 500.000 người chết vì căn bệnh này 36. Tỉ lệ mắc bệnh giữa các vùng miền, các châu lục có sự khác nhau. Ở Việt Nam, UTĐTT đứng thứ 5 sau các UT của dạ dày, phổi, vú và vòm họng. Trong UT đường tiêu hóa thì UTĐTT đứng thứ 2, sau UT dạ dày. Theo thống kê của Bệnh viện K Hà Nội, tỉ lệ mắc UTĐTT là 9% tổng số bệnh nhân (BN) UT nói chung. Tuy nhiên, so với các UT của đường tiêu hóa thì UTĐTT là loại có tiên lượng tốt nhất 1, 8, 18, 19. Cơ chế hình thành và phát triển của UTĐTT là do biến đổi và tích lũy các gene trong tế bào của niêm mạc đại trực tràng (ĐTT). Sự tích lũy dần các biến dị di truyền thường phải trải qua nhiều năm (từ 10 20 năm), và điều này phù hợp với các nghiên cứu dịch tễ học di truyền về diễn biến của UTĐTT trải qua nhiều bước 32, 76. Sự phát triển vượt bậc của ngành Công nghệ y sinh, hiện nay đã cho phép xác định tương đối chính xác, đầy đủ và nhanh hầu như tất cả các dạng đột biến quan trọng trong những dòng tế bào UT phổ biến như UT phổi, u lympho ác tính, UTĐTT…. Điều đáng ngạc nhiên là mặc dù mang nhiều đột 2 biến nhưng khả năng phát triển của tế bào UT dường như lại lệ thuộc chủ yếu vào nguồn tín hiệu sinh trưởng của một hoặc một nhóm gene sinh UT (oncogene) nhất định. Những oncogene này mã hóa các protein đóng vai trò mắt xích trong các con đường tín hiệu nội bào. Những đột biến này làm cho các tế bào UT có khả năng tăng sinh vô hạn, liên tục phân chia và thực hiện quá trình xâm lấn, di căn… Tuy nhiên, chính đặc điểm này cũng làm phơi bày “gót chân Achilles” của tế bào UT. Bằng việc “đánh sập” các oncogene chủ chốt như HER2, KRAS, βcatenin, cyclin E, BRaf… bằng công nghệ iRNA, các nhà khoa học đã thành công trong việc ức chế sự phát triển của nhiều loại tế bào UT in vitro 49. Những nghiên cứu trên mô hình chuột biến đổi gene tiếp tục khẳng định tầm quan trọng của các gene đích trong nhiều bệnh UT, trong đó có oncogene Kras trong UTĐTT 74... Từ những bằng chứng trên, một thế hệ mới các thuốc điều trị UT có khả năng tác động chính xác tới các đích tiềm năng trong tế bào UT đã ra đời đó là liệu pháp điều trị đích. Ở Việt Nam, cũng đã có nhiều nghiên cứu về UTĐTT, nhưng chủ yếu là về đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học (MBH), còn ít thấy có những nghiên cứu về đột biến gene trong UT nói chung và trong UTĐTT nói riêng. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu sự đột biến gene KRAS và mối liên quan đột biến gene KRAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng” được tiến hành nhằm 2 mục tiêu chính sau: 1. Nghiên cứu tình trạng đột biến gene KRAS ở bệnh nhân ung thư biểu mô đại trực tràng. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa đột biến gene KRAS với một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và nồng độ CEA ở bệnh nhân ung thư biểu mô đại trực tràng.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ VĂN THIỆU NGHIÊN CỨU SỰ ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ VĂN THIỆU NGHIÊN CỨU SỰ ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG Chuyên ngành: NỘI TIÊU HÓA Mã số: 62.72.01.43 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN LUẬN ÁN: PGS.TS Phạm Văn Nhiên PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng HÀ NỘI – 2013 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình khỏc Tỏc gi Lờ Vn Thiu Lời cảm ơn hồn thành luận án này, tơi xin trân trọng cảm ơn: - Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng Sau đại học Học viện Quân Y - Đảng ủy, Ban giám đốc, tập thể cán bộ, nhân viên Khoa Khám bệnh theo yêu cầu Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phịng tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Phạm Văn Nhiên Trƣởng mơn Nội Trƣờng Đại học Y Hải Phịng, PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng Trƣởng khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Trung Ƣơng Quân đội 108, Chủ tịch Hội Giải phẫu bệnh – Tế bào học Việt Nam, hai ngƣời thầy dành nhiều thời gian công sức tận tình bảo, hƣớng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: - Các GS, PGS, TS hội đồng chấm luận án cho nhiều ý kiến quý báu để hoàn thành luận án - Các thầy mơn Nội tiêu hóa thầy môn Học viện Quân Y giúp đỡ suốt q trình học tập Cuối tơi xin đƣợc dành tất tình cảm kính trọng vơ biết ơn tới cha mẹ, ngƣời thân gia đình, bạn bè thân thiết đặc biệt vợ hai u q hết lịng sống học tập Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2013 Lê Văn Thiệu MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Gene ung thƣ đại trực tràng 1.2 Gene K-RAS ung thƣ đại trực tràng 1.3 Yếu tố nguy trình phát sinh ung thƣ đại trực tràng 16 1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thƣ đại trực tràng 22 1.5 Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án 34 1.5.1 Nghiên cứu giới 34 1.5.2 Nghiên cứu Việt Nam 36 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 37 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 37 2.3 Các bƣớc tiến hành 43 2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu tiêu chuẩn đánh giá 48 2.5 Đạo đức nghiên cứu 52 2.6 Phƣơng pháp xử lý số liệu 53 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 54 3.2 Đột biến gene K-RAS bệnh nhân bị ung thƣ biểu mô đại trực tràng 65 3.3 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với số đặc điểm 71 lâm sàng, hình ảnh nội soi, mơ bệnh học nồng độ CEA bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng Chƣơng BÀN LUẬN 83 4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 83 4.2 Đột biến gene K-RAS bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng 88 4.3 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với đặc điểm lâm 94 sàng, hình ảnh nội soi, mơ bệnh học nồng độ CEA bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng KẾT LUẬN DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 108 DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt APC Phần viết đầy đủ : Adenomatous Polyposis Coli (Đa polype tuyến đại tràng) AJCC : American Joint Committee on cancer (Ủy ban liên ngành Hoa Kỳ ung thƣ) BN : Bệnh nhân CAP : College of American Pathologists (Hội Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ) CEA : Carcinoma Embrionic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô phôi) CS : Cộng DNA : Deoxyribonucleic acid (Axít deoxyribonucleic) ĐT : Đại tràng 10 ĐTT : Đại trực tràng 11 EGFR : Epithelial Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô) 12 FAP : Familial Adenomatous Polyposis (Bệnh đa polype tuyến gia đình) 13 FOB : Test Faecal Occult Blood (Xét nghiệm tìm máu ẩn phân) 14 GLOBOCAN : Global cancer (Ung thƣ toàn cầu) 15 HNPCC : Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (Ung thƣ đại trực tràng di truyền không polype) 16 MBH : Mô bệnh học 17 MSI : Microsatellite instability (Tính khơng ổn định vi vệ tinh) 18 PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng tổng hợp chuỗi) TT Phần viết tắt 19 PCR-SSCP Phần viết đầy đủ : Polymerase Chain Reaction-based Single-Strand Conformation Polymorphism (Phản ứng tổng hợp chuỗi dựa cấu trúc đa hình sợi đơn) 20 TT : Trực tràng 21 TNM : Tumor-Node-Metastasis (Khối u - Hạch - Di căn) 22 UT : Ung thƣ 23 UTTT : Ung thƣ trực tràng 24 UTĐTT : Ung thƣ đại trực tràng 25 UTBM : Ung thƣ biểu mô 26 UTBMĐTT : Ung thƣ biểu mô đại trực tràng 27 UTBMT : Ung thƣ biểu mô tuyến 28 UICC : Union International for Cancer Control (Hiệp hội phòng chống ung thƣ quốc tế) 29 WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng 1.1 Một số gene tham gia vào trình phát triển ung thƣ đại Trang trực tràng 1.2 Phân loại giai đoạn Dukes cải tiến Astler – Coller 29 1.3 Phân chia giai đoạn ung thƣ đại trực tràng AJCC - 2006 31 1.4 Một số nghiên cứu đột biến gene K-RAS bệnh ung thƣ đại 34 tràng giới (1) 1.5 Một số nghiên cứu đột biến gene K-RAS bệnh ung thƣ đại 36 tràng giới (2) 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 54 3.2 Địa dƣ 55 3.3 Lý vào viện 56 3.4 Tiền sử bệnh 56 3.5 Triệu chứng đau bụng 57 3.6 Triệu chứng rối loạn tiêu hóa 58 3.7 Vị trí, hình thể, kích thƣớc khối u nội soi 59 3.8 Mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật 61 3.9 Mức độ xâm lấn u vào thành đại trực tràng 64 3.10 Tỉ lệ đột biến gene K-RAS 66 3.11 Đột biến gene K-RAS theo giới tính 68 3.12 Đột biến gene K-RAS theo nhóm tuổi 69 3.13 Tỉ lệ kiểu đột biến gene K-RAS 70 3.14 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với thời gian từ 71 xuất triệu chứng đến phát bệnh 3.15 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với triệu chứng đại 72 tiện máu đại thể triệu chứng thiếu máu 3.16 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với vị trí u 73 3.17 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với hình thể u 74 Bảng Tên bảng Trang 3.18 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với kích thƣớc u 75 3.19 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với mức độ xâm 76 lấn khối u so với chu vi lòng đại trực tràng 3.20 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với týp mô bệnh học 77 3.21 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với độ ác tính khối u 78 3.22 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với ung thƣ biểu 79 mô tuyến nhày ung thƣ biểu mô tuyến nhày 3.23 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với mức độ xâm 80 lấn khối u vào thành đại trực tràng 3.24 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với ung thƣ biểu 81 mô đại trực tràng có chƣa có di hạch 3.25 Nồng độ CEA bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng 82 3.26 Mối liên quan đột biến gene K-RAS với nồng độ CEA 82 4.1 So sánh tỉ lệ đột biến gene K-RAS bệnh nhân bị ung thƣ 92 biểu mô đại trực tràng số tác giả 4.2 So sánh tỉ lệ đột biến gene K-RAS theo vị trí khối u khung đại tràng số tác giả 101 27 Nguyễn Khánh Trạch, Phạm Thị Thu Hồ (1998), "Ung thư đại tràng", Bài giảng Bệnh học Nội khoa, Tập II, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 224-39 28 Tạ Thành Văn, Nguyễn Kiến Dụ, Trần Vân Khánh (2011), "Xây dựng qui trình xác định đột biến gen K-RAS bệnh nhân ung thư đại trực tràng", Tạp chí Y học Việt Nam, 2(382), tr 34-37 29 Nguyễn Văn Vân (2000), "Ung thư đại tràng", Bách khoa thư bệnh học, Nhà xuất từ điển bách khoa, 1, tr 300-3 30 Phan Thị Thanh Vân (2006), "Hình ảnh nội soi mơ bệnh học niêm mạc đại tràng bệnh nhân ngồi phân có máu đại thể", Y học thực hành, 2(535), tr 15-7 TIẾNG ANH 31 Aaltonen L.A., Peltomaki P., Leach F.S., et al (1993), "Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer", Science, 260(5109), pp 812-6 32 Ahnen D.J (1996), "The genetic basis of colorectal cancer risk", Adv Intern Med, 41, pp 531-52 33 Al-Sukhni W., at el (2008), "Hereditary colorectal cancer syndromes: familial adenomatous polyposis and lynch syndrome", Surg Clin North Am, 88(4), pp 819-44, vii 34 American Joint Committee on Cancer (2006), "AJCC cancer staging atlas", Seventh Edition, Springer, pp 107-117 35 Arditi C., Peytremann-Bridevaux I., Burnand B., et al (2009), "Appropriateness of colonoscopy in Europe (EPAGE II) Screening for colorectal cancer", Endoscopy, 41(3), pp 200-8 36 Benson A.B (2007), "Epidemiology, disease progression, and economic burden of colorectal cancer", J Manag Care Pharm, 13(6 Suppl C), pp S5-18 37 Beranek M., Bures J., Palicka V., et al (1999), "A relationship between K-ras gene mutations and some clinical and histologic variables in patients with primary colorectal carcinoma", Clin Chem Lab Med, 37(7), pp 723-7 38 Bertucci F., Salas S., Eysteries S., et al (2004), "Gene expression profiling of colon cancer by DNA microarrays and correlation with histoclinical parameters", Oncogene, 23(7), pp 1377-91 39 Boccia R.V., Cosgriff T.M., Headley D.L., et al (2010), "A phase II trial of FOLFOX6 and cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer", Clin Colorectal Cancer, 9(2), pp 102-7 40 Boland C.R (2003), "Malignant tumor of the colon ", In: Texbook of Gastroenterology, Edit by Yamada T., Alpers D H., Kaplowitz N et al, Lippincott Williams & Wilkins, pp 1941-1973 41 Bongaerts B.W., de Goeij A.F., van den Brandt P.A., et al (2006), "Alcohol and the risk of colon and rectal cancer with mutations in the K-ras gene", Alcohol, 38(3), pp 147-54 42 Breivik J., Meling G.I., Spurkland A., et al (1994), "K-ras mutation in colorectal cancer: relations to patient age, sex and tumour location", Br J Cancer, 69(2), pp 367-71 43 Brink M., de Goeij A.F., Weijenberg M.P., et al (2003), "K-ras oncogene mutations in sporadic colorectal cancer in The Netherlands Cohort Study", Carcinogenesis, 24(4), pp 703-10 44 Bui L., Rempel E., Reeson D., et al (2006), "Lymph node counts, rates of positive lymph nodes, and patient survival for colon cancer surgery in Ontario, Canada: a population-based study", J Surg Oncol, 93(6), pp 439-45 45 Burmer G.C and Loeb L.A (1989), "Mutations in the KRAS2 oncogene during progressive stages of human colon carcinoma", Proc Natl Acad Sci U S A, 86(7), pp 2403-7 46 Chang Y.S., Yeh K.T., Chang T.J., et al (2009), "Fast simultaneous detection of K-RAS mutations in colorectal cancer", BMC Cancer, 9, pp 179 47 Chin L., Tam A., Pomerantz J., et al (1999), "Essential role for oncogenic Ras in tumour maintenance", Nature, 400(6743), pp 468-72 48 Ciardiello F and Tortora G (2008), "EGFR antagonists in cancer treatment", N Engl J Med, 358(11), pp 1160-74 49 Colomer R et al (1994), "ErbB-2 antigen oligonucleotides inhibit the proliferation of breast carcinoma cells with erbB-2 oncogene amplification", Br J Cancer, 70, pp 819-25 50 Cunningham C and Dunlop M.G (1996), "Molecular genetic basis of colorectal cancer susceptibility", Br J Surg, 83(3), pp 321-9 51 Cunningham D., Humblet Y., Siena S., et al (2004), "Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer", N Engl J Med, 351(4), pp 337-45 52 Dancey J.E., Bedard P.L., Onetto N., et al (2012), "The genetic basis for cancer treatment decisions", Cell, 148(3), pp 409-20 53 Di-Betta E., Nascimbeni R., Ghirardi M., et al (2000), "[Nonpolyposis colorectal cancer in subjects under 55 years of age: frequency and phenotype of hereditary or familial syndromes]", Ann Ital Chir, 71(2), pp 217-24; discussion 225 54 Edge S.B and Compton C.C (2010), "The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM", Ann Surg Oncol, 17(6), pp 1471-4 55 Edkins S., O'Meara S., Parker A., et al (2006), "Recurrent KRAS codon 146 mutations in human colorectal cancer", Cancer Biol Ther, 5(8), pp 928-32 56 Einspahr J.G., Martinez M.E., Jiang R., et al (2006), "Associations of Ki-ras proto-oncogene mutation and p53 gene overexpression demographic in and sporadic colorectal clinicopathologic adenomas characteristics", with Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 15(8), pp 1443-50 57 Emura F., Saito Y., and Ikematsu H (2008), "Narrow-band imaging optical chromocolonoscopy: advantages and limitations", World J Gastroenterol, 14(31), pp 4867-72 58 Esteller M., Toyota M., Sanchez-Cespedes M., et al (2000), "Inactivation of the DNA repair gene O6-methylguanine-DNA methyltransferase by promoter hypermethylation is associated with G to A mutations in K-ras in colorectal tumorigenesis", Cancer Res, 60(9), pp 2368-71 59 Faivre J., et al (1992), "Epidemiology and prevention of colorectal cancer", Ann Gastroenterol Hepatol, Paris, 28(4), pp 199-204 60 Fancher T.T., Palesty J.A., Rashidi L., et al (2011), "Is gender related to the stage of colorectal cancer at initial presentation in young patients?", J Surg Res, 165(1), pp 15-8 61 Fearon E.R and Vogelstein B (1990), "A genetic model for colorectal tumorigenesis", Cell, 61(5), pp 759-67 62 Fuszek P., Horvath H.C., Speer G., et al (2006), "[Change in location of colorectal cancer in Hungarian patients between 19932004]", Orv Hetil, 147(16), pp 741-6 63 Garrett C.R and Eng C (2011), "Cetuximab in the treatment of patients with colorectal cancer", Expert Opin Biol Ther, 11(7), pp 937-49 64 Goncalves A., Esteyries S., Taylor-Smedra B., et al (2008), "A polymorphism of EGFR extracellular domain is associated with progression free-survival in metastatic colorectal cancer patients receiving cetuximab-based treatment", BMC Cancer, 8, pp 169 65 Gonvers J.J (1979), "[Epidemiology and aetiology of cancer of the colon and rectum]", Schweiz Rundsch Med Prax, 68(26), pp 864-7 66 Grover S., Stoffel E.M., Mercado R.C., et al (2009), "Colorectal cancer risk perception on the basis of genetic test results in individuals at risk for Lynch syndrome", J Clin Oncol, 27(24), pp 3981-6 67 Gryfe R., et al (1997), "Molecular biology of colorectal cancer", Curr Probl Cancer, 21(5), pp 233-300 68 Hamilton S R (2000), "World Health Organization Classification of Tumor", Pathology and genetics of the digestive system, IARC Press Lyon, pp 104-12 69 Henry L., et al (1999), "Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer", J Med Genet, 36, pp 810-818 70 Hoorens A., Jouret-Mourin A., Sempoux C., et al (2010), "Accurate KRAS mutation testing for EGFR-targeted therapy in colorectal cancer: emphasis on the key role and responsibility of pathologists", Acta Gastroenterol Belg, 73(4), pp 497-503 71 Hsieh J.S., Lin S.R., Chang M.Y., et al (2005), "APC, K-ras, and p53 gene mutations in colorectal cancer patients: correlation to clinicopathologic features and postoperative surveillance", Am Surg, 71(4), pp 336-43 72 Hsu P.K., Wu Y.C., Chou T.Y., et al (2010), "Comparison of the 6th and 7th editions of the American Joint Committee on Cancer tumornode-metastasis staging system in patients with resected esophageal carcinoma", Ann Thorac Surg, 89(4), pp 1024-31 73 Ikeguchi M., Makino M., and Kaibara N (2000), "Telomerase activity and p53 gene mutation in familial polyposis coli", Anticancer Res, 20(5C), pp 3833-7 74 Jackson E.L., Willis N., Mercer K., et al (2001), "Analysis of lung tumor initiation and progression using conditional expression of oncogenic K-ras", Genes Dev, 15(24), pp 3243-8 75 Jemal A., Bray F., Center M.M., et al (2011), "Global cancer statistics", CA Cancer J Clin, 61(2), pp 69-90 76 John S (2007), "Genetic alteration in sporadic and hereditary colorectal cancer: implementations for screening and follow-up", Dig Dis, 25, pp - 19 77 Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J., et al (2008), "Kras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer", N Engl J Med, 359(17), pp 1757-65 78 Karnak I., Kale G., Tanyel F.C., et al (2003), "Malignant stromal tumor of the colon in an infant: diagnostic difficulties and differential diagnosis", J Pediatr Surg, 38(2), pp 245-7 79 Kawai Y., Kikuchi T., Mitani Y., et al (2008), "Sensitive detection of EGFR mutations using a competitive probe to suppress background in the SMart Amplification Process", Biologicals, 36(4), pp 234-8 80 Kayaapl C., et al (2011), "Preoperative staging of colon cancer patients: ultrasonography can be a valuable alternative to computer tomography ", Bratisl Lek Listy, 112(4), pp 170-173 81 Kim D.W., Bang Y.J., Heo D.S., et al (2002), "Colorectal cancer in Korea: characteristics and trends", Tumori, 88(4), pp 262-5 82 Kislitsin D., Lerner A., Rennert G., et al (2002), "K-ras mutations in sporadic colorectal tumors in Israel: unusual high frequency of codon 13 mutations and evidence for nonhomogeneous representation of mutation subtypes", Dig Dis Sci, 47(5), pp 1073-9 83 Klabunde C.N., Jones E., Brown M.L., et al (2002), "Colorectal cancer screening with double-contrast barium enema: a national survey of diagnostic radiologists", AJR Am J Roentgenol, 179(6), pp 1419-27 84 Klein G (1990), "The 20th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund on "Genetic Basis for Carcinogenesis: tumor suppressor genes and oncogenes" Statement of the International Symposia of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund", Jpn J Cancer Res, 81(10), pp 1069-70 85 Ku C.S., Cooper D.N., Wu M., et al (2012), "Gene discovery in familial cancer syndromes by exome sequencing: prospects for the elucidation of familial colorectal cancer type X", Mod Pathol, pp 25-9 86 Kudo S E (1996), "Early colorectal cancer", Igaku - Shoin, Japan, pp 19-22 87 Laszlo L (2010), "Predictive and prognostic factors in the complex treatment of patients with colorectal cancer", Magy Onkol, 54(4), pp 383-94 88 Licar A., Cerkovnik P., and Novakovic S (2011), "Distribution of some activating KRAS and BRAF mutations in Slovene patients with colorectal cancer", Med Oncol, 28(4), pp 1048-53 89 Licar A., Cerkovnik P., Ocvirk J., et al (2010), "KRAS mutations in Slovene patients with colorectal cancer: frequency, distribution and correlation with the response to treatment", Int J Oncol, 36(5), pp 1137-44 90 Lii J.N., Li X., Qian J.M., et al (2010), "[Effects of K-ras gene mutation on colon cancer cell line Caco-2 metastasis by regulating E-cadherin/beta-catenin/p120 protein complex formation and RhoA protein activity]", Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao, 32(1), pp 46-50 91 Maltzman T., Knoll K., Martinez M.E., et al (2001), "Ki-ras proto-oncogene relationship to mutations in histologic sporadic and colorectal clinical adenomas: characteristics", Gastroenterology, 121(2), pp 302-9 92 Markowitz A.J and Winawer S.J (2008), "Management of colorectal polyps", CA Cancer J Clin, 47(2), pp 93-112 93 Martinez-Garza S.G., Nunez-Salazar A., Calderon-Garciduenas A.L., et al (1999), "Frequency and clinicopathology associations of Kras mutations in colorectal cancer in a northeast Mexican population", Dig Dis, 17(4), pp 225-9 94 Matsuda K., Suda K., Tamura K., et al (2003), "Surgical management of adult sigmoid colon intussusception caused by a malignant tumor: report of a case", Surg Today, 33(10), pp 768-71 95 Mayer R J (2007), "Gastrointestinal tract cancer", Harrison's Principles of internal medicine, pp 96 McFarlane M.E., Rhoden A., Fletcher P.R., et al (2004), "Cancer of the colon and rectum in a Jamaican population: diagnostic implications of the changing frequency and subsite distribution", West Indian Med J, 53(3), pp 170-3 97 McGrath J.P., Capon D.J., Smith D.H., et al (1983), "Structure and organization of the human Ki-ras proto-oncogene and a related processed pseudogene", Nature, 304(5926), pp 501-6 98 Miroslav Z., et al (2009), "Colorectal cancer screening in Europe", World Journal of Gastroenterology, 15(47), pp 5907-5915 99 Monstein H.J., Fransen K., Dimberg J., et al (2004), "K-ras and Braf gene mutations are not associated with gastrin- and CCK2-receptor mRNA expression in human colorectal tumour tissues", Eur J Clin Invest, 34(2), pp 100-6 100 Monzon F.A., Ogino S., Hammond M.E., et al (2009), "The role of KRAS mutation testing in the management of patients with metastatic colorectal cancer", Arch Pathol Lab Med, 133(10), pp 1600-6 101 Moosmann N and Heinemann V (2007), "Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer", Expert Opin Biol Ther, 7(2), pp 243-56 102 Muller H., Plasilova M., Russell A.M., et al (2003), "Genetic predisposition as a basis for chemoprevention, surgical and other interventions in colorectal cancer", Recent Results Cancer Res, 163, pp 235-47; discussion 264-6 103 Naccarati A., Pardini B., Hemminki K., et al (2007), "Sporadic colorectal cancer and individual susceptibility: a review of the association studies investigating the role of DNA repair genetic polymorphisms", Mutat Res, 635(2-3), pp 118-45 104 Netzer P., Binek J., Hammer B., et al (1997), "Significance of histologic criteria for the management of patients with malignant colorectal polyps and polypectomy", Scand J Gastroenterol, 32(9), pp 910-6 105 O'Brien M.J (1988), "Cancer of the colon and rectum: current concepts of aetiology and pathogenesis", Ir J Med Sci, 157(7 Suppl), pp 5-15 106 Okayama N., Nishioka M., Hazama S., et al (2011), "The importance of evaluation of DNA amplificability in KRAS mutation testing with dideoxy sequencing using formalin -fixed and paraffin-embedded colorectal cancer tissues", Jpn J Clin Oncol, 41(2), pp 165-71 107 Palmirotta R., Ludovici G., De Marchis M.L., et al (2012), "A comprehensive procedural approach to genotyping KRAS and BRAF from paraffin embedded tissues for diagnostic purposes", In Vivo, 26(4), pp 537-47 108 Parra R.O., Boullier J., and Mehan D.J (1992), "Malignant tumor of the colon metastatic to the epididymis as a first sign of recurrence of colon cancer", Mo Med, 89(5), pp 298-300 109 Peter B-Maria E.L (2002), "Epidemiology of colorectal cancer", British Medical Bulletin, 64, pp 1-25 110 Plesec T.P and Hunt J.L (2009), "KRAS mutation testing in colorectal cancer", Adv Anat Pathol, 16(4), pp 196-203 111 Ponz M., et al (2004), "Aetiology of colorectal cancer and relevance of monogenic inheritance", Gut, 53, pp 115-122 112 Prall F and Ostwald C (2007), "High-degree tumor budding and podia-formation in sporadic colorectal carcinomas with K-ras gene mutations", Hum Pathol, 38(11), pp 1696-702 113 Rako I., Jakic-Razumovic J., Caban D., et al (2011), "[The role of KRAS gene mutation testing in colorectal cancer a predictive biomarker of response to EGFR inhibitors therapy]", Lijec Vjesn, 133(11-12), pp 403-7 114 Raoul J.L., Van Laethem J.L., Peeters M., et al (2009), "Cetuximab in combination with irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid (FOLFIRI) in the initial treatment of metastatic colorectal cancer: a multicentre twopart phase I/II study", BMC Cancer, 9, pp 112 115 Ratto C., Sofo L., Ippoliti M., et al (1999), "Accurate lymph-node detection in colorectal specimens resected for cancer is of prognostic significance", Dis Colon Rectum, 42(2), pp 143-54; discussion 154-8 116 Richman S.D., Chambers P., Seymour M.T., et al (2011), "Intratumoral heterogeneity of KRAS and BRAF mutation status in patients with advanced colorectal cancer (aCRC) and cost-effectiveness of multiple sample testing", Anal Cell Pathol (Amst), 34(1-2), pp 61-6 117 Robbins D.H and Itzkowitz S.H (2002), "The molecular and genetic basis of colon cancer", Med Clin North Am, 86(6), pp 1467-95 118 Russo A., Bazan V., Agnese V., et al (2005), "Prognostic and predictive factors in colorectal cancer: Kirsten Ras in CRC (RASCAL) and TP53CRC collaborative studies", Ann Oncol, 16 Suppl 4, pp iv44-49 119 Saif M.W and Shah M (2009), "K-ras mutations in colorectal cancer: a practice changing discovery", Clin Adv Hematol Oncol, 7(1), pp 45-53, 64 120 Sakai Y (1995), "Videoendoscopy of colonic early cancer", Diagn Ther Endosc, 1(3), pp 125-30 121 Sammoud S., Khiari M., Semeh A., et al (2012), "Relationship between expression of ras p21 oncoprotein and mutation status of the K-ras gene in sporadic colorectal cancer patients in Tunisia", Appl Immunohistochem Mol Morphol, 20(2), pp 146-52 122 Scartozzi M., Bearzi I., Mandolesi A., et al (2011), "Epidermal growth factor receptor (EGFR) gene promoter methylation and cetuximab treatment in colorectal cancer patients", Br J Cancer, 104(11), pp 1786-90 123 Seamus M (2008), "The genetic basis of cancer", In: Principles of cancer genetics, Springer, pp 1-47 124 Secco G.B., Fardelli R., Campora E., et al (1994), "Primary mucinous adenocarcinomas and signet-ring cell carcinomas of colon and rectum", Oncology, 51(1), pp 30-4 125 Servomaa K., Kiuru A., Kosma V.M., et al (2000), "p53 and K-ras gene mutations in carcinoma of the rectum among Finnish women", Mol Pathol, 53(1), pp 24-30 126 Simanowski U.A., Homann N., Knuhl M., et al (2001), "Increased rectal cell proliferation following alcohol abuse", Gut, 49(3), pp 418-22 127 Smith-G-et-al (2002), "Mutations in APC, Kirsten-ras, and p53— alternative genetic pathways to colorectal cancer", PNAS, 99(14), pp 9433-38 128 Sobin L.H and Compton C.C (2010), "TNM seventh edition: what's new, what's changed: communication from the International Union Against Cancer and the American Joint Committee on Cancer", Cancer, 116(22), pp 5336-9 129 Stefanius K., Ylitalo L., Tuomisto A., et al (2011), "Frequent mutations of KRAS in addition to BRAF in colorectal serrated adenocarcinoma", Histopathology, 58(5), pp 679-92 130 Tai C.J., Chang C.C., Jiang M.C., et al (2012), "Clinicalpathological correlation of K-Ras mutation and ERK phosphorylation in colorectal cancer", Pol J Pathol, 63(2), pp 93-100 131 Tanya C., at el (2005), "Diagnosis and investigations", In: Prostate Cancer: diagnosis and treatment Edit by Dr Tanya Cross & Dr Sean McPhail, pp 23-27 132 Tay J.S (1992), "The genetic basis of cancer", J Singapore Paediatr Soc, 34(3-4), pp 126-35 133 Tortola S., Marcuello E., Gonzalez I., et al (1999), "p53 and Kras gene mutations correlate with tumor aggressiveness but are not of routine prognostic value in colorectal cancer", J Clin Oncol, 17(5), pp 1375-81 134 Toyooka S., Tsukuda K., Ouchida M., et al (2003), "Detection of codon 61 point mutations of the K-ras gene in lung and colorectal cancers by enriched PCR", Oncol Rep, 10(5), pp 1455-9 135 Trent J.M (1990), "Genetic basis of cancer", Curr Opin Oncol, 2(1), pp 134-7 136 Van Krieken J.H., Jung A., Kirchner T., et al (2008), "KRAS mutation testing for predicting response to anti-EGFR therapy for colorectal carcinoma: proposal for an European quality assurance program", Virchows Arch, 453(5), pp 417-31 137 Vaughn C.P., Zobell S.D., Furtado L.V., et al (2011), "Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS mutations in colorectal cancer", Genes Chromosomes Cancer, 50(5), pp 307-12 138 Vittekind-C (2007), "Pathology In: Colorectal cancer", Edit by Cassidy J, Johnston P, Cutsem E.V, Informa healthcare USA, pp 103-107 139 Wei-Shu Wang and et al (2000), "Preoperative Carcinoembryonic Antigen Level as an Independent Prognostic Factor in Colorectal Cancer: Taiwan Experience", Jpn J Clin Oncol, 30(1), pp 12-16 140 Weinstein I.B (2002), "Cancer Addiction to oncogenes the Achilles heal of cancer", Science, 297(5578), pp 63-4 141 Wilson S., Taskila T., Ismail T., et al (2009), "Establishing the added benefit of measuring MMP9 in FOB positive patients as a part of the Wolverhampton colorectal cancer screening programme", BMC Cancer, 9, pp 36 142 Wojcik P., Kulig J., Okon K., et al (2008), "KRAS mutation profile in colorectal carcinoma and novel mutation internal duplication in KRAS", Pol J Pathol, 59(2), pp 93-6 tandem 143 Wong S.L (2009), "Lymph node counts and survival rates after resection for colon and rectal cancer", Gastrointest Cancer Res, 3(2 Suppl), pp S33-5 144 Woods M.O., Younghusband H.B., Parfrey P.S., et al (2010), "The genetic basis of colorectal cancer in a population-based incident cohort with a high rate of familial disease", Gut, 59(10), pp 1369-77 145 Yuan P., Sun M., Zhang J., et al (2001), "[Mutations of APC and Kras gene in aberrant crypt foci from human colon]", Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi, 30(1), pp 35-8 146 Zavoral M., Suchanek S., Zavada F., et al (2009), "Colorectal cancer screening in Europe", World J Gastroenterol, 15(47), pp 5907-15 147 Zulhabri O., Rahman J., Ismail S., et al (2012), "Predominance of G to A codon 12 mutation K-ras gene in Dukes' B colorectal cancer", Singapore Med J, 53(1), pp 26-31 ... VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ VĂN THIỆU NGHIÊN CỨU SỰ ĐỘT BIẾN GENE K- RAS VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GENE K- RAS VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG... K- RAS mối liên quan đột biến gene K- RAS với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng? ?? tiến hành nhằm mục tiêu sau: Nghiên cứu tình trạng đột biến gene K- RAS bệnh nhân ung thư. .. 3.18 Mối liên quan đột biến gene K- RAS với k? ?ch thƣớc u 75 3.19 Mối liên quan đột biến gene K- RAS với mức độ xâm 76 lấn khối u so với chu vi lòng đại trực tràng 3.20 Mối liên quan đột biến gene K- RAS