nghiên cứu biểu hiện dấu ấn msh6 pms2 trong carcinôm nội mạc tử cung

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANHTỪ TIẾNG VIỆT TỪ TIẾNG ANHBất ổn vi vệ tinh Microsatellite instabilityBiệt hóa gai Squamous differentiationBiểu hiện dưới dòng Subclonal expressionCác tiêu chí

BÙI PHƯƠNG QUỲNH

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN DẤU ẤN MSH6, PMS2 TRONG CARCINÔM NỘI MẠC TỬ CUNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

BÙI PHƯƠNG QUỲNH

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN DẤU ẤN MSH6, PMS2 TRONG CARCINÔM NỘI MẠC TỬ CUNG

CHUYÊN NGÀNH: GIẢI PHẪU BỆNH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS LÊ MINH HUY

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu đặc điểm biểu hiện dấu ấn MSH6, PMS2 trongcarcinôm nội mạc tử cung” là công trình nghiên cứu do chính tôi thực hiện dưới sựhướng dẫn của TS.BS Lê Minh Huy Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu làtrung thực, khách quan và chưa từng được công bố trong bất cứ một công trình nghiêncứu nào khác

Tác giả luận văn

Bùi Phương Quỳnh

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH iii

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ ix

DANH MỤC HÌNH x

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tổng quan về ung thư nội mạc tử cung 4

1.2 Phân loại ung thư nội mạc tử cung theo cập nhật WHO 2020 5

1.3 Giai đoạn FIGO 2023 14

1.4 Hội chứng Lynch 20

1.5 MMR 20

1.6 Diễn giải kết quả hóa mô miễn dịch MMR 24

1.7 Các nghiên cứu liên quan 28

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 32

2.3 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu 33

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 45

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 46

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 47

3.1 Tuổi và đặc điểm mô bệnh học của carcinôm nội mạc tử cung 47

3.2 Biểu hiện dấu ấn MSH6, PMS2 trong carcinôm nội mạc tử cung 54

3.3 Mối liên quan giữa biểu hiện MSH6, PMS2 với tuổi, đặc điểm mô bệnh học trong carcinôm nội mạc tử cung 57

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 64

4.1 Tuổi và đặc điểm mô bệnh học của carcinôm nội mạc tử cung 64

4.3 Mối liên quan giữa biểu hiện MSH6, PMS2 với tuổi, đặc điểm mô bệnh họctrong carcinôm nội mạc tử cung 75

KẾT LUẬN 83 KIẾN NGHỊ 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

AJCC American Joint Committee on CancerBAGP The British Association of Gynaecological PathologistsBGCS British Gynaecological Cancer Society

CAP College of American Pathologists

FIGO The International Federation of Gynecology and Obstetrics

HER2 Human epidermal growth factor receptor 2

HNPCC Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

LVSI Lymph-vascular space invasion

Mb Megabase

MMRd Mismatch repair deficiency

MMRp Mismatch repair proficiency

TTF1 Thyroid transcription factor 1

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH

TỪ TIẾNG VIỆT TỪ TIẾNG ANH

Bất ổn vi vệ tinh Microsatellite instability

Biệt hóa gai Squamous differentiationBiểu hiện dưới dòng Subclonal expressionCác tiêu chí của Jerusalem The Jerusalem criteriaCarcinôm dạng NMTC có cấu hình phân

tử không đặc hiệu

No specific molecular profile (NSMP)

endometrioid carcinomaCarcinôm dạng NMTC đột biến P53 P53-mutant endometrioid carcinomaCarcinôm dạng NMTC đột biến

POLE POLE-ultramutated endometrioidcarcinoma

Carcinôm dạng NMTC khiếm khuyết

sửa chữa bắt cặp sai

Mismatch repair-deficientendometrioid carcinomaCarcinôm dạng nội mạc tử cung Endometrioid carcinoma

Carcinôm dịch trong Serous carcinomaCarcinôm dịch trong trong biểu mô Serous endometrial intraepithelial

carcinomaCarcinôm hồi biệt hóa Dedifferentiated carcinomaCarcinôm không biệt hóa Undifferentiated carcinomaCarcinôm không biệt hóa, NOS Carcinoma, undifferentiated, NOS

Carcinôm nhầy Mucinous carcinomaCarcinôm nhầy, típ dạ dày-ruột Mucinous carcinoma, gastrointestinal

Carcinôm NMTC dạng nội mạc tử cung Endometrioid carcinoma of the

uterine corpusCarcinôm NMTC hồi biệt hóa Dedifferentiated carcinoma of the

uterine corpusCarcinôm NMTC hỗn hợp Mixed carcinoma of the uterine

corpusCarcinôm NMTC không biệt hóa Undifferentiated carcinoma of the

uterine corpusCarcinôm NMTC tế bào sáng Clear cell carcinoma of the uterine

corpusCarcinôm tế bào gai NOS Squamous cell carcinoma NOSCarcinôm tế bào sáng Clear cell carcinomaCarcinôm tuyến giống trung thận Mesonephric-like adenocarcinomaCarcinôm tuyến hỗn hợp Mixed cell adenocarcinomaCarcinôm tuyến trung thận Mesonephric adenocarcinomaCarcinôsarcôm NOS Carcinosarcoma NOS

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm

Hoa Kỳ

Food and Drug Administration

Di căn phát hiện ổ lớn Macrometastasis

Di căn phát hiện ổ nhỏ Micrometastasis

DNA mismatch repair gene mutation Đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai

DNAKhông diễn tiến nhanh Aggressive

Diễn tiến nhanh Non-aggressiveGiải trình tự thế hệ mới Next sequencing generationHiệp hội Bác sĩ giải phẫu bệnh chuyên

về phụ khoa Anh

The British Association ofGynaecological PathologistsHiệp hội các nhà giải phẫu bệnh của

Hoa Kỳ

College of American Pathologists

Hiệp hội Giải phẫu bệnh Châu Âu European Society of PathologyHiệp hội Phụ khoa và Sản khoa Quốc tế The International Federation of

Gynecology and ObstetricsHiệp hội Ung thư Phụ khoa Anh British Gynaecological Cancer

SocietyHiệp hội Ung thư Phụ khoa Châu Âu European Society of Gynecological

OncologyHiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu European Society for Medical

OncologyHiệp hội Xạ trị và Ung thư Châu Âu European Society for Therapeutic

Radiology and OncologyHướng dẫn của Amsterdam The Amsterdam guidelinesHướng dẫn sửa đổi của Bethesda The revised Bethesda guidelinesKhiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai Mismatch repair deficiencyKhông khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp

sai

Mismatch repair proficiency

Methyl hóa vùng khởi động MLH1 MLH1 promoter methylation

Sắp xếp dãy mô nhỏ Tissue Microarray

Sửa chữa bắt cặp sai Mismatch repair

Tế bào lymphô thâm nhiễm khối u Tumor infiltrating lymphocytes

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 ở

người

Human epidermal growth factor

receptor 2

Tổ chức Bản đồ Bộ gen Ung thư The Cancer Genome Atlas

Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc gia

Hoa Kỳ

National Comprehensive Cancer

Network

Tổ chức Y tế Thế giới World Health Organization

U thần kinh nội tiết Neuroendocrine tumours

Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Checkpoint inhibitor

Ung thư NMTC dịch trong Serous carcinoma of the uterine

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại carcinôm NMTC theo WHO 2014 và WHO 2020 7

Bảng 1.2: Giai đoạn FIGO 2023 của ung thư nội mạc tử cung 14

Bảng 2.1: Các biến số về tuổi và đặc điểm mô bệnh học 33

Bảng 2.2: Giai đoạn FIGO 2009 của ung thư nội mạc tử cung 39

Bảng 3.1: Phân bố carcinôm NMTC theo độ tuổi 47

Bảng 3.2: Phân loại mô học của carcinôm NMTC 48

Bảng 3.3: Phân độ mô học carcinôm dạng nội mạc tử cung 48

Bảng 3.4: Mức độ xâm nhập carcinôm NMTC 49

Bảng 3.5: Tình trạng xâm nhập mạch máu, mạch lymphô 49

Bảng 3.6: Tình trạng di căn hạch 50

Bảng 3.7: Tình trạng xâm nhập thanh mạc tử cung 50

Bảng 3.8: Tình trạng xâm nhập mô đệm cổ tử cung 51

Bảng 3.9: Tình trạng xâm nhập buồng trứng 51

Bảng 3.10: Tình trạng xâm nhập tai vòi 52

Bảng 3.11: Phân độ giai đoạn theo FIGO 2009 52

Bảng 3.12: Phân độ giai đoạn theo FIGO 2023 53

Bảng 3.13: Biểu hiện MSH6, PMS2 và phân bố nhóm tuổi 57

Bảng 3.14: Biểu hiện MSH6, PMS2 với loại mô học 58

Bảng 3.15: Biểu hiện MSH6, PMS2 với phân độ mô học carcinôm dạng nội mạc tử cung 58

Bảng 3.16: Biểu hiện MSH6, PMS2 với tình trạng xâm nhập cơ tử cung 59

Bảng 3.17: Biểu hiện MSH6, PMS2 với tình trạng xâm nhập mạch máu, mạch

lymphô 60

Bảng 3.18: Biểu hiện MSH6, PMS2 với tình trạng di căn hạch 61

Bảng 3.19: Biểu hiện MSH6, PMS2 với giai đoạn theo FIGO 2009 62

Bảng 3.19: Biểu hiện MSH6, PMS2 với giai đoạn theo FIGO 2023 63

Bảng 4.1: Giai đoạn FIGO ở các nghiên cứu 67

Bảng 4.2: Kiểu hình mất biểu hiện protein MMR trên hóa mô miễn dịch 72

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Biểu hiện dấu ấn MSH6, PMS2 trong carcinôm nội mạc tử cung 54

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Bản đồ phân bố ung thư tử cung 5

Hình 1.2: Mô bệnh học carcinôm nội mạc tử cung 13

Hình 1.3: Mô bệnh học carcinôm nội mạc tử cung 13

Hình 1.4: Các dị hợp tử MSH2, MSH6 và MLH1, PMS2 đóng các vai trò trong việc nhận dạng lỗi, cắt bỏ và tái tổng hợp DNA tại các vị trí không khớp 22

Hình 1.5: PMS2 biểu hiện bình thường trong carcinôm nội mạc tử cung 25

Hình 2.1: Sơ đồ đo độ sâu xâm nhập của carcinôm nội mạc tử cung 37

Hình 2.2: Xâm nhập mạch máu, mạch lymphô 38

Hình 3.1: MSH6 mất biểu hiện hoàn toàn 55

Hình 3.2: MSH6 biểu hiện yếu hơn nội chứng 55

Hình 3.3: PMS2 biểu hiện dưới dòng 56

Hình 3.4: PMS2 biểu hiện màng tế bào/bào tương 56

Hình 3.5: MSH6 và PMS2 cùng biểu hiện bình thường 56

MỞ ĐẦU

Năm 2020, ung thư nội mạc tử cung (NMTC) có khoảng 417367 trường hợp mớiđược chẩn đoán trên toàn thế giới, 97370 phụ nữ tử vong vì căn bệnh này.1 Hầu hết cácung thư NMTC được chẩn đoán sớm với tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 95%.2 Tuy nhiên,ung thư di căn đến cơ quan khác thì tiên lượng xấu, tỷ lệ sống sau 5 năm là 17%.3Trong một thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng như loại mô học,

độ mô học, xâm nhập mạch máu, mạch lymphô và giai đoạn nhưng chưa đủ Cácnghiên cứu về gen sinh ung đã đưa ra một phân loại phân tử mới.4 Ấn bản lần thứ 5 của

Tổ chức Y tế Thế giới về phân loại các khối u của bộ phận sinh dục nữ5 đã đưa phânloại phân tử vào carcinôm NMTC, gồm 4 phân nhóm phân tử: phân nhóm có đột biến

POLE, phân nhóm đột biến p53, phân nhóm khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai và phân

nhóm cấu hình phân tử không đặc hiệu

Trong những năm qua, nhờ sự hiểu biết về phân nhóm phân tử, liệu pháp miễn dịch

có những thay đổi đáng kể, nhất là ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Đây là điều trịhứa hẹn cho bệnh nhân carcinôm NMTC, đặc biệt là đối với phân nhóm khiếm khuyếtsửa chữa bắt cặp sai.6 Phân nhóm khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai hiện diện trong17–33% của tất cả các ung thư NMTC.7 Ban đầu, phân nhóm này được tìm thấy ởnhững bệnh nhân có đột biến mầm được gọi là hội chứng Lynch,8 làm tăng nguy cơcarcinôm NMTC suốt đời là 60%.9 Hơn nữa, sự thay đổi sinh học phân tử đặc hiệu này

là do khiếm khuyết gen sửa chữa bắt cặp sai DNA Do đó, việc xác định các khối ukhiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai trở nên quan trọng đối với bệnh nhân ung thưNMTC, giúp chẩn đoán, tầm soát hội chứng Lynch, điều trị và tiên lượng.10,11

Từ năm 2018, hướng dẫn của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc gia Hoa Kỳ(NCCN) khuyến cáo xét nghiệm thường quy tất cả các carcinôm NMTC để phát hiệnkhiếm khuyết gen sửa chữa bắt cặp sai DNA.12 Hiện tại, việc xác định khiếm khuyết

gen sửa chữa bắt cặp sai DNA có thể được thực hiện bằng cách sử dụng hóa mô miễndịch (HMMD) hoặc xét nghiệm bất ổn vi vệ tinh (MSI, microsatellite instability) nhờvào khuếch đại dấu ấn vi vệ tinh bằng PCR hoặc giải trình tự gen thế hệ mới.11 Nhiềutrung tâm xét nghiệm sử dụng HMMD vì chi phí thấp và có độ nhạy, độ đặc hiệu cao,tiện dụng.13,14 Hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu10 khuyến nghị thực hiệnHMMD MMR cho tất cả bệnh nhân bị ung thư nội mạc tử cung bất kể phân loại môhọc Ở Việt Nam, việc xác định khiếm khuyết gen sửa chữa bắt cặp sai DNA cho bệnhnhân carcinôm NMTC chưa được áp dụng rộng rãi Hiện tại, việc đánh giá tình trạngmất biểu hiện protein sửa chữa bắt cặp sai trên bệnh nhân ung thư NMTC được công

bố trên tạp chí y học uy tín ở Việt Nam chỉ có một nghiên cứu với số ca bệnh nhỏ - 20

ca.15

Bốn protein chính xuất hiện trong tế bào dưới dạng hai phức hợp riêng biệt: MLH1tạo thành dị hợp tử ổn định với PMS2 và MSH2 tạo thành dị hợp tử ổn định vớiMSH6 Trong khi MLH1 và MSH2 đều có thể kết hợp với các protein khác và tồn tại

ổn định khi không có PMS2 và MSH6 tương ứng thì điều này không đúng với MSH6

và PMS2 Các nghiên cứu cho thấy MSH6 luôn vắng mặt khi không có MSH2 vàPMS2 luôn vắng mặt khi không có MLH1.11,16 Do đó, việc chỉ xét nghiệm hai dấu ấnMSH6 và PMS2 được kỳ vọng như một biện pháp thay thế cho bộ xét nghiệm HMMDvới cả bốn dấu ấn MMR để phục vụ cho việc sàng lọc ban đầu Một số nghiên cứu trênthế giới cho thấy kỳ vọng này có thể thực hiện.14,17–19 Điều này mang đến lợi ích vềkinh tế cho bệnh nhân và giảm khối lượng công việc cho bác sĩ giải phẫu bệnh.19 Vớinhu cầu xác định tình trạng MMR ngày càng tăng, những lợi ích này rất được quantâm,19 đặc biệt có ích cho những nơi có điều kiện kinh tế khó khăn như Việt Nam

Vì lý do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn MSH6, PMS2trong carcinôm nội mạc tử cung” với câu hỏi nghiên cứu: “Biểu hiện của MSH6, PMS2trong carcinôm nội mạc tử cung như thế nào?”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Khảo sát tuổi và đặc điểm mô bệnh học của carcinôm nội mạc tử cung

2 Khảo sát biểu hiện dấu ấn MSH6, PMS2 trong carcinôm nội mạc tử cung

3 Đánh giá mối liên quan giữa biểu hiện MSH6, PMS2 với tuổi, đặc điểm môbệnh học trong carcinôm nội mạc tử cung

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về ung thư nội mạc tử cung

1.1.1 Giới thiệu

Carcinôm nội mạc tử cung là bệnh lý ác tính của biểu mô lót phía trong tử cung với

tỷ lệ mắc và tử vong liên quan đến bệnh ngày càng tăng lên trên thế giới, gồm các phânnhóm mô học và phân tử riêng biệt.20

1.1.2 Dịch tễ

Ung thư tử cung là loại ung thư phổ biến thứ sáu ở phụ nữ, với ước tính khoảng

417367 ca mới mắc năm 2020, chiếm 4,5% tổng số ca ung thư ở phụ nữ trên toàn thếgiới21 (Hình 1.1, trang 5)

Ung thư tử cung thường được chẩn đoán sau mãn kinh và thường ở giai đoạn sớm.5

Ở các nước phát triển, tỷ lệ sống sót sau 5 năm rất cao, khoảng 80% ở Hoa Kỳ Ungthư tử cung là nguyên nhân tử vong do ung thư đứng thứ 14, với gần 90000 ca tử vongmỗi năm.22

Ung thư nội mạc tử cung là bệnh lý phụ khoa ác tính phổ biến nhất ở các nước pháttriển và đứng thứ hai ở các nước đang phát triển, sau ung thư cổ tử cung.1

Ung thư nội mạc tử cung phát triển ở khoảng 3% phụ nữ ở Hoa Kỳ23 và là loại ungthư phổ biến thứ tư ở phụ nữ Hoa Kỳ sau ung thư vú, phổi và đại trực tràng.24 Tỷ lệmắc bệnh cao nhất ở độ tuổi từ 60 đến 70, nhưng 2 đến 5% các trường hợp xảy ra trước

40 tuổi.25 Bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung dưới 50 tuổi thường có nguy cơ mắcbệnh mạn tính và/hoặc béo phì.26–28

Tại Việt Nam, ung thư thân tử cung là một trong 6 ung thư thường gặp ở nữ, ướctính năm 2020 có 5354 ca mới mắc.21

Hình 1.1: Bản đồ phân bố ung thư tử cung

(Nguồn: “Globocan, 2020” 21 )

1.1.3 Các yếu tố tiên lượng

• Giai đoạn: Tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với bệnh ở giai đoạn I là từ 80 đến90%, đối với giai đoạn II từ 70 đến 80%, và giai đoạn III và IV từ 20 đến60%.29,30

• Các yếu tố khác: Mô bệnh học, liên quan đến đoạn dưới tử cung, tế bào họcphúc mạc dương tính, xâm lấn mạch máu, mạch lymphô, tuổi, chủng tộc,phân nhóm phân tử.31

1.2 Phân loại ung thư nội mạc tử cung theo cập nhật WHO 2020

Năm 1983, Bokhman đề xuất hai loại bệnh sinh của ung thư nội mạc tử cung, gồmloại I và loại II dựa trên tình trạng béo phì, tăng lipid máu và các dấu hiệu tăngestrogen ở bệnh nhân.32

Loại I thường có các khối u biệt hóa tốt đến vừa, xâm nhập bề mặt cơ tử cung, nhạycảm với progestogen và tiên lượng thuận lợi, đại diện của loại này là carcinôm dạngnội mạc tử cung.33

Loại II thường có khối u biệt hóa kém, xâm nhập cơ tử cung sâu, di căn hạch chậu, ítnhạy cảm với progestogen và tiên lượng tương đối xấu, đại diện của loại này làcarcinôm dịch trong.33

Carcinôm dạng NMTC và carcinôm dịch trong có đặc điểm phân tử khác biệt, mấtchức năng PTEN là nguyên nhân chính gây ra carcinôm dạng NMTC và mất chức năngp53 thường dẫn đến carcinôm dịch trong.33

1.2.1 Cập nhật WHO 2020 về ung thư nội mạc tử cung

Những năm gần đây, hiểu biết của chúng ta về cơ sở sinh bệnh học của carcinômNMTC đã cải thiện Nhờ nghiên cứu của Tổ chức Nghiên cứu Bản đồ bộ gen ungthư,34 phân loại ung thư NMTC đã có sự thay đổi, từ carcinôm NMTC loại I và loại IIsang phân loại phân tử, phản ánh bản chất không đồng nhất.5 Việc áp dụng phân loạiphân tử giúp chẩn đoán và tiên lượng, điều trị cá nhân hóa bệnh nhân tốt hơn Nhữngphát hiện phân tử này được đưa vào ung thư NMTC trong Phân loại của Tổ chức Y tếThế giới 2020.5

Tuy nhiên, Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới vẫn tiếp tục phân loại các khối udựa trên mô bệnh học Phân loại mô bệnh học, có hoặc không có sự hỗ trợ của hóa mômiễn dịch, vẫn là quan trọng nhất để chẩn đoán và quản lý bệnh nhân Ngoài sự thayđổi phân loại phân tử, bốn loại mô học mới đã được đưa vào phân loại carcinôm nộimạc tử cung, bao gồm carcinôm tuyến trung thận, carcinôm tuyến giống trung thận,carcinôm tế bào gai và carcinôm nhầy, típ dạ dày-ruột (Bảng 1.1, trang 7) U tân sinhthần kinh nội tiết có một chương riêng trong phần “U tân sinh thần kinh nội tiết ởđường sinh dục nữ” giống với các bộ phận khác Điều này giúp việc phân loại và quản

lý bệnh nhân nhất quán.35

Bảng 1.1: Phân loại carcinôm NMTC theo WHO 2014 và WHO 2020

• Carcinôm dạng NMTC đột biếnp53

• Carcinôm dạng NMTC có cấuhình phân tử không đặc hiệu(NSMP)

Carcinôm tế bào sáng Carcinôm tuyến tế bào sáng NOS

U thần kinh nội tiết

Độ thấp

Độ cao

Carcinôm tuyến hỗn hợp Carcinôm hỗn hợp

Carcinôm không biệt hóa Carcinôm không biệt hóa, NOSCarcinôm hồi biệt hóa

Carcinôm tế bào gai NOSCarcinôm tuyến trung thậnCarcinôm tuyến giống trung thậnCarcinôm nhầy, típ dạ dày-ruộtCarcinôsarcôm NOS

1.2.2 Phân loại phân tử của carcinôm NMTC

Bốn nhóm phân tử của carcinôm NMTC theo Phân loại Tổ chức Y tế Thế giới 2020đưa ra36: (i) carcinôm NMTC chứa đột biến trong gen mã hóa (miền exonuclease) của

enzyme DNA Polymerase epsilon hay carcinôm NMTC đột biến POLE; (ii) carcinôm

NMTC khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai; (iii) carcinôm NMTC có gen biểu hiện đột

biến trong gen gây ung thư TP53 hay carcinôm NMTC đột biến p53; và (iv) carcinôm

NMTC không có đặc điểm nào trong số 3 khiếm khuyết phân tử trên, được gọi làcarcinôm NMTC có cấu hình phân tử không đặc hiệu (hay carcinôm NMTC NSMP).35

1.2.2.1 Carcinôm NMTC đột biến POLE

Carcinôm NMTC đột biến POLE là ung thư NMTC có số bản sao ổn định với các đột biến lặp lại trong miền exonuclease của POLE, gen liên quan đến quá trình sao

chép và sửa chữa DNA.37–40 Những khối u này có hơn 100 đột biến trên mỗi megabase

Carcinôm NMTC có đột biến POLE thường có các tế bào lymphô thâm nhiễm khối u

Những khối u này có mức độ thay đổi số bản sao thấp nhưng đột biến rất cao và các

tế bào lymphô thâm nhiễm khối u cao thứ phát dẫn đến rối loạn chức năng các proteinsửa chữa bắt cặp sai bao gồm MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.44

Tuy carcinôm NMTC khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai thường biểu hiện mô học

độ cao nhưng tiên lượng trung bình so với carcinôm đột biến POLE và carcinôm đột

biến p53.5 Về mặt mô bệnh học, sự biệt hóa chất nhầy và tế bào lymphô thâm nhiễmkhối u có thể gợi ý loại này.5 Nhóm này cần được xác nhận bằng hóa mô miễn dịch cácprotein MMR MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 hoặc xét nghiệm bất ổn vi vệ tinh, giảitrình tự gen thế hệ mới Điều này có liên quan đến lâm sàng vì những bệnh nhân này cóthể mắc hội chứng Lynch tiềm ẩn, có khuynh hướng ung thư đại trực tràng và buồngtrứng.35

1.2.2.3 Carcinôm NMTC đột biến p53

Phân tích của TCGA và các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tất cả carcinômNMTC bất thường p53, bao gồm dịch trong, dạng nội mạc tử cung độ 3 cũng như cácloại mô học khác, kể cả một số carcinôm dạng NMTC độ thấp, có bất thường về genvới sự thay đổi số lượng bản sao sinh dưỡng cao.35 Những khối u này thường có môhọc độ cao với nhân không điển hình lan tỏa, có cấu trúc dạng tuyến hoặc dạng đặc.5Trên lâm sàng, những bệnh nhân này có tiên lượng xấu, đặc biệt nếu chẩn đoán ởgiai đoạn muộn.35 Hiệp hội Ung thư Phụ khoa Anh khuyến nghị điều trị tại trung tâmung thư, kết hợp với chẩn đoán hình ảnh và liệu pháp điều trị bổ trợ.35

1.2.2.4 Carcinôm NMTC có cấu hình phân tử không đặc hiệu (carcinôm NMTC NSMP)

Carcinôm NMTC có cấu hình phân tử không đặc hiệu không có khiếm khuyết sửachữa bắt cặp sai, tải lượng đột biến trung bình và tiên lượng từ trung bình đến thuậnlợi Nhóm này có carcinôm dạng nội mạc tử cung chiếm đa số với ER, PR dương tính

và tỷ lệ đáp ứng cao với liệu pháp điều trị nội tiết.35

Các đột biến PTEN, CTNNB1, PIK3CA, ARID1A và KRAS đã được tìm thấy trong

nhóm này Những khối u này thường có mô học độ thấp, lâm sàng liên quan đến béophì, hiếm muộn và đái tháo đường, và tiên lượng từ tốt đến trung bình.35

1.2.3 Phân loại mô học của carcinôm NMTC

1.2.3.1 Carcinôm dạng nội mạc tử cung

Carcinôm dạng NMTC là loại mô học phổ biến nhất, chiếm 75 đến 80% các trườnghợp Carcinôm dạng NMTC có bốn loại phân tử, điều này cho thấy sự không đồng nhất

về mặt di truyền trong loại mô học này Nhiều carcinôm dạng NMTC độ 3 có cấu hình

bộ gen tương tự như carcinôm dịch trong, với sự thay đổi số lượng bản sao cao và độtbiến p53.45–47

Hầu hết các carcinôm dạng NMTC đều ở độ thấp (độ 1 hoặc 2), được chẩn đoán ởgiai đoạn sớm và có tiên lượng tốt.48 Khoảng 5% carcinôm dạng NMTC độ thấp là cóđột biến p53 với tiên lượng xấu hơn.45,49 Carcinôm dạng NMTC độ 3 có đột biến p53biểu hiện xâm lấn hơn và có tiên lượng kém hơn so với các carcinôm dạng NMTCphân nhóm phân tử khác.50 Carcinôm dạng NMTC bao gồm các tế bào trụ cao lót cáctuyến giáp lưng mà không có lớp đệm xen kẽ Các tuyến dạng sàng phổ biến Đôi khi,ung thư dạng NMTC có cấu trúc phát triển u nhú hoặc tuyến nhánh nổi bật5 (Hình 1.2)

1.2.3.2 Carcinôm dịch trong

Carcinôm dịch trong là loại carcinôm NMTC phổ biến thứ hai, chiếm khoảng 10%các trường hợp.51 Carcinôm dịch trong có cấu trúc nhú và các tuyến với các đường viềnrăng cưa Các tế bào có nhân không điển hình rõ rệt, hạt nhân lớn và nhiều phân bào.Đôi khi, carcinôm dịch trong có cấu trúc tuyến chiếm ưu thế, nhưng nhân không điểnhình rõ, được xem là chìa khóa để phân loại khối u này5 (Hình 1.2, trang 13)

1.2.3.3 Carcinôm tế bào sáng

Carcinôm tế bào sáng là loại mô học không phổ biến, chiếm <5% ung thư NMTC,

và thường gặp ở bệnh nhân lớn tuổi, sau mãn kinh.52,53 Khối u bao gồm các tế bào đahình khác nhau, có thể là đa giác, vuông, phẳng hoặc đầu đinh và bào tương sáng hoặc

ái toan Các tế bào có thể sắp xếp theo cấu trúc dạng nhú, dạng ống nang và/hoặcdạng đặc35 (Hình 1.2, trang 13).

1.2.3.4 Carcinôm hỗn hợp

Carcinôm hỗn hợp gồm hai loại mô học riêng biệt được xác định, ít nhất một trong

số đó là carcinôm dịch trong hoặc tế bào sáng và chúng phải có sự khác biệt về mặt môbệnh học cũng như hóa mô miễn dịch.35

1.2.3.5 Carcinôm không biệt hóa và hồi biệt hóa

Carcinôm không biệt hóa và hồi biệt hóa là loại mô học rất xâm lấn trên lâm sàng.Những khối u này được định nghĩa là u biểu mô không biệt hóa dòng cụ thể Chúngđược đặc trưng bởi một dân số tế bào đồng nhất gồm các tế bào có kích thước nhỏ đếntrung bình được sắp xếp thành các dải đặc, không hình thành dạng tuyến, dạng bè hoặcdạng ổ, có thể có hoại tử hoặc các ổ sừng hóa,… Khối u thường có hoại tử và nhiềuphân bào Phần lớn các trường hợp là đơn hình, khoảng 40% trường hợp cho thấy sựkết hợp với carcinôm dạng nội mạc tử cung độ 1 hoặc 2, nhưng hiếm gặp carcinômdạng nội mạc tử cung độ 3 hoặc dịch trong35 (Hình 1.3, trang 13)

1.2.3.6 Carcinôm tuyến trung thận và giống trung thận

Cả hai khối u này đều có nhiều điểm tương đồng về hình thái, HMMD và phân tử.Tuy carcinôm tuyến trung thận cho thấy bằng chứng rõ ràng về tàn dư trung thậnnhưng trong carcinôm giống trung thận, tàn dư trung thận không thể xác định được.35Những khối u này thường cho thấy các ống nhỏ với chất giống keo đặc ái toan kếthợp với nhiều cấu trúc, bao gồm u nhú, nhú, ống, dạng lưới, cấu trúc đặc và hình thoi.Những khối u này thường cho thấy GATA3 dương tính lan tỏa, phù hợp với nguồngốc/sự biệt hóa của ống trung thận Calretinin và CD10 dương tính cũng đã được mô

tả ER và PR là âm tính và p53 biểu hiện kiểu hoang dã.35

1.2.3.7 Carcinôm tế bào gai, NOS

Carcinôm tế bào gai cực kỳ hiếm gặp ở tử cung Các yếu tố nguy cơ bao gồm tìnhtrạng viêm mạn tính, chiếu xạ trước đó và nhiễm vi-rút HPV Về mặt mô bệnh học,carcinôm tế bào gai nguyên phát của NMTC giống với carcinôm tế bào gai ở nhữngnơi khác trong cơ thể, nhưng có thể có ít tế bào học không điển hình hơn.35

1.2.3.8 Carcinôm nhầy, típ dạ dày-ruột

Carcinôm NMTC nhầy típ dạ dày-ruột chỉ mới được mô tả gần đây Vì trước đây,các khối u có hình thái này phát triển ở cổ tử cung Về mặt mô học, carcinôm NMTCnhầy típ dạ dày-ruột đặc trưng bởi cấu trúc tuyến tiết nhầy có thể bao gồm các tế bàođài Các tế bào u thường có ER và PR âm tính, không giống như carcinôm dạng nộimạc tử cung biệt hóa nhầy (Hình 1.3, trang 13).35

Hình 1.2: Mô bệnh học carcinôm nội mạc tử cung

(A) Carcinôm dạng nội mạc tử cung, (B) Carcinôm dịch trong,

(C) Carcinôm tế bào sáng, (D) Carcinôsarcôm (Nguồn:“Blaustein”54)

Hình 1.3: Mô bệnh học carcinôm nội mạc tử cung

(A) Carcinôm hồi biệt hóa, (B) Carcinôm nhầy, típ dạ dày-ruột (Nguồn “Singh” 35)

1.3 Giai đoạn FIGO 2023

Bảng 1.2: Giai đoạn FIGO 2023 của ung thư nội mạc tử cung a,b

(Nguồn: “Berek”55)

Giai đoạn Mô tả

Giai đoạn I Giới hạn ở thân tử cung và buồng trứngc

IA Giới hạn trong tử cung hoặc loại mô học không diễn tiến nhanh

(non-aggressive), ví dụ: carcinôm dạng NMTC độ thấp, xâm nhập

<1/2 cơ tử cung hoặc xâm nhập mạch máu, mạch lymphô khu trúhoặc không xâm nhập mạch máu, mạch lymphô hoặc tiên lượng tốtIA1: Loại mô học không diễn tiến nhanh giới hạn trong polypNMTC hoặc giới hạn trong NMTC

IA2: Loại mô học không diễn tiến nhanh, xâm nhập <1/2 cơ tửcung và xâm nhập mạch máu, mạch lymphô khu trú hoặc khôngIA3: Carcinôm dạng NMTC độ thấp giới hạn trong tử cung vàbuồng trứngc

IB Loại mô học không diễn tiến nhanh, xâm nhập ≥ 1/2 cơ tử cung,

xâm nhập mạch máu, mạch lymphô khu trú hoặc khôngd

IC Loại mô học diễn tiến nhanh (aggressive)e giới hạn trong polyp

hoặc nội mạc tử cungGiai đoạn II Xâm nhập mô đệm cổ tử cung mà không lan rộng ra ngoài tử

cung hoặc xâm nhập mạch máu, mạch lymphô lan tỏa hoặc loại môhọc xâm lấn có xâm nhập cơ tử cung

IIA Xâm nhập mô đệm cổ tử cung với loại mô học không diễn tiến

nhanhIIB Xâm nhập mạch máu, mạch lymphô lan tỏad với mô học không

diễn tiến nhanhIIC Loại mô học diễn tiến nhanhe và xâm nhập cơ tử cung bất kể mức

độGiai đoạn III Khối u xâm nhập khu trú bất kể loại mô học

IIIA Xâm nhập thanh mạc tử cung, phần phụ bất kể xâm nhập trực

tiếp hoặc di cănIIIA1: Xâm nhập buồng trứng hoặc tai vòi (trừ trường hợp giaiđoạn IA3)c

IIIA2: Xâm nhập dưới thanh mạc tử cung hoặc quá thanh mạc tửcung

IIIB Di căn hoặc xâm nhập trực tiếp tới âm đạo và/hoặc chu cung

hoặc phúc mạc chậuIIIB1: Di căn hoặc xâm nhập trực tiếp tới âm đạo và/hoặc chucung

IIIB2: Di căn tới phúc mạc chậuIIIC Di căn hạch chậu hoặc hạch quanh động mạch chủ hoặc cả haif

IIIC1: Di căn hạch chậuIIIC1i: Di căn phát hiện ổ nhỏ (micrometastasis)IIIC1ii: Di căn phát hiện ổ lớn (macrometastasis)IIIC2: Di căn hạch quanh động mạch chủ tới mạch máu thận, cóhoặc không có di căn hạch chậu

IIIC2i: Di căn phát hiện ổ nhỏIIIC2ii: Di căn phát hiện ổ lớnGiai đoạn IV Xâm nhập niêm mạc bàng quang và/hoặc niêm mạc ruột và/hoặc

di căn xaIVA Xâm nhập niêm mạc bàng quang và/hoặc niêm mạc ruột

IVB Di căn phúc mạc ngoài vùng chậu

IVC Di căn xa, bao gồm di căn hạch ngoài hoặc trong ổ bụng phía

trên mạch máu thận, phổi, gan, não, hoặc xương

aUng thư NMTC được xác định giai đoạn bằng phẫu thuật và mô bệnh học Trongtất cả các giai đoạn, mức độ tổn thương, loại mô học và xâm nhập mạch máu, mạch

lymphô phải được báo cáo Nếu xét nghiệm phân loại phân tử (đột biến POLE, MMRd,

đột biến p53, NSMP) có sẵn thì nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân ung thư NMTC

để phân tầng nhóm nguy cơ tiên lượng và là yếu tố có thể ảnh hưởng đến quyết địnhđiều trị bổ trợ.

bTrong ung thư NMTC giai đoạn sớm, phẫu thuật tiêu chuẩn là cắt toàn bộ tử cungkèm vòi trứng, buồng trứng hai bên thông qua phương pháp nội soi xâm lấn tối thiểu.Carcinôm dạng NMTC độ thấp liên quan đến NMTC và buồng trứng được coi làtiên lượng tốt và không nên điều trị bổ trợ nếu đáp ứng tất cả các tiêu chí dưới đây.Bệnh giới hạn ở carcinôm dạng NMTC độ thấp liên quan đến NMTC và buồng trứng(giai đoạn IA3) phân biệt với sự lan rộng của carcinôm NMTC tới buồng trứng (giaiđoạn IIIA1), theo các tiêu chí sau: (1) xâm nhập <1/2 cơ tử cung; (2) không có xâmnhập mạch máu, mạch lymphô nhiều/lan tỏa; (3) không có di căn nơi khác; (4) 1 bênbuồng trứng, giới hạn trong buồng trứng, không xâm lấn vỏ bao/vỏ bao vỡ (tươngđương với pT1a)

dXâm nhập mạch máu, mạch lymphô nhiều/lan tỏa được định nghĩa trong WHO

2020 là ≥5 mạch

ePhân độ và loại mô học:

• Carcinôm dịch trong, carcinôm tế bào sáng, carcinôm tuyến trung thận vàgiống trung thận, carcinôm nhầy típ dạ dày-ruột, carcinôm không biệt hóa vàcarcinôsarcôm được xem là độ cao Carcinôm dạng NMTC, phân độ dựa trênthành phần đặc: độ thấp gồm độ 1 (≤5%) và độ 2 (6%-50%); và độ cao là độ

3 (>50%) Nhân không điển hình rõ làm tăng độ mô học của độ 1 và độ 2 lên

1 độ Sự hiện diện của nhân không điển hình không thường gặp với cấu trúc

độ thấp nên được đánh giá p53 và xem xét carcinôm dịch trong Carcinômtuyến có thành phần biệt hóa gai được đánh giá dựa trên đặc điểm vi thể củathành phần tuyến

• Loại mô học không diễn tiến nhanh gồm carcinôm dạng NMTC độ thấp (độ 1

và 2) Loại mô học diễn tiến nhanh gồm carcinôm dạng NMTC độ cao (độ 3),

dịch trong, tế bào sáng, không biệt hóa, hỗn hợp, trung thận và giống trungthận, nhầy típ dạ dày-ruột và carcinôsarcôm.

• Cần lưu ý rằng carcinôm dạng NMTC độ cao không đồng nhất về mặt tiênlượng, lâm sàng và phân tử, được hưởng lợi nhiều nhất từ việc áp dụng phânloại phân tử để cải thiện tiên lượng và điều trị Nếu không xác định đượcphân loại phân tử, carcinôm dạng NMTC độ cao được xếp cùng nhóm vớiloại mô học diễn tiến nhanh

fDi căn phát hiện ổ nhỏ được xem là di căn (pN1 (mi)) Ý nghĩa tiên lượng của các

tế bào u đơn lẻ vẫn chưa rõ ràng Sự hiện diện của tế bào u đơn lẻ phải được báo cáo vàđược xem làm pN0(i+) Di căn phát hiện ổ lớn có kích thước >2mm, Di căn phát hiện ổnhỏ có kích thước 0,2-2mm và/hoặc >200 tế bào, các tế bào u đơn lẻ có kích thước

<0,2mm và ≤200 tế bào dựa theo FIGO và AJCC tái bản lần thứ 8

1.3.1 Mô học trong carcinôm NMTC theo FIGO 2023

Loại mô học là một yếu tố tiên lượng quan trọng trong carcinôm NMTC Tất cảcarcinôm NMTC được phân loại theo Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 2020,5 baogồm carcinôm dạng NMTC, carcinôm dịch trong, carcinôm tế bào sáng, carcinôm hỗnhợp, carcinôm không biệt hóa, carcinôsarcôm, và carcinôm khác ít gặp như carcinômtuyến trung thận, carcinôm tuyến giống trung thận, carcinôm tế bào gai NOS, carcinômnhầy típ dạ dày-ruột Carcinôm dạng NMTC độ 3 không đồng nhất về mặt lâm sàng,tiên lượng, phân tử, đây là loại được hưởng lợi nhiều nhất từ việc áp dụng phân loạiphân tử Phân loại phân tử cho carcinôm dạng NMTC độ cao có thể phân thành nhóm

có tiên lượng tốt (carcinôm đột biến POLE) đến nhóm có tiên lượng xấu (carcinôm đột

biến p53)

1.3.2 Phân độ mô học

Phân độ mô học rất quan trọng trong mẫu sinh thiết/nạo ban đầu và mẫu bệnh phẩmphẫu thuật tử cung.50 Carcinôm dịch trong, carcinôm tế bào sáng, carcinôm hỗn hợp,

carcinôm không biệt hóa, carcinôsarcôm, và carcinôm khác ít gặp như carcinôm tuyếntrung thận, carcinôm giống trung thận, carcinôm tế bào gai NOS, carcinôm nhầy típ dạdày-ruột được xếp vào độ cao.50

Đối với carcinôm dạng NMTC, phân loại có ý nghĩa tiên lượng,56 chủ yếu dựa trênđặc điểm cấu trúc.57 Carcinôm dạng NMTC độ thấp chia thành độ 1 và 2, có thànhphần đặc lần lượt là ≤5% và 6-50%.57 Carcinôm dạng NMTC độ cao (độ 3) có thànhphần đặc >50% Hệ thống phân loại nhị giá này cho phép đưa ra quyết định lâm sàng

dễ dàng hơn,58 nhưng hệ thống phân loại thành 3 độ vẫn có giá trị ở những bệnh nhân

có nhu cầu bảo tồn khả năng sinh sản.55 Điều quan trọng cần lưu ý khi nhân không điểnhình rõ ràng sẽ làm tăng độ của khối u từ độ 1 hoặc 2 lên 1 độ Carcinôm tuyến cóthành phần biệt hóa gai được đánh giá dựa trên đặc điểm vi thể của thành phần tuyến.55

Carcinôm NMTC khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai và đột biến POLE thường ở độ

cao do thường xuyên đột biến.55

1.3.3 Xâm nhập cơ tử cung

Xâm nhập cơ tử cung là yếu tố tiên lượng quan trọng.30 Xâm nhập cơ tử cung đượcđánh giá bằng tỷ lệ độ dày cơ tử cung bị xâm nhập gồm: không xâm nhập, xâm nhập

<1/2 cơ tử cung, xâm nhập ≥1/2 cơ tử cung.55

1.3.4 Xâm nhập mạch máu, mạch lymhphô

Xâm nhập mạch máu, mạch lymhphô là hiện diện tế bào u trong lòng ống được lótbởi tế bào nội mô.59 Ngoài ra, nghiên cứu của Bosse và cộng sự (2015)60 nghiên cứu 3cách tiếp cận xâm nhập mạch máu, mạch lymphô, bao gồm (i) cách tiếp cận 2 giá trị:

có hoặc không có xâm nhập mạch máu, mạch lymphô, (ii) cách tiếp cận 3 giá trị:không xâm nhập mạch máu, mạch lymphô, xâm nhập mạch máu, mạch lymphô khutrú, lan tỏa, (iii) cách tiếp cận 4 giá trị: không xâm nhập mạch máu, mạch lymphô, xâmnhập mạch máu, mạch lymphô tối thiểu, trung bình, nhiều, kết quả nghiên cứu cho thấyxâm nhập mạch máu, mạch lymhphô lan tỏa bằng cách tiếp cận 3 giá trị là yếu tố tiên

lượng độc lập mạnh nhất đối với tái phát vùng chậu, di căn xa.60 Theo khuyến cáo củaPhân loại Tổ chức Y tế Thế giới 2020, xâm nhập mạch máu, mạch lymphô lan tỏa là

≥5 mạch.5

1.3.5 Xâm nhập mô đệm cổ tử cung

Các tế bào u xâm nhập mô đệm cổ tử cung Các trường hợp xâm nhập bề mặt biểu

mô cổ tử cung và/hoặc các tuyến cổ trong cổ tử cung (bằng cách trực tiếp hoặc di căn)không được tính.61

1.3.6 Xâm nhập phần phụ

Xâm nhập phần phụ ảnh hưởng đến khả năng sống còn toàn bộ.62 Trước đây, người

ta cho rằng cần phải phân biệt giữa carcinôm NMTC với di căn buồng trứng và cáckhối u nguyên phát đồng thời của NMTC và buồng trứng Trong trường hợp khối u ở

độ cao, sự xâm nhập buồng trứng hầu như luôn được phân loại là di căn Tuy nhiên,đối với các carcinôm dạng NMTC độ thấp, các nghiên cứu phân tử gần đây đã chỉ rarằng có mối liên quan giữa khối u NMTC và buồng trứng trong phần lớn các trườnghợp, cho thấy rằng khối u nguyên phát ở NMTC và sau đó lan đến buồng trứng.63,64

Do đó, Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 2020, hướng dẫn của Hiệp hội Ung thưPhụ khoa Châu Âu, Hiệp hội Xạ trị và Ung thư Châu Âu, Hiệp hội Giải phẫu bệnhChâu Âu10 đề nghị điều trị bảo tồn cho nhóm bệnh nhân mắc đồng thời carcinômNMTC độ thấp và buồng trứng nếu đáp ứng các tiêu chí sau, cho thấy tiên lượng tốt.65Phân loại FIGO 2023 đã xác nhận quan điểm này và phân loại giai đoạn IA3 khicarcinôm NMTC độ thấp đáp ứng các tiêu chí sau: (1) không xâm nhập ≥1/2 cơ tửcung; (2) không có xâm nhập mạch máu, mạch lymphô lan tỏa; (3) không có di căn nơikhác; (4) 1 bên buồng trứng, giới hạn ở buồng trứng, không xâm lấn vỏ bao/vỡ vỏ bao(tương đương với pT1a) Các trường hợp không đáp ứng các tiêu chí này được xem làcarcinôm NMTC lan rộng đến buồng trứng (Giai đoạn IIIA1) Khối u liên quan đến taivòi cần được báo cáo và xếp giai đoạn IIIA.55

1.3.7 Xâm nhập thanh mạc tử cung

Xâm nhập thanh mạc tử cung là khối u lan đến mô liên kết sợi dưới trung mô hoặclớp trung mô, bất kể tế bào u có hoặc không có trên bề mặt thanh mạc của tử cung.55

1.3.8 Tình trạng di căn hạch

Tình trạng di căn hạch là yếu tố tiên lượng quan trọng trong carcinôm NMTC.55

1.3.9 Phân loại phân tử

Các đặc điểm phân tử có thể được sử dụng để ước tính nguy cơ tái phát và khả năngsống sót của carcinôm NMTC Phân loại dựa trên TCGA có thể được áp dụng vào thựchành lâm sàng, bằngg cách sử dụng 3 dấu ấn HMMD (p53, MSH6, PMS2) và một xét

nghiệm phân tử (phân tích các đột biến POLE gây bệnh).55

1.4 Hội chứng Lynch

Hội chứng Lynch bao gồm cá nhân và gia đình có đột biến gen trội gây bệnh ở một

trong các gen sửa chữa bắt cặp sai DNA (MLH1, MSH2, MSH6, và PMS2) hoặc gen EPCAM Những người mắc hội chứng Lynch có nguy cơ phát triển nhiều loại ung thư,

đặc biệt là ung thư đại trực tràng, nội mạc tử cung và/hoặc buồng trứng.51

Hội chứng Lynch chiếm 2 đến 5% trong tất cả các loại ung thư NMTC.66–68 Ở nhữngbệnh nhân mắc hội chứng Lynch, nguy cơ suốt đời bị ung thư NMTC dao động từ 17

đến 71% đối với những người có đột biến MLH1, MSH2 hoặc MSH6 và 13 đến 15% đối với những người có đột biến PMS2, so với dân số chung từ 2 đến 3%.69

i Lựa chọn chính xác DNA base tại mỗi vị trí, được thực hiện bởi thành phầnpolymerase của DNA polymerase (ε và δ).

ii Đọc (proof-reading) chuỗi mới được tổng hợp, được thực hiện bởi exonucleasecủa DNA polymerase (ε và δ)

iii Sửa chữa DNA không phù hợp sau sao chép, được thực hiện bởi hệ thốngMMR

DNA không phù hợp có 2 loại: không phù hợp base-base và lỗi chèn-xóa (indel) tạicác trình tự lặp lại Các đoạn bazơ lặp đi lặp lại trong chuỗi DNA được gọi là các đoạnlặp song song ngắn hoặc vi vệ tinh; chúng hiện diện khắp bộ gen Các lỗi chèn xóatrong các chuỗi khó bị phát hiện bởi chức năng đọc (proof-reading) của DNApolymerase Các protein sửa chữa bắt cặp sai, bao gồm MLH1, MSH2, MSH6, PMS2,nhận ra sự không phù hợp và phát hiện chúng để cắt bỏ, tái tổng hợp chính xác.11

Cơ chế MMR đảm bảo tính toàn vẹn của bộ gen và ngăn chặn việc xóa hoặc chèncác đoạn DNA bất thường vào các vệ tinh siêu nhỏ Quá trình này phụ thuộc vào bốnprotein chính: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 MSH2-MSH6 là dị vòng đầu tiên liên kếtvới các bazơ không khớp trong DNA Tiếp theo, dị vòng MLH1-PMS2 loại bỏ đoạnbất thường và tổng hợp lại chuỗi DNA đã sửa tại vị trí không khớp70 (Hình 1.4, trang22)

Với hệ thống khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai, tế bào nhận một lượng lớn các độtbiến và phát triển thành ung thư Tất cả các bắt cặp lỗi tích lũy khi hệ thống khiếmkhuyết MMR, dẫn đến tình trạng mất ổn định định vi vệ tinh (MSI) MSI là kết quả củakhiếm khuyết MMR, và 2 thuật ngữ này thường được sử dụng thay thế cho nhau.11 Đểđánh giá gánh nặng đột biến, giải trình tự gen thế hệ mới đã được đưa vào sử dụngtrong thực hành lâm sàng, và cũng được chỉ định trong những ung thư không liên quanđến hội chứng Lynch.71–73

Hình 1.4: Các dị hợp tử MSH2, MSH6 và MLH1, PMS2 đóng các vai trò trong việc nhận dạng lỗi, cắt bỏ và tái tổng hợp DNA tại các vị trí không khớp

ii Chẩn đoán phân tử của carcinôm NMTC: phân loại TCGA yêu cầu xét nghiệmHMMD MMR hoặc MSI đối với tất cả các trường hợp để xác định carcinôm NMTCkhiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai để quản lý bệnh nhân Những khối u này không có

Lỗi bắt cặp DNA

ác định lỗi

Cắt bỏ

Tái tổng hợp

khả năng đáp ứng với điều trị bảo tồn bằng progesterone, và hóa trị không mang lại lợiích đáng kể nào, mặt khác lại đáp ứng tốt với xạ trị.

iii Xét nghiệm tiên đoán: khối u khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai ở tất cả các vịtrí đủ điều kiện để thực hiện điều trị nhắm trúng đích bằng thuốc ức chế điểm kiểm soátmiễn dịch

1.5.2 Khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai ở ung thư NMTC

Khoảng 20-40% ung thư NMTC có khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai.74 Hầu hết

ung thư NMTC xảy ra lẻ tẻ do quá trình tăng methyl hóa vùng khởi động MLH1.

Một số trường hợp ung thư NMTC khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai (khoảng 3-5%ung thư NMTC nói chung)5 là do hội chứng Lynch Trong những trường hợp này, bệnhnhân có alen mang bệnh của cha hoặc mẹ và mất chức năng của alen thứ hai trong môđích, thường là đại trực tràng hoặc NMTC, dẫn đến ung thư

độ đặc hiệu cao.76 Hơn nữa, xét nghiệm này không cần mô lành tính để so sánh, đây làđiểm quan trọng trong phân tích mẫu sinh thiết

1.5.3.2 Giải trình tự gen thế hệ mới

Giải trình tự gen thế hệ mới cũng là một xét nghiệm phân tử phù hợp để đánh giáMSI, đặc biệt ở những bệnh nhân ung thư không có hội chứng Lynch.77 Tuy nhiên, giảitrình tự gen thế hệ mới chỉ nên được thực hiện ở những trung tâm có kinh nghiệm

1.5.3.3 Hóa mô miễn dịch

Xét nghiệm MSI hoặc HMMD protein MMR để phát hiện khiếm khuyết MMR Haiphương pháp này có độ nhạy và tương đồng khoảng 96%.11 Hiệp hội các nhà giải phẫubệnh Hoa Kỳ khuyến cáo bệnh nhân carcinôm NMTC xem xét điều trị ức chế điểmkiểm soát miễn dịch nên dùng HMMD MMR hơn xét nghiệm MSI hoặc giải trình tựthế hệ mới.78 Ưu điểm của phương pháp này là tiết kiếm chi phí, dễ tiếp cận đối với bác

sĩ giải phẫu bệnh.11

1.6 Diễn giải kết quả hóa mô miễn dịch MMR

1.6.1 Biểu hiện MMR bình thường

Theo Hiệp hội Bác sĩ giải phẫu bệnh chuyên về phụ khoa Anh,11 sự biểu hiện củaprotein MMR trong các mô bình thường là bắt màu nhân Các tế bào u thường đặctrưng bởi tỷ lệ tăng sinh cao hơn so với mô bình thường nên cường độ bắt màu thườngmạnh hơn so với nội chứng là các tuyến bình thường hoặc tế bào viêm11 (Hình 1.5,trang 25)

Hiện tại, chưa có một nghiên cứu chính xác về ngưỡng tỷ lệ biểu hiện MMR bìnhthường, các nhà nghiên cứu đề xuất ngưỡng là 1%, 5%, 10%.79 Theo Hiệp hội các nhàgiải phẫu bệnh Hoa Kỳ hướng dẫn báo cáo kết quả MMR ở carcinôm đại trực tràngnăm 202180 và ở nội mạc tử cung năm 201981 mô tả MMR biểu hiện bình thường khi

“bất kỳ nhân tế bào u dương tính” Nghiên cứu của Chen và cộng sự (2019)79 về hướngdẫn thực hành đánh giá dấu ấn sinh học của ung thư trực tràng mô tả cách đánh giá cácdấu ấn MMR sử dụng ngưỡng là >5% nhân tế bào u với cường độ bắt màu ít nhất bằng

nội chứng được xem là không mất biểu hiện MMR Nghiên cứu của Jain và cộng sự(2021)82 thực hiện trên 82 bệnh nhân carcinôm NMTC ở Ấn Độ thực hiện nhuộmHMMD 4 dấu ấn MMR, biểu hiện MMR được xem là “bình thường” khi ≥1% nhân bắtmàu với cường độ bất kỳ, “bất thường” khi nội chứng (tế bào mô đệm, tuyến nội mạcbình thường và tế bào lymphô) dương tính và tế bào u không bắt màu hoàn toàn hoặcbắt màu <1% Nghiên cứu của Pai (2016)83 cho thấy hầu hết các bác sĩ giải phẫu bệnh

có kinh nghiệm diễn giải kết quả protein MMR trên HMMD là “không mất biểu hiện”khi có protein MMR biểu hiện mạnh >10% khối u

Hình 1.5: PMS2 biểu hiện bình thường trong carcinôm nội mạc tử cung

A PMS2 biểu hiện bình thường trong carcinôm NMTC

B Tế bào u có cường độ bắt màu mạnh hơn so với tế bào mô đệm