(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư biểu mô tế bào gan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TIỀN THANH LIÊM NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN DẤU ẤN TẾ BÀO GỐC UNG THƯ TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TIỀN THANH LIÊM NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN DẤU ẤN TẾ BÀO GỐC UNG THƯ TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CHUYÊN NGÀNH: GIẢI PHẪU BỆNH – PHÁP Y MÃ SỐ: 62 72 01 05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS TS HỨA THỊ NGỌC HÀ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Nghiên cứu sinh Tiền Thanh Liêm uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH v DANH MỤC CÁC BẢNG-BIỂU ĐỒ vii DANH MỤC CÁC HÌNH viii MỞ ĐẦU Chương I TỔNG QUAN 1.1 Tế bào gốc ung thư gan 1.2 Dấu ấn tế bào gốc ung thư gan 1.3 Tình hình nghiên cứu dấu ấn EpCAM, CK19, CD44 19 1.4 Tình hình ung thư gan 20 1.5 Bệnh học ung thư biểu mô tế bào gan 22 Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2 Đối tượng nghiên cứu 32 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 32 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 32 2.5 Xác định biến số độc lập phụ thuộc 34 2.6 Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu 35 2.7 Quy trình nghiên cứu 37 2.8 Phương pháp phân tích liệu 38 2.9 Đạo đức nghiên cứu 43 Chương III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Tỉ lệ biểu đồng biểu dấu ấn CK19, EpCAM, CD44 UTBMTBG 44 3.2 Mối liên quan biểu dấu ấn CK19, CD44, EpCAM với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG 53 Chương IV BÀN LUẬN 73 4.1 Tỉ lệ biểu đồng biểu dấu ấn EpCAM, CK19, CD44 73 4.2 Mối liên quan biểu hiện, đồng biểu dấu ấn CK19, CD44, EpCAM đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG 77 KẾT LUẬN 94 DANH SÁCH CÁC CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO a PHỤ LỤC A PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU A DANH SÁCH BỆNH NHÂN C GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Y SINH HỌC F uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT THUẬT NGỮ VIẾT AFP Alpha-Feto Protein AFP-L3 Lens culinaris agglutinin A-reactive fraction of alpha-fetoprotein CSCs Cancer Stem Cells EpCAM Epithelial Cell Adhesion Molecule HBV Hepatitis B Virus HCC Hepatocellular Carcinoma HCV Hepatitis C Virus H&E Hematoxylin – Eosin HMMD Hố mơ miễn dịch ICC Intrahepatic Cholangiocarcinoma IS Intensity Score KN Kháng nguyên KT Kháng thể MS Mã số NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NBF 10% Neutral Buffered Formalin 10% PAS Periodic Acid-Schiff PS Proportion Score QTx400 Quang trường x 400 lần uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com iv TACE Transarterial Embolization/Chemoembolization TBGUT Tế bào gốc ung thư TCYTTG Tổ chức y tế giới TIS Total Immunostaining Score UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan VISUM-HCC Vienna Survival Model for HCC WHO World Health Organization uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com v BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Biệt hoá rõ Well differentiated Biệt hoá vừa Moderately differentiated Biệt hóa Poorly differentiated Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Bệnh thừa sắt Hemochromatosis Cấu trúc mô học (của u) (Tumor) architecture Chết tế bào theo chương trình Apoptosis Chuyển dạng trung mơ-biểu mơ Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) Chương trình Ung thư Gan Ý Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Dạng bè Trabecular variant Dạng đặc Compact variant Dạng giả tuyến Pseudoglandular variant Dạng sợi mảnh Fibrolamellar variant Dạng xơ hoá Scirrhous variant Đa Multipotency Đại thực bào liên quan đến khối u Tumor associated macrophage (TAM) Điểm cường độ bắt màu Intensity Score Điểm tỉ lệ tế bào bắt màu Proportion Score Đốt u sóng cao tần Radiofrequency ablation (RFA) Hố mơ miễn dịch Immunohistochemistry Hồi biệt hoá De-differentiation Kháng nguyên Antigen Kháng thể Antibody Khối Massive Khơng biệt hố Undifferentiated Lan toả Diffuse uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com vi Đốt u gan vi sóng qua da Percutaneous microwave therapy (PMCT) Nốt Nodular Nút mạch hoá chất TACE Phân tử kết dính tế bào biểu mơ Epithelial Cell Adhesion Molecule Tế bào hình trứng Oval cells Tế bào gốc gan Hepatic stem cells Tế bào gốc ung thư Cancer stem cells Tế bào khởi phát u Tumor initiating cells (TIC) Tế bào tiền thân gan Hepatic progenitor cells Tế bào khổng lồ Giant cell Tế bào sáng Clear cell Tiêm Ethanol qua da Percutaneous ethanol injection (PEI) Tổng điểm nhuộm miễn dịch Total Immunostaining Score Tổ chức Y tế Thế giới World Health Organization (WHO) Tự làm Self-renewal coagulation Ung thư biểu mô đường mật Intrahepatic cholangiocarcinoma gan Ung thư biểu mô tế bào gan Hepatocellular carcinoma Viêm gan siêu vi B Hepatitis B virus Viêm gan siêu vi C Hepatitis C virus Vỏ bao giả Pseudocapsule Vỏ bao thật Capsule Xoang Sinusoidal uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com vii DANH MỤC CÁC BẢNG-BIỂU ĐỒ Bảng 2.1 Các loại kháng thể điều kiện sử dụng nhuộm HMMD 36 Bảng 3.1 Tỉ lệ mức độ biểu dấu ấn CK19 44 Bảng 3.2 Tỉ lệ mức độ biểu dấu ấn CD44 46 Bảng 3.3 Tỉ lệ mức độ biểu dấu ấn EpCAM 48 Bảng 3.4 Đồng biểu dấu ấn EpCAM/CK19 UTBMTBG 49 Bảng 3.5 Đồng biểu dấu ấn EpCAM /CD44 UTBMTBG 50 Bảng 3.6 Đồng biểu dấu ấn CK19/CD44 UTBMTBG 50 Bảng 3.7 Liên quan biểu CK19 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG…… 61 Bảng 3.8 Liên quan biểu CD44 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG……… 63 Bảng 3.9 Liên quan biểu EpCAM với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG… 64 Bảng 3.10 Liên quan biểu đồng biểu EpCAM/CK19 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG 66 Bảng 3.11 Liên quan biểu đồng biểu EpCAM/CD44 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG 67 Bảng 3.12 Liên quan đồng biểu CK19/CD44 với đặc điểm chung đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG 69 Bảng 3.13 Liên quan biểu đồng biểu EpCAM/CK19/CD44 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG 71 Bảng 4.1 So sánh tỉ lệ biểu dấu ấn EpCAM với nghiên cứu 74 Bảng 4.2 So sánh tỉ lệ biểu dấu ấn CK19 với nghiên cứu 75 Bảng 4.3 So sánh tỉ lệ biểu dấu ấn CD44 với nghiên cứu 76 Biểu đồ 3.1: Phân bố tỉ lệ đồng biểu dấu ấn EpCAM, CK19 CD44 48 Biểu đồ 3.2: Phân bố tỉ lệ UTBMTBG theo nhóm tuổi 53 Biểu đồ 3.3: Phân bố tỉ lệ kích thước u theo nhóm 55 Biểu đồ 3.4: Phân bố tỉ lệ loại tế bào u 55 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com viii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Sơ đồ hình thành tế bào gốc bình thường Hình 1.2: Sơ đồ hình thành tế bào gốc ung thư từ tế bào gốc tạo máu Hình 1.3: Lý thuyết tế bào gốc ung thư Hình 1.4: Mơ hình sinh ung thư phân tầng ngẫu nhiên Hình 1.5: Mơ hình phân tầng sinh ung thư UTBMTBG Hình 1.6: Nguồn gốc tế bào gốc gan Hình 1.7: Cấu trúc phân tử dấu ấn EpCAM 10 Hình 1.8: Biểu EpCAM mối liên quan với q trình biệt hố tế bào gan……………… 11 Hình 1.9: (A) Sơ đồ cấu trúc gen CD44, (B) cấu trúc protein CD44 13 Hình 1.10: Cấu trúc phân tử dấu ấn CD133 14 Hình 1.11: Cấu trúc phân tử dấu ấn CD24 16 Hình 1.12: UTBMTBG kinh điển 22 Hình 1.13: Dạng đại thể UTBMTBG 24 Hình 1.14: Cấu trúc UTBMTBG 26 Hình 1.15: Biến thể cấu trúc UTBMTBG 27 Hình 1.16: UTBMTBG với biến thể tế bào 29 Hình 1.17: Độ biệt hóa UTBMTBG 30 Hình 1.18: Tình trạng thấm nhập tế bào viêm 40 Hình 1.19: Minh họa mức độ biểu dấu ấn tế bào gốc ung thư 41 Hình 3.1: Biểu dấu ấn CK19 45 Hình 3.2: Biểu dấu ấn CD44 46 Hình 3.3: Biểu dấu ấn EpCAM 47 Hình 3.4: Kiểu đồng biểu dấu ấn CK19-CD44-EpCAM 53 Hình 3.5: Cấu trúc mơ học UTBMTBG 57 Hình 3.6: Loại tế bào UTBMTBG 56 Hình 3.7: Độ biệt hóa UTBMTBG 58 Hình 3.8: Thấm nhập tế bào viêm UTBMTBG 59 Hình 3.9: (A) Hiện tượng hoại tử u – (B) Tình trạng xâm nhập mạch máu vi thể……………… 59 Hình 3.10: Mức độ phân bào UTBMTBG 60 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com e 39 Kim GJ, Kim H, Park YN (2013), “Increased Expression of Yes-Associated Protein in Hepatocellular Carcinoma with Stemness and Combined Hepatocellular-Cholangiocarcinoma”, PlosOne, vol.8(9), pages 40 Kim H., et al (2011), “Human hepatocellular carcinomas with “Stemness”related marker expression: Keratin 19 expression and a poor prognosis”, Hepatology, vol.54(5), pp.1707-1717 41 Kim H., Jang M., Park YN (2020), “Histopathological Variants of Hepatocellular Carcinomas: an Update According to the 5th Edition of the WHO Classification of Digestive System Tumors”, Journal of Liver Cancer, vol.20(1), pp 17-25 42 Kim R., Kim S., Cho E-H., et al (2015), “CD44 expression in patients with combined hepatocellular cholangiocarcinoma”, Annals of Surgical Treatment and Research, vol.89(1), pp.9-16 43 Kim WT., Ryu CJ (2017), “Cancer stem cell surface markers on normal stem cells”, Biochemistry and Molecular Biology Reports, vol.50(6), pp 285-298 44 Kimura O., Kondo Y., Kogure T., et al (2014), “Expression of EpCAM Increases in the Hepatitis B Related and the Treatment-Resistant Hepatocellular Carcinoma”, BioMed Research International, vol.2014, Article ID 172913, pages 45 Kumagai A., Kondo F (2016), “Immunohistochemical study of hepatocyte, cholangiocyte and stem cell markers of hepatocellular carcinoma: the second report: relationship with tumor size and cell differentiation”, Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences, vol.23, pp.414-421 46 Lee CW, Kuo WL et al (2013), “The expression of cytokeratin 19 in lymph nodes was a poor prognostic factor for hepatocellular carcinoma after hepatic resection”, World Journal of Surgical Oncology, vol.11(136), pp.1-11 47 Lee JI, Lee JW et al (2012), “Prognosis of hepatocellular carcinoma expressing cytokeratin 19: Comparison with other liver cancers”, World Journal Gastroenterology, vol.18(34), pp.4751-4757 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com f 48 Lee Y., Park H., Lee H., et al (2018), “The Clinicopathological and Prognostic Significance of the Gross Classification of Hepatocellular Carcinoma”, Journal of Pathology and Translational Medicine, vol.52, pp.85-92 49 Leyton L., Diáz J., Martínez S., et al (2019), “Thy1/CD90 a Bidirectional and Lateral Signal Scaffold”, Frontier in Cell and Developmental Biology, vol.7(132), 11 pages 50 Li P, Qian N, Tao K, et al (2010), “MicroRNAs involved in neoplastic transformation of liver cancer stem cells”, Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, vol.29(169), pp.1-10 51 Li Z (2013), “CD133: a stem cell biomarker and beyond”, Experimental Hematology & Oncology, vol.2(17), pages 52 Lin DC, Mayakonda A., Dinh HQ., Huang P et al (2017), “Genomic and Epigenomic Heterogeneity of Hepatocellular Carcinoma”, Cancer Research, vol 77, pp.2255-2265 53 Lingala S, Cui YY, Chen X, et al (2010), “Immunohistochemical staining of cancer stem cell markers in hepatocellular carcinoma”, Experimental and Molecular Pathology, vol.89(10), pp.27-35 54 Liu HG, Chen C, Yang H, et al (2011), “Cancer stem cell subsets and their relationships”, Journal of Translation Medicine, vol.9(50), pp.1-9 55 Liu R., Shen Y., Nan K et al (2015), “Association Between Expression of Cancer Stem Cell Markers and Poor Differentiation of Hepatocellular Carcinoma: A Meta-Analysis (PRISMA)”, Medicine, vol.94(31), pp.1-9 56 Liu YC., Yeh CT and Lin KH (2020), “Cancer Stem Cell Functions in Hepatocellular Carcinoma and Comprehensive Therapeutic Strategies”, Cells, vol.9(1331), 28 pages; doi:10.3390/cells9061331 57 Lo RC., Leung CO., Chok KS and Ng IO (2017), “Variation of stemness markers expression in tumor nodules from synchronous multifocal hepatocellular carcinoma-an immunohistochemical study”, Diagnostic Pathology, vol 12(56), pages uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com g 58 Luo Y., Tan Y (2016), “Prognostic value of CD44 expression in patients with hepatocellular carcinoma: meta-analysis”, Cancer Cell International, vol.16(47), pp.1-9 59 Lynch J., Wang JY (2014), “MicroRNA Regulation of Cancer Stem Cell Phenotypes”, SOJ Genetic Science, vol 1(1), pp.1-8 60 Marilena S., Lucia I., Victor S (2020), “Hepatocellular Carcinoma: A Review”, Journal of Gastrointestinal and Digestive System, vol.10(3), pages 61 Marrero JA., Kulik LM., Sirlin CB., et al (2018), “Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases”, Hepatology, vol.68(2), pp.723-750 62 Masato T., Keiji S., Tomomi F., et al (2016), "Keratin 19 as a key molecule in progression of human hepatocellular carcinomas through invasion and angiogenesis" BMC cancer, vol.16(1), 903 63 Matthai S., Ramakrishna B (2015), “Cancer stem cells in hepatocellular carcinoma – an immunohistochemical study with histopathological association”, Indian Journal of Medical Research, vol.142(4), p.391-398 64 McGlynn K., Petrick J., London W (2015), “Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma: An Emphasis on Demographic and Regional Variability”, Clinics in Liver Disease, vol.19(2), pp.223-238 65 Mikhail S, He AR (2011), “Liver cancer stem cells”, International Journal of hepatology, vol.2011, article ID 486954, pages 66 Mima K., Okabe H., et al (2012), “The expression levels of CD44v6 are correlated with invasiveness of hepatocellular carcinoma in vitro, but not appear to be clinically significant”, Oncology Letters, vol.3, pp.1047-1051 67 Moeini A., Torrecilla S., Tovar V., et al (2019), “An Immune Gene Expression Signature Associated With Development of Human uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com h Hepatocellular Carcinoma Identifies Mice That Respond to Chemopreventive Agents”, Gastroenterology, vol.157(5), pp 1383-1397 68 Mounajjed T., Chandan V., Torbenson M., (2015), Surgical Pathology of Liver Tumors 1st ed., Springer, London 69 Nio K., Yamashita T., Shuichi Kaneko S (2017), “The evolving concept of liver cancer stem cells”, Molecular Cancer, vol 16(4), 12 pages 70 Noh CK., Wang HJ., Kim CM., et al (2018), “EpCAM as a Predictive Marker of Tumor Recurrence and Survival in Patients Who Underwent Surgical Resection for Hepatocellular Carcinoma”, AntiCancer Research, vol.38, pp 4101-4109 71 Oishi N., Yamashita T., Kaneko S (2014), “Molecular Biology of Liver Cancer Stem Cells”, Liver Cancer, vol 3, pp.71-84 72 Oishi N., Wang XW (2011), “Novel therapeutic Strategies for Targeting Liver Cancer stem cells”, International Journal of Biological Science, vol.7(5), pp.517-535 73 Ortiz-Montero P., Liu-Bordes WY., Londoño-Vallejo A and Vernot JP (2018), “CD24 expression and stem-associated features define tumor cell heterogeneity and tumorigenic capacities in a model of carcinogenesis”, Cancer Management and Research, vol.10, pp 5767–5784 74 Plaks V., Kong N., Werb Z (2015), “The Cancer Stem Cell Niche: How Essential Is The Niche in Regulating Stemness of Tumor Cells”, Stem Cell, vol.16, pp.225-238 75 Rastogi A (2018), “Changing role of histopathology in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma”, World Journal of Gastroenterol, vol.24(35), pp.4000-4013 76 Refolo MG., Messa C., Guerra V et al (2020), “Inflammatory Mechanisms of HCC Development”, Cancers, vol.12(641), 23 pages uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com i 77 Roche anti-CD44(SP37) Rabbit Monoclonal Primary Antibody, http://reagentcatalog.roche.com/product/1533?type=1993 accessed on 27 July 2018 78 Roche Cytokeratin19 (A53-B/A2.26), http://www.reagent-catalog.roche.com/ product/75?type=70 accessed on 27 July 2018 79 Romano M., Francesco DF, et al (2015), “Expression of cancer stem cell biomarkers as a tool for a correct therapeutic approach to hepatocellular carcinoma”, Oncoscience, vol.2(5), pp.443-456 80 Ryu HS., Park SH., Lee KB et al (2011), “Expression of the Transmembrane Glycoprotein CD44s Is Potentially an Independent Predictor of Recurrence in Hepatocellular Carcinoma”, Gut and Liver, vol.5(2), pp 204-209 81 Sajid S (2018), “Understanding the biology of CD24”, PhD thesis, University of Nottingham, UK 82 Schlanger M., Terracciano LM., D’Angelo S et al (2014), “Histopathology of Hepatocellular Carcinoma”, World Journal of Gastroenterology, vol.20(43), pp 15955-15964 83 Shen Y, Cao D (2012), “Hepatocellular carcinoma stem cells: origins and roles in hepatocarcinogenesis and disease progression”, Frontiers in Bioscience, E4, pp.1157-1169 84 Shiozawa Y., Nie B., Pienta KJ., et al (2013), “Cancer stem cells and their role in metastasis”, Pharmacology & Therapeutics, vol.138, pp.285-293 85 Siegel RL., Miller KD., Jemal A (2018), “Cancer Statistics, 2018”, CA Cancer Journal for Clinicians, vol.68, pp.7-30 86 Sia D., Villanueva A., Friedman SL et al (2017), “Liver Cancer Cell of Origin, Molecular Class, and Effects on Patient Prognosis”, Gastroenterology, vol 152(4), pp.745–761 87 Singh SR (2013), “Cancer stem cells: Recent developments and future prospects”, Cancer Letters, vol.338(1), pp.1–2 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com j 88 Spizzo G., et al (2011), “EpCAM expression in primary tumour tissues and metastases: an immunohistochemical analysis”, Journal Clinical Patholology, vol.64, pp.415-420 89 Sukowati CH., Rosso N., Croce LS., et al (2010), “Hepatic cancer stem cells and drug resistance: Relevance in targeted therapies for hepatocellular carcinoma”, World Journal of Hepatology, vol.2 (3), pp.114-126 90 Sukowati CH., Rosso N., Pascut D., et al (2012), “Gene and functional upregulation of the BCRP/ABCG2 transporter in hepatocellular carcinoma”, BioMed Central Gastroenterology, vol.12(160), pp.1-8 91 Sun JH., et al (2016), “Liver cancer stem cell markers: Progression and therapeutic implications”, World Journal of Gastroenterology, vol.22(13), pp.3547-3557 92 Sung H., Ferlay J., Siegel RL., eta (2021) “Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries”, CA Cancer Journal Clinicians, vol 71(3), pp 209–249 93 Sung J., et al (2015), “Immunohistochemical Expression and Clinical Significance of Suggested Stem Cell Markers in Hepatocellular Carcinoma”, Journal of Pathology and Translational Medicine, vol.50(1), pp.52–57 94 Thapa R and Wilson GD (2016), “The Importance of CD44 as a Stem Cell Biomarker and Therapeutic Target in Cancer”, Stem Cells International, Article ID 2087204, 15 pages 95 Terris B., Cavard C., Perret C (2010), “EpCAM, a new marker for cancer stem cells in hepatocellular carcinoma”, Journal of Hepatology, vol.52(2), pp.280-281 96 Teufel A., Galle PR (2011), “Collecting evidence for a stem cell hypothesis in HCC”, Gut, vol.59(7), pp.870-871 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com k 97 Toledo-Guzmán ME., Bigoni-Ordóđez GD., Hernández MI et al (2018), “Cancer stem cell impact on clinical oncology”, World Journal Stem Cells, vol 10(12), pp 183-195 98 Torbenson MS., Ng IOL., Park YN., et al (2019), “Hepatocellular Carcinoma” in World Health Organization Classification of Tumours of the Digestive System 5th ed., Lyon: IARC 99 Uemura M., Kantarjian H., Wolff R (2016), “Hepatocellular Carcinoma”, in The MD Anderson Manual of Medical Oncology McGraw-Hill Education New York, pp.463–478 100 Vasanthakumar S., Sasikala P, Padma M, et al (2017), “ EpCAM as a novel therapeutic target for hepatocellular carcinoma”, Journal of Oncological Sciences, vol.3, pp 71-76 101 VENTANA Ep-CAM/ (Ber-EP4), http://www.ventana.com/ product/ 82? type=77 accessed on 02 Sep 2016 102 Vij M., Calderaro J (2021), “Pathologic and molecular features of hepatocellular carcinoma: An update”, World Journal of Hepatology, vol 13(4), pp 393-410 103 Virginia T., Vincenzo D., Francesca P., et al (2013), "Cancer stem cells in solid tumors: an overview and new approaches for their isolation and characterization", The FASEB Journal, vol.27 (1), pp.13-24 104 Wang B., Jacob ST (2011), “Role of cancer stem cells in hepatocarcinogenesis”, Genomic Medicine (review), vol.3(11), pp.1-6 105 Wang ZS., Guo WD., Wu LQ., et al (2015), “Use of Cytokeratin-19 Concentration to Assess Early Recurrencs and Prognosis of Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma following Radical Resection in Patients with a Low Serum Alpha-Fetoprotein Concentration”, PlosOne, vol.10(11), pp.1-13 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com l 106 Weiskirchen R (2016), “Intratumor heterogeneity, variability and plasticity: questioning the current concepts in classification and treatment of hepatocellular carcinoma”, Hepatobiliary Surgery and Nutrition, vol.5(2), pp.183–187 107 Xiang Y., Yang T., Pang B., et al (2016), “The Progress and Prospects of Putative Biomarkers for Liver Cancer Stem Cells in Hepatocellular Carcinoma”, Stem Cell International, Article ID 7614971, 14 pages 108 Xu LB., Liu C (2014), “Role of liver stem cells in hepatocarcinogenesis”, World Journal Stem Cells, vol 6(5), pp 579-590 109 Yamashita T., Wang XW (2013), “Cancer stem cells in the development of liver cancer”, The Journal of Clinical Investigation, vol.123(5), pp.19111918 110 Yang L., Shi P., Zhao G., et al (2020), “Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy”, Signal Transduction and Targeted Therapy, vol.5(8), 35 pages 111 Yoneda N., Matsui o., Kobayashi S., et al (2019), “Current status of imaging biomarkers predicting the biological nature of hepatocellular carcinoma”, Japanese Journal of Radiology, vol 37, pp 191–208 112 Yoon S., et al (2011), “Epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) marks hepatocytes newly derived from stem/progenitor cells in humans”, Hepatology, vol.53(3), pp.964–973 113 Yoon SK (2012), “The Biology of cancer stem cells and its clinical implication in Hepatocellular carcinoma”, Gut and Liver, vol.6(1), pp.29-40 114 Yu LX., Ling Y., and Wang HY (2018), “Role of nonresolving inflammation in hepatocellular carcinoma development and progression”, Nature Partner Journal- Precision Oncology, vol 2(6), 10 pages 115 Zhao Y., Bao QI., Renner A., et al (2011), “Cancer stem cells and angiogenesis”, The International Journal of Developmental Biology, vol.55, pp.477-482 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com m 116 Zhi, X., et al (2016), “The potential role of liver stem cells in initiation of primary liver cancer”, Hepatology International, vol.10(6), pp.893-901 117 Zhu CP., Wang AQ., Zhang HH et al (2015), “Research progress and prospects of markers for liver cancer stem cell”, World Journal of Gastroenterology, vol.21(42), pp 12190-12196 118 Zhu R., et al., (2016), “Epidemology of Hepatocellular Carcinoma in the AsiaPacific Region”, Gut and Liver, vol.10(3), pp.332–339 119 Zhuo JY., Lu D., Tan WY., et al (2020), “CK19-positive Hepatocellular Carcinoma is a Characteristic Subtype”, Journal of Cancer, vol.11(17), pp.5069-5077 uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com A PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Họ tên : Tuổi : ……… Số hồ sơ : Mã số giải phẫu bệnh: Địa liên lạc : Điện thoại liên lạc : Giới : Nam  Nữ  Thời điểm phẫu thuật : ngày ……tháng … năm…… Nhiễm siêu vi B : Có  Khơng  Nhiễm siêu vi C : Có  Khơng  Di xa : Có  Khơng  Đại thể Kích thước (mm) : Số lượng u : Một u  Nhiều u  Lan toả  Vi thể Cấu trúc mô học : Bè  Đặc Giả tuyến  Sợi mảnh  Xơ hoá   Hỗn hợp  Phân loại theo tế bào u: Tế bào gan kinh điển  Tế bào hình thoi Hoại tử u : Có  Tế bào sáng  Tế bào khổng lồ   Không Xâm nhập mạch máu vi thể: Có  P hồng bào  Hỗn hợp   Không  Mức phân bào (QTx400) : Thấp  Cao  Độ biệt hóa : Tốt  Vừa  Kém  uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com B Thấm nhập TB viêm: Ít Biểu dấu ấn : Âm tính   Vừa 1(+)   Nhiều  2(+)  3(+)  Chẩn đoán giải phẫu bệnh UTBMTBG dạng……………….biệt hoá xâm lấn EpCAM………………CK19………………….CD44……………… uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com C PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com D uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com E uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com F PHỤ LỤC GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Y SINH HỌC uan an tien si TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com ... đầu nước phát triển Trong ung thư gan ung thư biểu mơ tế bào gan (UTBMTBG) chiếm đa số (khoảng 90%), lại ung thư biểu mô tế bào đường mật ung thư biểu mô phối hợp tế bào gan tế bào đường mật Khoảng... 1.1.5 Tế bào gốc ung thư gan Ung thư gan thư? ??ng phát triển bệnh gan mạn tính, tượng viêm thối hóa tế bào gan xảy liên tục So với tế bào gốc loại u khác, tế bào gốc gan bệnh gan mạn tính thư? ??ng... hầu hết tế bào gốc ung thư biểu mô Trong mô gan không u, dấu ấn EpCAM biểu gan phôi thai, biểu mô ống mật tiểu ống mật tăng sinh xơ gan; dấu ấn EpCAM không biểu tế bào gan bình thư? ??ng người trưởng