Khảo Sát Thực Trạng Sử Dụng Và Theo Dõi Nồng Độ Thuốc Trong Máu Của Tacrolimus Tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương.pdf

Theo Hướng dẫn đồng thuận cập nhật của Hiệp hội giám sát nồng độ thuốc trong điều trị và độc tính lâm sàng quốc tế IATDMCT năm 2019, do bằng chứng hạn chế nên nồng độ C0 mục tiêu ở bệnh

TỔNG QUAN

Tổng quan về tacrolimus

Tacrolimus (tên gọi khác: FK-506) (TAC) là một hợp chất lacton vòng đại phân tử có hoạt tính ức chế miễn dịch mạnh, được phân lập từ chủng nấm Streptomyces tsukubaensis và có trọng lượng phân tử 804 dalton (Hình 1.1) Thuốc có đặc tính rất thân lipid; tan tốt trong methanol, chloroform, aceton, ethyl acetat; tan được trong ether, propylen glycol và polyethylen glycol; nhưng không tan trong nước và n-hexan [83]

Hình 1.1 Công thức phân tử của TAC [83]

Trong mục tổng quan này, nhóm nghiên cứu tổng hợp thông tin từ các tài liệu được cấp phép bởi các cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới cũng như tại Việt Nam, bao gồm: Tờ thông tin sản phẩm của biệt dược gốc lưu hành tại Mỹ [18], Châu Âu [13], Việt Nam [2], Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022 [1], British National Formulary for Children (BNFC) [75]

Với đường uống, thuốc hấp thu không hoàn toàn và rất dao động, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khoảng 1-3 giờ Sinh khả dụng trung bình của thuốc trên trẻ em ghép thận khoảng 20%-25% (dao động 3%-77%) Thời điểm uống thuốc so với bữa ăn và thành phần của bữa ăn ảnh hưởng lớn tới tốc độ, mức độ hấp thu của thuốc Thức ăn làm giảm cả tốc độ và mức độ hấp thu của TAC, tác dụng này rõ rệt nhất sau bữa ăn nhiều chất béo (848 kcal, 46% chất béo) Do đó nên uống thuốc vào cùng thời điểm hàng ngày Với đường dùng ngoài, thuốc gần như không hấp thu vào tuần hoàn chung

Trong tuần hoàn chung, TAC liên kết mạnh với hồng cầu dẫn đến tỷ lệ phân bố trong máu toàn phần/huyết tương là khoảng 20:1 Trong huyết tương, TAC liên kết cao với

4 protein huyết tương (trên 98,8%), chủ yếu với albumin huyết thanh và acid glycoprotein α-1

Một nghiên cứu so sánh sự khác biệt về dược động học ở người lớn và trẻ em đã ghi nhận giá trị thể tích phân bố (Vd) của bệnh nhân nhi là 2,5 L/kg, gấp gần hai lần so với người lớn [85] TAC phân bố tới nhiều vị trí trong cơ thể như phổi, lách, gan, thận, tim, tụy, não và cơ

TAC được chuyển hóa rất mạnh ở gan qua hệ thống enzym cytochrom P450 và cũng được chuyển hóa đáng kể ở thành ruột Có một số chất chuyển hóa được xác định tuy nhiên chỉ một chất 31-demethyl TAC được chứng minh invitro là có hoạt tính ức chế miễn dịch tương tự như TAC, tuy nhiên chất này không có trong tuần hoàn chung và không ảnh hưởng đến tác dụng dược lý của thuốc

Hầu hết quá trình chuyển hóa TAC được thực hiện bởi enzym CYP3A, đặc biệt là CYP3A5 và một mức độ ít hơn bởi CYP3A4 [44] Chuyển hóa qua enzym CYP3A ở gan có thể là nguyên nhân chính dẫn tới khác biệt dược động học lớn giữa người lớn và trẻ em Các nghiên cứu cho thấy hoạt tính CYP3A4 đạt mức cao nhất ở trẻ từ 1 tuổi trở lên [29], [54]

TAC được thải trừ chủ yếu qua đường mật dưới dạng hydroxy hóa Thời gian bán thải của thuốc ở trẻ ghép gan là 12,4 giờ Ngoài ra, một số thử nghiệm đã báo cáo độ thanh thải trong máu ở trẻ em so là 0,14 L/h/kg, cao hơn so người lớn là 0,06 L/h/kg [85] Các yếu tố có thể ảnh hưởng tới thanh thải TAC trên trẻ em bao gồm hoạt tính enzym CYP3A, cân nặng và hematocrit Giá trị hematocrit < 33,0% liên quan tới tỷ lệ thải trừ lớn hơn đáng kể, điều này có thể do lượng thuốc quá lớn sẽ không được phân bố tới vị trí có enzym chuyển hóa [90]

Cơ chế tác dụng của TAC là gắn với protein nội bào FKBP-12 (protein gắn của FK506) với ái lực cao, tạo thành một phức hợp Phức hợp này gắn với calcineurin, một phosphatase hoạt động phụ thuộc vào calci và calmodulin, từ đó ức chế hoạt động ức chế hoạt tính phosphatase của calcineurin Quá trình này có khả năng ngăn chặn sự khử phosphoryl hóa và chuyển đoạn yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NF-AT), yếu tố được cho là khởi động sự phiên mã để tạo thành các lymphokin như interleukin-2, gamma interferon Kết quả là ức chế hoạt hóa tế bào T [1]

Các chỉ định trên trẻ em trong các tài liệu được cấp phép bởi các cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới cũng như tại Việt Nam [1], [2], [13], [18], [75], bao gồm:

- Dự phòng thải ghép ở người nhận ghép gan, thận hoặc tim Điều trị thải ghép đồng loại không đáp ứng với các phác đồ ức chế miễn dịch khác

- Điều trị viêm da dị ứng (hay eczema) Thuốc được lựa chọn để điều trị ngắn hạn hoặc cách quãng bệnh eczema thể vừa hoặc nặng ở người bệnh không có nguy cơ tiềm tàng về miễn dịch và không đáp ứng với các phác đồ thông thường

Ngoài các chỉ định trên, TAC cũng được khuyến cáo trong một số bệnh lý khác:

- Viêm loét đại trực tràng chảy máu (ulcerative colitis): sử dụng trong liệu pháp dẫn nhập hoặc liệu pháp cấp cứu [53]

- Hội chứng thận hư kháng thuốc (HCTH): sử dụng đối với các trường hợp thường xuyên tái phát, phụ thuộc steroid hoặc kháng trị steroid [42], [88]

- Lupus ban đỏ (lupus): sử dụng trong phác đồ kết hợp thay thế phác đồ điều trị ban đầu [42], [91]

Trong quá trình điều trị bằng TAC, cần lưu ý tới tăng nguy cơ nhiễm trùng, rối loại tăng sinh tế bào lympho, các bệnh ác tính, độc thần kinh, kéo dài khoảng QT, và nhạy cảm với ánh sáng UV (bệnh nhân cần tránh tiếp xúc quá nhiều với ánh nắng mặt trời và đèn điện) Do tác dụng ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch và dẫn đến giảm hiệu quả của vaccin, do đó cần tránh tiêm vaccin sống giảm độc lực trong khi dùng TAC Đã ghi nhận một số ít trường hợp phì đại tâm thất hoặc phì đại vách ngăn ở bệnh nhân nhi có nồng độ đáy TAC cao hơn nhiều so với khuyến cáo, tuy nhiên đa số đều hồi phục Các yếu tố khác cũng góp phần làm tăng nguy cơ bao gồm: đã có tiền sử bệnh tim, có dùng corticosteroid, tăng huyết áp, suy giảm chức năng gan hoặc thận, nhiễm trùng, quá tải dịch hoặc phù Do đó cần giám sát chặt chẽ các bệnh nhân nguy cơ cao, siêu âm tim hoặc làm điện tâm đồ trước và sau khi ghép (sau 3 tháng, 9-12 tháng) Nếu có bất thường, cần giảm liều hoặc thay đổi phác đồ

Trong giai đoạn đầu sau ghép tạng, cần theo dõi thường xuyên các thông số sau: huyết áp, điện tâm đồ, tình trạng thần kinh và thị giác, đường huyết lúc đói, điện giải (đặc biệt là kali), xét nghiệm chức năng gan và thận, các thông số huyết học (xét nghiệm đông máu và protein huyết tương) Nếu thấy có những thay đổi liên quan đến lâm sàng, nên xem xét điều chỉnh phác đồ ức chế miễn dịch

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn hay gặp theo hệ cơ quan bao gồm [1]:

6 Độc tính thận: Độc tính hay gặp nhất khi sử dụng TAC Bệnh nhân có biểu hiện tăng nồng độ creatinin trong máu và thường sẽ hồi phục sau khi giảm liều thuốc, tuy nhiên vẫn ghi nhận trường hợp tiến triển thành bệnh thận mạn và không thể hồi phục

Tăng huyết áp: Thường xuất hiện trong những tuần đầu dùng thuốc do tác dụng co mạch thận và giữ natri Tác dụng không mong muốn này có thể được cải thiện sau khi giảm liều thuốc, tuy nhiên vẫn có thể cần dùng thuốc điều trị tăng huyết áp Độc thần kinh: Tình trạng có cơn run nhẹ thường xuất hiện khi bắt đầu điều trị bằng

Vị trí của TAC trong điều trị một số bệnh lý trên bệnh nhân nhi

Hiện nay, các thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng nhằm mục đích giảm thiểu tình trạng thải ghép trên bệnh nhân sau ghép tạng Các thuốc phổ biến được sử dụng trên trẻ em gồm: kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên bề mặt tế bào lympho (antithymocyte globulin – ATG), kháng thể đặc hiệu kháng nguyên ức chế interleukin 2 (IL-2) (basiliximab – BSX), chất ức chế calcineurin (TAC và cyclosporin – CYS), chất ức chế tăng sinh tế bào lympho (mycophenolat mofetil – MMF và azathioprin – AZA), chất ức chế đích của rapamycin ở động vật có vú (mTOR) (sirolimus và everolimus) và glucocorticoid Trong đó, TAC đóng vai trò quan trọng trong các phác đồ ức chế miễn dịch Thông thường, nồng độ các thuốc ức chế miễn dịch ban đầu được duy trì ở mức nhất định để giảm thiểu đáp ứng miễn dịch của cơ thể lên tạng ghép, sau đó nồng độ này sẽ được điều chỉnh giảm dần theo thời gian nhằm hạn chế các tác dụng không mong muốn như độc tính trên thận, nhiễm trùng, bệnh ác tính,…[19]

Các thuốc trên sẽ được lựa chọn vào phác đồ dẫn nhập hoặc phác đồ duy trì, tùy thuộc vào mức độ ức chế miễn dịch khác nhau Trong khi phác đồ dẫn nhập cần các thuốc có hiệu lực mạnh cho giai đoạn ngay sau phẫu thuật ghép tạng (basiliximab (BSX), antithymocyt globulins (ATGs)); phác đồ duy trì sẽ có nhiều lựa chọn hơn, sử dụng trong thời gian dài, phòng ngừa thải ghép cấp và mạn Phác đồ duy trì phổ biến bao gồm

8 phối hợp các thuốc với cơ chế tác dụng khác nhau (thường là 03 thuốc) nhằm giảm thiểu độc tính gây ra do thuốc, đồng thời tối ưu hóa hiệu quả [19]

Khi so sánh hiệu quả và tính an toàn trên bệnh nhân nhi ghép tạng, phác đồ chứa TAC đã cho thấy hiệu quả tốt hơn đáng kể trong phòng ngừa thải ghép cấp, cùng với đó là tỷ lệ xuất hiện tăng huyết áp, tăng lipid máu và các tác dụng phụ liên quan tới thẩm mỹ thấp hơn so với phác đồ chứa CYS [45] Phác đồ ức chế miễn dịch không steroid bao gồm TAC kết hợp chất ức chế IL-2 và MMF cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong quản lý bệnh nhân nhi ghép gan [45] Các báo cáo thường niên của Mạng lưới Mua sắm & Cấy ghép Nội tạng và Cơ quan đăng ký khoa học của người nhận ghép tạng (OPTN/SRTR) năm 2020 cho thấy TAC là thuốc được sử dụng nhiều nhất trong các phác đồ ức chế miễn dịch với tỷ lệ hơn 90,0% bệnh nhân nhi ghép gan hoặc ghép thận tại Hoa Kỳ [50]

Một số hướng dẫn và khuyến cáo cũng đưa ra vị trí TAC trong phác đồ ức chế miễn dịch, tuy nhiên còn có chưa có sự thống nhất Theo hướng đẫn điều trị Medication guidelines for solid organ transplants (2021) [81] và tờ thông tin sản phẩm biệt dược lưu hành tại Việt Nam [13], TAC đang được sử dụng trong phác đồ ức chế miễn dịch duy trì Một số khuyến cáo khác trong các cuốn sách chuyên khảo trên trẻ em (Pediatric Nephrology On the go Fourth [42] và Pediatric Liver Transplantation [64]) cho thấy TAC được dùng trong cả phác đồ dẫn nhập và duy trì sau ghép

Khuyến cáo về liều dùng TAC trong tờ thông tin sản phẩm của biệt dược gốc lưu hành tại Việt Nam (chế phẩm viên uống prograf chứa TAC giải phóng tức thì) trên bệnh nhân nhi ghép tạng được tổng hợp trong bảng 1.2 dưới đây [13]

Bảng 1.2 Liều dùng của TAC trên bệnh nhân nhi ghép tạng [13]

Chỉ định Liều dùng Thời điểm dùng

Ghép gan 0,15 mg/kg x 2 lần/ngày 12h sau phẫu thuật

0,15 mg/kg x 2 lần/ngày, Cân nhắc mức liều 0,1 mg/kg x

2 lần/ngày ở trẻ vị thành niên để phòng ngừa C0 rất cao

Trong vòng 24h sau phẫu thuật

Ghép tim (có dùng phác đồ dẫn nhập) 0,05 – 0,15 mg/kg x 2 lần/ngày Trong vòng 05 ngày sau phẫu thuật Ghép tim (không dùng phác đồ dẫn nhập) 0,15 mg/kg x 2 lần/ngày 12h sau phẫu thuật

Hội chứng thận hư (HCTH) có thể được coi là tình trạng bệnh lý cầu thận phổ biến nhất trên trẻ em Thông thường các bệnh nhân này sẽ đáp ứng với phác đồ steroid, tuy

9 nhiên việc sử dụng steroid kéo dài có thể dẫn tới một số tác dụng không mong muốn như béo phì, chậm phát triển, tăng huyết áp, đục thủy tinh thể và loãng xương Ngoài ra, một tỷ lệ nhất định bệnh nhân kháng trị với steroid có thể tiến triển thành suy thận mạn [11]

Theo khuyến cáo của Hội thận học quốc tế (KDIGO), TAC được khuyến nghị là thuốc điều trị bậc hai ban đầu cho trẻ mắc HCTH kháng steroid [14] TAC được sử dụng trong phác đồ ức chế miễn dịch để tránh hoặc giảm thiểu tác dụng phụ lên glucorticoid ở trẻ em mắc HCTH kháng thuốc Chế độ liều theo khuyến cáo này là 0,1 mg/kg/ngày, chia 2 lần Theo sách chuyên khảo Pediatric Nephrology On the go Fourth, TAC sử dụng đối với các trường hợp thường xuyên tái phát, phụ thuộc steroid hoặc kháng trị steroid với chế độ liều 0,3 mg/kg/ngày chia 2 lần [42], [88]

Các bằng chứng trên y văn khác đã cho thấy lợi ích của việc xác định kiểu gen CYP3A5 trước khi bắt đầu sử dụng TAC Mức liều chuẩn 0,1 mg/kg x 2 lần/ngày có thể chưa tối ưu với bệnh nhân nhi mang allele CYP3A5*1, theo đó cần sử dụng mức liều cao hơn là 0,25 mg/kg x 2 lần/ngày [38] Ngoài ra, theo sách chuyên khảo Pediatric Nephrology On the go Fourth, TAC được sử dụng với bệnh nhân kháng steroid với chế độ liều là 0,3 mg/kg/ngày, chia 2 lần [42]

1.2.3 Lupus ban đỏ hệ thống

Trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống, chiến lược tiếp cận chung bao gồm: tiêm chủng để phòng ngừa nhiễm trùng, kiểm soát tình trạng tăng huyết áp động mạch và protein niệu bằng thuốc ACEI và thuốc ức chế thụ thể angiotensin, phác đồ điều biến miễn dịch và ức chế miễn dịch Liệu pháp ức chế miễn dịch cũng đóng vai trò dẫn nhập và duy trì trong điều trị viêm thận lupus – nguyên nhân hàng đầu khiến tình trạng bệnh lupus ban đỏ hệ thống trầm trọng thêm [37]

Theo khuyến cáo của Hội thận học quốc tế (KDIGO), phác đồ duy trì TAC kết hợp glucocorticoid và acid mycophenoic được sử dụng trong bệnh nhân lupus loại III, IV,

V khi chức năng thận không bị suy giảm nghiệm trọng (mức lọc cầu thận eGFR>45 ml/phút/1,73m 2 ) [70]

Ngoài ra, theo hướng dẫn điều trị Pediatric Nephrology On-the-go Fourth, TAC được dùng trong phác đồ ức chế miễn dịch duy trì với liều dùng 0,1 mg/kg/ngày trên bệnh nhân lupus loại III, IV, V với nồng độ C0 được khuyến cáo 8-10 ng/ml [42] Theo khuyến cáo dựa trên bằng chứng của châu Âu, TAC được sử dụng với bệnh nhân lupus loại V không đáp ứng với MMF hoặc AZA [35].

Theo dõi nồng độ TAC trong máu trên bệnh nhân nhi

Theo dõi nồng độ TAC trong máu (Therapeutic drug monitoring - TDM) kết hợp với các thông số xét nghiệm cận lâm sàng khác được xem là công cụ quan trọng để quản lý

10 bệnh nhân nhằm đánh giá tình trạng thải ghép, độc tính, hiệu chỉnh liều và sự tương thích [18], [36], [58]

1.3.1 Vai trò của theo dõi nồng độ TAC trong máu trên bệnh nhân nhi

Do khoảng điều trị hẹp và tính biến thiên lớn giữa các cá thể hoặc trong cùng một cá thể, theo dõi nồng độ thuốc trong máu được tiến hành thường quy nhằm cá thể hóa liều dùng TAC để duy trì hiệu quả Bên cạnh đó, việc sử dụng TAC kéo dài dẫn đến độc tính đáng kể, bao gồm tăng tỷ lệ nhiễm trùng, đái tháo đường sau ghép tạng, nhiễm độc thận, nhiễm độc thần kinh, tăng huyết áp, rối loạn tiêu hóa,…[25], [62] Những tác dụng phụ này có thể làm hạn chế khả năng sống sót lâu dài cũng như tình trạng không tuân thủ điều trị của bệnh nhân [40], [67] Các tác dụng phụ có liên quan đến nồng độ TAC cao, trong khi tỷ lệ đào thải liên quan đến nồng độ thấp hơn [67] Do đó, điều quan trọng là phải đạt được nồng độ mục tiêu của TAC càng sớm càng tốt để tối ưu hoá điều trị, hạn chế nguy cơ đào thải, và giảm độc tính [67]

Các dữ liệu trên y văn đều thống nhất rằng, thông số thể hiện tốt nhất lượng thuốc TAC trong cơ thể là AUC0-12h Tuy nhiên việc lấy mẫu máu 12 giờ trên bệnh nhân nhi để định lượng là rất khó trong thực hành lâm sàng thường quy Từ lý do này, phương pháp dự đoán giá trị AUC dựa trên hữu hạn điểm định lượng đã được nghiên cứu trên bệnh nhân nhi ghép tạng được điều trị bằng TAC [57] Nghiên cứu được công bố năm

2019 trên nhóm 56 bệnh nhân nhi ghép thận ở Mexico đã xây dựng được mô hình dự đoán AUC dựa vào nồng độ đo được sau 1h (C1h) và sau 4h (C4h) từ lúc dùng thuốc: AUCdự đoán = 3,13 + 1,29 x C1h + 9,14 x C4h [57] Giá trị AUC TAC mục tiêu trên bệnh nhân nhi ghép tạng hiện nay vẫn chưa được thống nhất; tuy vậy trong một nghiên cứu trên 27 trẻ có tình trạng ổn định sau khi ghép thận ít nhất 1 năm, giá trị AUC0-12h xấp xỉ

150 ng.h.mL -1 đối với bệnh nhân ghép tạng được 1 năm, và trên dưới 100 ng.h.mL -1 đối với bệnh nhân ghép tạng trên 1 năm [27]

Trên thực tế, việc xây dựng điểm nồng độ để tính diện tích đường cong AUC0-12 rất tốn thời gian Bởi vậy, thông số được sử dụng phổ biến nhất hiện nay trong TDM TAC là nồng độ đáy hay nồng độ trong máu toàn phần ngay trước khi dùng liều tiếp theo (C0) do có mối tương quan với AUC và hiệu quả chống thải ghép, đồng thời có mối liên quan chặt chẽ đến tác dụng không mong muốn của TAC Tuy nhiên ngay cả trên bệnh nhân người lớn, giá trị C0 mục tiêu của TAC để dự phòng thải ghép và độc tính do thuốc vẫn còn nhiều tranh cãi Trong báo cáo đồng thuận lần hai của Hiệp hội quốc tế về giám sát thuốc điều trị và độc tính lâm sàng (IATDMCT), việc theo dõi tỷ lệ C0/AUC được đề xuất để xác định những bệnh nhân phù hợp để phân tích AUC thay vì C0 [24]

Gần đây, một công thức dự đoán liều khởi đầu của TAC trên bệnh nhân nhi ghép thận đã được phát triển và sau đó được cải tiến thông qua một thử nghiệm tiến cứu, nhãn mở,

11 đa trung tâm Công thức này được cá thể hóa theo cân nặng và kiểu gen CYP3A5 của bệnh nhân (Bảng 1.3), tuy nhiên cần tiến hành nghiên cứu tiến cứu để chứng minh tính chính xác của mô hình [16]

Bảng 1.3 Mô hình dự đoán liều khởi đầu của TAC trên bệnh nhân nhi ghép thận Độ thanh thải

CL/F = 34,5 x ([cân nặng]/70) 0,56 x 1,0 (nếu CYP3A5*3/*3) hoặc 1,46 (nếu CYP3A5*1/*3 hoặc CYP3A5*1/*1)

Mối liên hệ giữa AUC 0-12h và C trough

C trough (ng/mL) AUC 0-12h tương ứng (ng.h/mL)

Liều khởi đầu của TAC

Ví dụ: Mức liều khởi đầu với mục tiêu Ctrough = 12,5 ng/mL là:

D0 (mg/ngày) = 209 x 54,9 x ([cân nặng]/70) 0,75 /1.000 x 1,8 (nếu CYP3A5*1/*3 hoặc CYP3A5*1/*1) x 0,74 (nếu người hiến tạng sống)

Trước đó vào năm 2013, một nghiên cứu phân tích dược động học quần thể và dược di truyền trên bệnh nhân nhi ghép gan đã phát triển một công thức ước tính giá trị độ thanh thải CL/F Công thức này có thể được áp dụng cùng TDM để đưa ra khuyến cáo hiệu chỉnh liều TAC không chỉ dựa trên cân nặng bệnh nhân mà còn dựa trên những thay đổi của độ thanh thải TAC liên quan tới di truyền và thời gian sau ghép (bảng 1.4) [43]

Bảng 1.4 Mô hình dự đoán độ thanh thải của TAC trên bệnh nhân nhi ghép gan Độ thanh thải

Trong đó: TPT: số ngày sau phẫu thuật

CYP3A5: bằng 1 nếu có allele *1 hoặc bằng 0 nếu ngược lại

Liều hiệu chỉnh khuyến cáo

D (mg/ngày) = CL/F (L/h) x Cmục tiêu (mcg/L) /1.000 x 24 (h)

Ví dụ: 1 bệnh nhân nhi nặng 13,2kg; không biểu hiện CYP3A5; đã ghép gan được 14 tuần và Ctrough cần duy trì là 5 mcg/L Khi đó: CL/F = 12,9 x (13,2/13,2) 0,75 x e-0,00158x14x7 x e 0,428x0 = 11,05 (L/h)

1.3.2 Các hướng dẫn về theo dõi nồng độ TAC trong máu trên trẻ em

12 Mặc dù thực hành TDM TAC đã được triển khai trên lâm sàng nhiều năm, nhưng hiện tại vẫn chưa có đồng thuận thống nhất về đích nồng độ C0 và hiệu chỉnh liều trên các bệnh nhân ghép Hiện nay có nhiều bằng chứng cho thấy, C0 không thực sự có mối tương quan tốt với AUC Đồng thời việc hiệu chỉnh liều tuyến tính theo nồng độ đáy có thể không phù hợp trên lâm sàng đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị sau ghép do biến thiên giữa các cá thể và các thông số dược động học của bệnh nhân chưa thực sự ổn định Bởi vậy, giá trị AUC được đề xuất theo dõi trong giai đoạn đầu sau ghép, và một lần ở giai đoạn ổn định sau cấy ghép để đánh giá tỷ số AUC/C0, giám sát điều trị TAC Theo Hướng dẫn đồng thuận cập nhật của Hiệp hội giám sát nồng độ thuốc trong điều trị và độc tính lâm sàng quốc tế (IATDMCT) năm 2019, do bằng chứng hạn chế nên nồng độ C0 mục tiêu ở bệnh nhân trẻ em chỉ được đề xuất với các chỉ định ghép thận là 10-20 ng/ml sau 2 tháng đầu sau ghép và 2-10 ng/ml thời gian sau đó [23] Trên bệnh nhân ghép gan, dữ liệu hạn chế nên không có khuyến cáo nồng độ mục tiêu cho đối tượng này Một nghiên cứu hồi cứu trên 72 bệnh nhân từ 0,5 – 17,6 tuổi cho thấy tác dụng phụ (như độc thận) có liên quan tới nồng độ C0 duy trì cao hơn (trung bình nồng độ C0 giữa 2 nhóm bệnh nhân có và không có xuất hiện biến cố bất lợi là 8,2 và 4,8 ng/mL) [86]

Một số hướng dẫn và khuyến cáo cũng đưa ra khoảng giá trị C0 mục tiêu, tuy nhiên còn chưa có sự thống nhất Tổng hợp một số khuyến cáo về khoảng C0 mục tiêu được tổng hợp trong bảng 1.5 dưới đây

Bảng 1.5 Khoảng C 0 mục tiêu được khuyến cáo trên bệnh nhân nhi ghép tạng

(sử dụng chế phẩm TAC giải phóng tức thì)

TLTK Chỉ định Giai đoạn sau phẫu thuật Nồng độ mục tiêu (ng/mL)

Medication guidelines for solid organ transplants 2021

Sau năm 3 (không thải ghép) 4-6

13 Để thực hiện TDM TAC, lấy mẫu máu toàn phần để định lượng nồng độ TAC trong vòng 30 phút trước khi dùng liều uống tiếp theo Nếu kết quả định lượng chưa nằm trong khoảng giá trị mong muốn, tăng hoặc giảm liều tiếp theo 0,5 – 1,0mg Nồng độ TAC sẽ đạt trạng thái cân bằng sau khoảng 4 – 6 liều, do đó có thể đánh giá lại liều hiệu chỉnh thông qua TDM sau 2 – 3 ngày từ khi bắt đầu dùng liều đó [10]

Tần suất định lượng phụ thuộc vào loại tạng ghép, thời gian từ khi kết thúc phẫu thuật, và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân Thông thường, sau khi hoàn thành phẫu thuật, bệnh nhân sẽ được lấy máu định lượng mỗi 1 – 2 ngày trong khi còn điều trị tại bệnh viện Đến khi ra viện, nồng độ TAC trong máu sẽ được kiểm tra mỗi 1 – 2 lần/tuần trong tháng đầu tiên; 1 lần/tuần trong 3 tháng tiếp theo; 2 tuần/lần trong 6 tháng tiếp theo; và sau đó 1 tháng/lần Một số bệnh nhân nguy cơ thấp, tình trạng ổn định có thể chỉ cần kiểm tra nồng độ mỗi 2 – 3 tháng/lần [10]

Giá trị C0 mục tiêu phụ thuộc vào tình trạng bệnh (kháng steroid hay phụ thuộc steroid) và đặc điểm của bệnh nhân, hầu hết các báo cáo ghi nhận khoảng mục tiêu là 5 – 10 ng/mL Theo hướng dẫn điều trị của Bệnh viện Đại học Bristol và Weston và Hội thận học quốc tế (KDIGO), khuyến cáo mức C0 5 – 10 ng/mL tại các thời điểm tháng 1,

2 và sau 4 tháng [11], [14] Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã khuyến cáo mức C0 thấp hơn: 3 – 5 ng/mL hoặc 4 – 6 ng/mL hoặc 3 – 7 ng/mL Theo dõi nồng độ sau 1 tuần khi bắt đầu dùng và 1 – 2 tuần khi có bất kỳ thay đổi liều Khi điều trị ổn định, tần suất TDM để giảm liều mỗi 2 – 3 tháng [15]

1.3.2.3 Trong lupus ban đỏ hệ thống

Dữ liệu trên đối tượng này còn hạn chế Trong một nghiên cứu lâm sàng đơn trung tâm trên các bệnh nhân 9-25 tuổi, chỉ ra rằng với liều TAC 3mg x 1 lần/ngàyvới nồng độ C0 trong khoảng 1,5-7,5 ng/ml giúp cải thiện các thông số huyết thanh, chỉ số hoạt động lupus, và giảm nhu cầu sử dụng steroid Tuy nhiên không có liên quan giữa hiệu quả điều trị và nồng độ thuốc trong máu trong khoảng thời gian 2 năm nghiên cứu [60]

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của TAC

Tổng quan các nghiên cứu về khảo sát thực trạng sử dụng TAC trên bệnh nhân

Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp một số nghiên cứu trong nước về sử dụng TAC trên người lớn [5], [6], [8], [9] Các nghiên cứu đều được thực hiện hồi cứu dữ liệu thực hiện trên đối tượng bệnh nhân ghép tạng người lớn báo cáo các khía cạnh: đặc điểm sử dụng, đặc điểm TDM, các biến cố bất lợi và các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy C0 Một số kết quả chính bao gồm: TAC được sử dụng trong phác đồ ức chế miễn dịch sau ghép ngày đầu Liều dùng của TAC có sự khác biệt giữa các nghiên cứu dao động từ 0,05- 0,15 mg/kg/ngày Bệnh nhân trong các nghiên cứu được thực hiện TDM với tần suất cao trong 1 – 2 tuần đầu sau đó giảm dần Nồng độ đáy trung bình trong các nghiên cứu có xu hướng ổn định hơn sau giai đoạn đầu dao động lớn Các yếu tố được ghi nhận có ảnh hưởng đến C0 bao gồm creatinin, liều dùng theo cân nặng, nồng độ ure huyết thanh, hematocrit, cân nặng có mối tương quan thuận với C0 Ngoài ra các yếu tố GFR, thời gian sau ghép, protein toàn phần có mối tương quan nghịch với C0 Thông tin chi tiết từng nghiên cứu được trình bày tại phụ lục 1.

Vài nét về Bệnh viện Nhi Trung ương

Bệnh viện Nhi Trung ương là bệnh viện Nhi hàng đầu, tiên phong trong lĩnh vực ghép tạng trên trẻ em Bệnh viện là một trong các bệnh viện Nhi đầu tiên tiến hành ghép thận trên trẻ Cho đến thời điểm hiện tại, các bác sĩ bệnh nhiên Nhi Trung ương đã hoàn toàn làm chủ kĩ thuật ghép thận: Quy trình tuyển chọn bệnh nhân, tuyển chọn người cho tạng, quy trình chăm sóc điều trị trước, trong và sau mổ đã được hoàn thiện và đi vào hoạt động thường quy Các bác sĩ cũng đã áp dụng các kĩ thuật tiên tiến trong phẫu thuật như lấy thận ghép qua nội soi Chương trình ghép gan của bệnh viện Nhi Trung ương đã được triển khải từ rất sớm Bệnh viện Nhi Trung là cơ sở thứ hai trên toàn quốc tiến hành ca ghép gan từ người cho sống vào năm 2005, sự kiện đó đã đem lại hi vọng sống cho hàng ngàn trẻ em Trong 15 năm từ 2005 – 2021, bệnh viện đã tiến hành 20 cặp ghép gan và hơn 40 cặp ghép thận thành công Hầu hết trong số này là các bệnh lý suy gan, suy thận mạn tính, giai đoạn cuối đe dọa đến tính mạng nếu không được điều trị kịp thời

Theo tổng kết sơ bộ những năm gần đây, bệnh viện đã sử dụng TAC trên các chỉ định ghép tạng (gan, thận, tim), các bệnh lý tự miễn (hội chứng thận hư, lupus ban đỏ, crohn, viêm khớp dạng thấp, viêm não tự miễn, viêm màng não do virus, hội hứng Wiskott- Aldrick, Hội chứng hạch- da niêm mạc, tăng áp động mạch phổi nguyên phát, teo đường mật, suy tủy xương vô căn,…), trong đó chỉ định chiếm tỷ lệ cao nhất bao gồm: ghép tạng (gan/thận), hội chứng thận hư, lupus ban đỏ hệ thống Theo tổng kết sơ bộ những năm gần đây, số lượng thuốc TAC được sử dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương có dấu

19 hiệu gia tăng (3.407 viên năm 2020 tăng lên 4.930 viên năm 2022) Đây đều là các đối tượng có tình trạng bệnh nặng, nguy cơ thất bại điều trị cao, cần sử dụng phác đồ phối hợp nhiều thuốc mà trong đó TAC đóng vai trò rất quan trọng Hiện nay, quy trình TDM được áp dụng thường quy tại các khoa phòng có chỉ định TAC, tuy nhiên bệnh viện chưa có hướng dẫn TAC nói chung và theo dõi nồng độ TAC nói riêng ban hành chính thức tại bệnh viện

ĐỐI THƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân bắt đầu được điều trị TAC tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong khoảng thời gian từ 01/01/2020 đến 31/12/2022 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau:

- Với chỉ định ghép tạng: bệnh nhân được tiến hành phẫu thuật ghép gan, ghép thận lần đầu tại Bệnh viện Nhi Trung ương;

- Với các chỉ định khác (ngoài ghép): bệnh nhân có chẩn đoán HCTH, lupus

- Bệnh nhân không tiếp cận được hồ sơ bệnh án.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả theo dõi dọc, sử dụng dữ liệu lưu trữ trong hồ sơ bệnh án giấy và phần mềm quản lý bệnh viện eHospital của Bệnh viện Nhi Trung ương

Nghiên cứu không tính cỡ mẫu, lấy mẫu toàn bộ các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Các bệnh nhân tại Bệnh viện Nhi Trung ương đều được bắt đầu sử dụng TAC trong thời gian điều trị nội trú (đợt nội trú đầu tiên), bệnh nhân ra viện và tiếp tục được theo dõi ngoại trú và/hoặc nội trú sau đó

Nghiên cứu tiến hành hồi cứu, theo dõi dọc nhóm bệnh nhân từ thời điểm bắt đầu được sử dụng TAC tại Bệnh viện Nhi Trung ương đến thời điểm cuối cùng thu thập được hoặc thời điểm kết thúc nghiên cứu (31/12/2023)

Quy trình sàng lọc, lựa chọn bệnh án được trình bày tại sơ đồ hình 2.1 Bệnh nhân được thu thập thông tin liên tục đợt nội trú và ngoại trú kể từ thời gian bắt đầu sử dụng TAC đến thời điểm cuối cùng thu thập được hoặc thời điểm kết thúc nghiên cứu (31/12/2023)

Nghiên cứu thu thập các thông tinh nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đặc điểm điều trị, đặc điểm sử dụng TAC và đặc điểm theo dõi nồng độ TAC trong máu theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân được thiết kế sẵn (phụ lục 2)

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình lấy dữ liệu

Các biến số được thu thập thông qua dữ liệu lưu trữ trên bệnh án giấy và bệnh án điện tử Chi tiết đặc điểm từng biến số được trình bày tại phụ lục 3

2.2.5 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.5.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng TAC tại Bệnh viện Nhi Trung ương v Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm chỉ định TAC trên bệnh nhân: ghép tạng (ghép gan, ghép thận), các chỉ định khác (HCTH, lupus); căn nguyên ghép tạng (với chỉ định ghép tạng)

- Đặc điểm chung của bệnh nhân: tuổi, giới, cân nặng

- Đặc điểm theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu: số đợt và thời gian theo dõi sau khi bắt đầu chỉ định TAC v Đặc điểm sử dụng TAC Đặc điểm phác đồ điều trị TAC trên bệnh nhân:

- Đặc điểm các thuốc dùng đồng thời với TAC:

+ Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch trước khi dùng TAC;

+ Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch khởi đầu chứa TAC;

+ Đặc điểm các thuốc dùng đồng thời và có nguy cơ tương tác với TAC Đặc điểm về liều dùng TAC:

- Đặc điểm liều khởi đầu và liều dùng trong các khoảng thời gian theo dõi tương ứng với từng chỉ định ghép tạng và ngoài ghép tạng Đặc điểm về cách dùng TAC:

- Đặc điểm thời điểm dùng thuốc trong ngày và so với bữa ăn Đặc điểm hiệu quả điều trị liên quan đến TAC:

- Đặc điểm biến thiên nồng độ một số chỉ số cận lâm sàng tương ứng với từng chỉ định:

+ Bệnh nhân ghép gan: ALT, AST, protein toàn phần, albumin

+ Bệnh nhân ghép thận và HCTH: GFR, ure, protein niệu, HCT Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến TAC:

- Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi liên quan đến TAC

- Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi từ sau khi sử dụng TAC

- Tỷ lệ tích luỹ bệnh nhân có biến cố trên thận và thải ghép trong thời gian nghiên cứu

2.2.5.2 Mục tiêu 2: Khảo sát thực trạng theo dõi nồng độ TAC trong máu (TDM) tại Bệnh viện Nhi Trung ương v Đặc điểm về tần suất TDM

- Tần suất giám sát TDM; số lần TDM trung bình/thời gian v Đặc điểm về thời điểm lấy mẫu TDM v Đặc điểm kết quả định lượng nồng độ đáy TAC trong máu

- Đặc điểm nồng độ đáy TAC (C0) theo thời gian: giá trị trung bình/trung vị nồng độ đáy, đặc điểm về xu hướng và phân bố nồng độ đáy

- Đặc điểm về khả năng đạt đích nồng độ đáy TAC quy ước:

+ Thời gian tối thiểu để bệnh nhân đạt đích nồng độ đáy TAC lần đầu tiên; + Đặc điểm về khả năng đạt đích nồng độ đáy TAC quy ước: tính trên bệnh nhân, tính trên số mẫu định lượng

- Đặc điểm biến thiên trong cùng cá thể về nồng độ thuốc của TAC (intra-patient variability, IPV) v Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy của TAC trên bệnh nhân tạng

- Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy của TAC trên bệnh nhân ghép tạng trong đợt nội trú đầu tiên sau ghép và giai đoạn theo dõi sau đó

- Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ nồng độ đáy của TAC hiệu chỉnh theo liều tính theo cân nặng (C0/D) trên bệnh nhân ghép trong đợt nội trú đầu tiên sau ghép

2.2.6 Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu

2.2.6.1 Một số quy ước chung

- Đợt theo dõi/khoảng thời gian theo dõi: là khoảng thời gian bệnh nhân đến bệnh viện để điều trị nội trú hoặc khám ngoại trú trong thời gian sử dụng TAC

• Đợt theo dõi nội trú: là khoảng thời gian bệnh nhân nhập viện điều trị tại các khoa lâm sàng Đợt nội trú đầu tiên là khoảng thời gian bệnh nhân ngay sau khi ghép (với chỉ định ghép) hoặc bắt đầu sử dụng TAC (với chỉ định ngoài ghép)

• Đợt khám ngoại trú: là khoảng thời gian bệnh nhân đến khám và không nhập viện trong thời gian sử dụng TAC

Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bệnh viện Nhi Trung ương theo quyết định số 2500/BVNTW-HĐĐĐ ngày 20/9/2023 (Phụ lục 6) Nghiên cứu không can thiệp, thực hiện thu thập dữ liệu lưu trữ trong bệnh án và phần mềm quản lý bệnh viện, hạn chế ở mức tối thiểu các ảnh hưởng có thể có đến quá trình chăm sóc, điều trị bệnh nhân

Các thông tin của bệnh nhân được thu thập qua phiếu thu thập thông tin được thiết kế sẵn và chỉ phục vụ cho mục đích chăm sóc y tế tốt hơn Dữ liệu công bố là quần thể, không chỉ đích danh bệnh nhân

KẾT QUẢ NHIÊN CỨU

Khảo sát thực trạng sử dụng TAC tại Bệnh viện Nhi Trung ương

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Tỷ lệ các chỉ định của TAC trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong hình 3.2

Phần mềm quản lý bệnh viện eHospital

Tìm kiếm toàn bộ bệnh nhân bắt đầu sử dụng TAC từ 01/01/2020-31/12/2022

- Bệnh nhân được tiến hành phẫu thuật ghép gan, ghép thận lần đầu trước 1/1/2020 (N=5);

- Bệnh nhân có chỉ định khác ngoài HCTH, lupus (N)

Danh sách bệnh nhân thỏa mãn

Kho lưu trữ bệnh án Tìm kiếm tại kho lưu trữ

Thu thập thông tin (Bệnh án điện tử + Bệnh án giấy)

Không thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn

Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân không tiếp cận được hồ sơ bệnh án

- Bệnh nhân không thực hiện ghép tại Bệnh viện Nhi Trung ương (N=2);

Bệnh nhân được thu thập thông tin liên tục đợt nội trú và ngoại trú kể từ thời điểm bắt đầu sử dụng TAC đến thời điểm cuối cùng thu thập được hoặc thời điểm kết thúc nghiên cứu (31/12/2023)Danh sách bệnh nhân đưa vào nghiên cứu (Ni)

Hình 3.2 Đặc điểm về chỉ định TAC (Ni)

Nhận xét: TAC được sử dụng trên 69 bệnh nhân với các chỉ định ghép tạng (ghép gan, ghép thận) và các chỉ định khác (HCTH, lupus) Trong đó HCTH được chỉ định nhiều nhất trên 25 bệnh nhân (36,2%) và ít nhất là lupus trên 4 bệnh nhân (5,8%) Với ghép tạng, TAC được chỉ định trên 18 bệnh nhân ghép thận (26,1%) và 22 bệnh nhân ghép gan (31,9%)

Các bệnh nhân ghép tạng được ghi nhận thông tin về căn nguyên ghép Với chỉ định ghép gan, đa số các bệnh nhân ghép gan là do xơ gan tắc mật (20 bệnh nhân, 90,9%), u nguyên bào gan chiếm tỷ lệ nhỏ (9,1%) Trong nghiên cứu, tất cả bệnh nhân ghép thận đều do suy thận mạn

Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại bảng 3.1

Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 8,3±4,6, độ tuổi 1 – 12 chiếm đa số trong quần thể (73,9%) Trung bình tuổi cao nhất trên bệnh nhân ghép thận (11,9±2,8 tuổi), thấp nhất trên bệnh nhân ghép gan (4,0±3,6 tuổi) Trong quần thể nghiên cứu nói chung và các chỉ định ghép tạng, HCTH, trẻ nam chiếm ưu thế (62,3%); trừ nhóm bệnh nhân lupus đều là nữ

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3.1.1.2 Đặc điểm theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu

Kết thúc khoảng thời gian theo dõi, mẫu nghiên cứu còn lại 48 bệnh nhân Đặc điểm số lượng bệnh nhân theo dõi qua các giai đoạn được trình bày tại hình 3.3

Hình 3.3 Số lượng bệnh nhân theo dõi được qua các giai đoạn

Trong toàn bộ thời gian nghiên cứu, số lượng bệnh nhân có xu hướng giảm theo thời gian Nghiên cứu ghi nhận 7 bệnh nhân có thời gian theo dõi dưới 12 tháng (trong đó có

4 bệnh nhân ghép thận, 3 bệnh nhân ghép gan), 11 bệnh nhân đổi phác đồ điều trị (trong đó có 9 bệnh nhân HCTH, 2 bệnh nhân lupus), 1 bệnh nhân ghép gan tử vong, 1 bệnh nhân gặp độc tính trên thận dẫn đến ngừng TAC

Các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được điều trị 1 đợt theo dõi nội trú đầu tiên tại bệnh viện khi bắt đầu sử dụng TAC Đặc điểm về thời gian và số đợt theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày tại bảng 3.2

1 tuần đầu 1-3 tháng 3-6 tháng 6-12 tháng > 12 tháng

Số lư ợn g bệ nh n hâ n

Ghép gan Ghép thận Hội chứng thận hư Lupus Đặc điểm Tổng

Bảng 3.2 Đặc điểm về thời gian số đợt theo dõi

Chú thích: Số liệu được biểu diễn dưới dạng * trung bình (min-max), ** trung vị (IQR); BN: bệnh nhân

Nghiên cứu theo dõi được tổng cộng 1371 đợt điều trị, trung bình mỗi bệnh nhân có 19,9 đợt Trung bình số đợt theo dõi và thời gian theo dõi ở một bệnh nhân cao nhất trên chỉ định ghép thận (28,5 đợt và 27,6 tháng) Đợt theo dõi nội trú trung bình trên một bệnh nhân gần tương đương nhau ở cả 4 chỉ định (khoảng 3 đợt) Đợt khám ngoại trú chiếm đa số, trung bình đợt khám ngoại trú trên một bệnh nhân cao nhất trên chỉ định ghép thận (25,2 đợt), thấp nhất với chỉ định HCTH (13,0 đợt)

3.1.2 Đặc điểm sử dụng TAC

3.1.2.1 Đặc điểm các thuốc dùng đồng thời với TAC v Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch trước khi dùng TAC

Trên nhóm bệnh nhân ghép tạng, nghiên cứu không ghi nhận được thông tin về phác đồ dẫn nhập trước ghép trong hồ sơ bệnh án Đặc điểm Tổng

Lupus (N=4) Tổng số đợt theo dõi 1371 485 513 311 62

15,5 (2–38) Thời gian theo dõi/1 BN ** (tháng)

Tổng số đợt theo dõi nội trú 208 60 60 78 10

2,5 (1–5) Thời gian theo dõi/1 BN ** (tháng)

Tổng số đợt khám ngoại trú 1163 425 453 233 52

13,0 (0–37) Thời gian theo dõi/1 BN ** (tháng) 14,9

31 Trên nhóm bệnh nhân ngoài ghép, tất cả các bệnh nhân được sử dụng TAC cho chỉ định HCTH kháng thuốc; cả 4 bệnh nhân lupus đều được chỉ định ở giai đoạn bệnh lớp

V Các phác đồ sử dụng trước khi chuyển sang phác đồ ức chế miễn dịch chứa TAC được trình bày tại bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch trước khi sử dụng TAC trên bệnh nhân có chỉ định ngoài ghép

Phác đồ trước TAC Kết quả, n (%)

Chú thích: MMF: Mycophenolate mofetil, CYS: Cyclosporin A

Với chỉ định HCTH, có ba phác đồ được sử dụng trước khi bệnh nhân chuyển sang sử dụng phác đồ chứa TAC bao gồm: [prednisolon + MMF+ CYS] (44,0%), [MMF + CYS] (32,0%) và [prednisolon+ CYS] (24,0%) Với chỉ định lupus, chủ yếu bệnh nhân được sử dụng phối hợp [prednisolon+ MMF] (75,0%) trước khi chuyển sang phác đồ chứa TAC v Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch khởi đầu chứa TAC

Với chỉ định ghép tạng, tất cả các bệnh nhân được dùng TAC trong phác đồ ức chế miễn dịch duy trì ngay sau ghép (trong 24 giờ đầu sau ghép)

Nghiên cứu ghi nhận hai phác đồ đầu tiên chứa TAC sử dụng trên bệnh nhân là phác đồ 3 thuốc [TAC + corticoid + MMF] và 2 thuốc [TAC + corticoid] Đặc điểm cụ thể theo từng chỉ định được trình bày tại bảng 3.4

Bảng 3.4 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch đầu tiên chứa TAC

32 Đa số các bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch 3 thuốc (65,2%) Tất cả bệnh nhân ghép thận và lupus đều sử dụng phác đồ 3 thuốc Bệnh nhân HCTH phác đồ sử dụng phác đồ 3 thuốc nhiều hơn 2 thuốc (72,0% so với 28,0%) Ngược lại bệnh nhân ghép gan, chủ yếu các bệnh nhân sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch 2 thuốc (77,3%) v Đặc điểm các thuốc dùng đồng thời và có nguy cơ tương tác thuốc với TAC Đối với chỉ định lupus, nghiên cứu không ghi nhận bệnh nhân nào có sử dụng cùng với các thuốc có nguy cơ tương tác với TAC trong thời gian theo dõi

Nghiên cứu ghi nhận các thuốc dùng kèm có nguy cơ tương tác với TAC thuộc nhóm

1 (gồm các thuốc dùng kèm có nguy cơ làm tăng C0 của TAC) và nhóm 3 (gồm các thuốc dùng kèm có nguy cơ tăng độc tính thận), không ghi nhận thuốc dùng kèm có nguy cơ làm giảm nồng độ C0 của TAC Cụ thể như sau:

• Nhóm 1: esomeprazol, fluconazol, nicardipin, voriconazol

• Nhóm 3: amikacin, amphotericin B, entercavir, ganciclovir, vancomycin, tobramycin

Khảo sát thực trạng theo dõi nồng độ TAC trong máu (TDM) tại Bệnh viện

3.2.1 Đặc điểm về tần suất TDM

Tất cả các bệnh nhân ghép tạng đều được thực hiện TDM tối thiểu 1 lần trong các khoảng thời gian theo dõi theo quy ước Đối với HCTH, tỷ lệ bệnh nhân được thực hiện TDM dao động và xu hướng giảm dần Đặc điểm về tần suất TDM TAC trung bình/1 bệnh nhân tại các khoảng thời gian theo dõi tương ứng với từng chỉ định được trình bày tại bảng 3.9

Tần suất TDM giảm dần theo thời gian và duy trì khoảng 1 lần/tháng, nhóm bệnh nhân ghép tạng có tần suất cao hơn so với các chỉ định ngoài ghép trong đó: bệnh nhân ghép gan cũng được theo dõi chặt chẽ hơn bệnh nhân ghép thận, đặc biệt là trong tháng đầu tiên Tần suất TDM cao nhất trong 2 tuần đầu với 4,2 lần/tuần trên bệnh nhân ghép gan cao hơn 3,3 lần/tuần trên bệnh nhân ghép thận Tần suất này giảm dần theo thời Đặc điểm N 1 năm 2 năm 3 năm 4 năm

Tỷ lệ tích luỹ 69 17% (9.2%, 28%) 22% (12%, 33%) 35% (15%, 55%) 51% (15%, 79%) Đặc điểm N 12 tháng 14 tháng 15 tháng 2 năm 3 năm 4 năm

39 gian: 1 lần/tuần (khoảng 3 tháng sau ghép), sau đó giảm khoảng 1 lần/tháng trong các tháng tiếp theo

Với chỉ định HCTH, tần suất định lượng cao nhất trong 1 tháng đầu (khoảng 1 lần/tuần) Sau đó giảm dần ở các giai đoạn sau, khoảng 1 lần/tháng từ tháng 2–tháng 3, xuống 2 tháng 1 lần

Với chỉ định lupus, có 3/4 bệnh nhân được định lượng ít nhất 1 lần trong quá trình sử dụng TAC Trong đó 1 bệnh nhân có 1 lần được TDM vào ngày thứ 4 sử dụng TAC, 1 bệnh nhân được TDM 6 lần với tần suất định lượng mỗi tháng 1 lần ngoại trừ tháng 3 (từ tháng 1– tháng 7 trừ tháng 3),1 bệnh nhân có 2 lần được TDM vào ngày thứ 203 (tháng thứ 6) và ngày 1178 (sau khoảng 3 năm dùng thuốc)

Bảng 3.9 Đặc điểm tần suất TDM TAC Chỉ định Giai đoạn Số bệnh nhân (n) Tần suất TDM

3.2.2 Đặc điểm về thời điểm lấy mẫu TDM Đặc điểm về thời điểm lấy mẫu TDM TAC tại các khoảng thời gian theo dõi tương ứng với từng chỉ định được trình bày tại bảng 3.10

Tỷ lệ số mẫu có ghi thời điểm lấy mẫu khá thấp, khoảng 40% đối với ghép gan và HCTH, 17,6% với ghép thận Không có thông tin về thời điểm lấy mẫu định lượng trên các bệnh nhân lupus Thời điểm lấy mẫu chủ yếu trong vòng 1 giờ trước khi dùng TAC buổi sáng; tỷ lệ tương ứng với ghép gan, ghép thận và HCTT là 71,4%, 61,2% và 41,7% Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ khá cao bệnh nhân có lấy mẫu định lượng vào khoảng thời gian khi dùng liều buổi sáng đến trước liều buổi tối; với tỷ lệ tương ứng lần lượt là

40 28,6%, 38,8% và 52,1% Nghiên cứu cũng ghi nhận một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được định lượng vào buổi tối

Bảng 3.10 Đặc điểm về thời điểm lấy mẫu TAC Đặc điểm về thời điểm lấy mẫu Ghép gan

Số mẫu có ghi nhận thời điểm 416 (40,5) 121 (17,6) 48 (40,0) -

Thời điểm trước liều buổi sáng 297 (71,4) 74 (61,2) 20 (41,7) - Thời điểm sau liều buổi sáng đến trước liều buổi tối 119 (28,6) 47 (38,8) 25 (52,0) -

Thời điểm sau liều buổi tối - - 3 (6,3) -

Chú thích: trước liều buổi sáng: trong vòng 1 giờ trước khi dùng TAC

3.2.3 Đặc điểm kết quả định lượng nồng độ đáy TAC trong máu

3.2.3.1 Đặc điểm giá trị nồng độ đáy TAC theo thời gian Đặc điểm giá trị nồng độ đáy của TAC (C0) trong các khoảng thời gian theo dõi tương ứng với từng chỉ định được trình bày tại hình 3.9

Hình 3.9 Đặc điểm nồng độ đáy của TAC theo thời gian

Kết quả khảo sát cho thấy, theo từng giai đoạn nồng độ đáy của TAC có xu hướng tăng trong một khoảng thời gian đầu sau khi sử dụng TAC và giảm dần theo thời gian sau đó Trong đó, bệnh nhân ghép sau khoảng 3 tháng nồng độ C0 bắt đầu giảm, bệnh

41 nhân HCTH nồng độ đáy bắt đầu giảm từ sau tháng 1 Tuy nhiên, bệnh nhân HCTH sau

6 tháng sử dụng TAC, nồng độ đáy có xu hướng tăng dần Đối với bệnh nhân ghép gan, trung vị C0 đạt 7,8 ng/ml ở 2 tuần đầu tiên sau đó tăng cao nhất trong giai đoạn tháng đầu 8,5 ng/ml và có xu hướng giảm dần, xuống thấp nhất ở giai đoạn trên 12 tháng 4,7 ng/ml Đối với bệnh nhân ghép thận, trung vị C0 đạt 8,4 ng/ml ở 2 tuần đầu sau đó tăng cao nhất 9,1 ng/ml tại giai đoạn 3 tháng đầu và có xu hướng giảm dần, thấp nhất là với C0 ở giai đoạn trên 6 tháng 6,5 ng/ml Đối với bệnh nhân HCTH, trung bình C0 ở mức 5,3 ng/ml ở 1 tuần đầu và có sự biến thiên trong suốt thời gian theo dõi C0 giảm thấp nhất tại thời điểm 4 – 6 tháng (4,9) và tăng cao nhất tại thời điểm trên 6 tháng (7,0 ng/ml) Đối với bệnh nhân lupus, trung vị C0 trong toàn bộ thời gian theo dõi 3,6 ng/ml

3.2.3.2 Đặc điểm phân bố nồng độ đáy TAC theo thời gian Đặc điểm phân bố nồng độ đáy dao động phức tạp trong đợt nội trú đầu tiên sau sử dụng thuốc nên trong phần này, nhóm nghiên cứu tiến hành mô tả phân bố nồng độ trong đợt nội trú đầu tiên và trong toàn bộ khoảng thời gian theo dõi trên các chỉ định ghép tạng (gan, thận) và HCTH Đối với chỉ định ghép tạng, đặc điểm chi tiết nồng độ đáy C0 của từng giai đoạn được trình bày trong phụ lục 7,8 v Chỉ định ghép gan: Đặc điểm về phân bố nồng độ đáy C0 của TAC trên bệnh nhân ghép gan được trình bày tại hình 3.10

(A) Trong đợt nội trú đầu tiên (B) Trong toàn bộ thời gian theo dõi Hình 3.10 Diễn biến nồng độ thuốc TAC trên bệnh nhân ghép gan

Nhận xét: Với chỉ định ghép gan, nồng độ C0 dao động rất lớn trong đợt nội trú đầu tiên và có xu hướng giảm dần trong toàn bộ thời gian theo dõi v Chỉ định ghép thận: Đặc điểm về phân bố nồng độ đáy C0 của TAC trên bệnh nhân ghép thận được trình bày tại hình 3.11

(A) Trong đợt nội trú đầu tiên (B) Trong toàn bộ thời gian theo dõi Hình 3.11 Diễn biến nồng độ TAC trên bệnh nhân ghép thận

Nhận xét: Nồng độ C0 dao động lớn trong đợt theo dõi nội trú đầu tiên và có xu hướng giảm dần từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 8, sau đó tăng dần đến ngày thứ 18 và giảm dần theo thời gian v Chỉ định hội chứng thận hư: Đặc điểm về phân bố nồng độ đáy C0 của TAC trên bệnh nhân HCTH được trình bày tại hình 3.12

(A) Trong đợt nội trú đầu tiên (B) Trong toàn bộ thời gian theo dõi

Chú thích: Đường nét đứt màu đỏ - khoảng nồng độ đích theo quy ước

Hình 3.12 Diễn biến nồng độ TAC trên bệnh nhân HCTH trong đợt nội trú đầu tiên và trong toàn bộ thời gian theo dõi

Nhận xét: Trong đợt theo dõi nội trú đầu tiên, nồng độ C0 dao động lớn và có xu hướng giảm dần từ ngày đầu đến ngày thứ 4 sau đó dao động biến thiên liên tiếp theo thời gian Trong toàn bộ quá trình theo dõi, nồng độ C0 không rõ ràng xu hướng

3.2.3.3 Đặc điểm về khả năng đạt đích nồng độ đáy TAC quy ước

Bệnh nhân lupus trong nghiên cứu ghi nhận không có mẫu nào đạt đích trong quá trình theo dõi Thời gian tối thiểu để bệnh nhân đạt đích nồng độ đáy TAC lần đầu tiên tương ứng với từng chỉ định còn lại được trình bày tại bảng 3.11

Bảng 3.11 Thời gian tối thiểu để bệnh nhân đạt đích C 0 lần đầu tiên

Thời gian tối thiểu để đạt đích

Thời gian C 0 nằm ngoài đích sau lần đầu tiên đạt đích

Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích tại thời điểm ra viện * (%)

Chú thích: * tính trong đợt nội trú đầu tiên

Bệnh nhân ghép gan có thời gian tối thiểu để đạt đích trung vị 5 ngày, chủ yếu là trong khoảng 1 tuần đầu sau ghép Thời gian đạt đích của bệnh nhân ghép gan nhanh hơn đối với hai chỉ định còn lại, trong đó ghép thận trung vị 10 ngày, HCTH là 26 ngày Trung vị thời gian bệnh nhân nằm ngoài đích sau lần đầu tiên trên bệnh nhân HCTH 26,5 ngày dài hơn so với hai chỉ định còn lại, trong đó các chỉ định ghép chỉ sau khoảng

2 ngày bệnh nhân có nồng độ C0 không đạt đích

BÀN LUẬN

Bàn luận về thực trạng sử dụng TAC tại Bệnh viện Nhi Trung ương

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu thu thập được 69 bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, trong đó có 22 bệnh nhân ghép gan (31,9%), 18 bệnh nhân ghép thận (26,1%), 25 bệnh nhân HCTH (36,2%) và 4 bệnh nhân lupus (5,8%)

Tuổi trung bình của quần thể nghiên cứu là 8,3±4,6, độ tuổi 1–12 chiếm đa số trong quần thể (73,9%) Trung bình tuổi cao nhất trên ghép thận 11,9±2,8, thấp nhất trên ghép gan 4,0±3,6 Đặc điểm này có sự tương đồng với nghiên cứu trên thế giới độ tuổi ghép gan ghi nhân tuổi trung bình 4,3±0,2; ghép thận 11,3±0,4 [20]

Sau qua trình theo dõi, mẫu nghiên cứu còn lại 48 bệnh nhân số lượng bệnh nhân theo dõi tại từng thời điểm giảm dần liên quan đến một số lý do: bệnh nhân gặp biến cố bất lợi phải ngừng thuốc, đổi phác đồ, bệnh nhân tử vong,…

Trung bình số đợt theo dõi trên 1 bệnh nhân là 19,9 đợt trong đó số đợt khám ngoại trú chiếm đa số khoảng 16,9 đợt trên 1 bệnh nhân Việc theo dõi đợt khám ngoại trú gặp rất nhiều khó khăn do trong quá trình hồi cứu chỉ ghi nhận được thông tin trên phần mềm quản lý bệnh nhân eHospital về chỉ số cận lâm sàng, liều dùng của các thuốc được kê đơn sau đợt khám ngoại trú Vì vậy cần thực hiện nghiên cứu tiến cứu để theo dõi sát sao hơn từng đợt theo dõi nội trú và khám ngoại trú của bệnh nhân trong quá trình sử dụng TAC

4.1.2 Bàn luận về đặc điểm sử dụng TAC

Chúng tôi ghi nhận thuốc sử dụng với TAC trong các giai đoạn bao gồm các thuốc trong phác đồ ức chế miễn dịch, thuốc dùng đồng thời có nguy cơ làm tăng C0 của TAC và thuốc dùng đồng thời có nguy cơ làm tăng độc tính thận

4.1.2.1 Bàn luận về phác đồ điều trị trên bệnh nhân

Phác đồ ức chế miễn dịch Đối với bệnh nhân ghép tạng, nghiên cứu không ghi nhận được thông tin về phác đồ dẫn nhập trước ghép do nghiên cứu hồi cứu nên phụ thuộc vào dữ liệu đã có sẵn trong bệnh án nội trú Đối với bệnh nhân HCTH, TAC được sử dụng cho chỉ định HCTH kháng thuốc với các phác đồ ức chế miễn dịch trước đó [prednisolon+ MMF+ CYS] 11 (44,0%), [MMF+ CYS] 8 (32,0%) và [prednisolon+ CYS] (24,0%) %) Điều này phù hợp với khuyến cáo KDIGO [14] và sách chuyên khảo Pediatric Nephrology On the go Fourth [42] về việc sử dụng TAC trong HCTH kháng thuốc Với chỉ định lupus, chủ yếu bệnh nhân được sử dụng phối hợp [prednisolon+ MMF] (75,0%) trước khi chuyển sang phác đồ chứa TAC Đối với chỉ định ghép tạng, phác đồ duy trì là phác đồ được sử dụng lâu dài, bao gồm

52 các thuốc ức chế miễn dịch ở mức liều thấp có hiệu quả, nhằm bảo tồn tạng ghép trước phản ứng thải ghép của cơ thể [31] Phác đồ duy trì phổ biến nhất của mẫu nghiên cứu là phác đồ bộ ba gồm TAC + corticoid + MMF Việc sử dụng TAC trong phác đồ ức chế miễn dịch duy trì trên trẻ em là phù hợp theo các khuyến cáo hiện hành [42], [64], [81] Phác đồ duy trì bao gồm phối hợp các thuốc với cơ chế tác dụng khác nhau (thường là 03 thuốc) nhằm giảm thiểu độc tính gây ra do thuốc, đồng thời tối ưu hóa hiệu quả dùng thuốc [86] Đới với chỉ định HCTH, đa số bệnh nhân được sử dụng phác đồ 3 thuốc [TAC + corticoid + MMF] Điều này có thể do số lượng lớn bệnh nhân kháng phác đồ 3 thuốc [TAC+MMF+CYS] (44,4%) khi chuyển đổi sang phác đồ mới bác sĩ cân nhắc đến phác đồ trước đó để đổi thuốc phù hợp, mang lại hiệu quả lâm sàng tốt nhất Đối với bệnh nhân lupus, 100% bệnh nhân sử dụng phác đồ 3 thuốc [TAC + corticoid + MMF], các bệnh nhân đều có ở giai đoạn bệnh lớp V nên việc phối hợp nhiều thuốc này phù hợp với khuyến cáo [42]

Thuốc dùng đồng thời và có nguy cơ tương tác với TAC

Trong nghiên cứu của chúng tôi hầu hết các thuốc có nguy cơ làm tăng C0 của TAC đều gây ức chế CYP3A và chủ yếu được sử dụng trong 2 tuần đầu sau ghép bao gồm nhóm thuốc ức chế bơm proton esomeprazol (tỷ lệ gặp tương tác cao nhất với chỉ định ghép gan 72,7%, ghép thận 66,7%, HCTH 54,7%), nhóm thuốc azol như fluconazol, voriconazol đối với bệnh nhân ghép gan Thuốc esomeprazol được dùng nhiều do 100,0% bệnh nhân ghép tạng, HCTH và lupus có sử dụng corticoid trong phác đồ ức chế miễn dịch làm tăng nguy cơ loét Ngoài ra bệnh nhân ghép tạng thường gặp stress do trải qua phẫu thuật nên việc sử dụng là phù hợp Đáng chú ý hơn là fluconazol thường được sử dụng trong đợt nối trú đầu tiền trên bệnh nhân ghép gan nhằm mục đích phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng nấm sau phẫu thuật do mức độ tương tác chống chỉ định nên việc sử dụng cùng TAC cần theo dõi chặt chẽ [12] Trong báo cáo đồng thuận lần hai của Hiệp hội quốc tế về giám sát thuốc điều trị và độc tính lâm sàng (IATDMCT), khi bắt đầu điều trị bằng các thuốc nhóm azol, nên giảm liều TAC ngay lập tức, vì việc duy trì liều TAC và chờ nồng độ TAC sau vài ngày có thể gây độc tính đáng kể [24] Chúng tôi ghi nhận các thuốc nguy cơ gây độc tính nhiều nhất ganciclovir (81,8%) vancomycin (22,7%), amikacin (40,9%), amphotericin B (13,6%) Ganciclovir có tỷ lệ gặp tương tác nhiều nhất tuy nhiên có mức độ tương tác trung bình [12] nên việc sử dụng là phù hợp Với các trường hợp bệnh nhân có nhiễm trùng việc sử dụng vancomycin và amkacin chủ yếu trên bệnh nhân ghép gan là phù hợp được ghi nhận phác đồ trong khuyến cáo [64] Với thuốc amphotericin B, tương tác ở mức độ nghiêm trong tuy nhiên trước khi dùng bệnh nhân đều được hội chẩn và dừng TAC, tăng liều

53 corticoid để đảm bảo hoạt tính ức chế miễn dịch nên viện sử dụng amphotericin B trong các trường hợp nhiễm nấm nặng là phù hợp Độc tính trên thận là một trong những biến cố nghiêm trọng nhất (phụ thuộc liều) của TAC và biến cố trên được ghi nhận nhiều nhất trong nghiên cứu (59,3%) nên việc thận trọng sử dụng thuốc và theo dõi nồng độ thuốc TAC trong máu rất quan trọng

Như vậy, trong thực hành lâm sàng, bác sĩ cần xem xét nguy cơ tương tác để lựa chọn các thuốc phù hợp khi sử dụng cùng với TAC nhằm giảm thiểu nguy cơ tương tác thuốc để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân nhi

4.1.2.2 Bàn luận về liều dùng TAC Đối với chỉ định tạng, 100,0% bệnh nhân được sử dụng TAC sau ghép trong vòng 24h và trung bình liều đầu của bệnh nhân ghép tạng khoảng 0,1 mg/kg/ngày điều này phù hợp với khuyến cáo [18], [42], [64] Trong giai đoạn sau (từ 1 tháng đến trên 12 tháng) TAC được duy trì ở mức liều khoảng 0,2 mg/kg/ngày (Bảng 3.10) cao hơn so với khuyến cáo [64] và cao hơn so với các nghiên cứu trên người lớn tại Việt Nam như: nghiên cứu ghép thận tại bệnh viện TWQĐ 108 (0,077 – 0,084 mg/kg/lần) [6], ghép gan tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức (liều trung bình 0,073–0,121 mg/kg/ngày) [8] Điều này có thể lý giải do bệnh nhân nhi ghép gan có độ thanh thải TAC tăng tuyến tính lên đến 21 ngày sau phẫu thuật đã được báo cáo [24], tỷ lệ đào thải liên quan đến nồng độ TAC thấp [67] nên bác sĩ lo sợ về tình trang thải ghép Ngoài ra, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ số mẫu dưới ngưỡng của bệnh nhân ghép tạng cao nhất trong 2 tuần đầu trong nghiên cứu (ghép gan 58,9% và ghép thận 63,5%) Như vậy liều dùng trên bệnh nhân ghép cần cao hơn so với liều đầu để bệnh nhân tăng tỷ lệ số mẫu đạt ngưỡng nhằm đảm bảo nồng độ không xuống quá thấp gây ra biến cố thải ghép và bệnh nhân cần được TDM thường xuyên để làm căn cứ hiệu chỉnh liều Từ đó cho thấy tầm quan trọng của kết quả nồng độ đáy C0 được ghi nhận trong quá trình TDM là căn cứ cho hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân ghép tạng

Bệnh nhân có chỉ định ngoài ghép có trung vị liều dùng khoảng 0,1 mg/kg/ngày thấp hơn so với khuyến cáo [42] và không dao động nhiều qua thời gian Hiện nay, dữ liệu về liều dùng TAC vẫn còn hạn chế đối với các chỉ định ngoài ghép ở bệnh nhân nhi Thực tế, hai chỉ định HCTH và lupus không được ghi nhận trong tờ thông tin sản phẩm biệt dược gốc [18] Nghiên cứu đã cho thấy có những bất cập trong quá trình sử dụng thuốc TAC trên bệnh nhân có chỉ định ngoài ghép, vì vậy nghiên cứu đề xuất cần có hướng dẫn cụ thể về sử dụng thuốc trên bệnh nhân nhi sử dụng TAC

4.1.2.3 Bàn luận về cách dùng TAC

Trong thời gian theo dõi, chúng tôi nhận thấy bác sĩ rất chú trọng đến thời điểm sử dụng TAC, nghiên cứu ghi nhận 100,0% bệnh nhân được sử dụng TAC vào thời điểm

54 cố định thông thường 9 giờ–21 giờ và uống trước hoặc xa bữa ăn và cách các thuốc khác

1 giờ Trong đợt khám ngoại trú, hầu hết đơn thuốc lần đầu kê TAC ngoại trú ghi nhận thời điểm sử dụng thuốc 9 giờ – 21 giờ Điều này phù hợp với tờ thông tin sản phẩm của biệt dược gốc [13] Qua đó cho thấy bác sĩ đã rất chú trọng đến thời điểm sử dụng TAC trong thực hành lâm sàng Để tối ưu hóa hơn nữa trong quá trình sử dụng thuốc, nhóm nghiên cứu đề xuất tăng cường hoạt động tư vấn sử dụng thuốc cho bệnh nhân

4.1.2.4 Bàn luận về hiệu quả điều trị liên quan đến TAC

Các chỉ số xét nghiệm đều có xu hướng trở về ngưỡng bình thường, cho thấy chức năng gan và thận được cải thiện rõ ràng theo thời gian: trên bệnh nhân ghép gan chỉ số AST và ALT có xu hướng giảm về giá trị bình thường trước ghép 210 U/Lvà 92 U/L trước ghép so với trên 12 tháng 41,7U/L và 31,3U/L;trên bệnh nhân ghép thận, GFR có xu hương tăng dần, tỷ lệ protein niệu giảm từ 100,0% xuống 53,1%; với bệnh nhận HCTH, protein niệu giảm từ 100,0% xuống 84,1% Tỷ lệ protein niệu giảm không quá cao tuy nhiên đa phần bệnh nhân HCTH đã kháng thuốc nên việc đưa protein niệu về âm tính rất khó khăn

4.1.2.5 Bàn luận về biến cố bất lợi liên quan đến TAC

Bàn luận về thực trang theo dõi nồng độ TAC trong máu (TDM) tại bệnh viện

4.2.1 Bàn luận về tần suất TDM

Tần suất TDM giảm dần theo thời gian và duy trì khoảng 1 lần/tháng, nhóm bệnh nhân ghép tạng có tần suất cao hơn so với các chỉ định ngoài ghép Đối với bệnh nhân ghép gan tần suất định lượng trong 2 tuần đầu 4,2 lần/tuần thấp hơn so với khuyến cáo 7 lần/tuần [64] Từ đó, nghiên cứu đề xuất cần TDM chặt chẽ hơn trên bệnh nhân ghép gan trong giai đoạn đâu sau ghép Đối với bệnh nhân ghép thận tần suất định lượng 3,3 lần/ tuần trong 2 tuần đầu cao hơn so với khuyến cáo 3 lần/tuần [42] Thời gian đầu sau ghép, dược đông học của TAC cũng như chức năng mảnh ghép chưa ổn định và đây là giai đoạn dò liều phù hợp cho từng bệnh nhân, vì vậy tần suất định lượng cao là rất cần thiết Đối với HCTH và lupus, không phải tất cả các bệnh nhân được định lượng theo các giai đoạn: bệnh nhân HCTH, tần suất định lượng trong tuần đầu 1,2 lần/tuần thấp hơn so với khuyến cáo 2 lần/tuần [42] tuy nhiên trong khoảng thời gian sau trong vòng 1 tháng đầu tần suất định lượng 1,1 lần/tuần cao hơn so với khuyến cáo 2 tuần/lần [42]; bệnh nhân lupus có 3 bệnh nhân được định lượng với tần suất không đồng đều TDM

Do thời gian hồi cứu trong vòng 4 năm và chưa thống nhất về tần suất TDM tại viện nên đối tượngng này cần tăng số lần TDM và xây dựng các hướng dẫn cụ thể về quy trình TDM đối với các chỉ định ngoài ghép

4.2.2 Bàn luận về thời điểm lấy mẫu TDM

Tỷ lệ số mẫu được ghi nhận thời điểm lấy mẫu khá thấp, khoảng 40% đối với ghép gan và HCTH, 17,6% với ghép thận và không có thông tin về thời điểm lấy mẫu định lượng trên các bệnh nhân lupus Do thông tin thời điểm lấy mẫu chỉ được lấy trên bệnh án giấy của các đợt theo dõi nội trú, các đợt khám ngoại trú không ghi nhận được Thời điểm lấy mẫu chủ yếu vào trước khi sử dụng liều buổi sáng 1 giờ; tỷ lệ tương ứng với ghép gan, ghép thận và HCTT là 71,4%, 61,2% và 41,7% Tuy nhiên vẫn còn một tỷ lệ khá cao bệnh nhân có lấy mẫu định lượng vào thời điểm sau khi dùng liều buổi sáng; với tỷ lệ tương ứng lần lượt là 28,6%, 38,8% và 52,1% Kết quả TDM của bệnh nhân là một trong các căn cứ để hiệu chỉnh liều trên lâm sàng nên thời điểm lấy mẫu trên bệnh nhân cần được thống nhất trong quá trình sử dụng thuốc TAC nhưng việc xác đinh đúng thời điểm sử dụng thuốc gặp khó khăn trong quá trình lấy thông tin hồi cứu do trong thực tế thực hành lâm sàng sẽ có sự khác biệt so với thông tin được bác sĩ ghi trong bệnh án trước đó về thời điểm dùng thuốc Vì vậy so sánh thời điểm lấy mẫu và thời điểm dùng thuốc chưa phản ánh được tình hình thực tế Qua đó cho thấy cần thực hiện thêm các nghiên cứu tiến cứu để theo dõi chặt chẽ hơn về thời điểm lấy mẫu và chuẩn hóa quy trình TDM trong thực hành lâm sàng

4.2.3 Bàn luận về kết quả định lượng nồng độ đáy TAC trong máu

Trung vị thời gian tối thiểu để đạt đích trên bệnh nhân ghép gan, ghép thận, HCTH lần lượt là 5 ngày, 10 ngày, 26 ngày sau khi sử dụng TAC Sự khác biệt này có thể do tần suất định lượng TAC khác nhau giữa các chỉ định và giá trị biến thiên lớn nồng độ TAC trong giai đoạn 1–2 tuần đầu Tần suất TDM trong 1–2 tuần đầu giảm dần theo thứ tự ghép gan (4,2 lần/tuần), ghép thận (3,3 lần/tuần) và HCTH (1,2 lần/tuần) phù hợp với thời gian tối thiểu đạt đích lần đầu tăng dần ở các chỉ định Vì vậy, việc theo dõi C0 đầy đủ rất quan trọng trong thực hành lâm sàng, đặc biệt ở giai đoạn bắt đầu sử dụng TAC Tuy nhiên, giá trị CV (biến thiên C0 TAC) trong 2 tuần đầu ghi nhận khá cao (49,6% với nhóm ghép gan và 44,5% với nhóm ghép thận) cũng có thể dẫn đến sự khác nhau về thời gian đạt đích Trên bệnh nhân HCTH chỉ được định lượng khoảng 1,2 lần trong tuần đầu nên khó khăn trong quá trình tính CV Vì vậy, ngoài việc theo dõi nồng độ TAC đầy đủ và sát sao, việc đánh giá CV cũng là một cân nhắc quan trọng khác trong thực hành lâm sàng

Tỷ lệ bệnh nhân ít nhất một lần đạt đích luôn đạt ngưỡng trên bệnh nhân ghép gan luôn cao (>70%), ghép thận tăng dần theo thời gian (đạt 100,0% tại giai đoạn trên 6 tháng), HCTH dao động khoảng 37,5–88,9% (Hình 3.17) Điều này có thể giải thích các chỉ số được theo dõi sát sao và hiệu chỉnh liều thường xuyên sẽ tăng khả năng đạt đích đạt đích hơn Trong các giai đoạn theo dõi, tỷ lệ bệnh nhân có tất cả các mẫu đạt ngưỡng

57 trên nhóm HCTH dao động (14,3–30,8%), trên ghép gan chỉ có 4,5% trong giai đoạn đầu, và trên ghép thận là 0% Ngoài ra, tỷ lệ số mẫu đạt đích trên chỉ định HCTH nhìn chung cao hơn so với nhóm ghép tạng Do giá trị đích C0 ở chỉ định ghép tạng thay đổi theo thời gian (khác với đích cố định ở chỉ định HCTH) nên khó đạt tất cả các mẫu hơn Ngoài ra chỉ số MLVI trên HCTH ổn định khoảng 1,5 ng/ml nhỏ hơn so với ghép gan (dao động 1,4–3,8 ng/ml) và ghép thận (dao động 1,1–4,1 ng/ml)

Xét trên số mẫu định lượng, trong giai đoạn đầu sử dụng TAC, so sánh với ngưỡng

C0 theo quy ước, tỷ lệ đạt đích của nhóm bệnh nhân ghép tạng thấp trong 2 tuần đầu tiên, sau đó tăng dần và dao động khoảng 30–40% Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tương tự nghiên cứu trên quần thể người lớn ghép thận tại Việt Nam [65] Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ đạt đích tại thời điểm ra viện trong đợt nội trú đầu tiên cao nhất là nhóm ghép gan (40,9%), tiếp theo là HCTH (32,0%) và thấp nhất là ghép thận (22,2%) Tỉ lệ này cũng đã được ghi nhận trên bệnh nhân người lớn ở một số bệnh viện như bệnh viện TWQĐ 108 (54,2%) [5], bệnh viện 103 (36,5%) [4]

Tuy nhiên điểm thú vị là trong giai đoạn sau đó, các bệnh nhân ghép gan tỷ lệ vượt ngưỡng chiếm tỷ lệ cao hơn so với nhóm ghép thận và HCTH Điều này có thể giải thích do bệnh nhân ghép gan có nhiều yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến nồng độ TAC trong máu, trong đó có yếu tố về tính đa hình di truyền với kiểu gen CYP3A5*1 có thể liên quan đến thanh thải thuốc và có thể cần thời gian lâu hơn để đạt được nồng độ mục tiêu [89] Tại bệnh viện hiện tại, công tác sàng lọc gen vẫn chưa được đưa vào thường quy

Do vậy trong tương lai, phối hợp sàng lọc gen enzym chuyển hóa thuốc có thể hỗ trợ lựa chọn chế độ liều nhanh chóng đạt được nồng độ mục tiêu hiệu quả hơn Bên cạnh đó, bệnh nhân ghép gan trong nghiên cứu có tuổi trung bình thấp hơn hai nhóm còn lại, bởi vậy các biến đổi liên quan đến đặc điểm dược động học có thể lớn hơn trên nhóm bệnh nhân này Điều này cũng ghi nhận tất cả bệnh nhân ghép gan có tỷ lệ biến thiên trong cùng cá thể CV>20% hoặc SD>2 ng/ml trong cả quá trình theo dõi, cao hơn so với nhóm ghép thận và HCTH Và thực tế, tỷ lệ biến cố ghi nhận được trong nghiên cứu ở nhóm ghép gan cũng cao nhất, đặc biệt cả 4 trường hợp thải ghép đều là bệnh nhân ghép gan

Như vậy có thể thấy, trên các chỉ định khác nhau, đặc biệt trên nhóm đối tượng trẻ em có rất nhiều sự biến đổi liên quan đến dược động học rất phức tạp, cần xây dựng hướng dẫn về giám sát nồng độ TAC trong máu phù hợp với từng chỉ định để có căn cứ hiệu chỉnh liều phù hợp Bên cạnh đó, để tối ưu việc đạt đích C0 trong khoảng khuyến cáo, chỉ định liều TAC cần phải hiệu chỉnh theo một số đặc điểm của cá thể thay vì sử dụng phác đồ liều tiêu chuẩn chung cho quần thể

4.2.4 Bàn luận về biến thiên trong cùng cá thể nồng độ đáy của TAC

Nghiên cứu ghi nhận đặc điểm biến thiên trong cùng cá thể nồng độ đáy TAC (IPV) được đánh giá thông qua hai chỉ số CV (%) và MLVI/SD (ng/ml) Kết quả cho thấy CV dao động khoảng 15–50% tương đồng với nghiên cứu Haley M.Gonzales và cộng sự trên bệnh nhân ghép với TAC IPV ước tính dao động 5–60% [49] Bệnh nhân HCTH có giá trị CV (0–38,2%) thấp hơn bệnh nhân ghép gan (28,4–49,6%) và bệnh nhân ghép thận (15,4–44,5%) Đối với bệnh nhân ghép tạng, giá trị CV cao nhất là trong giai đoạn hai tuần đầu, lần lượt là 49,6% với ghép gan và 44,5% với ghép thận Giai đoạn này thường được đặc trưng bởi sự dao động lớn về nồng độ TAC có thể do thay đổi chế độ liều TAC, tương tác thuốc, hoạt động của hệ enzym cytochrome P450 Đối với bệnh nhân ghép tạng, giá trị CV cao nhất là trong giai đoạn hai tuần đầu, lần lượt là 49,6% với ghép gan và 44,5% với ghép thận Giai đoạn này thường được đặc trưng bởi sự dao động lớn về nồng độ TAC có thể do thay đổi chế độ liều TAC, tương tác thuốc, hoạt động của hệ enzym cytochrome P450 Bởi vậy nghiên cứu cho thấy chế độ liều có sự dao động lớn với trung vị liều trong 2 tuần đầu của ghép gan là 0,115 mg/kg/ngày và ghép thận là 0,176 mg/kg/ngày, so với liều quy ước khoảng 0,1 mg/kg/ngày

Chỉ số MLVI (SD) trong ghép tạng có xu hướng giảm theo thời gian, ngược lại, chỉ số này trong HCTH tăng từ 1,0 lên 2,7 ở giai đoạn trên 6 tháng Ở bệnh nhân sau ghép, chức năng mảnh ghép dần ổn định, liều dùng của thuốc cũng ổn định hơn (khoảng 0,2 mg/kg/ngày) và tần suất TDM cũng giảm còn 1 tháng/lần (so với 3–4 lần/tuần trong giai đoạn 2 tuần đầu) Chỉ số MLVI (SD) trên bệnh nhân ghép tạng ổn định còn thể hiện qua tỷ lệ bệnh nhân có CV>20% và MLVI>2,0 ( giảm từ khoảng 85–95% trong 2 tuần đầu còn 13,3% sau 12 tháng ghép gan và 38,9% sau 6 tháng ghép thận

IPV có xu hướng giảm dần trên bệnh nhân ghép tạng theo thời gian khi chức năng gan và chức năng thận dần ổn định Bệnh nhân có IPV cao hơn có thể ảnh hưởng không tốt đến tình trạng viêm, thải ghép, khả năng sống sót của bệnh nhân và tạng ghép [28] Bệnh nhân biến thiên nồng độ đáy TAC thấp liên quan tỷ lệ thải ghép cấp thấp hơn và tỷ lệ mảnh ghép được duy trì cao hơn [66] Vì vậy, ngoài việc theo dõi nồng độ C0 đầy đủ, thì việc đánh giá IPV là một cân nhắc quan trọng khá nhằm kéo dài tuổi thọ của tạng ghép và hạn chế được kết quả có hại như thải ghép [24] Ở các nước phát triển, định lượng nồng độ TAC dựa vào sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp với phép đo khối phổ (HPLC-MS), độ chính xác IPV cao hơn so với phương pháp định lượng bằng miễn dịch Trong nghiên cứu, nồng độ thuốc được đo bằng phương pháp miễn dịch cạnh tranh sử dụng công nghệ điện hóa phát quang, vì vậy giá trị CV sẽ có sai số Thời gian lấy mẫu và thời gian định lượng cũng góp phần làm sai số IPV do giá trị tại thời điểm đo chưa

59 hẳn là nồng độ đáy Ngoài ra, yếu tố di truyền có thể giải thích môt phần chỉ số biến đổi nồng độ thuốc Đã có nhiều báo cáo cho rằng bệnh nhân có độ thanh thải thuốc cao liên quan đến kiểu gen CYP3A5*1 và có thể cần thời gian lâu hơn để đạt được nồng độ mục tiêu trong giai đoạn điều trị sớm [89] Tại bệnh viện hiện tại trong công tác sàng lọc gen vẫn chưa được đưa vào thường quy Vì vậy nhóm nghiên cứu đề xuất trong tương lai có thể đưa vào thường quy nhằm hỗ trợ việc dò liều TAC để nhanh chóng đạt nồng độ mục tiêu, tối ưu hoá hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân

4.2.5 Bàn luận về một số yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ đạt đích của nồng độ đáy của TAC

Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy của TAC trên bệnh nhân ghép trong thời gian nội trú đầu tiên v Đối với đợt nội trú đầu tiên sau ghép

Hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu còn tồn tại một số hạn chế Thiết kế nghiên cứu hồi cứu thu thập dữ liệu từ thực hành thông qua hồ sơ bệnh án nên một số thông tin về bệnh nhân bị thiếu do đó kết quả chỉ đặc trưng cho mẫu nghiên cứu Các thông tin về lâm sàng, thường rất ngắn gọn và không đầy đủ Do đó trong nhiều trường hợp, khó có thể xem xét tính hợp lý của cách dùng, thời điểm dùng thuốc và thời điểm TDM Bên cạnh đó, thực tế có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả nồng độ của TAC như tuân thủ điều trị của bệnh nhân và đa hình di truyền được chứng minh là có ảnh hưởng rõ rệt đến nồng độ TAC, nhưng tại bệnh viện chưa thực hành xác định kiểu gen thường quy, cỡ mẫu thu được nhỏ và không giống nhau giữa các giai đoạn trong toàn bộ nghiên cứu

Ngoài ra, do cỡ mẫu nhỏ, nghiên cứu chưa đủ lực kiểm định để khảo sát cụ thể cách sử dụng và TDM trên bệnh nhân lupus Nghiên cứu tập trung mô tả thực trạng sử dụng và thực trạng TDM trên các chỉ định ghép gan, ghép thận và HCTH Tuy nhiên, đây là nghiên cứu đầu tiên mô tả thực trạng sử dụng TAC trên bệnh nhi trong bối cảnh chưa có hướng dẫn thực hành tại Việt Nam trên đối tượng trẻ em Do đó, nghiên cứu không chỉ cung cấp tình hình sử dụng thuốc TAC trong thực hành lâm sàng trên bệnh nhân ghép gan, ghép thận, HCTH mà còn là tiền đề cho các nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này, đồng thời giúp các nhà quản lý đưa ra các chính sách, xây dựng hướng dẫn điều trị sử dụng TAC cũng như quy trình TDM TAC trong máu

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN

Nghiên cứu tiến hành khảo sát trên 69 bệnh nhân có chẩn đoán ghép gan, ghép thận, HCTH, lupus; bắt đầu được sử dụng TAC tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong khoảng thời gian từ 01/01/2020 đến 31/12/2022 và tiếp tục được lấy số liệu theo dõi tới 31/12/2023, chúng tôi rút ra một số kết luận như sau:

Thực trạng sử dụng TAC tại Bệnh viện Nhi Trung ương

- Tuổi trung bình 8,3±4,6 Số đợt theo dõi trên một bệnh nhân trung bình là 19,9 đợt (chủ yếu là đợt ngoại trú với 16,9 đợt, thời gian theo dõi với mỗi bệnh nhân khoảng 14,9 tháng), đợt theo dõi nội trú trung bình trên một bệnh nhân gần tương đương nhau giữa các chỉ định (khoảng 3 đợt)

- Tất cả bệnh nhân được duy trì với phác đồ ức chế miễn dịch chứa TAC và corticoid, trong đó phác đồ 3 thuốc TAC+corticoid+MMF chiếm đa số 62,5%

- Liều đầu TAC của bệnh nhân tương đối phù hợp với khuyến cáo (khoảng 0,1 mg/kg/ngày), liều dùng của bệnh nhân ghép tạng có xu hướng tăng dần và ổn định sau ghép

- Các bệnh nhân thường được dùng TAC cố định tại hai thời điểm trong ngày

- Về hiệu quả, hầu hết các chỉ số cận lâm sàng có xu hướng trở về ngưỡng bình thường trong khoảng thời gian theo dõi

- Về an toàn, ghi nhận 27 biến cố trong đó biến cố độc tính trên thận chiếm đa số (59,3%) Bệnh nhân ghép gan có tỷ lệ gặp biến cố cao nhất (63,6%), trong đó có

4 trường hợp ghi nhận thải ghép, 1 bệnh nhân thải ghép trong vòng 1 tháng sau ghép

Thực trạng theo dõi nồng độ TAC trong máu tại Bệnh viện Nhi Trung ương

- Tần suất TDM giảm dần theo thời gian Bệnh nhân ghép tạng được TDM với tần suất cao hơn so với các chỉ định khác

- Thời gian tối thiểu để đạt đích lần đầu tiên là nhanh nhất trên bệnh nhân ghép gan (khoảng 1 tuần đầu tiên sau ghép, trung vị 5 ngày), tiếp đến là ghép thận (trung vị 10 ngày) và HCTH (trung vị 26 ngày)

- Tỷ lệ bệnh nhân ít nhất một mẫu đạt đích trong các khoảng thời gian theo dõi trên bệnh nhân ghép cao hơn bệnh nhân HCTH Tỷ lệ số mẫu đạt đích dao động khoảng 20–50% trong các khoảng thời gian theo dõi Với các mẫu không đạt đích chủ yếu là vượt ngưỡng (ghép gan), dưới ngưỡng (HCTH) hoặc cả dưới ngưỡng và vượt ngưỡng (ghép thận)

- Giá trị biến thiên trong cùng cá thể (CV) của nồng độ đáy C0 TAC của các bệnh nhân trong nghiên cứu dao động khoảng 15–50% Chỉ số MLVI (SD) trên bệnh

65 nhân ghép tạng giảm dần theo thời gian theo dõi; ngược lại HCTH chủ yếu là dưới 2 trong 6 tháng đầu, sau đó tăng lên 2,7 ở giai đoạn trên 6 tháng

- Một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy của TAC trong đợt nội trú đầu tiên: thời gian sau ghép, nồng độ glucose và nồng độ AST (với ghép gan); liều dùng theo cân nặng, nồng độ ure và nồng độ glucose (với ghép thận)

- Một số yếu tố ảnh hưởng tỉ lệ C0/D trong giai đoạn đợt nội trú đầu tiên: thời gian sau ghép, tuổi, HGB (với ghép gan); GFR và glucose (với ghép thận)

- Tăng cường hoạt động phối hợp giữa dược sĩ lâm sàng và bác sĩ để thống nhất quy trình liên quan đến hướng dẫn sử dụng TAC:

• Hướng dẫn cụ thể về cách lựa chọn phác đồ ức chế miễn dịch và tăng cường hoạt động tư vấn sử dụng thuốc cho BN

• Thống nhất và hoàn thiện quy trình TDM TAC trên bệnh nhân trẻ em (tần suất thực hiện việc định lượng, đích nồng độ đáy của TAC tại từng thời điểm, hướng dẫn hiệu chỉnh liều), đặc biệt quy trình TDM trên BN ngoài ghép

• Đối với các BN có nguy cơ gặp các biến cố bất lợi liên quan tới TAC, dược sĩ lâm sàng tăng cường phối hợp với các bác sĩ xây dựng chiến lược theo dõi, tầm soát và sàng lọc chặt chẽ hơn nhằm kịp thời phát hiện và xử trí phù hợp

- Tiếp tục phát triển các hướng đề tài liên quan đến tối ưu hoá sử dụng TAC trong thực hành lâm sàng trên nhóm bệnh nhân trẻ em: dược động học quần thể áp dụng trên bệnh nhân nhi(POP-PK), triển khai xét nghiệm đa hình di truyền trên bệnh nhân ghép gan,…