nghiên cứu biểu hiện của satb2 trong sarcôm tạo xương

Nghiên cứu biểu hiện của SATB2 trong sarcôm tạo xương và mối liên quan vớiđặc điểm tuổi, giới tính, hình ảnh học và mô bệnh học của sarcôm tạo xương... u thường biểu hiện sưng hoặc đau v

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HỒ CHÍ MINH

-oOo -VŨ TUẤN DŨNG

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA SATB2

TRONG SARCÔM TẠO XƯƠNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

.

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HỒ CHÍ MINH

-oOo -VŨ TUẤN DŨNG

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA SATB2

TRONG SARCÔM TẠO XƯƠNG

CHUYÊN NGÀNH: GIẢI PHẪU BỆNH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS NGÔ QUỐC ĐẠT

TS DƯƠNG THANH TÚ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu biểu hiện của SATB2 trong sarcôm tạoxương” là công trình nghiên cứu do chính tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS.BS Ngô Quốc Đạt và TS.BS Dương Thanh Tú Các số liệu và thông tintrong nghiên cứu là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố trong bất cứmột công trình nghiên cứu nào khác

TP.Hồ Chí Minh ngày tháng năm 2023

Tác giả luận văn

VŨ TUẤN DŨNG

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH ii

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC HÌNH v

DANH MỤC SƠ ĐỒ vii

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan sarcôm tạo xương 3

1.1.1 Dịch tễ và nguyên nhân 3

1.1.2 Sinh bệnh học 5

1.1.3 Biểu hiện lâm sàng 6

1.1.4 Tiếp cận chẩn đoán 7

1.1.5 Đặc điểm mô bệnh học 9

1.2 SATB2 27

1.2.1 Sinh học của SATB2 27

1.2.2 Tiềm năng ứng dụng của SATB2 30

1.2.3 Các nghiên cứu trong và ngoài nước về biểu hiện của SATB2 trên sarcôm tạo xương 31

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 33

2.2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 33

2.3 Các bước thực hiện 34

2.3.1 Tìm kiếm và thu thập thông tin bệnh nhân 34

2.3.2 Xử lý mô và đánh giá lam H&E 34

2.3.3 Nhuộm hoá mô miễn dịch và đánh giá SATB2 34

2.3.4 Xác định các biến số 38

2.3.5 Xử lý số liệu 41

2.3.6 Đạo đức nghiên cứu 41

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm tuổi, giới tính và hình ảnh học của sarcôm tạo xương 42

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới tính của sarcôm tạo xương 42

3.1.2 Đặc điểm hình ảnh học của sarcôm tạo xương 44

3.2 Đặc điểm mô bệnh học của sarcôm tạo xương 46

3.3 Đặc điểm biểu hiện của SATB2 trong sarcôm tạo xương 50

3.3.1 Đặc điểm biểu hiện SATB2 50

3.3.2 Đặc điểm biểu hiện của SATB2 với tuổi, giới tính và hình ảnh học 52

3.3.3 Đặc điểm biểu hiện của SATB2 với mô bệnh học 55

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm tuổi, giới tính và hình ảnh học của sarcôm tạo xương 58

4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới tính 58

4.1.2 Đặc điểm hình ảnh học 60

4.2 Đặc điểm mô bệnh học của sarcôm tạo xương 62

4.2.1 Khử canxi mẫu bệnh phẩm 62

4.2.2 Phân nhóm mô học của sarcôm tạo xương 62

4.2.3 Phân nhóm mô học của sarcôm tạo xương quy ước 63

4.2.4 Đặc điểm mô học khác của sarcôm tạo xương 64

4.3 Đặc điểm biểu hiện của SATB2 trong sarcôm tạo xương 67

4.3.1 Đặc điểm biểu hiện của SATB2 67

4.3.2 Đặc điểm biểu hiện của SATB2 với tuổi, giới tính và hình ảnh học 70

4.3.3 Đặc điểm biểu hiện của SATB2 với mô bệnh học 71

KẾT LUẬN 75

KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

SATB2 Special AT-rich sequence-bindingprotein 2

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH

Chụp cắt lớp vi tính Computed Tomography ScanChụp cộng hưởng từ Magnetic Resonance Image

Hội đồng U cơ xương Musculoskeletal Tumor Society

Protein gắn chuỗi giàu AT đặc biệt 2 Special AT-rich sequence-bindingprotein 2

Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao High-grade surface osteosarcomaSarcôm tạo xương cận vỏ Parosteal osteosarcoma

Sarcôm tạo xương loại giả bọc phình

Sarcôm tạo xương loại tế bào nhỏ Small cell osteosarcoma

Sarcôm tạo xương màng xương Periosteal osteosarcoma

Sarcôm tạo xương quy ước Conventional osteosarcoma

Sarcôm tạo xương trung tâm độ thấp Low-grade central osteosarcomas

Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1-1: Độ nhạy và đặc hiệu của nồng độ ALP máu và tỷ số ALP/ACP 8

Bảng 1-2: Phân loại sarcôm tạo xương của Tổ chức Y tế thế giới 2020 9

Bảng 2-1: Kháng thể SATB2 sử dụng trong nghiên cứu 36

Bảng 2-2: Các quy trình/protocol nhuộm HMMD với dấu ấn SATB2 (EP281) điều chỉnh trên máy nhuộm 36

Bảng 2-3: Đặc điểm tuổi, giới và hình ảnh học 39

Bảng 2-4: Đặc điểm mô bệnh học và hoá mô miễn dịch 40

Bảng 3-1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính 43

Bảng 3-2: Một số đặc điểm hình ảnh học 45

Bảng 3-3: Tỷ lệ mẫu bệnh phẩm khử canxi 46

Bảng 3-4: Các đặc điểm mô học khác của sarcôm tạo xương 50

Bảng 3-5: Tỷ lệ biểu hiện của SATB2 50

Bảng 3-6: Mức độ biểu hiện của SATB2 52

Bảng 3-7: Mối liên quan giữa biểu hiện SATB2 với tuổi và giới tính 52

Bảng 3-8: Mối liên quan giữa mức độ biểu hiện SATB2 với tuổi và giới tính 53

Bảng 3-9: Mối liên quan giữa biểu hiện SATB2 với đặc điểm hình ảnh học 53

Bảng 3-10: Mối liên quan giữa mức độ biểu hiện SATB2 với đặc điểm hình ảnh học 54

Bảng 3-11: Mối liên quan giữa biểu hiện SATB2 với mô bệnh học 55

Bảng 3-12: Mối liên quan giữa mức độ biểu hiện SATB2 với mô bệnh học 56

Bảng 4-1: Phân bố tuổi và giới tính trong một số nghiên cứu 59

Bảng 4-2: Vị trí của sarcôm tạo xương trong một số nghiên cứu 60

Bảng 4-3: Tỷ lệ khử canxi trong một số nghiên cứu 62 Bảng 4-4: Phân nhóm mô học của sarcôm tạo xương trong một số nghiên cứu 63 Bảng 4-5: Phân nhóm mô học của sarcôm tạo xương quy ước trong một số nghiên

cứu 63

Bảng 4-6: Đặc điểm mô học của sarcôm tạo xương trong một số nghiên cứu 64

DANH MỤC HÌNH Hình 1-1: Dịch tễ của sarcôm tạo xương dựa theo khảo sát của Viện Ung thư Quốc

tế, chương trình SEER 1973-2009 3

Hình 1-2: Sarcôm tạo xương trung tâm độ thấp: Tỷ suất đỉnh tuổi và các vị trí xương thường gặp 10

Hình 1-3: Hình ảnh học của LGCOSs 11

Hình 1-4: Đặc điểm vi thể của LGCOSs 12

Hình 1-5: Sarcôm tạo xương quy ước: Tỷ suất đỉnh tuổi và các vị trí xương thường gặp 13

Hình 1-6: Sarcôm tạo xương quy ước của vùng chuyển tiếp đầu dưới xương đùi 14

Hình 1-7: Sarcôm tạo xương quy ước 16

Hình 1-8: Sarcôm tạo xương loại nguyên bào sụn 17

Hình 1-9: Sarcôm tạo xương loại giả bọc phình mạch 17

Hình 1-10: Sarcôm tạo xương loại tế bào nhỏ 18

Hình 1-11: Sarcôm tạo xương cận vỏ: Tỷ suất đỉnh tuổi và các vị trí xương thường gặp 19

Hình 1-12: Sarcôm tạo xương cận vỏ 20

Hình 1-13: Đặc điểm vi thể của sarcôm tạo xương cận vỏ 21

Hình 1-14: Sarcôm tạo xương màng xương: Tỷ suất đỉnh tuổi và các vị trí xương thường gặp 22

Hình 1-15: Hình ảnh học sarcôm tạo xương màng xương 23

Hình 1-16: Đặc điểm vi thể của sarcôm tạo xương màng xương 24

Hình 1-17: Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao: Tỷ suất đỉnh tuổi và các vị trí xương

thường gặp 25

Hình 1-18: Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao 26

Hình 1-19: Cấu trúc gen SATB2 28

Hình 1-20: Hình ảnh của các bệnh nhi mất đoạn nhỏ SATB2 với các đặc điểm như thiếu răng cửa hàm trên, phần mũi rộng, hàm dưới nhỏ và đầu to 29

Hình 2-1: TMA 35

Hình 2-2: Sơ đồ trình bày tiêu bản TMA 5x5 35

Hình 2-3: Nhuộm hoá mô SATB2 trên tế bào u ở sarcôm tạo xương quy ước 38

Hình 3-1: Hình ảnh Xquang sarcôm tạo xương 45

Hình 3-2: Các đặc điểm hình ảnh của sarcôm tạo xương 46

Hình 3-3: Mô học sarcôm tạo xương 48

Hình 3-4: Các phân nhóm mô học của sarcôm tạo xương quy ước 49

Hình 3-5: Biểu hiện SATB2 trên sarcôm tạo xương 51

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 3-1: Phân bố các vị trí của sarcôm tạo xương 44

MỞ ĐẦU

Sarcôm tạo xương là ung thư xương thường gặp nhất, chủ yếu xảy ra ở trẻ em vàthanh thiếu niên, trong đó di căn xa thường dẫn đến tiên lượng kém1 Xuất độ tuổithứ hai thường gặp của thực thể ác tính này là từ 60 đến 85 tuổi2,3 Sarcôm tạo xươngđược định nghĩa là tân sinh ác tính trong đó những tế bào tân sinh tạo ra xương, ngoài

ra, sarcôm tạo xương có thể xuất hiện không chỉ trong xương mà còn ở những trườnghợp hiếm hơn là phần mềm ngoài xương4

Sự phân biệt chính xác giữa sarcôm tạo xương cùng những u xương và sarcômphần mềm khác đặc biệt quan trọng vì phương pháp điều trị hoá trị và cách tiếp cậnphẫu thuật rất khác nhau5,6 Mặc dù một vài phân nhóm sarcôm tạo xương đặc trưngbởi tạo ra nhiều chất dạng xương, ở những trường hợp khác, đặc điểm quan trọng này

có thể rất giới hạn (hoặc thậm chí không thấy ở những mẫu sinh thiết), gây khó khăncho việc chẩn đoán xác định Hơn nữa, chất dạng xương liên quan đến những tế bào

u có thể khó phân biệt với vùng collagen hyalin hoá, vì sự phân biệt này cũng kháphụ thuộc vào kinh nghiệm chẩn đoán của từng nhà giải phẫu bệnh

Hoá mô miễn dịch hiện đã được dùng hỗ trợ trong nhận diện mô học của sarcômtạo xương, chủ yếu sử dụng kháng thể kháng trực tiếp với protein bào tương liên quanđến quá trình sản xuất chất nền xương của những nguyên bào xương7-9 Tuy nhiên,một vài protein này (ví dụ osteonectin) có thể được phát hiện trong những u xươngnguyên phát khác, như sarcôm Ewing và sarcôm sụn10 Kỹ thuật proteomic nhận diệnnhững protein màng bào tương như CADM111, NDRG112 và CD5113 là dấu ấn tiềmnăng cho sarcôm tạo xương, nhưng tính hữu dụng trong thực hành lâm sàng vẫn chưa

rõ ràng Những nghiên cứu gần đây đã đề nghị các yếu tố phiên mã nhân giới hạndòng nguyên bào xương có thể có ích vì là điểm đặc trưng của những u xương14,15.Protein gắn chuỗi giàu AT đặc biệt 2 (SATB2) là một protein dự trữ lớn trong chấtnền nhân, đóng vai trò quan trọng trong đảm nhận biệt hoá dòng nguyên bào xương16

Việc ức chế hoàn toàn Satb2 ở chuột dẫn đến rối loạn biệt hoá nguyên bào xương và

dị tật xương sọ mặt17 Tương tự, mất đoạn dòng mầm của SATB2 góp phần là một

nguyên nhân hiếm của dị dạng sọ mặt ở người18-21 Một số nghiên cứu gần đây bắtđầu sử dụng SATB2 như là một dấu ấn mới của biệt hoá nguyên bào xương trongnhững u xương và phần mềm Tác giả Seong22 đã ghi nhận SATB2 là một dấu ấn đặchiệu cao cho sarcôm tạo xương (biểu hiện trong 93% sarcôm tạo xương so với chỉ1% sarcôm ở trẻ em không phải sarcôm tạo xương) Sử dụng SATB2 là dấu ấn hoá

mô miễn dịch cho sarcôm tạo xương cũng đã được báo cáo bởi Conner23, kết luậnrằng dương tính SATB2 có thể phân biệt những u chứa thành phần sụn với nhữngnhóm có chất dạng xương Tuy nhiên SATB2 vẫn là một dấu ấn hoá mô miễn dịchmới, đặc biệt là sử dụng trong hỗ trợ chẩn đoán sarcôm tạo xương Từ những đặcđiểm đặc biệt quan trọng kể trên của SATB2 và thực tế chẩn đoán sarcôm tạo xươngtại Việt Nam, chúng tôi đặt ra câu hỏi “Biểu hiện của dấu ấn SATB2 trong sarcômtạo xương?” Do đó chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu biểu hiện của SATB2trong sarcôm tạo xương” với mục tiêu cụ thể như sau:

1 Khảo sát đặc điểm tuổi, giới tính và hình ảnh học Xquang của sarcôm tạo xương

2 Khảo sát đặc điểm mô bệnh học của sarcôm tạo xương

3 Nghiên cứu biểu hiện của SATB2 trong sarcôm tạo xương và mối liên quan vớiđặc điểm tuổi, giới tính, hình ảnh học và mô bệnh học của sarcôm tạo xương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Tổng quan sarcôm tạo xương

1.1.1 Dịch tễ và nguyên nhân

Sarcôm tạo xương chiếm khoảng 3% đến 6% của tất cả ung thư gặp ở trẻ em vàkhoảng 1% ung thư gặp ở người lớn24 Phân bố tuổi thông thường có 2 đỉnh, đỉnh tuổiđầu tiên và cũng thường gặp nhất là ở tuổi thanh thiếu niên (tuổi trung bình 10 đến

14 ở nữ và 15 đến 19 ở nam), đỉnh tuổi thứ hai xảy ra ở sau độ tuổi 6525 Ở độ tuổithanh thiếu niên, sarcôm tạo xương thường gặp ở nam giới hơn nữ giới nhưng ở đỉnhtuổi thứ hai, phân bố giới tính lại cân bằng giữa nam và nữ Những bệnh nhân ở phân

bố đỉnh tuổi thứ nhất hơi ưu thế nguồn gốc Châu Á Thái Bình Dương, trong khi ởđỉnh tuổi thứ hai, các bệnh nhân này có nguồn gốc da trắng hoặc đen hơn so vớinhững chủng tộc khác25

Hình 1-1: Dịch tễ của sarcôm tạo xương dựa theo khảo sát của Viện Ung thư

Quốc tế, chương trình SEER 1973-2009

Nguyên nhân của sarcôm tạo xương vẫn chưa được hiểu rõ Ở trẻ em, bệnh lý xảy

ra thường ngẫu nhiên Một phần ba trường hợp ở người lớn xảy ra trên những bệnhnhân với bệnh Paget xương hoặc có ung thư khác Những yếu tố nguy cơ của sarcômtạo xương có thể kể đến như:

- Liệu pháp hoá xạ trị: sarcôm tạo xương xuất hiện trên nền của điều trị hoá xạtrước đó được phân loại là sarcôm tạo xương thứ phát4,27 Đây là tân sinh áctính thứ phát thường gặp nhất trong 20 năm đầu sau xạ trị cho một ung thư đặc

ở trẻ em28 Dữ liệu gợi ý xấp xỉ 3% sarcôm tạo xương được cho là do xạ trịtrước đó, tuy nhiên tỷ suất này có thể tăng vì những bệnh nhân sau điều trị cóthể sống đủ lâu để có tiềm năng phát triển biến chứng này Khoảng thời giangiữa xạ trị và sự xuất hiện của sarcôm tạo xương thứ phát trung bình từ 12 đến

16 năm, thời gian ngắn hơn khi gặp trên đối tượng bệnh nhi có ung thư trước

đó29 Tiền căn hoá trị, cụ thể là các hoá chất alkyl hoá cũng được ghi nhận cóliên quan đến sarcôm tạo xương và có thể làm tăng tiềm năng ảnh hưởng của

xạ trị28

- Bệnh Paget xương và những tổn thương xương lành tính khác: sarcôm xươngxảy ra trên những bệnh nhân trên 40 tuổi có thể liên quan đến bệnh Pagetxương, một rối loạn xương khu trú đặc trưng bởi tăng tỷ lệ xương tái tạo30 Mặc

dù xuất độ u xương tăng đáng kể trên những bệnh nhân bệnh Paget xương, tuynhiên cũng chỉ chiếm 0,7% đến 1% số trường hợp31 Sarcôm tạo xương xảy ratrên nền bệnh Paget xương thường sẽ liên quan đến tiên lượng xấu hơn so vớicác trường hợp khác32 Hiện vẫn chưa rõ cơ chế bệnh Paget xương dẫn đến sựphát triển của sarcôm tạo xương nhưng các yếu tố gen được cho là đóng mộtphần vai trò trong sinh bệnh học Cả bệnh Paget xương và sarcôm tạo xươngtrên nền bệnh Paget xương đều liên quan đến mất dị hợp tử của nhiễm sắc thể

18, có thể ảnh hưởng trên cùng vị trí tiền gen ức chế u33,34, cũng như sự hiện

diện của các biến thể sinh bệnh bản thể trên gen SQSTM1 trên nhiễm sắc thể

5q3535 Các tổn thương xương lành tính khác cũng được ghi nhận tăng yếu tốnguy cơ thoái hoá ác tính thành một khối u xương nguyên phát bao gồm viêm

xương tuỷ xương mạn tính, những vị trí nhồi máu xương và những tổn thươngxương lành tính như nghịch sản sợi được thấy trong hội chứng McCune-Albright36,37 Ngoài ra có những báo cáo sarcôm tạo xương xuất hiện trên những

u xương lành tính được điều trị bằng nạo và ghép mảnh xương38

- Tình trạng gen: bệnh nhân sarcôm tạo xương, cụ thể là trẻ em, có thể có mộtnhạy cảm gen trước đó với bệnh Tỷ suất của một biến thể sinh bệnh dòng mầmtrong những loại của sarcôm tạo xương dao động từ 18% đến 28% trong cácnghiên cứu quan sát39,40 Đa số các biến thể sinh bệnh là gen RB1 (gen liên quan với u nguyên bào võng mạc di truyền) và gen TP53 (gen liên quan với hội chứng Li-Fraumeni) Những biến thể sinh bệnh khác được xác định như APC, PALBB2, và MSH2, cũng như CDKN2A, ATRX, MEN1, và POT1, cùng nhiều

loại khác39 Ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán sarcôm tạo xương, cụ thểnhững trường hợp có nhiều tân sinh ác tính nguyên phát, đặc biệt quan trọngđánh giá chi tiết tiền căn gia đình để tiếp cận tình trạng nhạy cảm gen41 Nhữngbệnh nhân này có thể được tham vấn di truyền và xét nghiệm khi phù hợp lâmsàng

1.1.2 Sinh bệnh học

Bệnh sinh chính xác của sarôm tạo xương vẫn chưa rõ, tuy nhiên có sự ghi nhậnmối liên hệ giữa sự tăng trưởng xương nhanh chóng và thời điểm xuất hiện của thựcthể ác tính này Tương quan này được chứng tỏ khi cân nhắc các yếu tố như tỷ suấtđỉnh tuổi, vị trí thường gặp của tổn thương và sự khác biệt độ tuổi chẩn đoán giữa trẻnam và nữ42 Một lời giải thích khả thi là vấn đề có thể dẫn đến phát triển tân sinhdường như xảy ra trong giai đoạn tăng trưởng tế bào xương nhanh chóng ở tuổi dậythì Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu nào cho thấy bằng chứng xác thực giả thuyếttrên43-45

Tình trạng gen chắc chắn đóng vai trò trong sự phát triển của sarcôm tạo xương và

đã có nhiều nghiên cứu cố gắng xác định một gen cụ thể chịu trách nhiệm Như đã kể

ở trên, gen TP53 liên quan đến sự phát triển và sinh lý bình thường của xương, được

cho là yếu tố khả thi trong sự hình thành u Luetke và cộng sự chỉ ra rằng gen TP53

liên kết với hội chứng Li-Fraumeni là một yếu tố nguy cơ của sarcôm tạo xương46.Tuy nhiên, sự liên kết gen này vẫn chưa được chứng minh hoàn toàn Thêm vào đó,

một số lượng đáng kể bệnh nhân sarcôm tạo xương có đột biến trong gen RB, thông

thường liên quan đến sự phát triển của u nguyên bào võng mạc, lại có lâm sàng khôngbiểu hiện bất cứ triệu chứng hay dấu hiệu của u nguyên bào võng mạc47

1.1.3 Biểu hiện lâm sàng

Một ví dụ lâm sàng điển hình của sarcôm tạo xương là một vận động viên nam tuổithiếu niên với bệnh sử đau ở đầu gần xương chày trong 3 tháng, có chấn thương nhẹtrước đó do một cú đá vào xương chày, gây giảm biên độ vận động Trong thăm khámlâm sàng ghi nhận vùng nhạy đau, da ấm và một khối nhỏ sờ được ở vùng trước củaxương chày48

Những bệnh nhân thông thường phàn nàn về đau khu trú trong vài tháng và đượcchú ý hơn sau một chấn thương49 Cơn đau tái hồi nhưng không hết hoàn toàn vàthường được ghi nhận nặng hơn về đêm50 Chẩn đoán thường trễ hơn ở lứa tuổi thanhthiếu niên vì đau có thể không rõ ràng do việc luyện tập trước đó hoặc sự phát triểnnhanh của xương Các triệu chứng hệ thống khác bao gồm sụt cân, sốt, mệt mỏi, hoặc

có thể không có triệu chứng nào Ngoài ra bệnh nhân cũng có thể cảm thấy vùng datrên tổn thương ấm, có mạch hoặc có nhịp đập Trên thăm khám lâm sàng ghi nhậnkhối u phần mềm chắc, có thể ảnh hưởng đến khớp và giới hạn vận động49 Đa sốkhối u gặp ở vùng chuyển tiếp của xương dài như đầu xa xương đùi, những vị trí khácvới xuất độ ít hơn như đầu gần xương chày, đầu gần xương cánh tay hay thân và đầugần xương đùi Vị trí không phổ biến của sarcôm tạo xương có thể gặp như xươngtrục, trong đó hay thấy là xương chậu, tuy nhiên những vị trí trên nhìn chung xuấthiện ở người lớn nhiều hơn46 Sự hiện diện của bệnh lý hạch trên một bệnh nhânsarcôm tạo xương là một dấu chỉ quan trọng của di căn xa49

Gần 20% bệnh nhân sarcôm tạo xương tại thời điểm chẩn đoán có di căn xa51 Vi

di căn ẩn dấu được cho là hiện diện trên đa số trường hợp kể cả khi lâm sàng đánh

giá là giai đoạn khu trú52 Trước giai đoạn liệu pháp hoá trị hỗ trợ, hơn 80% bệnhnhân với sarcôm tạo xương đã phát triển di căn xa dù đạt được kiểm soát khối u tạichỗ53 Những bệnh nhân với giai đoạn trễ và di căn xa có tiên lượng kém hơn, đây làđiều hằng định với hầu hết bệnh lý tân sinh và sarcôm xương cũng không phải ngoại

lệ Vị trí di căn xa thường gặp là phổi, ngoài ra có thể thấy ở những xương khác hay

di căn hạch46

1.1.4 Tiếp cận chẩn đoán

Chẩn đoán sarcôm tạo xương cần được áp dụng một quy trình từng bước và khoahọc Bất cứ khi nào bệnh nhân xuất hiện với một khối chắc nằm trên xương, có kèmhoặc không tiền căn chấn thương, hay đau hằng định kéo dài sau giai đoạn cấp, điềuđầu tiên cần làm là chụp phim Xquang xương cũng như thực hiện các xét nghiệmsinh hoá54 Hình ảnh học có thể ghi nhận dấu hiệu tia nắng mặt trời – dấu hiệu kinhđiển thấy trong những tổn thương sarcôm tạo xương, cho thấy khối u phần mềm cóhình thành xương mới quanh rìa của khối u và lan rộng qua màng xương49,54 Xươngbệnh lý có những vùng cản quang và thấu quang gợi ý tổn thương huỷ xương, phảnứng màng xương của vỏ xương và hình thành xương màng xương mới Sự phá huỷcủa cấu trúc bè xương bình thường và giới hạn không rõ của khối u (dạng mối gặm)

có thể thấy được trên phim Xquang Mặc dù những dấu hiệu trên giúp xác nhận chẩnđoán nghi ngờ sarcôm tạo xương, không có dấu hiệu nào trên Xquang là dấu hiệu đặchiệu của sarcôm tạo xương49,54

Các xét nghiệm ban đầu khi nghi ngờ sarcôm tạo xương nên bao gồm một vài xétnghiệm máu để xác định tiên lượng và tiếp cận tình trạng bệnh nhân trước khi tiếnhành liệu pháp hoá trị Các xét nghiệm có thể kể đến như công thức máu, cácanimotransferase (AST và ALT), albumin, ure máu, creatinine và nồng độ các ionmáu Tăng nồng độ LDH máu nhìn chung có tiên lượng xấu hơn cho bệnh nhân49.Trên thực tế, alkaline phosphatase (ALP) đã được sử dụng là một công cụ trongchẩn đoán và tiên lượng cho bệnh nhân sarcôm tạo xương, tăng nồng độ ALP trongmáu chỉ ra những vấn đề nghiêm trọng hơn của bệnh lý50,55 Xét nghiệm này vẫn được

xem là tin cậy kể cả ở người lớn Tuy nhiên, nồng độ ALP máu ở trẻ em và thanhthiếu niên thay đổi phụ thuộc vào tuổi, giới tính và giai đoạn dậy thì, khiến xét nghiệmnày không được quá tin tưởng trên đối tượng này Vì nồng độ acid phosphatase (ACP)máu thay đổi tương tự như nồng độ ALP ở nhóm tuổi này, Shimose và cộng sự55 giảthuyết rằng tỷ số ALP/ACP có thể là một lựa chọn tốt hơn trong chẩn đoán sarcômtạo xương ở trẻ em và thanh thiếu niên (Bảng 1-1) Nghiên cứu hồi cứu quan sát trên

538 trường hợp tuổi từ 1 đến 18 có u xương ác tính, u xương lành tính hoặc tổn thươngxương không u, đã xác định sự biến thiên tối thiểu với tuổi trong tỷ số ALP/ACP trênnhững bệnh nhân có tổn thương không u Nghiên cứu báo cáo độ nhaỵ và đặc hiệucủa tỷ số ALP/ACP tốt hơn trong chẩn đoán sarcôm tạo xương, từ đó kết luận rằng

tỷ số ALP/ACP là một công cụ hữu ích hơn nồng độ ALP máu đơn thuần trong chẩnđoán sarcôm tạo xương ở trẻ em và thanh thiếu niên55

Bảng 1-1: Độ nhạy và đặc hiệu của nồng độ ALP máu và tỷ số ALP/ACP

Nguồn: Shimose55

Vì các dấu hiện trên Xquang không đặc hiệu cho sarcôm tạo xương, để có chẩnđoán xác định cần kết hợp với sinh thiết xương Độ chính xác của sinh thiết lõi là hơn90% nhưng nhiều cơ sở thích sử dụng sinh thiết mở hơn nhằm giúp tăng độ chính xác

và giảm thiểu vấn đề trong lấy mẫu56 Kết hợp của MRI và xạ hình xương hay PET

sẽ cung cấp tốt những thông tin trong đánh giá những tổn thương khác hay mức độlan rộng của tổn thương nguyên phát, từ đó có được kế hoạch phẫu thuật phù hợp57.Sau khi đã được đánh giá toàn thể, có thể sử dụng hệ thống đánh giá giai đoạn củaHội đồng U cơ xương (Musculoskeletal Tumor Society) Giai đoạn I là u độ thấp, giaiđoạn II là u độ cao, và giai đoạn III là u đã di căn xa hoặc di căn hạch Chữ A có thể

Nồng độ ALP máu Tỷ số ALP/ACP

được thêm vào giai đoạn để chỉ u chỉ giới hạn trong khoang gốc, chữ B để chỉ tổnthương đã lan rộng ra xung quanh Ngoài ra các nhà lâm sàng có thể sử dụng các tiêuchuẩn đánh giá giai đoạn của TNM cho sarcôm tạo xương50,57.

1.1.5 Đặc điểm mô bệnh học

Bảng 1-2: Phân loại sarcôm tạo xương của Tổ chức Y tế thế giới 2020

Nguồn: WHO 20204

Sarcôm tạo xương

Sarcôm tạo xương trung tâm độ thấp

Sarcôm tạo xương không đặc hiệu

Sarcôm tạo xương quy ướcSarcôm tạo xương loại giả bọc phình mạchSarcôm tạo xương loại tế bào nhỏ

Sarcôm tạo xương cận vỏ

Sarcôm tạo xương màng xương

Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao

Sarcôm tạo xương thứ phát

1.1.5.1 Sarcôm tạo xương trung tâm độ thấp

Sarcôm tạo xương trung tâm độ thấp (LGCOS) là tân sinh tạo xương ác tính độthấp bắt nguồn trong khoang tuỷ và gồm các tế bào u nguyên bào sợi với nhân khôngđiển hình độ thấp và bè xương tân sinh tương đối rõ4 LGCOS hiếm, chiếm khoảng1-2% tất cả sarcôm tạo xương và thường gặp ở người lớn trẻ với đỉnh tuổi phổ biến

là thập niên thứ ba, trong đó có tỉ lệ gặp ở nữ giới cao hơn nhẹ so với nam giới Khối

u thường biểu hiện sưng hoặc đau với khoảng thời gian trước phẫu thuật dài hơn sovới sarcôm tạo xương quy ước và có thể kéo dài tới 10 năm (trung bình trên 2 năm).

Hình 1-2: Sarcôm tạo xương trung tâm độ thấp: Tỷ suất đỉnh tuổi và các vị trí

xương thường gặpNguồn: Dorfman26Trên hình ảnh học, LGCOSs điển hình với những tổn thương huỷ và/hay xơ lanrộng lớn trong tuỷ kèm các bè xương thô, không hoàn toàn, trong đó những tổnthương xơ hoá đặc ít gặp LGCOS thường liên quan vùng chuyển tiếp hay chuyểntiếp thân của xương dài và lan rộng đến đầu tận của xương với giới hạn u có thể rõnhưng thường phá huỷ một vùng vỏ xương Hình ảnh vỏ xương không liên tụcvà/hoặc lan rộng ra mô mềm thường thấy trên MRI và CT

LGCOS gồm những bó tế bào hình thoi mật độ tế bào ít tới trung bình kèm nhânkhông điển hình nhẹ trên nền mô đệm sợi xơ kèm xen lẫn với thành phần xương tânsinh điển hình với bè xương dày và dài, thường sắp xếp song song tương tự sarcôm

tạo xương cận vỏ, đôi khi xương tân sinh có thể mỏng hơn và dị dạng hơn Thànhphần xương tân sinh thường là dạng dệt (woven) nhưng cũng có thể là dạng lá(lamellar) và xương dạng Paget với những đường men dị dạng đôi khi có thể thấy.LGCOS thường có hoạt động phân bào thấp, một số trường hợp có thể tạo sụn khutrú hay có những u có thể có những vùng không tạo chất nền xương.

Hình 1-3: Hình ảnh học của LGCOSs

Nguồn: Dorfman26

A, B: Mặt trước sau và bên của đầu dưới xương đùi bệnh nhi 12 tuổi Khối u lan

rộng và phá huỷ xương dạng bè Không thấy phản ứng màng xương và giới hạn gần

không rõ C: Mặt trước sau của đầu dưới xương đùi, khối u phát triển chậm tạo giới hạn không rõ, đã được sinh thiết và chẩn đoán trước đó là loạn sản sợi D, Mặt bên

của hình C thấy tổn thương lan rộng ngoài tuỷ về phía sau kèm hình ảnh thấu quang

dạng bè của thành phần tuỷ

Trong 10-36% trường hợp, LGCOS triến triển thành sarcôm độ cao Hiện tượngnày còn gọi là hồi biệt hoá, có thể xảy ra ở thời điểm chẩn đoán hoặc khi tái phát.Vùng độ cao thường có mô học sarcôm tạo xương độ cao khó phân biệt với sarcômtạo xương quy ước, với tạo chất dạng xương non dạng ren và mật độ tế bào cao kèmnhân độ cao và phân bào nhiều Vùng độ cao có thể không có chất dạng xương và môhọc giống với sarcôm dị dạng không biệt hoá hay sarcôm sợi LGCOSs và sarcôm độcao hồi biệt hoá biểu hiện MDM2 và/hoặc CDK4 trong phần lớn trường hợp, và có

thể sử dụng đặc điểm này thay thế khi tiếp cận xét nghiệm phân tử MDM2 bị giới

hạn

Hình 1-4: Đặc điểm vi thể của LGCOSs

Nguồn: Dorfman26

A: Độ phóng đại thấp thấy các bè xương rõ giống với loạn sản sợi B: Độ phóng

đại lớn hơn của A cho thấy các bè xương chia nhánh trên nền mô đệm giàu tế bào

hình thoi

1.1.5.2 Sarcôm tạo xương không đặc hiệu

Sarcôm tạo xương là sarcôm độ cao nguyên phát trong tuỷ thường gặp nhất của hệthống xương, trong đó các tế bào u tạo ra xương4 Tân sinh ác tính này có hai đỉnhtuổi phân bố, với đa số trường hợp phát triển ở tuổi 14 đến 18 và một đỉnh tuổi thứhai ít gặp hơn ở người lớn tuổi (30% trường hợp xảy ra ở những cá nhân trên 40).Xuất độ hằng năm là 4,4 trường hợp trên 1 triệu dân số ở lứa tuổi 0 đến 24, 1,7 trườnghợp trên 1 triệu dân số ở 25 đến 59 tuổi và 4,2 trên 1 triệu dân số ở những người trên

60 tuổi, trong đó thường gặp hơn ở giới tính nam (tỉ lệ nam/nữ 1,3:1) U của xươnghàm nguyên phát có thể gặp ở độ tuổi khác và hay thấy ở thập niên thứ ba tới thứ tư

Hình 1-5: Sarcôm tạo xương quy ước: Tỷ suất đỉnh tuổi

và các vị trí xương thường gặp

Nguồn: Dorfman26Bệnh sử thường ngắn với đau, khối u lớn và thỉnh thoảng có giới hạn vận động ởkhớp kế cận kèm theo da phủ trên u có thể sưng nóng và sung huyết Một số nhỏ bệnhnhân (10-15%) có gãy xương bệnh lý, thường thấy nhất ở u xương đùi và cánh tay

Biểu hiện lâm sàng sarcôm tạo xương loại phình mạch và sarcôm tạo xương loại tếbào nhỏ tương tự sarcôm tạo xương quy ước, mặc dù gãy xương bệnh lý hay gặp ởsarcôm tạo xương loại giả bọc phình mạch hơn (thấy trong khoảng 30% trường hợp).

Hình 1-6: Sarcôm tạo xương quy ước của vùng chuyển tiếp đầu dưới xương đùi

Nguồn: Dorfman26Trên hình ảnh học của sarcôm tạo xương quy ước điển hình thấy phá huỷ xươngkiểu thấm nhập kết hợp với khoáng hoá trong u - hỗn hợp biểu hiện xơ hoá/huỷ xương

- với giới hạn kém, tạo xương chưa trưởng thành (dạng đám mây) Sarcôm tạo xương

quy ước có thể phá huỷ vỏ xương không lan rộng và cơ chế thay thế quanh xương tạo

ra xương phản ứng mới, sắp xếp vuông góc với khối u nhưng cũng có thể song song(dạng vỏ hành) hoặc đa dạng (dạng tia nắng mặt trời) Phản ứng quanh vỏ xương cóthể ngừng đột ngột ở trung tâm dẫn đến hình ảnh tam giác Codman ở ngoại biên.Hình ảnh xâm lấn lan rộng ra ngoài xương hay gặp, có thể lớn, lệch tâm và có khoánghoá Trên chụp cắt lớp vi tính có thể thấy phá huỷ vỏ xương và lan rộng ra ngoàixương cũng như giúp xác định tạo xương ở những u cốt hoá ít hay u liên quan đến vịtrí phức tạp (như cột sống hay xương chậu) Sarcôm tạo xương loại phình mạch cóthể cho hình ảnh giống bọc phình mạch xương nhưng thường sẽ có hình ảnh xâm lấnhơn với vách dày và những thành phần nốt/đặc

Sarcôm tạo xương quy ước có một phổ mô bệnh học lớn trong đó điều thiết yếugiúp chẩn đoán vẫn là xác định được sự tạo xương tân sinh Khối u phát triển kiểuthấm nhập, thay thế các khoang tuỷ, bao bọc và phá huỷ các bè xương có sẵn đồngthời lấp đầy và mở rộng hệ thống Haver bên trong vỏ xương Những tế bào tân sinhđiển hình dị dạng nhiều, có hình thoi, dạng tương bào hay dạng biểu mô Khi đượcbao quanh bởi chất nền xương, tế bào tân sinh thường trở nên nhỏ và giống bìnhthường hơn (giống cốt bào lành) Hình ảnh phân bào cũng như phân bào bất thường

dễ thấy và thường hữu ích khi chẩn đoán phân biệt với những thực thể lành giống vớisarcôm tạo xương Thành phần tạo xương có thể hiện diện ở bất kỳ mức độ và chỉcần hiện diện tối thiểu cũng đủ để giúp đưa ra chẩn đoán Hình ảnh đặc trưng bởithành phần xương liên hệ mật thiết với tế bào u, số lượng thay đổi, có cấu trúc dạngdệt (woven), lắng đọng thành các bè mất trật tự có dạng mịn hoặc kiểu ren hay nhữngmảng xương lớn bởi những bè đặc

Chất nền xương bắt màu ái toan trên nhuộm H&E nếu chưa khoáng hoá và bắt màu

ái kiềm/tím nếu đã được khoáng hoá hay có thể có dạng Paget tạo bởi lắng đọng mấttrật tự những đường men Việc phân biệt giữa chất nền chưa khoáng hoá (chất dạngxương) với những chất ngoại bào ái toan khác như collagen hay chất nền sợi dày cóthể khó và khá chủ quan Collagen thường có nhiều sợi và ít có dạng kính hơn, kèmtheo lắng đọng thành những bó sợi lớn hay dài bị ép giữa những tế bào của tổn thương

Hình 1-7: Sarcôm tạo xương quy ước

Nguồn: Dorfman26Sarcôm tạo xương quy ước nhiều loại mô học khác nhau Tuy nhiên hiện tại không

có tương quan giữa biến thể mô học với điều trị cũng như tiên lượng Sarcôm tạoxương quy ước thường chứa thành phần nguyên bào sợi và/hoặc sụn tân sinh với sốlượng thay đổi Dựa trên chất nền ưu thế căn bản, có thể chia thành dạng nguyên bàoxương, nguyên bào sụn và nguyên bào sợi Trong sarcôm tạo xương dạng nguyên bàoxương, xương tân sinh là chất nền chủ yếu và thay đổi từ bè mỏng dạng ren tới những

bè xương đặc Khi thành phần bè đặc ưu thế, khối u có thể phân thành loại xơ hoá.Trong sarcôm tạo xương loại giả bọc phình mạch, khối u gồm những khoang trốnghoặc chứa đầy máu tương tự như bọc phình mạch xương Vách sợi với độ dày thayđổi kèm theo tế bào dị dạng và nhân tăng sắc nổi bật Vài tế bào ác tính có thể trôitrong vùng xuất huyết kèm phân bào bất thường dễ nhận thấy Chất dạng xươngthường khu trú và liên tục nhưng có thể không thấy trên mẫu sinh thiết cũng như váchsợi có chứa những đại bào loại huỷ cốt bào Tại vị trí chuyển tiếp giữa u và mô lành,

có thể thấy hình ảnh tế bào u thấm nhập vào các bè xương lành có sẵn

Hình 1-8: Sarcôm tạo xương loại nguyên bào sụn

Nguồn: Dorfman26

Hình 1-9: Sarcôm tạo xương loại giả bọc phình mạch

Nguồn: Dorfman26Sarcôm tạo xương loại tế bào nhỏ gồm những tế bào nhỏ với bào tương ít và chấtdạng xương Nhân tế bào có hình tròn tới bầu dục và chất nhiễm sắc có thể mịn tớithô kèm theo hình ảnh phân bào dễ nhận thấy Mô u rải rác có những vùng giống với

u chu bào mạch máu Chất dạng xương luôn luôn hiện diện và cần cẩn thận trongphân biệt với lắng đọng sợi có thể thấy giữa những tế bào của sarcôm Ewing.

Hình 1-10: Sarcôm tạo xương loại tế bào nhỏ

Nguồn: Dorfman26Sarcôm tạo xương quy ước có phổ dấu ấn miễn dịch rộng nhưng không đặc hiệuchẩn đoán Kháng nguyên thường biểu hiện gồm osteocalcin (BGLAP), osteonectin(SPARC), osteoprotegerin (TNFRSF11B), RUNX2, S100, Actin và CD99 Điểmquan trọng là sarcôm tạo xương có thể biểu hiện keratin và EMA Những tế bào uthường âm tính với CD31, CD45 và FOS, trong đó FOS có thể dùng như dấu ấn thay

thế cho tái sắp xếp gene FOS điển hình thấy trong u xương dạng xương và u nguyên

bào xương Sarcôm tạo xương loại giả bọc phình mạch và tế bào nhỏ có hoá mô miễndịch tương đồng với sarcôm tạo xương quy ước

1.1.5.3 Sarcôm tạo xương cận vỏ

Sarcôm tạo xương cận vỏ là tân sinh tạo xương ác tính độ thấp mà xuất phát từ bềmặt vỏ xương4 Sarcôm tạo xương cận vỏ chiếm khoảng 4% tất cả sarcôm tạo xương

và thường gặp nhất trong nhóm sarcôm tạo xương bề mặt Nhóm này hay xảy ra ởngười trẻ với đỉnh tuổi khoảng thập niên thứ ba và hơi ưu thế hơn ở nữ giới.

Hình 1-11: Sarcôm tạo xương cận vỏ: Tỷ suất đỉnh tuổi

và các vị trí xương thường gặp

Nguồn: Dorfman26Bệnh nhân thường có khối u gây đau kèm theo những tổn thương đầu xa xươngđùi thường liên quan đến giới hạn cử động gối Bệnh sử điển hình dài hơn một năm

và có thể ngắn hơn với khối u hồi biệt hoá nguyên phát

Hình ảnh học X quang với khối dạng thuỳ, khoáng hoá ở bề mặt xương, đặc ởtrung tâm hơn ngoại vi Vị trí đính với xương bình thường có thể mỏng hoặc dày vàphần còn lại của tổn thương được chia bởi một đường rãnh sáng là màng xương cònnguyên vẹn, ngoài ra vỏ xương bên dưới có thể bình thường, dày hoặc bị phá huỷ

Hình 1-12: Sarcôm tạo xương cận vỏ

Nguồn: Dorfman26

A: Đầu dưới xương đùi với những tổn thương thấu quang lớn ở ngoại biên gợi ý cần loại trừ khả năng thoái sản B: Khối u lớn chia thuỳ C: Hình chụp Xquang của

mẫu bệnh phẩm cho thấy trung tâm tổn thương gắn với vỏ xương kèm các vùng hoá

canxi dạng bè xương ở vùng xa D: Hình đại thể của tổn thương.

Sarcôm tạo xương cận vỏ gồm những bè xương tương đối rõ và xen lẫn những bó

tế bào hình thoi Khối u điển hình với mật độ tế bào thấp kèm không điển hình tối

thiểu và phân bào thấp Ở ngoại biên, thành phần tế bào hình thoi xâm nhập vào mô

cơ vân kế cận Vài u có thể giống u sợi xơ hoá vì những vùng khu trú không tạoxương Trong 20% trường hợp, khối u có thể nhiều tế bào hơn và tế bào hình thoikhông điển hình trung bình cùng các bè xương sắp xếp song song, có hoặc không cónguyên bào xương bao quanh Có trường hợp các bè xương thông nối, vòng cunggiống với xương dệt (woven) trong loạn sản sợi Xấp xỉ 50% ca có biệt hoá sụn tạothành những nốt nhỏ rải rác hay một nón sinh sụn Sarcôm tạo xương cận vỏ có thểtiến triển thành sarcôm độ cao hay hồi biệt hoá ở 15-43% trường hợp gặp ở ngay thờiđiểm chẩn đoán hay tái phát Thành phần độ cao có thể là sarcôm tạo xương haysarcôm tế bào hình thoi không biệt hoá hoặc rất hiếm là sarcôm cơ vân

Hình 1-13: Đặc điểm vi thể của sarcôm tạo xương cận vỏ

A, B: Các bè xương rõ và mô đệm nguyên bào sợi.

Nguồn: Dorfman26MDM2 và CDK4 có thể là công cụ hữu ích trong chẩn đoán sarcôm tạo xương cận

vỏ, đặc biệt những trường hợp sinh thiết nhỏ hay khi tiếp cận phân tử bị giới hạn.Phân tích MDM2 và CDK4 cũng có thể giúp xác định sarcôm tạo xương cận vỏ hồibiệt hoá với thành phần độ thấp giới hạn

1.1.5.4 Sarcôm tạo xương màng xương

Sarcôm tạo xương màng xương là sarcôm tạo xương ác tính độ trung bình, ưu thếnguyên bào sụn, xuất phát từ bề mặt xương, điển hình dưới màng xương4 Sarcôm tạoxương màng xương chiếm dưới 2% tất cả sarcôm tạo xương và có đỉnh tuổi ở thậpniên thứ hai (giới hạn từ thập niên thứ nhất đến thứ bảy) Nhìn chung, tỉ lệ nam nữ làtương đồng

Hình 1-14: Sarcôm tạo xương màng xương: Tỷ suất đỉnh tuổi và các vị trí xương

thường gặpNguồn: Dorfman26Khối u đặc trưng với sưng đau trong thời gian ngắn (vài tuần đến vài tháng) Xquang cho thấy khối sáng, dạng hình thoi trên bề mặt xương kèm khoáng hoá thayđổi (thường những vân tạo xương vuông góc (dạng tóc đầu đinh) kèm theo nhữngcụm canxi hoá khu trú) Vỏ xương dày với phản ứng màng xương kế cận dạng đặc

hay lá và thường có hình ảnh tam giác Codman Mặc dù vỏ xương dày bị phá huỷ bởitổn thương, lớp vỏ xương trong thường vẫn còn nguyên vẹn Trên lát cắt ngang của

CT hoặc MRI có thể thấy khối u bao quanh gần xấp xỉ 50% chu vi của xương Hìnhảnh thấm nhập tuỷ hiếm khi ghi nhận và tín hiệu bất thường trong tuỷ thường là dophản ứng

Hình 1-15: Hình ảnh học sarcôm tạo xương màng xương A: Mặt trước sau cho thấy tổn thương bề mặt dạng hình thoi của xương chày bệnh nhi 13 tuổi B: Phản ứng màng xương dạng đầu đinh tại nền của tổn thương.

Nguồn: Dorfman26Khối u gồm những thuỳ giới hạn kém có tế bào sụn không điển hình, xen lẫn dải

tế bào sarcôm tạo xương kèm những vùng nguyên bào sợi không điển hình có thểthấy Phản ứng màng xương vuông góc hiện diện tương ứng với hình ảnh phản ứngdạng tóc đầu đinh trên hình ảnh học thường quy Các tế bào trung mô không biệt hoádạng non với nhân dị dạng và phân bào dễ thấy ở ngoại vi u Trong những vùng tạo

sụn, chuyển tiếp thành chất dạng xương có thể thấy Hiện tại, hoá mô miễn dịch không

hỗ trợ trong chẩn đoán sarcôm tạo xương màng xương

Hình 1-16: Đặc điểm vi thể của sarcôm tạo xương màng xương

A, B: Những vùng biệt hoá sụn lan rộng hoà lẫn với những vùng chất nền dạng

xương và các bè xương dị dạng Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao

Nguồn: Dorfman26

1.1.5.5 Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao

Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao là tân sinh tạo xương ác tính độ cao xuất hiệntrên bề mặt của xương4 Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao chiếm dưới 1% của sarcômtạo xương, trong đó đỉnh tuổi thường thấy ở thập niên thứ hai và ưu thế ở nam giới.Tuy nhiên số liệu rất ít, đa số dữ liệu từ các trường hợp hội chẩn nên ý nghĩa thống

kê còn đang được cân nhắc

Hình 1-17: Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao: Tỷ suất đỉnh tuổi và các vị trí

xương thường gặpNguồn: Dorfman26Tổn thương lan rộng vào mô mềm từ bề mặt xương kèm hình ảnh tạo xương chưatrưởng thành, giới hạn kém Hình ảnh tạo xương đặc có thể thấy và khối u có thể tạogai xương toả ra giống như sarcôm tạo xương màng xương Đường giới hạn sáng củamàng xương thường không thấy Đặc điểm phá huỷ vỏ xương và liên quan tuỷ hiếmgặp ở sarcôm tạo xương màng xương nhưng lại hay gặp ở hơn một nửa trường hợpsarcôm tạo xương bề mặt độ cao và dễ thấy trên hình ảnh học cắt ngang

Mô học tương đồng với sarcôm tạo xương quy ước độ cao, với đa dạng mức độtạo xương và hoá mô thường không giúp ích cho chẩn đoán

Hình 1-18: Sarcôm tạo xương bề mặt độ cao A: Mặt trước sau cho thấy tổn thương giới hạn kém và nhiều nốt cản quang ở đầu gần xương đùi B, C: Hình ảnh vi thể của tổn thương dạng sarcôm tạo xương dạng

nguyên bào sụn độ cao

Nguồn: Dorfman26

1.1.5.6 Sarcôm tạo xương thứ phát

Sarcôm tạo xương thứ phát là sarcôm tạo xương xuất hiện trên xương bất thường4.Sarcôm tạo xương là sarcôm thường thấy nhất liên quan đến bệnh Paget của xương.Bệnh Paget của xương phát triển chủ yếu trên dân số hậu duệ của người Anh: 50%

sarcôm xương ở những bệnh nhân trên 50 là thứ phát sau bệnh Paget ở vùng dịch tễ.

Tỷ lệ của sarcôm Paget ở bệnh Paget của xương là 0,7 đến 6,3%, nhưng xuất độ bệnhPaget giảm nên cũng ít thấy sarcôm Paget hơn và thường thấy ở tuổi già hơn

Sarcôm tạo xương liên quan xạ trị hay xuất hiện trên xương sau điều trị những u

có tiên lượng sống lâu (carcinôm vú và cổ tử cung, lymphôm Hodgkin hay u nguyênbào võng mạc) Sarcôm tạo xương liên quan xạ trị ước tính xảy ra ở 0,03% bệnh nhânđiều trị xạ trị với thời gian trung vị khoảng 10 năm

Lâm sàng với triệu chứng đau và khối u xuất hiện trên bệnh nhân có tiền sử bệnh

lý xương có sẵn gợi ý chẩn đoán sarcôm tạo xương thứ phát; đôi khi bệnh lý nền trước

đó không rõ ràng Sarcôm Paget điển hình phát triển trên nền bệnh Paget của xương

đa vị trí Khối u thường phá huỷ, có thể khoáng hoá và có nhiều tổn thương nên gãyxương bệnh lý hay thấy Sarcôm tạo xương liên quan xạ trị hay xuất hiện vài năm sauđiều trị với hình ảnh phá huỷ xương ác tính và khối u ngoài xương, chồng lên hìnhảnh thay đổi xương hậu xạ trị

Đặc điểm mô học của sarcôm tạo xương thứ phát khó phân biệt được với sarcômxương nguyên phát

1.2 SATB2

1.2.1 Sinh học của SATB2

Protein gắn chuỗi giàu AT đặc biệt số 2 (SATB2) là một protein của chất nền nhânkích hoạt phiên mã gen thông qua liên kết với những vùng gắn chất nền nhân, là cáctrình tự DNA giàu AT có liên quan đến sự điều hoà phiên mã gen bằng cách thay đổisắp xếp nhiễm sắc thể của sinh vật nhân thực, xác định cấu trúc biên của các miềnchất nhiễm sắc và tăng cường tiềm năng của các chất kích thích hoạt động trên mộtvùng rộng58

Khi gắn với thành phần DNA giàu AT, SATB2 hiệu chỉnh cấu trúc chất nhiễm sắcthông qua tương tác với histone deacetylase số 1 và protein liên quan di căn số 2, từ

đó đóng vai trò quan trọng trong tích hợp tín hiệu gen và thượng di truyền59 Khả

năng của vùng liên kết gắn chất nền và tiềm năng kích hoạt phiên mã của SATB2 cóthể được tăng cường bởi đột biến của hai lysine loại bỏ sự biến đổi ức chế bằng cáchliên kết cộng hoá trị của bộ điều hoà nhỏ liên quan đến ubiquitin58.

Hình 1-19: Cấu trúc gen SATB2

Nguồn: Fitzpatrick60

Gen SATB2 nằm trên một vùng ít gen của 2q32-q33, trên đó có locus liên quan đến

tật hở hàm ếch đơn lẻ61 Năm 2003, SATB2 được xác định là gen tật hở hàm ếch trên 2q32-q33, và đơn bội của SATB2 được báo cáo ảnh hưởng đa cơ quan trên người60

Thật vậy, một cá thể với đột biến vô nghĩa mới dòng mầm ở SATB2 được báo cáo

biểu hiện loãng xương toàn thân, chậm phát triển trí tuệ và dị dạng sọ mặt bao gồm

hở hàm ếch, thiểu sản xương hàm dưới và răng cửa hô62 Ở bốn bệnh nhân khác bịmất đoạn xen giữa của nhiễm sắc thể 2q32-q33, biểu hiện lâm sàng tương tự đượcbáo cáo gồm chậm phát triển, dị dạng khuôn mặt rõ rệt và khe hở hoặc vòm miệng

cao được coi là kết quả của đơn bội SATB2 (Hình 1-20)63 Dựa trên những đặc điểmlâm sàng phổ biến trên những cá thể với mất đoạn nhỏ của 2q32-q33, các nhà nghiêncứu gợi ý rằng mất vi đoạn của 2q32-q33 cấu thành một hội chứng riêng biệt đặctrưng với bất thường hàm ếch, bất thường răng, chậm phát triển trí tuệ và những vấn

đề trong hành vi (OMIM 612313), và đơn bội SATB2 là yếu tố nguyên nhân cho tối

thiểu vài đặc điểm lâm sàng liên quan đến hội chứng này63,64