nghiên cứu thực hiện phản ứng ghép đôi sử dụng xúc tác nano từ tính cufe2o4

Với bản chất là làm giảm năng lượng hoạt hóa, tạo điều kiện cho phản ứng xảy ra dễ dàng hơn, nhằm mang lại hiệu suất phản ứng cao, mà không bị tiêu hao trong suốt quá trình phản ứng, nên

TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU

Hạt nano từ tính

1.1.1 Giới thiệu xúc tác nano từ tính CuFe 2 O 4

Trong quá trình tổng hợp hữu cơ, ứng dụng chất xúc tác trở nên phổ biến nhờ khả năng làm giảm năng lượng hoạt hóa, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng Chất xúc tác được phân loại thành đồng thể và dị thể dựa trên sự có hay không của bề mặt phân chia pha Xúc tác đồng thể phân tán tốt trong môi trường phản ứng, mang lại hiệu suất phản ứng tối ưu Ngược lại, xúc tác dị thể có sự phân chia pha với pha phản ứng, hoạt độ thấp hơn nhưng có ưu điểm là dễ thu hồi sau phản ứng bằng các phương pháp đơn giản Việc tái sử dụng xúc tác dị thể giúp tiết kiệm chi phí và giảm ô nhiễm môi trường, phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh.

2 những năm gần đây ví dụ như: các nano kim loại [4], các loại zeolite [5], than hoạt tính [6], chitosan [7], vật liệu khung hữu cơ kim loại [8], v.v

Như đã đề cập ở trên, sự phân tán không thực sự đồng đều là một trong những nhược điểm lớn của xúc tác dị thể Để cải tiến, nhiều nghiên cứu đã được phát triển, nhằm giảm tối đa kích thước của hạt xúc tác dị thể, từ đó mà tăng diện tích bề mặt, tăng diện tích tiếp xúc cho xúc tác và để hạt xúc tác được phân tán tốt hơn [9] Một trong những hướng nghiên cứu về xúc tác dị thể như vậy là phát triển các vật liệu nano có tính thuận từ, sử dụng làm xúc tác Xúc tác từ tính hiện nay đang nổi lên như một trào lưu mới của ngành tổng hợp hữu cơ [10] Rất nhiều hợp chất hữu cơ phức tạp được tổng hợp một cách dễ dàng nhờ vào sự tham gia của xúc tác nano từ tính [11, 12] Không những thế, vật liệu nano từ tính có thể dễ dàng tách loại và thu hồi sau phản ứng khi áp vào hệ một từ trường ngoài Bằng cách đó, ta có thể gạn, hút lấy chất lỏng hoặc sản phẩm phản ứng một cách hết sức dễ dàng (Hình 1.1) Nếu từ trường ngoài đủ mạnh, có thể hạn chế đến mức thấp nhất sự thất thoát của hạt xúc tác từ tính ra môi trường phản ứng [13]

Ưu điểm nổi trội khác của chất xúc tác nano từ tính là khả năng xúc tác hiệu quả trong một số phản ứng hữu cơ mà không cần thêm bất kỳ chất xúc tác kim loại quý nào hỗ trợ Ví dụ, nano Fe2O3 là chất xúc tác cho phản ứng ghép đôi C–C, oxit sắt từ Fe3O4 được dùng cho phản ứng ghép ba cấu tử giữa aldehyde, alkyne và amine, nano ferrite đồng CuFe2O4 được dùng để xúc tác trong quá trình aryl hóa nguyên tử nitơ của dị vòng với aryl halide nhằm tạo liên kết C–N, nano ferrite cobalt CoFe2O4 và nano ferrite nickel NiFe2O4 là những chất xúc tác hiệu quả trong phản ứng giữa các aryl halide và dẫn xuất của phenol tạo liên kết C–O Thậm chí, phản ứng Sonogashira sử dụng nano NiFe2O4 làm chất xúc tác giữa nhiều loại alkyl cũng như aryl halide cho phản ứng với phenylacetylene trong môi trường không cần hỗ trợ của kim loại Cu.

Hình 1.1 Tách các hạt nano coban trong huyền phù Co-H 2 O (1g/L) bằng từ trường tại các mốc thời gian khác nhau sau khi đặt nam châm

Trong số những xúc tác nano từ kể trên thì nano ferrite đồng CuFe2O4 (Hình 1.2) là loại xúc tác đã nhận được sự quan tâm lớn trong những năm trở lại đây [25, 26]

Nó được xem là loại xúc tác nano từ tối cho một loạt các phản ứng tổng hợp hữu cơ, có thể kể đến như phản ứng azide – alkyne [27], phản ứng hình thành liên kết C–S giữa aryl halide và lưu huỳnh nguyên tố hoặc disulfide [28], hoặc phản ứng ghép đôi giữa phenol và aryl halide để hình thành liên kết C–O mới [29] v.v

Trong những báo cáo trước đây đã cho thấy, xúc tác từ nano ferrit đồng CuFe2O4 được điều chế thành công bằng những phương pháp khá đơn giản, có thể không cần trải qua những bước xử lí bề mặt trước khi được đưa vào sử dụng [30] Nano CuFe2O4 là một loại vật liệu khá ổn định về nhiệt và kích thước của các hạt thương mại thường rơi vào khoảng 20 nm [14] Nano ferrit sắt đồng CuFe2O4 còn được biết đến như là một loại xúc tác dị thể có tính siêu thuận từ (superparamagnetism) Những vật liệu

Siêu thuận từ là vật liệu có từ tính rất mạnh khi có từ trường ngoài và từ tính ngay lập tức bằng không khi ngắt từ trường bên ngoài Điều này có nghĩa là từ dư và lực kháng từ của vật liệu siêu thuận từ bằng không Vật liệu siêu thuận từ nano ferrit đồng CuFe2O4 là một loại xúc tác dị thể có khả năng phân tán, độ bền nhiệt tốt và dễ dàng thu hồi, phù hợp cho nhiều ứng dụng.

Hình 1.2 Cấu trúc của một đơn vị cấu trúc CuFe 2 O 4

Không dừng lại ở khả năng phân tán tốt, dễ thu hồi bằng từ trường ngoài, nano CuFe2O4 còn chứng minh được khả năng xúc tác dù chỉ ở nồng độ rất thấp, trong môi trường không cần sự hỗ trợ của phối tử (ligand), và có khả năng tái sử dụng nhiều lần mà không làm giảm hiệu suất phản ứng Những đánh giá về khả năng xúc tác của nano ferrit đồng sẽ được thảo luận chi tiết ở phần sau

1.1.2 Ứng dụng của nano CuFe 2 O 4 trong xúc tác

Trong những năm gần đây, nano ferrit đồng là một trong những xúc tác từ tính được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh lực tổng hợp hữu cơ [32-35] (Hình 1.3) Một vài phản ứng nổi bật có sử dụng loại xúc tác này sẽ được trình bày dưới đây

Hình 1.3 Một số loại phản ứng ghép đôi sử dụng xúc tác nano từ CuFe 2 O 4 [32-35]

Trong nhiều năm trở lại đây, việc sử dụng các phức chất của đồng (Cu) làm xúc tác cho quá trình tạo ra liên kết C–C đã thu hút được nhiều sự quan tâm của cộng đồng khoa học Thành phần Cu trong CuFe2O4 có thể được sử dụng như là một lựa chọn phù hợp cho nhiều phản ứng ghép đôi hiện đại [36, 37] Năm 2013, nhóm tác giả Hudson và cộng sự đã chỉ ra rằng các hạt nano CuFe2O4 có thể được dùng trong phản ứng ghép đôi Csp 3 -Csp và thể hiện khả năng tái sử dụng tốt, lên đến 10 lần mà hoạt tính không thay đổi đáng kể (Hình 1.4) Trong khi đó với các phản ứng ghép đôi Csp 3 -Csp thì hoạt tính của xúc tác Fe3O4 lại bị hạn chế [38] Nhóm tác giả Panda và cộng sự đã chỉ ra rằng hạt nano CuO và nano Fe3O4 đều gần như không phải là loại xúc tác hiệu quả cho phản ứng Sonogashira giữa alkyne có nối ba đầu mạch và aryl halide Trong khi đó, nano CuFe2O4 lại có hoạt tính xúc tác tối ưu cho phản ứng này [39] (Hình 1.5)

Hình 1.4 Phản ứng ghép đôi C–C có sử dụng xúc tác nano từ CuFe 2 O 4

Hình 1.5 CuFe 2 O 4 được dùng làm xúc tác cho phản ứng Sonogashira 1.1.2.2 Phản ứng ghép đôi tạo liên kết C–N

Các hợp chất hữu cơ chứa nitơ từ lâu đã được biết đến như là một thành tố quan trọng, không thể thiếu trong cơ thể dưới dạng các axit amin, protein v.v Những hợp chất chứa nitơ cũng đóng góp một phần rất quan trọng trong ngành công nghiệp hóa học, dược phẩm, bởi những tính chất, dược tính đặc biệt Do đó, việc tìm ra mối liên hệ giữa các phản ứng ghép đôi tạo ra liên kết C–N và chất xúc tác phù hợp, hiệu quả cho các phản ứng kể trên trở nên cấp thiết Việc tạo thành liên kết C–N là vấn đề không hề dễ dàng, đòi hỏi những điều kiện phản ứng đặc biệt cũng như cần những loại xúc tác đặc thù trong một số trường hợp [40, 41]

Bằng việc nâng cao từ tính, cũng như khả năng xúc tác của nano ferrit đồng, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng CuFe2O4 là xúc tác đơn giản, phù hợp cho quá trình tạo thành liên kết C–N [42,43] Nhóm nghiên cứu của tác giả Nageswar và cộng sự đã phát triển một phương pháp tạo thành liên kết C–N đơn giản bằng cách cho benzothiazole phản ứng với amine bậc 2 với xúc tác CuFe2O4 ở nhiệt độ 110 ℃ với base là Cs2CO3 [44] Trong thí nghiệm này các tác giả cũng chỉ ra rằng khả năng hoạt động của xúc tác nano từ CuFe2O4 gần như không có sự thay đổi đáng kể nào sau 4 chu kì tái sử dụng [44] Cùng năm với công bố này, nhóm tác giả Panda và cộng sự đã chỉ ra tác dụng đồng thời của sắt và đồng trong hạt xúc tác nano CuFe2O4 cho phản ứng amine hóa liên kết cacbon-halogen của nhân thơm Với sự tham gia của hạt nano ferrite đồng, quá trình chuyển hóa của amine dị vòng và aryl halide diễn ra đơn giản

7 và thuận lợi, và phản ứng cho hiệu suất chuyển hóa cao [21] Nhiều dị vòng thơm như pyrrole, indole, imidazole, pyrazole, hay carbazole đều là các đối chất ghép đôi phù hợp (Hình 1.6)

Hình 1.6 Phản ứng ghép đôi tạo liên kết C–N sử dụng xúc tác CuFe 2 O 4

1.1.2.3 Phản ứng ghép đôi C–O và C–S

Hợp chất chứa ether và sulfide là những nhóm chức quan trọng không chỉ trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ mà còn có nhiều ứng dụng thiết thực trong cuộc sống Những tiến bộ đáng kể trong phương pháp luận phản ứng ghép đôi đã mở ra nhiều hướng tiếp cận mới để tổng hợp các dẫn xuất chứa liên kết C-O-C và C-S-C, góp phần đáng kể vào sự phát triển của hóa hữu cơ và mở ra nhiều cơ hội ứng dụng trong các lĩnh vực liên quan.

S được nghiên cứu và công bố rộng rãi [28, 29, 45-47] Năm 2010, nhóm của tác giả Jingwei Xu và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép ghép đôi aryl halide với phenol bằng việc sử dụng xúc tác nano ferrite đồng [48] Chất xúc tác được báo cáo rằng dễ dàng tái sử dụng bằng việc sử dụng một nam châm bên ngoài Với sự có mặt của nano CuFe2O4, phản ứng đạt đến hiệu suất cao ngay cả với những nhóm thế dễ bị phân hủy mà không cần đến sự bảo vệ của các nhóm chức khác (Hình 1.7) Đây cũng là tiền đề quan trọng trong việc ứng dụng xúc tác nano ferrite đồng trong việc tạo thành các ether khác, vốn được xem là thành phần quan trọng trong ngành công nghiệp polymer cũng như các sản phẩm hóa sinh khác [49]

Hình 1.7 Phản ứng tạo liên kết C–O sử dụng xúc tác CuFe 2 O 4

Hình 1.8 Phản ứng ghép đôi tạo liên kết C–S sử dụng xúc tác nano ferrit đồng

Tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3

STT Công thức cấu tạo Danh pháp Tên thương mại Ứng dụng

1-(3-(2- (dimethylamino)ethyl) -1H-indol-5-yl)-N- methylmethanesulfonamide

Bảng 1.1 Một số indole có nhóm thế tại C2 và C3 có tính ứng dụng cao Điều chế những hợp chất dị vòng cũng như các dẫn xuất có dược tính được xem là một trong những hướng nghiên cứu mũi nhọn trong tổng hợp hữu cơ hiện đại [9] Một trong những lĩnh vực tiềm năng là đi tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 cũng như các dẫn xuất của nó [69-71] Kể từ phát minh của Emil Fischer vào năm

1883, các indole có nhóm thế tại C2 và C3 dần trở nên phổ biến và thịnh hành (do đó còn được biết đến với tên gọi là các Fischer indole) [72] Cấu trúc indole dạng này có

13 nhiều tiềm năng sử dụng, được tìm thấy trong khung các hợp chất có hoạt tính sinh học, nguyên liệu để sản xuất thuốc, hoặc được dùng để tổng hơp các dẫn xuất có giá trị sinh học cao khác như serotonin [73], bufotenine [74], sumatriptan [75], carbazol‐ 4‐one [76] Trong chương này, một số phương pháp đơn giản, phổ biến để tổng hợp các dẫn xuất indole có nhóm thế ở C2 và C3 sẽ được bàn luận

1.2.2 Một số phương pháp sử dụng xúc tác kim loại để tổng hợp dẫn xuất indole Tóm tắt các nghiên cứu trước đây

Năm 1998, nhóm tác giả Larock và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp các các indole có nhóm thế tại C2 và C3 bằng phản ứng ghép đôi giữa 2- iodoaniline và alkyne có nối ba giữa mạch sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 [88] Kết quả khảo sát cho thấy sự lựa chọn nguồn chloride và base phù hợp quyết định đến hiệu suất sản phẩm (Hình 1.12) Các dẫn xuất N-methyl, N-acetyl, và N-tosyl của ortho- iodoaniline được thử nghiệm và đều là các nguyên liệu phù hợp để tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao Phản ứng có độ chọn lọc tốt với các alkyne bất đối xứng

Hình 1.12 Tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 con đường của

Một số nghiên cứu về hóa học cơ kim cho thấy các phức rhodium là xúc tác phù hợp cho quá trình tổng hợp các indole theo con đường hydroformyl hóa [90] Một ví dụ có thể kể đến do nhóm tác giả Eilbracht và các cộng sự phát triển, theo đó trình bày sự hình thành indole từ các allyl amine, dẫn xuất phenylhydrazine và hỗn hợp khí

CO/H2 [91] Phản ứng sử dụng xúc tác Rh(acac)(CO)2 và một lượng phối tử phosphine hai càng Xantphos (4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene) hỗ trợ Mặc dù đạt được một số thành công trong việc tổng hợp các dẫn xuất indole có chứa dây mang nhóm amine ở C3, phương pháp này vẫn còn một số hạn chế như sử dụng xúc tác và phối tử đắt tiền, thời gian phản ứng kéo dài (Hình 1.13)

Hình 1.13 Phương pháp tổng hợp indole có nhóm thế ở C3 bằng phản ứng hydroformyl hóa sử dụng xúc tác phức rhodium

Các kim loại chuyển tiếp sớm (early transition metals) cũng có thể được sử dụng để tổng hợp indole theo hướng tiếp cận amine hóa/đóng vòng Năm 2004, nhóm tác giả Ackermann và cộng sự đã chứng minh rằng một hệ bao gồm TiCl4 and tBuNH2 có thể được sử dụng để chuyển hóa các alkyne có nối ba giữa mạch và dẫn xuất phenylhydrazine và tạo thành các indole với độ chọn lọc cao [92] Nhiều nhóm chức đa dạng cho thấy sự phù hợp với điều kiện phản ứng (Hình 1.14) Một ví dụ sử dụng diyne (có hai nối ba ở vị trí kế cận nhau) được sử dụng để ghép đôi với phenylhydrazine, với sản phẩm thu được có hiệu suất thấp (16%)

Hình 1.14 Xúc tác TiCl 4 /tBuNH 2 cho phản ứng tổng hợp các Fischer indole

Nghiên cứu của Tanimori (2007) chứng minh muối halogen đồng có thể xúc tác tạo indole thế nhóm C2, C3 từ 2-iodoaniline Tuy nhiên, phương pháp này hạn chế nguyên liệu Nhóm nghiên cứu của Liu (gần đây) phát triển phương pháp tổng quát hơn sử dụng nhiều loại ortho iodo- và bromo-aniline ghép đôi với β-keto ester hoặc 1,3-diketone Quy mô phản ứng cho thấy cấu trúc không gian của β-keto ester ảnh hưởng đáng kể, trong khi ghép đôi 2-iodoaniline với 1,3-diketone tạo hỗn hợp đồng phân indole Dù vậy, phương pháp của nhóm Liu có nhược điểm là dùng dư đáng kể nguyên liệu β-keto ester/ketone và base.

Cs2CO3 sử dụng nhiều (2 đương lượng), phối tử acid không phổ biến, đắt tiền (tetrazole-1-acetic acid) và thời gian phản ứng kéo dài (từ 12 đến 36 giờ)

Hình 1.15 Xúc tác CuI dùng cho tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và

Cho đến nay, có rất ít ví dụ cho thấy các dẫn xuất indole có nhóm thế tại C2 và C3 có thể được tổng hợp trực tiếp từ aniline và ketone Một ví dụ đặc biệt theo hướng tiếp cận này được nhóm tác giả Yoshikai và cộng sự công bố [95], trong đó đề cập đến khả năng thu được các indole trực tiếp từ phản ứng oxi hóa đóng vòng với sự hỗ trợ của xúc tác Pd(OAc)2 (Hình 1.16) Cơ chế phản ứng được đề xuất bắt đầu với sự tồn tại đối ngẫu của imine và enamine do phản ứng giữa aniline và ketone, theo sau là quá trình cộng ái điện tử và tách loại một phân tử acetic acid để tạo phức enolate Pd(II) Hợp chất trung gian này sau đó tiến hành phản ứng thế ở liên kết ortho C−H để tạo thành phức vòng càng Pd(II) năm cạnh Khử tách loại cùng với chuyển dịch cân bằng đối ngẫu sẽ tạo sản phẩm indole, còn phức trung gian Pd(0) bị oxi hóa để hoàn nguyên Pd(II) Nghiên cứu bước đầu cho thấy khả năng tương thích của nhiều nhóm chức phổ biến như ester, -CN, -NO2, hay amide với điều kiện phản ứng Một số ketone của dị vòng thơm như furan, pyridine, hay benzofuran cũng cho sản phẩm indole với hiệu suất tốt

Hình 1.16 Các indole có nhóm thế tại vị trí C2 và C3 được tổng hợp từ aniline và ketone [95]

Năm 2016, nhóm tác giả Glorius và cộng sự đã báo cáo một phương pháp sử dụng xúc tác cobalt (III) [Cp*Co(CO)I2] (Cp* = pentamethyl-1,5-cyclopentadienyl] để tổng hợp trực tiếp các indole có nhóm thể tại vị trí C2 và C3 từ nguyên liệu phenylhydrazine đã bảo vệ amine đầu mạch với nhóm tert-butyl carbamate (-Boc)

Định kiện phản ứng đòi hỏi bổ sung lượng phụ gia AgSbF6 tương đương gấp đôi tiền xúc tác phức cobalt(III) Phản ứng tiến hành theo giả thuyết thúc đẩy tạo thành phức Co(III) hexafluoroantimonate có tính ái điện tử cao hơn, giúp phản ứng trao đổi phức tử giữa phức Co(III) và nhóm N−H cũng như hoạt hóa chọn lọc liên kết C−H ở vị trí ortho diễn ra thuận lợi hơn.

Hình 1.17 Tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 với xúc tác Co(III)

Tổng hợp indole có nhóm thế tại C2 và C3 thông qua một chu trình oxi hóa - khử đơn giản cũng có thể được thực hiện với sự có mặt của xúc tác kim loại chuyển tiếp chu kì 4 Nhóm tác giả Zhang và cộng sự đã phát triển một phản ứng đóng vòng nội phân tử tạo liên kết C−C mới từ các β-enamino ester, với sự hỗ trợ của N- bromosuccinimide (NBS) và xúc tác CuCl [98] Phương pháp này có thể áp dụng cho một loạt dẫn xuất N-aryl β-enaminoester hay N-aryl β-amino nitroolefin mang các nhóm chức đa dạng, khác nhau như halogen hay dị vòng (Hình 1.18) Để chứng minh khả năng chuyển hóa đa dạng của sản phẩm, các tác giả đã thực hiện các phản ứng khử với dẫn xuất 2-phenyl-3-nitro indole Các sản phẩm 2-phenyl-3-amino indole và

N,N-diethyl-2-phenyl-3-amino indole được tạo ra với hiệu suất tốt

Hình 1.18 Tổng hợp các indole thế hai lần từ các β-enamino ester

Từ các nghiên cứu nêu trên, các phương pháp ghép đôi để tổng hợp indole nói chung hay dẫn xuất thế nhóm thế tại C2 và C3 nói riêng còn nhiều hạn chế Hầu hết cho hiệu suất trung bình đến cao, thời gian phản ứng kéo dài, điều kiện phản ứng khắc nghiệt hoặc sử dụng chất xúc tác khó thu hồi Do vậy, phát triển một phương pháp phản ứng với điều kiện nhẹ nhàng hơn, sử dụng chất xúc tác thương mại, giá rẻ, có thể thu hồi cao là vấn đề cấp thiết cần được quan tâm.

1.2.3 Cách tiếp cận của nghiên cứu này

Do có rất nhiều ứng dụng cả trong công nghiệp lẫn trong phòng thí nghiệm, các indole có nhóm thế tại C2 và C3 vẫn là đối tượng nghiên cứu cần được mở rộng nhiều hơn nữa Mặc dù trong một số cách tiếp cận sử dụng xúc tác kim loại - thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất ortho-halo aniline và β-keto ester hoặc 1,3-diketone - có nhiều cải tiến hơn so với cách tiếp cận truyền thống, trong tương lai vẫn cần phát triển các phương pháp được cải tiến nhiều hơn để đơn giản hóa về mặt điều kiện phản ứng, giảm lượng xúc tác, đặc biệt là tăng hiệu suất phản ứng cũng như khả năng thu hồi xúc tác

Như đã đề cập ở trên, nano từ tính ferrite đồng CuFe2O4 dần được xem như là một trong số những loại xúc tác nano từ phổ biến và có tính ứng dụng cao trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ Số lượng các công bố có sử dụng loại xúc tác này không hề ít trong thời gian qua Trong số này, nhóm chúng tôi đã phát triển một phương pháp cho phép sử dụng vật liệu nano từ tính CuFe2O4 để xúc tác cho phản ứng α-aryl hóa liên kết C−H của acetylacetone với iodobenzene và các dẫn xuất [99] (phản ứng 1, hình 1.19) Từ công bố này, chúng tôi giả thuyết rằng, nếu phản ứng có thể xảy ra tương tự với dẫn xuất 2-iodoaniline thì chuỗi imine nội phân tử/oxi hóa liên kết CN/chuyển vị sẽ tạo ra sản phẩm indole thế hai lần ở C2 và C3 (phản ứng 2, hình 1.19)

Hình 1.19 Đề xuất phương pháp tổng hợp indole thế hai lần ở C2 và C3 sử dụng CuFe 2 O 4

Tổng hợp 2–arylbenzothiazole và các dẫn xuất

Benzothiazole và các dẫn xuất thế 2-arylbenzothiazole nhìn chung đều là cấu trúc quan trọng, được tìm thấy nhiều trong các hợp chất thiên nhiên có dược tính hoặc vật liệu phát quang [102, 103] Có thể kể đến một số ví dụ như riluzole, một dẫn xuất của 2-arylbenzothiazole được dùng làm thuốc chữa chứng teo cơ [104] hay zopolrestat, một chất ức chế aldose reductase được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường [105] Trong phân tử 2-phenylbenzothiazole, khi thay thế các hydro ở vị trí C4, C5 hay C6 bằng các halogen, có thể thu được các hoạt chất có tính chất kháng ung thư khác nhau [106] Các dẫn xuất dạng 4-methyl-2-phenylbenzothiazole cho thấy khả năng ức chế tế tăng trưởng tế bào ung thư vú trên cơ thể người [106] Các dẫn xuất 2-(4-amino-3- methylphenyl)-5-fluorobenzothiazole (5F203) và 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5- fluorobenzothiazole (PMX610) đã được nghiên cứu và công bố cho thấy là các hợp chất có hoạt tính sinh học đặc biệt [107]

STT Công thức cấu tạo Danh pháp

Tên thương mại Ứng dụng

1 6-(trifluoromethoxy) benzo[d]thiazol-2-amine Riluzole thuốc chữa chứng teo cơ

2-(4-oxo-3-((5- (trifluoromethyl) benzo[d]thiazol-2- yl)methyl) -3,4-dihydrophthalazin-1- yl)acetic acid

Zopolrestat sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường

5F203 hoạt tính sinh học mạnh

5-fluorobenzothiazole PMX610 hoạt tính sinh học mạnh

Bảng 1.2 Một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole có tính ứng dụng cao

Các ví dụ đã kể cho thấy ứng dụng của các hợp chất có bộ khung 2- arylbenzothiazole nói chung cũng như riêng đối với hợp chất 2-phenylbenzothiazole nói riêng là khá phổ biến Đã có nhiều công trình nghiên cứu xoay quanh lĩnh vực này Một số kết quả tiêu biểu liên quan đến phản ứng aryl hóa C2−H của dẫn xuất thiazole hoặc đồng đẳng sẽ được bàn luận trong nội dung tiếp theo của chương này

1.3.2 Những cách tiếp cận trước đây

1.3.2.1 Một số tác nhân ái điện tử cung cấp nguồn nhân thơm

Trong khi sử dụng các dẫn xuất aryl halide làm tác nhân tạo liên kết C−C mới từ C2−H của benzoazole khá phổ biến, các nguyên liệu cung cấp nhân thơm khác lại ít được quan tâm đến Một trong những nghiên cứu đầu tiên sử dụng nguyên liệu ghép đôi thay thế các dẫn xuất aryl halide cho các chuyển hóa dạng này được báo cáo bởi nhóm tác giả Song và cộng sự [108] Một phương pháp aryl hóa với tác nhân ghép đôi phenylacetic acid và các dẫn xuất được phát triển trên cơ sở sử dụng xúc tác

Phản ứng giữa Cu(OAc)2 với phenylacetaldehyde trong dung môi DMSO được xúc tác bởi oxy không khí Cơ chế phản ứng gồm có các bước tạo phức Cu(II) phenylacetate, oxi hóa liên kết Cα−H tạo thành benzaldehyde, mở vòng thiazole thành 2-amino benzenethiol, imine hóa và cộng ái nhân thiol với oxy hóa liên kết C−N tạo thành sản phẩm 2-phenylbenzothiazole Phản ứng này có thể mở rộng cho các hợp chất mang nhóm chức cơ bản như halogen và -NO2, tạo thành các sản phẩm mong muốn với hiệu suất tốt.

Hình 1.20 Aryl hóa C2−H của benzothiazole với arylacetic acid

Về lý thuyết, sử dụng tác nhân aryl hóa là hợp chất thơm có liên kết C−H mang lại nhiều lợi ích, nhất là hiệu suất nguyên tố Tuy nhiên, phản ứng ghép đôi C−H/C−H phức tạp do dễ tạo ra sản phẩm hỗn hợp đồng phân Một nghiên cứu của Yang và cộng sự đã phát triển phương pháp ghép đôi liên kết C2−H của benzothiazole với liên kết C2−H của thiophene hoặc thiazole, thu được sản phẩm đồng phân vị trí duy nhất Quá trình phản ứng sử dụng Pd(OAc)2, phối tử 1,10-phenanthroline và AgNO3 Pd(OAc)2 và AgNO3 được cho là đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa chọn lọc C2−H của thiophene hoặc thiazole Phản ứng này có thể áp dụng cho nhiều dẫn xuất thiazole.

23 benzothiazolylpalladium(II) đóng vai trò quan trọng và xảy ra đầu tiên Phức này có thể tham gia phản ứng thế ái điện tử trực tiếp với thiophene, rồi khử tách loại để tạo sản phẩm Ngoài ra, có khả năng phức benzothiazolylpalladium(II) bị oxi hóa bởi phức thiophenyl Ag(I) để tạo thành phức dithiazolylpalladium(III), theo sau bởi một quá trình khử tách loại để tạo sản phẩm

Hình 1.21 Aryl hóa C2−H của benzothiazole với C2−H của thiophene/thiazole

Trong số các tác nhân aryl hóa có tính ái điện tử, các hợp chất họ muối iodonium, với số oxi hóa cao của nguyên tử I, đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Với nhiều phản ứng có sử dụng kim loại chuyển tiếp, các dẫn xuất dạng muối diaryliodonium có thể được sử dụng để oxi hóa các phức kim loại có số oxi hóa thấp, từ đó mà thu được trạng thái oxi hóa cao của kim loại nhằm phục vụ cho phản ứng/giai đoạn thế ái điện tử trên nhân thơm Nhóm tác giả Du và cộng sự, trên cơ sở nhận định trên, đã phát triển một phương pháp aryl hóa chọn lọc C−H có tính acid của benzothiazole và các dẫn xuất, sử dụng các muối diaryliodonium tetrafluoroborate [110] Một cơ chế có thể giải thích cho phản ứng được đề xuất bởi các tác giả như hình 1.22, trong đó tiền chất PdBr2 được giả thuyết trải qua vòng lặp xúc tác Pd(II)/Pd(IV) Để hỗ trợ phản ứng, phối tử hai càng 1,3- bis(diphenyphosphino)propane và base Cs2CO3 được sử dụng Khi sử dụng diphenyliodonium tetrafluoroborate làm tác nhân ghép đôi, loại nhóm thế ở vị trí

C6−H của các dẫn xuất benzothiazole (bao gồm các nhóm halogen, -NO2, hoặc alkoxy) không làm ảnh hưởng đến hiệu suất sản phẩm Trong khi đó, việc sử dụng các muối diaryliodonium tetrafluoroborate có nhóm hút điện tử mạnh liên kết với nhân thơm có thể không tạo ra sản phẩm aryl hóa

Hình 1.22 Cơ chế đề nghị cho phản ứng aryl hóa C2−H của benzothiazole với muối diphenyliodonium

Về phương diện cung cấp nguồn aryl, các dẫn xuất muối aryl diazonium cũng có thể được xem là tương đương với các muối diaryliodonium Trong một nghiên cứu liên quan, nhóm tác giả Wang và cộng sự đã phát triển một phương pháp sử dụng các dẫn xuất aniline để ghép đôi với các liên kết C2−H của benzothiazole trong điều kiện có một nguồn tạo ion nitronium là tBuONO [111] Với điều kiện xử lý “một bước” (in situ) cùng sự hỗ trợ của xúc tác Cu(OAc)2 và base Cs2CO3, phản ứng tạo các dẫn xuất 2-arylbenzoazole diễn ra thuận lợi và thu được hiệu suất tốt Các tác giả cũng thực hiện một số phản ứng cạnh tranh để đánh giá ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử đến tốc độ phản ứng Kết quả cho thấy azole mang nhóm thế đẩy điện tử phản ứng tốt hơn dẫn xuất mang nhóm thế hút điện tử (Hình 1.23) Điều này phần nào có ý

25 nghĩa rằng giai đoạn oxi hóa phức benzoazoylcopper(I) thành phức Cu(II) đóng vai trò quan trọng và quyết định tốc độ phản ứng chung

Hình 1.23 Aryl hóa C2−H của các dẫn xuất benzoxazole với aniline

Hình 1.24 Aryl hóa azole với aryl nitrile

Aryl nitrile có thể được sử dụng làm nguồn cung cấp nhân thơm phù hợp Một ví dụ tiêu biểu được nhóm tác giả Kalyani và cộng sự phát triển, liên quan đến một phương pháp để aryl hóa các liên kết C2−H của phenyl oxazole và dẫn xuất với aryl nitrile, sử dụng xúc tác Ni(cod)2 (cod = 1,5-cyclooctadiene) [112] Sự hỗ trợ của phối tử 1,2-bis(dicyclohexylphosphino)ethane (dcype) và triphenylborane BPh3 đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra sản phẩm với hiệu suất tốt Nghiên cứu về phạm vi sử dụng phương pháp cho thấy, điều kiện phản ứng phù hợp cho phản ứng aryl hóa

26 các dẫn xuất của oxazole, oxadiazole, và benzothiazole bằng aryl nitrile (hình 1.24); trong khi đó, aryl hóa benzoxazole và một số dẫn xuất có thể diễn ra trong điều kiện không cần sử dụng xúc tác nickel

Amide là một nhóm chức thường gặp trong nhiều hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học Sử dụng amide là nguyên liệu cho các phản ứng ghép đôi, trong khi đó, vẫn còn chưa được biết đến nhiều, đặc biệt là trên cơ sở hoạt hóa/tách loại các liên kết C−C và C−N của amide Một nghiên cứu gần đây của nhóm tác giả Liu, Liang và cộng sự cho thấy khả năng sử dụng các aryl amide làm tác nhân aryl hóa liên kết C2−H của azole [113] Phản ứng có thể xảy ra trong điều kiện không cần sự hỗ trợ của kim loại chuyển tiếp (hình 1.25) Nhóm nghiên cứu đã đề xuất rằng, hướng tiếp cận sử dụng triflic anhydride Tf2O để hoạt hóa amide, làm cơ sở cho phản ứng cộng/tách loại để tạo ion N-acyl benzoazole Hợp chất trung gian này sau đó thực hiện quá trình mở vòng, trao đổi ester/amide và đóng vòng nội phân tử để tạo sản phẩm 2-aryl benzothiazole

Hình 1.25 Aryl hóa liên kết C2−H của benzoxazole với amide

1.3.2.2 Sử dụng dẫn xuất benzaldehyde làm nguồn aryl hóa

Các aldehyde thơm là những hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Đã có nhiều nghiên cứu trước đây cho thấy khả năng sử dụng các dẫn xuất của benzaldehyde để aryl hóa các liên kết C−H có tính acid của họ các hợp chất azole

Một trong những báo cáo đầu tiên được công bố bởi nhóm tác giả Tan và cộng sự, khi thực hiện phản ứng ghép đôi giữa các dẫn xuất của benzothiazole và aldehyde của nhân thơm trong điều kiện không có sự hỗ trợ của kim loại chuyển tiếp [114] Các tác giả nhận thấy rằng, chỉ cần sự có mặt của một chất oxi hóa phù hợp, benzothiazole có thể mở vòng và tách mất 1 nguyên tử cacbon (C2, có thể ở dạng CO2) và tạo trung gian 2-aminobenzenethiol, từ đó mà dễ dàng ngưng tụ/đóng vòng với benzaldehyde Trên cơ sở đó, một số chất oxi hóa mạnh được khảo sát, và K2S2O8 được lựa chọn là chất oxi hóa phù hợp Điều kiện phản ứng phù hợp với nhiều nhóm thế đa dạng như -F, -Cl, -Br, và dị vòng

Một nghiên cứu tương tự sử dụng benzaldehyde và các dẫn xuất làm tác nhân cung cấp nhân thơm cho phản ứng aryl hóa các liên kết C2−H của benzoazole được công bố bởi nhóm tác giả Li, Deng, và cộng sự [115] Phản ứng thực hiện thuận lợi trong điều kiện có mặt của xúc tác FeSO4 và hỗn hợp dung môi H2O/diglyme hoặc

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tổng hợp 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone và các dẫn xuất

2.1.1 Hóa chất và thiết bị

Tất cả hóa chất sử dụng đều là sản phẩm thương mại đến từ các thương hiệu uy tín như Sigma-Aldrich, Heowns, Xilong, Himedia, GHTech, Energy Chemical, Acros, Merck, AK Scientific và Chemsol Các hóa chất này được sử dụng trực tiếp mà không qua bất kỳ quá trình xử lý nào.

Bảng 2.1 Danh mục các hóa chất sử dụng cho phản ứng tổng hợp 1-(2-methyl-

1H-indol-3-yl)ethanone và các dẫn xuất

Tên hóa chất Công thức Nhà sản xuất Độ tinh khiết CAS

Acetylacetone C5H8O2 Merck 99% 123-54-6 1-Phenyl-1,3-butanedione C10H10O2 Heowns 98% 93-91-4

Hexanes (hỗn hợp đồng phân) C6H14 Chemsol 99% 67-66-3

Natri sulfate khan Na2SO4 Xilong 99% 7757-82-6 Diphenyl ether (DPE) C12H10O Acros 99% 101-84-8

Silica gel SiO2.nH2O Himedia 112926-00-8

Tất cả các mẫu phân tích sắc kí khí (GC) được tiến hành trên thiết bị Shimadzu

GC 2010-Plus được trang bị đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột SPB-5 (chiều dài cột: 30 m, đường kính trong cột: 0,25 mm và độ dày lớp film: 0,25 μm) Chương trình nhiệt độ để phân tích GC cơ bản là: mẫu được gia nhiệt đến 100 ℃ và giữ trong 1 phút, sau đó tiếp tục gia nhiệt từ 100 ℃đến 280 ℃ với tốc độ gia nhiệt là 40 ℃/phút Cuối cùng, mẫu được giữ ở 280 ℃ trong 4.5 phút Diphenyl ether (DPE) được sử dụng làm chất chuẩn nội để tính toán sản lượng phản ứng

Các phép phân tích sắc kí khí ghép khối phổ (GC-MS) được phân tích trên thiết bị Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra với cột ZB-5MS (chiều dài cột: 30 m, đường kính trong cột: 0.25 mm và độ dày lớp film: 0.25 μm) Chương trình nhiệt độ để phân tích GC-MS như sau: mẫu được gia nhiệt đến 100 ℃ và giữ trong 1 phút, sau đó tiếp tục gia nhiệt từ 100 ℃đến 280 ℃ với tốc độ gia nhiệt là 40 ℃/phút Cuối cùng, mẫu được giữ ở 280 ℃ trong 10 phút Nhiệt độ đầu vào và đầu dò được đặt ở 280 ℃ Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR (tương ứng là 500 và 125 MHz) được thực hiện trên trên máy Bruker Avance 500 MHz và ghi lại trong dung môi DMSO-d 6, sử dụng tín hiệu dung môi dư làm đối chiếu

2.1.2 Quy trình tổng hợp 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone

2.1.2.1 Khảo sát phản ứng Đầu tiên, sử dụng 2-iodoaniline và acetylacetone là hai chất ban đầu tham gia phản ứng cùng với xúc tác dị thể là nano ferrite đồng để tiến hành khảo sát các điều kiện phản ứng tối ưu (bao gồm dung môi, nhiệt độ, tỉ lệ tác chất, cùng với các yếu tố khác) để tạo ra hợp chất 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone

Quy trình thực nghiệm được tiến hành khi lấy 2-iodoaniline (0.1 mmol; 21.9 mg) và acetylacetone (0.3 mmol; 30 mg) cho vào chai phản ứng 5 mL (thủy tinh màu nâu đen, đã có sẵn 1 cá từ) cùng với CuFe2O4 (0.01 mmol; 2.4 mg) làm xúc tác Tiếp theo

Cs2CO3 (0.05 mmol; 16.3 mg) và DMSO (0.5 mL) Hỗn hợp sau đó được sục khí argon và khuấy ở tốc độ khoảng 600-700 vòng/phút ở 80 ℃ trong 16 giờ liên tục

Sau khi thí nghiệm hoàn thành, lấy chai phản ứng ra khỏi bếp phản ứng và để nguội Cân 17.0 mg diphenyl ether (0.1 mmol) cho vào hỗn hợp sau phản ứng Hỗn hợp được pha loãng bằng ethyl acetate (1 mL) và được trộn đều trước khi tiến hành trích mẫu Thực hiện trích vài giọt hỗn hợp và cho vào ống nghiệm chứa sẵn nước muối bão hòa (2 mL) và ethyl acetate (3 mL) Sục đều để tăng sự tiếp xúc giữa 2 pha, sau đó trích bỏ lớp nước bên dưới Cho tiếp nước muối (2 mL) vào và tiến hành sục như vậy cho đủ 3 lần Phần hữu cơ bên trên được làm khan bằng muối Na2SO4 khan, sau đó lọc lại và tiến hành đo sắc kí khí Hiệu suất GC của phản ứng được tính toán theo đường chuẩn (phụ lục B)

Hình 2.1 Khảo sát phản ứng tạo thành 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone 2.1.2.2 Phân lập 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone

Hình 2.2 Quy trình phản ứng phân lập 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Để phân lập 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone, phản ứng được thực hiện với lượng hóa chất tăng lên gấp 5 lần so với lần khảo sát 2-Iodoaniline (0.5 mmol; 109.5 mg) và acetylacetone (1.5 mmol; 150.2 mg) cho vào lọ phản ứng 8 mL (đã có sẵn 1 cá từ) cùng với CuFe2O4 (0.05 mmol; 12 mg), Cs2CO3 (0.25 mmol; 81.5 mg) và DMSO (2.5 mL) Phản ứng được gia nhiệt đến 80 ℃, khuấy ở tốc độ 600-700 vòng/ phút, trong môi trường khí trơ argon trong 16 giờ liên tục Hỗn hợp sau phản ứng

34 được làm nguội về trạng thái nhiệt độ phòng, sau đó thêm ethyl acetate (3 mL) rồi tiến hành rửa bằng nước muối nhiều lần để loại bỏ toàn bộ lượng dung môi DMSO ra khỏi hỗn hợp hữu cơ Phần hữu cơ được loại nước bằng Na2SO4 khan, lọc, làm bay hơi lượng ethyl acetate dư rồi cho silica gel (0.4 g) vào để tạo mẫu chạy sắc kí cột

Sử dụng silica gel làm pha tĩnh, rửa giải gradient hệ dung môi hexanes: EtOAc Mỗi phân đoạn thu khoảng từ 1 đến 2 mL, rồi xác định bằng sắc kí bản mỏng (TLC) và sắc kí khí (GC) để tìm ra vị trí của sản phẩm Sau khi tìm được vị trí của sản phẩm, tiến hành gom mẫu với dung môi sử dụng là EtOAc Làm khô sản phẩm trong môi trường chân không ở nhiệt độ phòng, để qua đêm để thu được 1-(2-methyl-1H-indol- 3-yl)ethanone khan Sản phẩm khan là chất rắn, kết tinh màu trắng Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được bằng các phương pháp GC-MS, 1 H và 13 C NMR (phụ lục)

2.1.3 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone

Tác chất 1 Tác chất 2 Điều kiện phản ứng Sản phẩm

Tác chất 1 Tác chất 2 Điều kiện phản ứng Sản phẩm

Bảng 2.2 Tổng hợp điều kiện phân lập các dẫn xuất của 1-(2-methyl-1H-indol-

3-yl)ethanone được thực hiện trong phản ứng 1

2.1.3.1 Tổng hợp và phân lập 1-(5-fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3ba)

Quy trình tiến hành phản ứng ở mục 2.2.2.2 được sử dụng, trong đó thay thế với dẫn xuất 4-fluoro-2-iodoaniline 1b (0.5 mmol, 118.5 mg) và nhiệt độ phản ứng là

120 ℃ Hỗn hợp sau phản ứng được xử lý theo quy trình tương tự Giải ly hỗn hợp sản phẩm thô bằng sắc kí cột, với hệ dung môi hexanes: EtOAc Mỗi phân đoạn thu khoảng từ 1 đến 2 mL, rồi xác định bằng sắc kí bản mỏng (TLC) và sắc kí khí (GC) để tìm ra vị trí của sản phẩm Sau khi tìm được vị trí của sản phẩm, tiến hành gom mẫu với dung môi sử dụng là EtOAc Làm khô sản phẩm trong môi trường chân không ở nhiệt độ phòng, để qua đêm để thu được sản phẩm Kết quả thu được 71.4 mg chất rắn màu vàng nhạt, đạt hiệu suất xấp xỉ 75% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được bằng các phương pháp GC-MS, 1 H và 13 C NMR (phụ lục)

2.1.3.2 Tổng hợp và phân lập 1-(2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-indol-3- yl)ethanone (3ca)

Quy trình tiến hành phản ứng ở mục 2.1.2.2 được sử dụng, trong đó thay thế với dẫn xuất 4-amino-3-iodobenzotrifluoride 1c (0.5 mmol, 143.5 mg) và nhiệt độ phản ứng là 120 ℃ Hỗn hợp sau phản ứng được xử lý và giải ly mẫu thô dựa theo quy trình ở mục 2.1.3.1 Kết quả thu được 76.1 mg chất rắn màu cam, đạt hiệu suất xấp xỉ 71% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được bằng các phương pháp GC-MS, 1 H và

2.1.3.3 Tổng hợp và phân lập 3-acetyl-2-methyl-1H-indole-5-carbonitrile (3da)

Quy trình tiến hành phản ứng ở mục 2.1.2.2 được sử dụng, trong đó thay thế với dẫn xuất 4-amino-3-iodobenzonitrile 1d (0.5 mmol, 122 mg) và nhiệt độ phản ứng là

Sau khi thực hiện phản ứng ở nhiệt độ 120 ℃, hỗn hợp thu được được xử lý theo quy trình giải ly mẫu thô (mục 2.1.3.1) Quá trình này cho kết quả thu được 85,9 mg chất rắn màu vàng nâu, đạt hiệu suất xấp xỉ 87% Để xác định cấu trúc sản phẩm, các phương pháp phân tích GC-MS, 1 H và đã được tiến hành.

2.1.3.4 Tổng hợp và phân lập methyl 3-acetyl-2-methyl-1H-indole-6- carboxylate (3ea)

Quy trình tiến hành phản ứng ở mục 2.1.2.2 được sử dụng, trong đó thay thế với dẫn xuất methyl 3-amino-4-iodobenzoate 1e (0.5 mmol; 138.5 mg) và nhiệt độ phản ứng là 120 ℃ Hỗn hợp sau phản ứng được xử lý và giải ly mẫu thô dựa theo quy trình ở mục 2.1.3.1 Kết quả thu được 57.9 mg chất rắn màu vàng nhạt, đạt hiệu suất xấp xỉ 50% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được bằng các phương pháp GC-MS,

2.1.3.5 Tổng hợp và phân lập 1-(2,6-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3fa)

Quy trình tiến hành phản ứng ở mục 2.1.2.2 được sử dụng, trong đó thay thế với dẫn xuất 2-iodo-5-methylaniline 1f (0.5 mmol; 116.53 mg) và nhiệt độ phản ứng là

120 ℃ Hỗn hợp sau phản ứng được xử lý và giải ly mẫu thô dựa theo quy trình ở mục 2.1.3.1 Kết quả thu được 52.2 mg chất rắn màu vàng nhạt, đạt hiệu suất xấp xỉ 56% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được bằng các phương pháp GC-MS, 1 H và

2.1.3.6 Tổng hợp và phân lập 1-(2-methyl-6-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3- yl)ethanone (3ga)

Sử dụng quy trình phản ứng được trình bày ở mục 2.1.2.2, thay thế chất phản ứng bằng dẫn xuất 2-iodo-4-trifluoromethoxyaniline 1g (0,5 mmol; 151,5 mg) và tăng nhiệt độ phản ứng lên 120 độ C Sau phản ứng, tiến hành xử lý hỗn hợp, giải ly mẫu thô theo quy trình nêu ở mục 2.1.3.1 Kết quả thu được 98,6 mg chất rắn màu vàng nhạt, với hiệu suất đạt khoảng 77% Cấu trúc sản phẩm thu được được xác định bằng các phương pháp GC-MS.

2.1.3.7 Tổng hợp và phân lập hỗn hợp đồng phân 1-(2-phenyl-5- (trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)ethanone và (2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H- indol-3-yl)(phenyl)methanone (3cb)

Quy trình tiến hành phản ứng ở mục 2.1.2.2 được sử dụng, trong đó thay thế với dẫn xuất 4-amino-3-iodobenzotrifluoride 1c (0.5 mmol, 143.5 mg) và nhiệt độ phản

Tổng hợp 2-phenylbenzothiazole và các dẫn xuất

Tất cả hóa chất sử dụng cho thí nghiệm đều là sản phẩm thương mại, được mua từ các nhãn hiệu sau: Sigma-Aldrich, Guangdong Guanghua Sci-tech, Xilong, Dchem, Himedia, GHTech, Energy Chemical, Acros, Merck, Uni-chem, SCRC, VWR chemicals, và Chemsol Các loại hóa chất được sử dụng trực tiếp mà không trải qua bất cứ quá trình xử lý nào

Bảng 2.3 Danh mục các hóa chất sử dụng cho phản ứng tổng hợp 2- phenylbenzothiazole và các dẫn xuất

Tên hóa chất Công thức Nhà sản xuất Độ tinh khiết CAS

3-Nitrobenzaldehyde C7H5NO3 Acros 99% 99-61-6 p–Tolualdehyde C8H8O Acros 99% 104–67–0

Chlorobenzaldehyde C7H5ClO Acros 98.5% 104–88–1 Diethylene glicol dimethyl ether C6H14O3 Dchem 99.5% 111–96–6

Benzaldehyde C7H6O Xilong 98.5% 100-52-7 n-Butanol C4H10O Uni-chem 99.5% 71-36-3 Diethylene glycol C4H10O3 Acros 99% 111-46-6

2.2.2 Quy trình tổng hợp 2-phenylbenzothiazole

Hình 2.3 Khảo sát phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole Đầu tiên, nghiên cứu sử dụng benzothiazole và benzaldehyde là hai chất tham gia phản ứng cùng với xúc tác dị thể là nano CuFe2O4 để tiến hành khảo sát các điều kiện phản ứng tối ưu (bao gồm dung môi, nhiệt độ, loại xúc tác, thời gian phản ứng, cùng với các yếu tố khác) để tạo ra hợp chất 2-phenylbenzothiazole (C1).

Quy trình thực nghiệm được tiến hành như sau: benzothiazole (Y) (0.3 mmol, 40.6 mg) và benzaldehyde (0.2 mmol; 21.2 mg) (X1) được cho vào một lọ phản ứng

5 mL (đã có sẵn 1 cá từ) cùng với CuFe2O4 (0.04 mmol, 9.6 mg) và ethanol (0.4 mL) Hỗn hợp được sục khí oxi trong 5 phút Phản ứng sau đó được gia nhiệt đến 100 ℃ và khuấy với tốc độ 600-700 vòng/phút trong 20 giờ Sau khi thí nghiệm hoàn thành, phản ứng được làm nguội và thêm diphenyl ether (0.2 mmol; 34.2 mg) Hỗn hợp được pha loãng bằng ethyl acetate (1 mL) và được trộn đều trước khi tiến hành trích mẫu Thực hiện trích vài giọt hỗn hợp trên bằng ống nghiệm chứa sẵn nước muối bão hòa (2 mL) và ethyl acetate (3 mL) Sục đều để tăng sự tiếp xúc giữa 2 pha, sau đó trích bỏ lớp nước phía dưới Cho tiếp nước muối (2 mL) vào và tiến hành sục, làm như vậy thêm 1 đến 2 lần nữa Phần hữu cơ lớp trên được làm khan bằng muối Na2SO4 khan, sau đó lọc, và tiến hành phân tích bằng sắc kí khí (GC) Hiệu suất GC của phản ứng được tính toán theo đường chuẩn (phụ lục B)

Hình 2.4 Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole Để phân lập 2-phenylbenzothiazole (C1), phản ứng được thực hiện với lượng hóa chất tăng gấp 2 lần so với thí nghiệm khảo sát Thí nghiệm được tiến hành với benzothiazole (Y) (0.6 mmol; 81.2 mg) và benzaldehyde (X1) (0.4 mmol, 42.4 mg) được thêm vào 1 chai phản ứng 8 mL (đã có sẵn 1 cá từ) cùng với CuFe2O4 (0.08 mmol; 19.2 mg) và ethanol (0.8 mL) Hỗn hợp được sục khí oxi trong 5 phút Phản ứng sau đó được gia nhiệt đến 100 ℃ và khuấy với tốc độ 600-700 vòng/phút trong

Để tinh chế sản phẩm hữu cơ, hỗn hợp sau phản ứng được làm nguội đến nhiệt độ phòng Sau đó, 3 mL ethyl acetate được thêm vào, tiếp theo là rửa nhiều lần bằng nước muối để loại bỏ các tạp chất tan trong nước Phần hữu cơ được chiết ra và chuẩn bị cho bước tinh chế tiếp theo.

41 được loại nước bằng Na2SO4 khan, lọc, làm bay hơi lượng ethyl acetate dư rồi cho silica gel (0.2 g) vào để tạo mẫu chạy sắc kí cột Sử dụng silica gel làm pha tĩnh, hệ dung môi rửa giải là hexanes và EtOAc Mỗi phân đoạn thu khoảng từ 1 đến 2 mL, được xác định bằng sắc kí bản mỏng (TLC) và sắc kí khí (GC) để tìm ra vị trí của sản phẩm Sau khi tìm được vị trí của sản phẩm, tiến hành gom mẫu với dung môi sử dụng là EtOAc Sau đó sản phẩm được sấy để loại bỏ dung môi Làm khô sản phẩm trong môi trường chân không ở nhiệt độ phòng, để qua đêm để thu được 2- phenylbenzothiazole (C1) khan Sản phẩm khan là chất rắn màu trắng, hiệu suất tách thu được gấp xỉ 64% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được qua dữ liệu GC-MS, 1 H và 13 C-NMR (phụ lục)

2.2.3 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenylbenzothiazole

STT Tác chất 1 Tác chất 2 Điều kiện phản ứng Sản phẩm

STT Tác chất 1 Tác chất 2 Điều kiện phản ứng Sản phẩm

Bảng 2.4 Tổng hợp điều kiện phản ứng phân lập các dẫn xuất của hợp chất

2-phenylbenzothiazole (X1) 2.2.3.1 Tổng hợp và phân lập 2-(4-chlorophenyl)benzothiazole (C2)

Phản ứng được tiến hành theo quy trình ở mục 2.2.2.2, trong đó thay thế với dẫn xuất 4-chlorobenzaldehyde (X2) (0.4 mmol; 56.2 mg) Hỗn hợp sau phản ứng được xử lý và giải ly mẫu thô dựa theo quy trình ở mục 2.2.3.1 Kết quả thu được một chất rắn màu trắng, với hiệu suất tách xấp xỉ 62% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được qua dữ liệu GC-MS, 1 H và 13 C-NMR (phụ lục)

2.2.3.2 Tổng hợp và tách chất 2-(p-tolyl)benzothiazole (C3)

Phản ứng được tiến hành theo quy trình ở mục 2.2.2.2, trong đó thay thế với dẫn xuất 4-methylbenzaldehyde (X3) (0.4 mmol; 48.0 mg) Hỗn hợp sau phản ứng được xử lý và giải ly mẫu thô dựa theo quy trình ở mục 2.2.3.1 Kết quả thu được một chất rắn màu trắng, với hiệu suất tách xấp xỉ 66% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được qua dữ liệu GC-MS, 1 H và 13 C-NMR (phụ lục)

2.2.3.3 Tổng hợp và tách chất 2-(3-nitrophenyl)benzothiazole (C4)

Phản ứng được tiến hành theo quy trình ở mục 2.2.2.2, trong đó thay thế dẫn xuất 3-nitrobenzaldehyde (X4) (0,4 mmol; 90,6 mg) Sau phản ứng, hỗn hợp thu được được xử lý và giải ly mẫu thô theo quy trình ở mục 2.2.3.1, dẫn đến sự hình thành chất rắn.

43 màu trắng, với hiệu suất tách xấp xỉ 26% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được qua dữ liệu GC-MS, 1 H và 13 C-NMR (phụ lục)

2.2.3.4 Tổng hợp và tách chất 2-(4-methoxyphenyl)benzothiazole (C5)

Phản ứng được tiến hành theo quy trình ở mục 2.2.2.2, trong đó thay thế với dẫn xuất 4-methoxybenzaldehyde (X5) (0.4 mmol; 54.4 mg) Hỗn hợp sau phản ứng được xử lý và giải ly mẫu thô dựa theo quy trình ở mục 2.2.3.1 Kết quả thu được một chất rắn màu trắng, với hiệu suất tách xấp xỉ 19% Phân tích cấu trúc sản phẩm thu được qua dữ liệu GC-MS, 1 H và 13 C-NMR (phụ lục)

2.2.4 Thí nghiệm kiểm tra tính dị thể

Phản ứng được tiến hành theo quy trình ở mục 2.2.2.1 Phản ứng được thực hiện ở 100 ℃ và dừng lại sau 4 giờ phản ứng đầu tiên Hỗn hợp phản ứng được làm nguội đến nhiệt độ phòng và xúc tác được tách loại bằng cách sử dụng một nam châm ngoài hỗ trợ quá trình lắng Phần hỗn hợp phản ứng còn lại được gạn và chuyển sang một chai thủy tinh 5 mL sạch (có sẵn 1 cá từ) và tiếp tục khuấy ở nhiệt độ 100 ℃ thêm 16 giờ nữa Hỗn hợp sau đó được xử lý bằng phương pháp đã trình bày ở mục 2.2.2.1 để chuẩn bị mẫu phân tích sắc kí khí Hiệu suất GC của phản ứng được tính toán theo đường chuẩn (phụ lục B)

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Tổng hợp indole hai lần thế ở C2 và C3 với xúc tác CuFe 2 O 4

3.1.1 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng

Hình 3.1 Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chuyển hóa

Phản ứng tạo dẫn xuất indole từ 2-iodoaniline và acetylacetone, sử dụng xúc tác

Cu đồng thể đã được phát triển bởi nhóm tác giả Liu và cộng sự [93] Với xúc tác CuI và phối tử tetrazole-1-acetic acid, phản ứng tạo thành 1-(2-methyl-1H-indol-3- yl)ethanone được diễn ra khá thuận lợi Tuy nhiên, nếu không có mặt phối tử thì phản ứng xảy ra với hiệu suất rất thấp Đây có thể xem như là một bất lợi của điều kiện phản ứng, khi sử dụng thêm một phối tử hỗ trợ, cũng như khả năng khó tách loại/thu hồi của xúc tác Trong nghiên cứu này, CuI được thay thế bằng nano từ CuFe2O4 và phản ứng tổng hợp 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone không cần dùng thêm một phối tử nào khác Khảo sát đầu tiên được thực hiện là nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng xảy ra Các phản ứng thực hiện với 2-iodoanline (0.1 mmol), 3 đương lượng acetylacetone, 0.5 đương lượng Cs2CO3,trong dung môi DMSO (với nồng độ 2-iodoaniline là 0.2M), 10 mol% CuFe2O4 và các nhiệt độ lần lượt là 60℃, 80℃,

Hình 3.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng

Có thể nhận thấy ở 60℃, phản ứng cho hiệu suất khá thấp, khoảng 25% Ở 80

℃, phản ứng cho hiệu suất cao nhất trong khoảng khảo sát, đạt xấp xỉ 67% Việc tăng nhiệt độ lên 100℃ và 120℃ làm giảm hiệu suất sản phẩm, còn xấp xỉ 59% ở 100℃ và giảm mạnh chỉ còn khoảng 10% ở 120℃ Có thể giải thích sự giảm hiệu suất là do nguyên liệu aniline dễ bị phân hủy (oxi hóa) ở nhiệt độ cao Ngoài ra, sự tự aldol hóa của acetylacetone cũng có thể trở nên thuận lợi ở nhiệt độ cao, dẫn đến tiêu hao nguyên liệu ghép đôi theo hướng phản ứng phụ Do đó, nhiệt độ phù hợp cho phản ứng xảy ra là ở 80 ℃

3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng của loại dung môi

Hình 3.3 Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến độ chuyển hóa

Dung môi đóng vai trò quan trọng trong phản ứng hữu cơ nói chung, đặc biệt hơn nữa là trong điều kiện sử dụng xúc tác dị thể Các dung môi được lựa chọn trong nghiên cứu này bao gồm DMF, DMSO, toluene, and dihydrolevoglucosenone

(Cyrene™) với lượng là 0.5 mL Hỗn hợp phản ứng gồm 2-iodoanline (0.1 mmol), 3 đương lượng acetylacetone, 0.5 đương lượng Cs2CO3,10 mol% CuFe2O4 và nhiệt độ phản ứng là 80℃ Kết quả được thể hiện ở hình 3.2

Hình 3.4 Ảnh hưởng của một số loại dung môi

Hai dung môi DMSO và DMF được lựa chọn vì có đặc tính phân cực, không cho proton, thường được dùng làm môi trường cho phản ứng ghép đôi DMSO trước đây đã được sử dụng trong phản ứng ghép đôi giữa 2-iodoaniline với 1,3-diketone, với xúc tác CuI và phối tử hỗ trợ Toluene đại diện cho nhóm dung môi không phân cực, không cho proton, có nhân thơm Cyrene được xem là dung môi thay thế cho DMF và DMSO trong phản ứng thế ái nhân Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra xu hướng sử dụng dung môi xanh như Cyrene™ thay cho DMF.

Theo kết quả khảo sát, cyrene là dung môi cho hiệu suất thấp nhất, dưới 5% Sử dụng toluene làm dung môi cho phản ứng tạo indole chỉ thu được sản phẩm với hiệu suất 12% Ngoài ra, DMF cũng không phải là một sự lựa chọn phù hợp cho phản ứng Hiệu suất sản phẩm khoảng 7% khi thực hiện ghép đôi 2-iodoaniline và acetylacetone

Phản ứng giữa 2-iodoaniline và acetylacetone cho hiệu suất cao nhất khi sử dụng dung môi DMSO, đạt 67% Kết quả này khẳng định DMSO là dung môi phù hợp cho phản ứng này khi có xúc tác CuFe2O4.

3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol

Hình 3.5 Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất đến độ chuyển hóa

Tỉ lệ mol của các chất tham gia phản ứng cũng là một yếu tố quan trọng cần được xem xét và đánh giá Ở đây, để tạo thành 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone sử dụng xúc tác nano từ CuFe2O4, phản ứng được thực hiện trong DMSO ở 80 ℃ trong môi trường argon, với 0.1 mmol 2-iodoaniline, 10 mol% CuFe2O4, và 0.5 đương lượng Cs2CO3 Kết quả khảo sát được thể hiện ở hình 3.3 Kết quả cho thấy, khi 2- iodoaniline và acetylacetone phản ứng với lượng vừa đủ (tỉ lệ mol tác chất là 1:1) thì hiệu suất chỉ thu được xấp xỉ 40% Hiệu suất sản phẩm tăng dần nếu tỉ lệ mol được thay đổi lần lượt là 1:2 và 1:3, tương ứng 51% và 67% Tuy nhiên khi tỉ lệ mol giữa 2-iodoaniline và acetylacetone là 1: 4 thì hiệu suất lại có xu hướng giảm nhẹ, đạt giá trị 62% Có thể ở thời điểm này, việc tăng nồng độ acetylacetone đã không còn hiệu quả, khi phản ứng đạt đến cân bằng Như vậy, hiệu suất phản ứng tạo thành 1-(2- methyl-1H-indol-3-yl)ethanone đạt giá trị cao nhất là 67% ở tỉ lệ mol 1:3 giữa 2- iodoaniline và acetylacetone

Hình 3.6 Ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất

Qua các phản ứng được khảo sát ở trên, điều kiện của phản ứng tổng hợp 1-(2- methyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3aa) có thể được tóm tắt như sau: tỉ lệ mol phản ứng giữa 2-iodoaniline 1a và acetylacetone 2a là 1:3; phản ứng sử dụng 10 mol%

CuFe2O4,0.5 đương lượng Cs2CO3, trong môi trường khí argon, ở nhiệt độ là 80 ℃ (hình 3.4) Với điều kiện phản ứng như trên, hiệu suất thu được xấp xỉ 67%

Hình 3.7 Điều kiện phản ứng tóm tắt để tổng hợp

3.1.4 Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm

Sau quá trình tinh chế bằng sắc ký cột, hợp chất 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3aa) đã được tổng hợp và phân lập thành công với sản lượng thu được khoảng **[THÔNG TIN SỐ LƯỢNG SẢN PHẨM]**.

58 mg sản phẩm, hiệu suất phân lập gần bằng 67% Sản phẩm thu được là một chất rắn màu trắng Khi sử dụng dung môi giải ly là hệ hexanes/ethyl acetate với tỉ lệ 2:1,

49 trên bản mỏng sản phẩm sẽ có giá trị Rf = 0.3 Các kết quả đánh giá phân tích cấu trúc được thể hiện ở hình 3.5 và 3.6

Dựa trên dữ kiện thu được khi đo phổ 1 H NMR (hình 3.5), có 4 tín hiệu đặc trưng cho các proton của nhân thơm indole (lần lượt là H1, H2, H3, và H4 theo công thức cấu tạo trong hình đính kèm) xuất hiện ở vùng có độ dịch chuyển hóa học  8.01– 7.13 ppm Proton số 5 của N−H xuất hiện ở vùng trường thấp nhất  11.8 ppm do bị ảnh hưởng của hiệu ứng giảm chắn mạnh nhất Ở vùng từ trường cao, các proton còn lại gồm H6 và H7 cho các tín hiệu đơn, có giá trị độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ 2.68 ppm và δ 2.51 ppm

Phổ 13C NMR cho thấy 11 tín hiệu tương ứng với 11 nguyên tử cacbon khác nhau và không đối xứng Tín hiệu tại  192,9 ppm là tín hiệu của cacbon trong nhóm ceton Ngoài ra, có hai tín hiệu khác tại  30,8 ppm và  14,9 ppm lần lượt là tín hiệu của cacbon trong các nhóm metyl.

Hình 3.8 Phổ 1 H NMR của 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3aa)

Hình 3.9 Phổ 13 C NMR của 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3aa) 3.1.5 Mở rộng phạm vi phản ứng

Các indole có nhóm thế tại C2 và C3 được ứng dụng rộng rãi trong các nghiên cứu về các hợp chất có hoạt tính sinh học và ứng dụng dược phẩm như chống ung thư [76], kháng khuẩn [77], chống HIV [78] Ngoài ra, các dẫn xuất indole dạng này còn được biết đến với các ứng dụng trong hóa chất nông nghiệp [79] và khoa học vật liệu [80] Với tầm quan trọng của các cấu trúc này, nghiên cứu được tiếp tục với mong muốn mở rộng phạm vi nguyên liệu sử dụng để kiểm tra tính hiệu quả của phương pháp tổng hợp mới này Việc áp dụng điều kiện phản ứng có thể được mở rộng cho một số dẫn xuất khác nhau để thu được sản phẩm có hiệu suất từ trung bình đến cao, trong đó một số nhóm thế của 2-iodoaniline cũng như dẫn xuất của acetylacetone được thử nghiệm Tất cả các sản phẩm được tinh chế bằng sắc kí cột Cấu trúc các sản phẩm đã được chứng minh dựa vào kết quả của phổ 1 H và 13 C NMR (phụ lục)

3.1.5.1 Kết quả phân tích cấu trúc 1-(5-fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone

Hợp chất 1-(5-fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3ba) được tổng hợp theo quy trình được nêu ra ở phần 2.1.3.1 Sau khi tinh chế, thu được 71.4 mg chất rắn màu vàng nhạt (hiệu suất phân lập 74.7%) Kết quả phân tích phổ 1 H NMR của 3ba (Hình PL.3)cho thấy

Phản ứng aryl hóa liên kết C2−H của benzothiazole và dẫn xuất

Loại dung môi Loại xúc tác

60 NMP CuFe2O4 5 mol% Khí oxi 2 giờ

80 Nước CoFe2O4 10 mol% Không khí 4 giờ

Bảng 3.2 Khảo sát các yếu tố ảnh hướng đến hiệu suất phản ứng 2 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng

Hình 3.11 Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chuyển hóa

Trong một nghiên cứu liên quan, Li và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép ghép đôi giữa benzaldehyde và benzothiazole để điều chế 2- phenylbenzothiazole (C1) [116] Phản ứng được gia nhiệt lên đến 150 ℃, dùng khí oxi làm chất oxi hóa chính trong môi trường xúc tác không có khả năng thu hồi FeSO4 và hỗn hợp dung môi ethylene glycol dimethyl ether (hay diglyme)-nước với tỉ lệ thể tích 1: 1 Nhược điểm của phản ứng này là việc thu hồi xúc tác rất khó khăn, dẫn đến thất thoát xúc tác Trong báo cáo này, xúc tác dị thể nano ferrite đồng được sử dụng để thay thế cho FeSO4 để khảo sát phản ứng

Để tối ưu hóa phản ứng, nhiệt độ là yếu tố đầu tiên được xem xét Các phản ứng diễn ra trong môi trường ethanol với khí oxy tinh khiết Nồng độ benzaldehyde là 0,5 M, lượng benzothiazole được sử dụng gấp 1,5 lần lượng benzaldehyde (1,5 đương lượng) với số mol benzaldehyde ban đầu là 0,2 mmol.

20 mol% CuFe2O4 Thời gian phản ứng là 20 giờ Các nhiệt độ khảo sát lần lượt là

Hình 3.12 Ảnh hưởng của nhiệt độ

Kết quả khảo sát cho thấy, ở giai đoạn từ 60 ℃ đến 90 ℃ hiệu suất phản ứng không cao, lần lượt là 1%, 7% và 28% Tuy nhiên ở 100 ℃ thì hiệu suất của phản ứng tăng nhanh, đạt 67% Tiếp tục tăng nhiệt độ lên đến 140 ℃ và 150 ℃ thì hiệu

NHIỆT ĐỘ O C Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng

61 suất phản ứng có sự thay đổi không đáng kể, chỉ tăng thêm lần lượt 4% và 8% Điều này cho thấy khoảng nhiệt độ từ 100 ℃ đến 150 ℃ là khoảng phù hợp cho phản ứng Tuy nhiên, do dung môi sử dụng là ethanol, việc tiến hành phản ứng ở nhiệt độ quá cao so với nhiệt độ sôi là hoàn toàn không thuận lợi Do đó trong điều kiện khảo sát, nhiệt độ phù hợp cho phản ứng được lựa chọn ở 100 ℃

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của dung môi

Hình 3.13 Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến độ chuyển hóa

Trong nghiên cứu này, các dung môi được lựa chọn để khảo sát phản ứng aryl hóa liên kết C2−H của benzothiazole với benzaldehyde bao gồm: NMP, nước, n- butanol, diethylene glycol, cyclohexanol, isopropanol, glycerol, ethanol và các hỗn hợp: glycerol và H2O (1:1), diethylene glycol và H2O (1:1), diglyme và H2O (1:1) Các phản ứng khảo sát dung môi được thực hiện ở 100 ℃, trong môi trường oxi, thời gian phản ứng là 20 giờ, với nồng độ benzaldehyde là 0.5M, lượng benzothiazole sử dụng là 1.5 đương lượng và 20 mol% CuFe2O4 Kết quả được thể hiện ở hình 3.8 Dựa vào kết quả, có thể nhận thấy bốn trường hợp cho hiệu suất tương đối cao hơn các trường hợp còn lại, bao gồm ethanol, hỗn hợp diglyme và nước (1: 1), isopropanol và glycerol với hiệu suất GC của các phản ứng lần lượt là: 67%, 47%, 47% và 25% Các dung môi còn lại đều cho hiệu suất sản phẩm không quá 10% Kết quả khảo sát cho thấy ethanol là dung môi phù hợp cho phản ứng aryl hóa với benzaldehyde, do đó được sử dụng cho các khảo sát tiếp theo

Hình 3.14 Ảnh hưởng của dung môi

3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng xúc tác

Hình 3.15 Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến độ chuyển hóa

Nội dung lượng xúc tác cũng được xem xét cho phản ứng này Kết quả khảo sát cho biết lượng xúc tác đủ cho phản ứng Do đó, các mức khảo sát hàm lượng CuFe2O4 là 5 mol%, 10 mol%, 20 mol% và 40 mol% Các phản ứng khảo sát được tiến hành ở 100 ℃, trong môi trường oxi, thời gian phản ứng 20 giờ, nồng độ benzaldehyde là 0,5M, lượng benzothiazole sử dụng là 1,5 đương lượng, dung môi là ethanol Kết quả thu được thể hiện ở Hình 3.9.

Hình 3.16 Ảnh hưởng của lượng CuFe 2 O 4

Kết quả cho thấy khi sử dụng CuFe2O4 ở nồng độ thấp như 5 mol%, phản ứng aryl hóa có thể xảy ra nhưng không hiệu quả khi chỉ tạo thành sản phẩm 2- phenylbenzothiazole với hiệu suất 11% Khi tăng nồng độ xúc tác lên 10 mol%, sản phẩm được tạo thành với hiệu suất cao hơn là 44% Ở mức 20 mol% CuFe2O4, sản phẩm thu được với hiệu suất tốt, 67% Khi tăng nồng độ trên 20 mol% (so với tác chất giới hạn), hiệu suất sản phẩm không tăng thêm nữa Điều này có thể là do phản ứng đã đạt đến trạng thái cân bằng, liên quan đến nồng độ của xúc tác rắn Do đó, nồng độ CuFe2O4 được lựa chọn cho các khảo sát tiếp theo là 20 mol%

3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của môi trường phản ứng

Hình 3.17 Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của môi trường phản ứng

Việc thay đổi môi trường phản ứng cũng được khảo sát để tìm ra điều kiện phù hợp cho quá trình aryl hóa này Cần phải nhấn mạnh rằng benzaldehyde là một chất khá nhạy cảm với môi trường oxi hóa mạnh (giàu O2 và nhiệt độ cao) Trong khảo

64 sát này, môi trường oxi và môi trường không khí được thử nghiệm Kết quả được thể hiện ở hình 3.10 Có thể thấy rằng, phản ứng hiệu quả hơn khi thực hiện trong môi trường được sục O2 (hiệu suất sản phẩm là 67%) so với môi trường không khí bình thường (hiệu suất sản phẩm là 44%) Điều này phần nào có thể được giải thích là do xúc tác hoạt động tốt hơn trong môi trường có tính oxi hóa mạnh Theo kết quả khảo sát, môi trường O2 được sử dụng cho các khảo sát tiếp theo

Hình 3.18 Ảnh hưởng của môi trường phản ứng

3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của loại nano từ

Hình 3.19 Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của loại nano Để chứng tỏ hiệu quả của nano CuFe2O4, một loại xúc tác nano từ thương mại khác là CoFe2O4 cũng được thử nghiệm Phản ứng với CoFe2O4 được thực hiện trong điều kiện: 0.2 mmol benzaldehyde, lượng benzothiazole sử dụng là 1.5 đương lượng,

Phản ứng ghép đôi antara benzothiazole và benzaldehyde hầu như không diễn ra khi sử dụng CoFe2O4, trong khi thời gian phản ứng là 20 giờ, nhiệt độ phản ứng là 100 °C, môi trường oxi và dung môi là ethanol (0,4 mL) Kết quả này (Hình 3.11) chứng tỏ hiệu quả riêng biệt của nano từ CuFe2O4 trong phản ứng tạo liên kết C-C mới.

Hình 3.20 Ảnh hưởng của loại xúc tác nano từ

Hiện tại, tôi vẫn chưa có nhiều cơ sở để giải thích về nguyên lý tại sao xúc tác nano từ CoFe2O4 lại cho hiệu suất kém hơn đáng kể so với sử dụng CuFe2O4 Nhưng ban đầu nếu như tâm sắt không có hoạt tính xúc tác, ta xem như tâm đồng (II) hoặc tâm cobalt (II) có hoạt tính thì lúc này Cu(II) dễ bị khử để tạo thành Cu(I) (rồi sau đó oxi hóa thành Cu(II)) tốt hơn Co(II)/Co(I) Điều mong muốn là Co(II) trong môi trường phản ứng sẽ có thể bị oxi hóa nhanh để tạo thành Co(III), từ đó trở thành xúc tác chính cho phản ứng (để so sánh tương đương với Cu(II)/Cu(I)) Tuy nhiên, có thể trong điều kiện nhiệt độ và khi mà Co(II) đang ở trong trạng thái hỗn hợp oxide, quá trình oxi hóa này có thể đã không xảy ra, nên do đó khi so sánh về hoạt tính, CoFe2O4 cho kết quả thấp hơn đáng kể so với xúc tác CuFe2O4 trong khảo sát này

LOẠI XÚC TÁC NANO TỪ

3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng

Thời gian phản ứng ảnh hưởng lớn đến hiệu suất phản ứng Ban đầu, sản phẩm hầu như không hình thành sau 2 giờ phản ứng Hiệu suất sản phẩm bắt đầu tăng sau 4 giờ (đạt 34%) Sau 8 giờ, hiệu suất sản phẩm đạt 65% và không thay đổi đáng kể khi kéo dài thời gian phản ứng đến 20 giờ Phản ứng aryl hóa trong nghiên cứu này đạt trạng thái cân bằng trong thời gian ngắn hơn so với các nghiên cứu trước (báo cáo trước đó của nhóm tác giả Liu và cộng sự cho thấy thời gian phản ứng lên đến 20 giờ), chứng minh hiệu quả của chất xúc tác rắn CuFe2O4 trong việc rút ngắn thời gian phản ứng.

Hình 3.22 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng

Qua các phản ứng được khảo sát ở trên, điều kiện phản ứng tổng hợp 2- phenylbenzothiazole (C1) được đưa ra như sau: tỉ lệ mol nguyên liệu benzaldehyde:benzothiazole là 1:1.5, dung môi là ethanol (với lượng là 0.4 mL cho 0.2 mmol benzaldehyde), lượng CuFe2O4 là 20 mol% phản ứng, nhiệt độ phản ứng là

100 ℃, trong môi trường oxi, và thời gian phản ứng là 8 giờ (hình 3.13) Với điều kiện phản ứng như trên, hiệu suất GC thu được xấp xỉ 67%

Hình 3.23 Điều kiện phản ứng để tổng hợp 2-phenylbenzothiazole (C1) 3.2.7 Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm chính 2-phenylbenzothiazole (C1)

Sản phẩm aryl hóa 2-phenylbenzothiazole được phân lập khi tiến hành phản ứng với điều kiện sau: benzothiazole (0.6 mmol, 81.2 mg) và benzaldehyde (0.4 mmol, 42.4 mg) cùng với CuFe2O4 (0.08 mmol, 19.2 mg) làm xúc tác Dung môi cho phản

H iệ u su ất p hả n ứ ng ( % )

Thời gian tiến hành phản ứng (giờ) Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng