Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại viện huyết học truyền máu tw

NGUYÊN vữ BÁO ANHNGHIÊN CỬU ĐẠC ĐIẾM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ DIÊU TRỊ MỘT SỚ BỆNH TĂNG SINH TỦY Ác TÍNH GIAI ĐOẠN 2015 - 2018 TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIÊN Sì V

NGUYÊN vữ BÁO ANH

NGHIÊN CỬU ĐẠC ĐIẾM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM

VÀ DIÊU TRỊ MỘT SỚ BỆNH TĂNG SINH TỦY Ác TÍNH

GIAI ĐOẠN 2015 - 2018 TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIÊN Sì V HOC

HÀ NỘI 2023

NGƯYẺN VŨ BẢO ANH

NGHIÊN CỨU DẠC DIÊM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM

VÀ DIÊU TRỊ MỘT SÓ BỆNH TĂNG SINH TỦY Ác TÍNH

GIAI ĐOẠN 2015 2018 TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Chuyênngành : Huyếthọc và Truyền mâu

Trai quá quá ninh học tập và hoàn thành hiựn ớn, tôi vò cùng biềt ơn: Ban Giâm Hiệu Phòng Đào tạo Sau đại học Bộ mòn Huyết học Trường Dại học Y Hà Nội: Ban lành dạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, các khoa B(nh mâu tông hụp Di tìiỵền Smh học phàn tứ Te bão Tò chức học, xà

càc phòng ban dà giũp dờ, tạo mọi diet! kiện thuận Ịợt cho tói tì ong quà trình học

tập thu thập sồ hỳu và tiền hành nghiên cítu.

Quỏc Chinh Trướng khoa Di truyền ■ Smh học phàn tứ Mên Huyết hục - Truyền

mâu Trung ương nhùng người thầy dã tận tinh chi bào hường dẫn và chia se cho tôi nhũng kiến thức, phương pháp nghiên cữu khoa học vỏ cỉoig quý- giá n ong suốt

quã n inh học tập nghiên cíai và hoãn thành luận ân.

GS TS Phạm Quang f 'inh, nguyên Trưởng Bộ môn Huyết học - Trường

Dạt học Y Hà Nội đà truyền thụ kiền thíic, kinh nghiệm và giúp dở rỏi tù nhùng ngày dầu nên trẽn con dirờng học tập làm việc và nghiên cứu.

TS Bạch Quốc Khánh, Bi thư Dang lự Mụn Huyểt học - Truyền màu Trung

ương Chu tịch HỘI Huyết học - Truyền màu Mệt Nam, người dã luôn day bao lụn

tinh, lan toa tình yêu nghề và giùp tòi CÕ diều kì (lì tắt nhắt dế phãt mến chuyên mòn, tighten cữn và hoàn thành luận án này.

TS Vù Dức Bình, Phó M(n flirting Miên Huyềt học - Tuyền mâu Trung tamg Trương khoa B(nh máu tống hợp cùng các bàc sĩ và diều dường cùa khoa dã cho tôi cơ hội dược học tập và nghiên cữu tại khoa.

TS Nguyễn Ngực Dũng Trương khoa Tể bào - Tò chúc học cùng các bác sĩ

và kỳ thuật viên cua khoa dà tận tinh hướng dần tỏi những kiền thúc, kỳ núng

chuyên sâu thuộc lình vục nghiên cửu.

trong quà n inh học tập thực hiựn nghiên câu.

TÔI xin gùi lởi Cam tm sâu sàc ỉ ÓI nhũng người bệnh vã gia dinh người bệnh

dà họp tác XXI tạo diều kiện cho tỏi trong quá trinh nghiên cứu.

Cuối cùng tôt vô cùng biềt ơn cha mẹ, vợ và các con, những người thân và dồng nghnp dà luôn quan tàm dỏng viên, là chồ dựa vùng chắc giũp tói vượt qua

khô khàn trong quà trinh học tập, nghiên cữu xà hoàn thành luận án.

TỎI xin n ân trọng càm ơn?

Nguyền ỉ 'li Bão Anh

Tỏilà Nguyen Vù BaoAnh nghiên cửu sinh khóa34.TrườngĐại học Y

HáNỘI.chuyên ngành Huyết học -Truyềnmáu xin camđoan:

1 Đây là luận ân do ban thân tòi trụctiếp thụchiệndưới sự hướng dan cùa PGS.TS Nguyễn Hà Thanh và TS DươngỌuổcChinh

2 Cõng trinh này không trùng lặp với bất cứ nghiên cữu nào khác đãđượccôngbốtạiViệt Nam

3 Nhũngsổliệu,kết qua nêu trong luận án lã hoàntoàn chinh xác trungthực,kháchquan, đà dượcxãcnhậnvà chấp thuận cua CƯ SƯ nơi nghiêncứu.Tòi xin hoãntoànchịutrách nhiệm tnrứcpháp luật VC những cam kct nãy

HàNội.ngày tháng năm2023

Tácgià luận án

Nguyễn Vũ BaoAnh

ứng tông hợp chuỗi oligonucleotide dặchiệualen)

BAT Best availabletherapy(Liệuphápđiềutrị tối ưuhiệncó)

BCTT Bạch cầu hungtinh

CALR Calreticulin

CML Chronic Myelogenous Leukemia (Lư xè mi kinh đòng bạch cầu

hạt)

D1PSS Dynamic International Prognostic Scoring System (Điềm tiên

lượng quốctếlinhhoạt)

ELN European LeukemiaNet(Mạng lưới lơ xê mi châu Àu)

EPO Erythropoietin

ET Essential thrombocythemia (Tángtiêu cầu tiênphát)

G-CSF Granulocyte colony stimulating factor (Yell tốkích thích tạo cụm

dòng bạch cầu hạt)

Het Hematocrit

JAK2 Janus kinase 2

LBHT Luibệnhhoàntoàn

LBMP Luibệnhmộtphần

LDH Lactat dehydrogenase

LXM Lơ xẻ mi

IPSET InternationalPrognosticScore of thrombosis for ET (Điềmtiên

lượng quốctc VC huyct khối trong tảngtiêucầu tiên phát)

MDS Myelodysplastic syndrom (Hộichứngrốiloạn sinh tuy)

MPL Myeloproliferative leukemia vims oncogene (gen mã hỏa thụ the

cùa thrombopoietin)

MPNs MyeloproliferativeNeoplasms(Cácbệnhtángsinh tùy ãc tính)

Nhiễm sac the

PolymeraseChain Reaction (Phăn úngkhuếchđại chuồi) Primary myelofibrosis (Xơ tuy nguyênphát)

Polycythemia vera (Đa hồng cầunguyênphát)

Polycythemia vera studygroup (Nhõmnghiên cửu bệnh Đahồngcầunguyênphát)

RARS-T Refractory anemia with ringed sideroblasts associated with

marked tluombocytosis (Thiêu mâu dai danglãngnguyênhồngcầusất vòng có sỗlượngtiêu cầu cao)

RT- PCR Reverse transcriptase Polymerasechain eaction (Phân ứngtông

hợp chuồi phiên măngược)

Sổ lượng lieu cẩu

Signal transducer andactivatorof transcription (Phàn tứ truyền tin hiệuvãhoạt hóa phiên mà)

VAF

WHO

Variantallelefrequency (Tần suất biến thiên alen)

World Health Organization (Tố chức YtclireGiới)

Chương 1 TÒNG QUAN TÀILIỆU 3

1.1 Lịch sư xếp loại bệnhtảng sinh tuy ác tinh 3

1.2 Co sờ di truyềnvà sinh họcphântưcùabệnhtáng sinh túy ác tinh 5

1.2.1 Con đường túi hiệu JAK-STAT 6

1.2.2 Độtbiếngen JAK2 8

1.2.3 DộtbiếngenMPL 9

1.2.4 DộtbicngenCAIJi 10

1.2.5 Hoạt hóa con đường JAK-STAT bỡi cácđột biển trong bệnh tàng sinh túy ảc tinh 12

1.3 Bệnh da hồng cầu nguyên phát 16

1.3.1.Dịchtèhọc 16

1.3.2 Triệuchúnglàmsàng 16

1.3.3 Xétnghiệm 19

1.3.4 Chấn đoán 21

1.3.5 Diều trị 22

1.4 Bệnh tănglieu cầu tiên phát 24

1.4.1 Dịchtẻhọc 24

1.4.2 Triệuchúnglâmsàng 24

1.4.3 Xétnghiệm 25

1.4.4 Chắn đoán 26

1.4.5 Diều tri 27

1.5 Bệnh xơ túy nguyên phát 29

1.5.1 Dịchte học 29

1.5.2 Triệuchúnglãmsàng 29

1.5.3 Xétnghiệm 31

1.5.4 Chấn doán 33

Chương 2 DÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỦƯ 41

2.1.Đốitượngnghiên cứu 41

2.1.1 Đốitượngnghiên cúu 41

2.1.2 Địa diêm và thin giannghiêncứu 42

2.2 Phươngphápnghiên củu 42

2.2.1 Thiết kể nghiên cúu 42

2.2.2 Mầu và cáchchọn mầu 42

2.2.3 Nội dung vã các thông sổ nghiên cửu 43

2.2.4 Vậtliệu và kỳ thuật nghiêncữu 49

2.2.5 Các tiêu chuẩn xếploại vả đánh giá đáp ứng 51

2.3 Xữ lỷ và phàntích sổ liệu 58

2.4 Dạođửc ngỉiién cúu 58

2.5 Sơđồnghiên cữu 60

Chương 3 KẺTQƯÁ 61

3.1 Đặc điêm chung cùa nhómbệnhnhân nghiên cứu 61

3.1.1 Phân bốbệnhnhãntheothèbệnh 61

3.1.2 Đặc diêm về tuồi vã giới 61

3.2 Một số dặc diem làmsàng và xét nghiệm cua bệnh nhân tảng sinh tuy áctinh 63

3.2.1 Một số dặc diêm Lâm sàng 63

3.2.2 Một số dặc diêm xét nghiệm 66

3.2.3 Liên quan giừacác đột biểngen và một số biêu hiện làmsàng và xétnghiệm 77

3.3 Kết qua diềutrị và sổng thêm toánbộ cua bệnh nhân láng sinh tuy ác tinh 82

3.3.1 Kết qua diềutrị cùa bệnhnhânTảngtiêu cầu tiên phát 82

3.3.4 Sống thèm toànbụ cùa bệnhnhãn vã một sổ yếu tốliênquan 88

Chương 4 BÀN LUẬN 99

4.1.Đặc diêm chung cuanhỏmbệnhnhãnnghiên cúu 99

4.1.1 Đặc diêm về tuồi 99

4.1.2 Đặc điếm về giới 101

4.2 Một số dặc điểm lãmsàng và xétnghiệm cùa bệnh nhân tảng sinh tũy ác tinh 101

4.2.1 Một sổ dặc điềm lâm sàng 101

4.2.2 Một số dặc diêm xét nghiệm 113

4.2.3 Đậc điếm dột biếngen 122

4.2.4 Liên quan giừa đột biến gen với một số dặcđiểm sinh học cùa bệnh nhân 127

4.3 Kếtqua diềutrị vã sổng thêm toànbộ cua bệnh nhàn tảng sinh lúy ãc tinh 131

4.3.1 Đáp ứngdiều trị về huyết học cùa nhómbệnhnhãnnghiên cứu 131 4.3.2 Sống thêm toànbộ cua nhómbệnhnhânnghiêncứu 135

4.3.3 Liênquangiũa đột biếngenvới sống thêm toàn bộ 136

KÉTLUẬN 139

KI ÉN NGHỊ 141 DANHMỤCCÁC BÀI BÁO ĐÀCÔNG BÓ

LIÊN QUAN ĐẺN LUẬN ÁN

TÀILIỆU THAM KHÁO

PHỤ LỤC

Bang 1.1: Xcp loạibệnhlàng sinh lúy ác tinh theoWHO 2008 4

Báng 1.2:Các đột biến chinh gãybệnhtàngsinh tuy ác tinh 6

Bâng 1.3: Phânnhóm nguy cơ bệnhnhản PV 22

Bâng 1.4:Phânnhómnguycơ ET theo diem IPSET -thrombosissưadối 27

Being 1.5: Diem tiên lượng DIPSS ơ bệnh nhànPMF 34 Bàng 2.1: Phânđộxơ hóatúy xương 54

Bang 2.2: Phân nhóm nguy cơ PV 55

Bang 2.3: Phânnhóm nguy cơETtheo diêm IPSET - thrombosissưa dôi 55

Bang 2.4: Phânnhóm nguy cư PMF theo diem DIPSS 56

Bang 2.5:Tiêu chuấn dápứngdiêutrịPVtheoELN2011 56

Bâng2.6:Tiêu chuẩn dápứngdientrịETtheoELN 2011 57

Bâng 2.7: Một số tiên chuẩn dáp ứngđiều trị PMF theo ELN 2013 57

Bâng3.1: Phàn bốbệnhnhảntheothê bệnh 61

Bang 3.2: Phàn bỗbệnhnhântheotuồivà giới 61

Báng3.3: Phàn bốbệnhnhãntheonhỏm tuổi ỡ từng thê bệnh 62

Bàng 3.4: Phân bổbệnhnhãntheogiớiớ tùng thê bệnh 62

Báng3.5: Một sốtriệuchứnglãmsàng ơ cácthe bệnh 63

Báng 3.6:Mộtsố đặc điểm huyết khối ơ cácthế bệnh 64

Báng 3.7: Dặc diêm láchto ờ cácthebệnh 65

Bang 3.8: Phânnhóm nguy cơ ờ các thê bệnh 66

Bảng3.9: Một số dậc diêm tế bão màu ngoại vi ờcácthêbệnh 67

Bâng 3.10: Thaydôi lượng Hb ớ các thê bệnh 68

Bang 3.11: Thay đôi SLBC ờ các thẻ bệnh 68

Bang 3.12: Thay đôi SLTC ờcácthê bệnh 69

Bang 3.13: Đặc diem một số chi số dõngmáu ơ cácthề bệnh 70

Bang 3.14: Một số đặc diêm hóa sinh mâuơcác thế bệnh 70

Bang 3.17: Đặc diêm hình tháimẫu tiêu cầu ờ cácthê bệnh 73

Bang 3.18: Mứcđộxơ hóa túy xươngờcãcthê bệnh 74

Bang 3.19:Tý lộ tebào blast mâu ngoại vi và túy xương ờ cácthê bệnh 74

Bàng 3.20: Mộtsốbất thường NST ớcãc thếbệnh 75

Bảng3.21: Tý lộ đột biềngen ờ cácthe bệnh 76

Bang 3.22: Một sốđặc diêm lâmsàng cua bệnhnhãn ET theokiêugen 77

Bâng3.23: Một sổ đặc diêm xét nghiệm cua bệnhnhãn ET theokiêugcn 78

Báng 3.24: Mộtsố đặc điểm lãmsàng và xét nghiệm cua bệnhnhân PV theo kiều gen 79

Bàng 3.25: Một số đặc diêm lãmsàng cua bệnhnhãn PMF theokiêu gen 80

Báng3.26:Mộtsổdặcdiemxétnghiệmcuabệnh nliãn PMFtheo kiểu gcn 81

Báng 3.27: Dáp ứng với diều trị Ruxolitinib cua cabệnhxơ tuy 87

Bàng 3.28: Tý lệtứvong 88

Bâng 3.29: Nguyên nhàn tư vong 88

Bang 3.30: Sosánh ty lộ huyết khối trước và sau diet!trị 90

Bang3.31:Yelltồliênquan den Sựxuấthiộn huyết khơi ơbệnhnhãn PV 91

Bàng3.32: Yen tơ liênquandensựxuấthiện huyết khối ơ bệnhnhân ET 92

Bàng 4.1: Trung vị SLBC (G4)cuabệnhnhânMPNtrongcácnghiên cứu 113 Bàng 4.2: Trung vị SLTC (GI) cua bệnh nỉiân MPNtrong cácnghiên cứu 115 Bảng 4.3: Trung vị Hb(g/1) cua bệnhnhânMPN trong cácnghiên cứu 116

Bảng4.4: Tỷ lộ dột biếngen cùa bệnhnhãnMPN trong cácnghiên cứu 123

Biêu đồ3.1:Trung vị SLTC cùa bệnhnhãn ET sau điều trị 82

Biêu đò3.2:Trung vị SLBC cua bệnhnhânETsauđiềutrị 82

Biêu đồ3.3: Trung vị Hb cua bệnhnhân ET sau điềutrị 83

Biêu đó3.4: Đáp úng VC huyết học cua bệnhnhânET 83

Biêu đồ3.5: Trung vị Hb cua bệnhnhản PV sau điềutrị 81

Biêu dồ3.6: Trung vị Hct cua bệnh nhân PV sau điềutrị 84

Biểu đỗ3.7:Trung vị SLBC cua bệnhnhàn PV sau diềutrị 85

Biêu dồ3.8:Trung vị SLTC cua bệnhnhân PV sau diềutrị 85

Biêu dỗ 3.9: Đápúng VC huyết học cua bệnhnhãn PV 86

Biêu đồ 3.10: Tý lộ bệnhnhân PMF không phụ thuộc truyền mâu 86

Biêu đỗ 3.11: Týlệbệnhnhân PMF giam > 50%kích thước lách 87

Biểu dỗ 3.12: Đường Kaplan-Meier biểu chen thời gian sống thêm toàn bộ ước tinh cua cácthểbệnh 89

Biểu đồ 3.13: OS cua bệnhnhànETtheokicugen 93

Biêu dồ 3.14: OS cua bệnhnhânETtheo nhóm nguy cơ 94

Biếu dồ 3.15: OS cua bệnhnhãn ET theo mứcđộxơtúy 95

Biểu đồ 3.16: OS cua bệnhnhânPVtheo nhóm nguy cư 95

Biểu dồ 3.17: OS cuabệnhnhãn PV theo mứcdụxơ lũy 96

Biêu dồ 3.18: OS cùa bệnhnhàn PMF theo kiêu gen 96

Biêu dồ 3.19: OS cũa bệnhnhản PMF theonhóm nguy cơ 97

Biêu dồ 3.20: OS cua bệnhnhàn PMF theo mứcđộ xơ tùy 97

Biêudỗ 3.21: OS cùa bệnhnhân PMF theomứcđộ thiểu máu 98

Biêu dồ 3.22: OS cua bệnhnhân PMF theo tý lệ blast máu ngoại vi 98

Hĩnh 1.1:Mò hình con đường tin hiệuJAK-STAT 7

Hình 1.2: Đột biciiZ4^2 V617F trên exon 14 9

Hình 1.3: Độtbiền thụ thê của tỉưombopoieỉin 10

Hinh 1.4: Dộtbiển CALR 11

Hĩnh 1.5: Kha nânggảytângsinhtếbào cùa phântư JAK2 V617F 13

Hình 1.6: Phân tư CALR đột biến hoạt hóaMPL dần đếntảngsinhlieucần 15

ĐẠTVÁN ĐÈCãc bệnh tâng sinh tuy ãc tinh (Myeloproliferative neoplasms MPN)

là nhómbệnhđơn dòng cùa tế bào gốcsinh máu đậc trưng bỡi sự tángsinhkhông kiêm soátđược cua một haihoặcca ba dòngtế bão tuy.Dikèmvới sự táng sinh là quá trinh biệthóa binh thường cuacãctebào sinh máu kctquã là

sỗ lượng tế bào máu tàng cao vôi du lira tuổi ờ mâu ngoại vi Một trongnhững điếm chung cua các bệnhlãng sinhtuyác tinh lá lách to (do sinh máungoàituy hoặcthâm nhiêm các tếbàobệnhlý), túy xương giàu tếbào(hiệuchinh theotuổi) Tien niên tự nhiên cùa bệnh có thetrờthành xơ túy hoặclơ

xê mi cầp dòng túy (Acute myeloid leukemia AML) Bệnh chú yen xuất hiện ờ ngườilớn với xuhướngmắc cao hơnơnam giới1

MPN kinh điên không có tố họp gen BCR/ABLJ gồm: đa hồng cầunguyên phát (polycythemia vera PV) tâng tiểu cầu tiên phát (essentialtluombocythemia ET) và xơ lũy nguyên phát (primary myelofibrosisPMF): Các bệnh này có chung đặc diêm là gập tý lệ cao đột biềngenJAK2

V617F.tăng sinh một hoặc nhiều dòng tếbào máu láchto.tiềntriềnmụntinhnhiều năm có thê trớ thành lơ xê mi cap Tăng tiêu cẩu và da hong câunguyênphátdặctnrngbơi táng sinh mạnh đòng tiêu cẩu hoặc hồng cầu nguy

cơ cao biến chúnghuyctkhối, có thêdầntới giâmthin gian cùng như chắtlượng cuộc sống cua bệnh nhân Trong khi đó.xơtuy cỏ biểuhiện lâm sàngđadạng vá nặng nẻ hơn: triệu chúng toàn thân, lách to giam các dòng tếbãomâu,sinhmáu ngoài tuyvànguy cơ tiến tricn thànhlưxê mi cấptrong vòng một đenvàinăm Bệnh nhàn xơ tủy có chất lượng cuộc sống giâm sinvà thời giansốngthêm ngắn hơn nhiều klũso với các bệnhnhàn lãng tiếu cầu và da hổng cầunguyênplứừ.Nảm2005.độtbicn gen JJK2V617Fđược pliát hiện với ty lệ cao

ơ các bệnhnhãn MPN: 95%bệnh nhãn PV 50-60% bệnh nhân ET và PMF.Củngvới sự tiến bộ không ngùngcua lĩnh vục di truyền - sinh họcpliân tư các

dột biếnmớicuacãc gen gâybệnhMPNtiep tục đượctimra và phát huy vaitrôquan trọng trong chân đoán, tiên lượngvàdiềutrị:JAK2 exon 12.CALR MPL

và một sổ genkhác4

Bang xếp loạiMPN dầu tiênđược tố chức y tcTile giời còng bố nàm

2001 và tiếptục dược cập nhật vào các nâm 2008 mới nhất là 2016 dà hệthốnghóacác thebệnh và tiêu chuẩn chấn đoán chi tiết cho từng bênh Tiêuchuấn xếploại cua WHOúngdụng một cáchchụtchècác đặc điềm lãmsàng,hình thãi học te bào mò học tủy xương kết hợp với các dột biến gcn đặctrưng Tuy vậy một dặcđiểm phức tạp cũa cãc thế bệnh MPN chính làsự chổng lấp về cãc dấu hiệu lãm sàng vã cận lãm sàng, chuyêndạng lẫnnhautrong quá trinh tiền triền cũa bệnh, dần đến nhiềukhókhản trong chân đoán,xếp loại vàdiều trị bệnhnhân Trên quan diêm lãm sàng, dù MPN là nhómbệnhtiếntricnchậm trong nhiều nãm nhưng bệnhnhãnvần bị giám thờigiansống thêm cùngnhưchất lượng cuộc sống do cãcbiếnchứng tấc mạch,xuấthuyết, hoặc tiếntriẽn thành AML nên việcphân nhóm nguy cơdếtiên lượng

vã cá thehóadiềutrịlà cần thiết

Với mong muốn dưa radượcgốc nhìn dầydúnhắt cõ thê Ve dặc diêmlãm sàng, xétnghiệm,thụctiềndiet! trị cácbệnhtângsinhtuyáctinh, trên cơ sơ

dógópphần nâng cao nàng lực chân đoán,cai thiện chất lượng diều trị bệnhnhân,chúng tòi thựchiện dềtãi "Nghiên cứuđặc diem lâm sàng,xét nghiệm

và diềutrị một sổ bệnh tâng sinhtúy áctínhgiaidoạn2015 - 2018 tạỉ ViệnHuyết học -Truyền máu Trung ương" nham haimụctiêu:

ỉ Mỏ ta một số (tục điếm lâm sàng, xét nghiệm cùa các bịnh lãng sinh nạ

ác linh: (ỉa hồng cần nguyên phát, lãng tiên cầu nén phát và xơ tuy nguyên phát.

2 Dành già kềt qua (tiều trị sống thèm toàn bộ và mối hèn quan VỜI một sồ

(tục (tiếm sinh học cùa bệnh nhàn tàng sinh tuy ác linh.

Chương I TÓNG QCANTÀILIỆU1.1 Lịch sư xếploạibệnh tâng sinh túy áctinh

Nám 1951 William Damcshek (1900-1969), khi đó là tống biên tậpđàn tiên cua lụp chi Blood, giới thiện thuật ngừ ‘"rỏi loạn tảng sinh tuy"(Myeloproliferativedisorders) de chi một nhóm gồm các bệnh: đahồng cầunguyên phát(PV),tảngtiêu cẩu tiên phát(ET) xơ tuy nguyên phát (PMF) và

lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hụt(CML) Đe xuất cua ỏng dựatrẽnsự giốngnhau về dặc điểm lãmsàng cua nhùngbệnhnãyvãgiathuyết có sự tảngsinhchung cua cãc tể bào trong túy xương do một số tác nhân kích thích chưađược bicl den có thê là nguyên nhàn gày bệnh Năm I960 ghi nhận mộtsự kiện quan trọng lã Nowel và Hunggerfort phát hiện ra sự bất thường cùanhiễm sac thẻ nhóm G trẽn các bệnh nhãn CML dật tên lã nhiêm sấc thê(NST)Philadelphia, viếttắt là NST Ph Sựkiện này đà tách ba bệnh còn lại vào nhỏm bệnh táng sinh tủy ác tính không có NST Ph (Ph negative myeloproliferative neoplasms)5

Bang xếp loạtcácbệnh tảng sinh tuy ãc tinhlần dầu liênđược uybanxếp loại các bệnh máu ác tinh cua WHO cóng bổ năm 2001 với nồ lire cuanhiều nhã khoa học trẽn thể giới Theohộthốngxếploạinãy ngoài bồnbệnhkinh diên: CML PV.ET và PMF WHO còn bổ sung thêm một sỗ bệnh hiếm gặp hơn là: LXM kinh dòng bạch cấu hạt trung tinh (clưonic neutrophilic leukemia CNL) LXM kinh dóng bạch cầuưaacid/hội chứng tàng bạch cằn

ưa acid(chronic eosinophilic lcukcmia/cosinophilicsyndrom CELHES)vàbệnh(áng sinh tuy ác tinh chưa xểploạidược6.Trong số bốn bệnhMPNkinh

diên, chi cỏ CML là dặc trưng về mặtdi truyền bời chuyên đoạn tương hỏgiữanhiễmsắc thê sổ9 và 22 tạo ra nhiễm sấc thếPh trong 95%các trườnghợp Trong khi dó bất thường đi truyente bàodượcghinhậnớkhoáng30%cácbệnhnhân PMF tạithời diem chân đoán và rẳt hiểm gặp ờ bệnhnhânET(chi khoang 5%) không có bất thưởng di truyền tếbàođậchiệunàohênquandencãcbệnhMPN khác ngoài CML

Năm 2005 sự khám phá ra dột biengenJAKĨV617F dược coi là có ýnghĩaquantrụngnhất trong suốt 30nămnghiên cứu các bệnh MPN Độtbicnnảy dược tim thầy ờ hầu het bệnh nhân PV khoáng 50%bệnh nhãn ETvãPMF, dã diều chinh các tiêuchi chân đoánnhõm bệnh MPN kinh điển’ Nhờ nhũnghiếu biết mói về co chế bệnhsinh, xếploạibệnhMPN cua WHO nám

2008 nhưsau2:

Bang 1.1: xếp loại bệnh tâng sinh nạ' àc rinh theo WHO - 200S

1 Lơ xê mi kinhdông bạch cầu hạt cóBCR/ABLỈ (+)

2 Đahổng cầu nguyênphát

3 Tăngtiêucầutiên phát

4 Xơ tuy nguyên phát

5 Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính

6 Lơ xé mi kinh bạch cầu hạtưaacid

7 Tảngte bào masttoànthê

s Bệnh tãng sinh túy ãc tinh chưa xếploại

1.2 Casơ(li truyền và sinh 11 ọcphántứ cua bệnh tàng sinh túyáctinhTấtcacãcthếbệnhMPNphát sinh từviệc đột biến một te bào gốc sinh máu làm lăng sinh đem dõng và tạo ra hầunhưlầtcacác tế bào dòngtuy tếbào lympho B và tebão diệt tự nhiên (nature killer NK).Sự tâng sinh đondòng cùa tế bão gốc sinh máu đột biền trong MPN có thê là tăng sinh một hoặc nhiêu dỏng te bão máu Chúng ta có thế thấy PV không chi tâng quá mức dỏng hồng cầu mà còn liên quandentâng sinh cadòngbạch cầu hạt vãmẫu tiêu cầu ET dược dặctrưng bơi sự gia tàng so lượng tiêu cầudo mẫutiêu cầu tăng sinh mạnh, trong khi PMF lã một bệnh lý da dạng ca về dặcdiêm làm sàng lànsinhhọc,được xác định bời sự hiện diện cua xơ hóa tuy xương(tâng quá mứcsợicollagen)vàtáng sinh mầutiêu cầu9 Tàng sinh các

tế bào máu trong PMFban dầu khu trú trong túy xương vã sau dó mớrộngden cắc vị trí ngoài tuy (sinh mâu ngoài tuy) chăng hạn như sinh máu tụilách1 Các dộtbiến soma chịu trách nhiệmchosựtảng sinh dem dòng cuacác

tề báo gốc sinh máu.không ch) riêng trong MPN.màcỏn ơ hầuhet cácbệnh

lý dóng túy ãctinhkhác Phân tíchhộ gen độ phângiai cao úngdụngkỳ thuật microarray vã giai trinh tự gen thế hộ mới (next generation sequencing -NGS)chothấy có nhiều dụt biếngenxuất hiệnờ nhiều bệnh lýdòng tùy áctính khác nhau Trong dó chi cỏ một sổ ítgen là dặchiệuchomộtbệnhhoặcnhómbệnh nào dó.Chinh vi vậy.phần tiếp theochúng ta sètập trung vào cãcdột biển chinh được coi là dột biến thúc dây hình thành bệnhMPN Bangdưới đây trình bày một số dột biến gen quan trọng đổi với bệnh sinh cua

\1PX1011 l2BH

Bang 1.2: Các dột biển chinh gây' bệnh lủng sình tùy àc rinh

Gen Vịtrí Kiêu đột biền Chức nângcùa

protein

Tầnsuất Kiêu hình

JAK2 9p24 Z4K2V617F Hoạttinhtyrosin

kinase liên quanthụ the cua cáccytokine

95%PV

50-60%

ETvàPMF

Tângsinhhồngcầu.tiêucầu

vã bạch cầu hạt

hổngcầu

.WPLS5O5N

Thụ the cua thrombopoietin

2-3%ET3-5%

PMF

Tângsinhtiếucầu

CALR 19pl3 Chèn,mắtđoạn

trẽnexon 9

HoạthóaMPL 20-25%

ET25-30%

PMF

Tăngsinhtiêucầu

Tể bào đãpứng với háng loạt cãccytokine vàyểutốtángtrươngkhácnhau thòng qua con đường tin hiệu JAK-STAT (janus kinase - signal transducers and activators of transcription: cácyen tố truyền tin hiệu vã hoạthóa phiên mà).Cácđáp ứng nãy bao gồm: tâng sinh,biệthóa di cư chết theochương trình (apoptosis) vã sồng còn cua tếbào.phụ thuộcvào tin hiệu, loại

mò và tếbào Tin hiệuJAK-STAT rầt cần thiết cho quá trinh phát tricn vã cânbang nộimòi gồmquá trinh sinh máu phát triền te bào mien dịch, duy tri tebãogổc.phát tricn cua các cơquan trong cơthê15

Càcphân tư JAK được xác định như một lớp tyrosin kinase duynhầtchứađồng thời ca mien xúc tãc vã mien giống kinase (kinase-like)có chứcnăng tự diềuhóa.do dỏ dượcđậttheotên cua vị thẩnLaMàhaimật Janus.Chúng dược liênkct chức nángvờicác STAT và tin hiệu interferontrongmóhinh di truyen te bào soma mạnh mè16.Sựliênkếtcuaphổi tư (ligand) ngoại bào dần đensựhoạthóaconđường tin hiệuJAK-STATthôngqua những thay dối dối với cãc thụ thè cho phẽp phân tữ JAK nội bào liên kết với nỏ có thêphosphorylhóalẫn nhau Các JAK đà hoạt hóa sctiếptụcphosphoryl hóa các cơ chất trong dòng thác tin hiệu, bao gồmcá thụ thếvãcácSTAT Phân tứ STAThoạt hóa sè di vào nhântế bão và liên kết dưới dạng dimer hoặcoligomer với cáctrinh tựdặchiệutrêngcn dich, dodódiềuchinhquá trinh plũên mà cua chúng17 Cácdộtbicn gen JAK ớngườigàyramột số bệnh như: suy giam mien dịch, hội chứng tàng IgE, một số thê lơ xc mi PV vãcácbệnhMPN khác18.

Cytokine

Hình l.l: Mô hình cơn dường tin hiệu JAK-STAT (Yamaoka Kji9

1.2.2 Dột biến gen JAK2

Gen JAK2 nằm trên cảnh ngắn cùaNST sỗ 9 vùng 2 dưới vùng 4 (9p24) về cắn trúc, gen này gốm cổ 25 exonvà dàixắp xi 152 kb về chức năng,gen mang trinh tự các nucleotide mãhóa cho việc tông hợp nên phân tư protein JAK2 JAK2 có trọng lượngphân tứ 130 kDa gồm 1132 acid amỉn vã

lã một thánh viên trong họproteinJAKgồm:JAKI.J.AK2 JAK3 vã Tyk219.Nám 2005 sự khâm phá ra dột biềnJAK2 V617F đà mờ đường cho những hicubiết về co chế bệnh sinh cua cãc bệnhtãng sinh tuy ãctinhkhông

cỏ NST Ph Một dột bicn diem ờ vị tri nucleotide 1849 với sự thay the Gthành T xay ra trên exon 14 cũa genJAK2 dần đếnacid amin valine ờ codon

617 được thay bang phenylalanine, làm thay đôi cấutrúc cua vũng JH2 trênprotein*0 ”^ Đột bicnJAK2 V617F được tim thấy ờhầuhet bệnh nhânPV(khoang 95%) và ờ 50 60%bệnh nhân ET vàPMF5 to n 21 Đột bienJAK2

V617F thưởng trái qua quá trinh chuyên đỏi từ dị hợp tưthành dồng họp tữ

doxay ra trao dối chéo trong quá trinh nguyên phândàn den mất tinh dị hợp

tửcùng với vùngthay dôi kích thước trên nhánh ngắn cua NST số 9 Độtbiến

JAK2 V617F phát sinh từ một tể bào sinh máu da tiềm năng,xuấthiện ớ tất ca các tể bào dóng tùy và cùng có thè thấy trong các tế bàodòng lympho chú yểu lá tểbào B vã tếbàoNK Trong một vài trường họp dột biến nàycùngđược phát hiện ờ các tế bão lympho T trong giai đoạn muộn cua bệnh" Sựbiến động tần suất alen (variantallele frequency VAF) o bạch cầu hạt cõ sự daodộng rất lớn tráidàitử ngường pháthiện (khoang 1%) tới 100% VAF o

ET thưởng thấp (khoáng 25%) tàng cao hon o PV (thường > 50%) và caonhất o bệnh nhânxo tuy sau da hồngcầu hoặc tảngtiềucảu (gan 100%) ĐộtbiếnJAK2 V617F gạp chuyếu ờ cácbệnhMPNkinhdiên, nhưngcũngcóthêxuấthiện trong bệnh thiếu mâudaidăngtăngnguyên hồng cầu sắtvòng có số lượng tiêu cầu cao (RARS-T) Rầt hiểm gặp dột biển nãy ờ cảc bệnh lý dòng

tuy ãc tinh khác Tuy nhiên, người ta cùng ghi nhận đột biến này ờ một số người khỏemạnhvới ngưỡng rấtthấp (dưới 1%) gồm cá trê sơ sinh2*-4 5-36.Bên cạnh đột biến trẽn exon 14 một sổ dột biền khác trên exon 12củagen JAK2 cũng được ghi nhận: p.N542-543del, p.E543-D544del, p.K539L : ?s Các đột biển JJK2 exon 12đều thuộc vị tri liênkctnămgiũaSrchomology 2 (SH2)và mien pseudokinase,giừaacid amin 536 và 547 DộtbiếnJAK2exon 12 gậpvới ty lộ 3-4% ỡ bệnhnhàn PV thường được chi địnhkhi bệnhnhân đa hồng cầu không có dột biếnJAK2 V617F Hầu nhưkhônggặp đột biền nãy ớET và PMF tuy nhiên bệnh nhân PV có dụt biếnJAK2

exon 12 cỏ theticntricn thành xơ túy thứ phát29 30

cỏ vai trò ôn định cãc thụ thê trong dịnh hướng hoạt động dhuer hỏa Bandầu đột biến này được mò tãỡbệnh nhảntángliêu cầu cỏ tinh chất di truyền

do một dột biềndỏngte bào mầm về sau người ta thầy ràng dột bicnMPL

S505Ncùng có thegặp ỡ ET nhưng tý lộ rấtthấp(< 1%) Điêu này lý giai sự tươngdồng trong cơ che tângtiêu cầu giừatângtiêu cầu cô tinh chắt di truyền

và ET Gằn đây một số dột bicn MPL không theo quy luật chuẩn (non canonical) đượcpháthiện ờ bệnhnhânETtriple-negative(khai niệm chibệnhnhãn không có ca ba dột biềnJAK2 XWiF/CALR/MPL). Những dột biến này rất hiềm gặpvãdầnđenthayđốiacid amin trong vùngngoạibão($204 hoặcE230) hoặc trong vùng nội bào (Y591)-'55 ^

-TPO

MPLS5O5NMPLW515A/K/L/R/

MPLY591N/DMPLS204P/F

CBL IDH2

JAK2 V617F

LNK idhi

Hình ỉ.3: Dột biền thụ thê Cua throtnbopoietm íMPLỉ (Somersault)-'

1.2.4 Dột biến gen CALR

Vào cuối nảm 2013, các dột biến dịch chuyên khung (irameshiftmutation) trẽn gen CALR đà dượcpháthiệnờphẩnlớnbệnhnhãn ET vàPMFkhông có hai đột biếnJAK2 vã MPL (50-60%ơ ET vã 75%ưPMF)p Hiện

cótrẽn 50 đột biên dã dược mỏ ta nhưng tắtcàđềunằm trênexon9gàyra

dịch chuyênkhung +1 Cho đến nay chì cỏ nhùngđột biếndầnđến sự dịchchuyển khung -1 này là có khãnànggãybệnh Các đột biến khác không gãy bệnh thưởng là nhùngbicn the cua dỏng te bào mầm cua CALR. Sựthayđốidặc hiệu cua khungđọcdần đền hình thánh một đầu c mới không chữa mô tipKDEL, yếu tổ quan trọng dê giử protein CALR trong lưới nội sinh chất(endoplasmic reticulum -ER) Trái ngược với proteinCALRbinh thường, cácprotein CALR dột biền chúa một trinh tựacid amin mới thường mang điệntích dương, trong khi đódiện tích âm cần thicl đe liênkết với calci bị mất à cácmứcđộ khác nhau, tùy thuộc vào kiêu dột biến u u Hai dột biền thườnggặpnhất tươngứng vói việc mất 52bp (p.L367fs • 46) còn được gọi lã typ 1

và chèn 5 bp (p.K385fs * 47), còn dượcgọilà typ 2 Chủngthê hiện haikiêubiên đối dược quan sát thấy trên exon 9: dột biến tuất 52 bp mắt phần lớn trinh tự binh thường cua exon9và nine liên kếtcalci trong khiđộtbiến chèn

5 bp gằn giống hon với trinh tự binh thường cua exon 9 và vẫn giừ đượckhoáng 50%diện tích âm

Negatively-charged amino add cluster bEEORLKEEEEDKKRKEEEEAEDXEODEDKDEDEEDEEDXEEDEEEDVPCOAKDEL

Common novel sequence

Hình ì 4: Dột biền CALR (Araki M.)ÌS

trinh tự nucleotide Các dột biến này gây ra dịch chuyên +1 khung dọc, dần

dền hình thành (f protein CAI.R dột biền một trình tự acid amin giồng nhau

tụi dầu c Hai kiêu dột biến quan trụng nhất ìà type ỉ (mất doọn 52 bp) và type 2 (chèn doợn 5 bp) Dầu mùi tên cho thấy vùng chuyến tiếp giừa trình tự acid amm hình thường và anh hướng bởi dụt biền dịch khung dục.

Cỏ sự khác biệt lớn về tàn suất giữa đột biền CALR typ 1 vãtyp 2 ớ bệnhnhãnETvàPMF: ớ ET đột biến typ 1 và typ 2 phànbố tương đối đennhau(55%vã35%) trong khi ơ PMF đột biến typ 1 chiêmchuyếu(75%và15%ỳ9 Sựxuất hiện đột bicn CALR trong PV lá vò cùng hiểm mặc dù đàđượcbáo cão tuy nhiên vaitrô cua nỏ trong cư chề bệnh sinh cua PV chưa rò ràng40 Các đột biến CALR thường là dị hợp tư mặc dù giới khoahọc đà ghinhận một vàitrưởng hợp đổng hợp tứ nhất là dột biến CALR type 2 Một diềuthú vị là các đột biểnCALR đồnghợp tữ thường liên quan den sự suy giám tích lũyenzyme myeloperoxidase trong các hụt sơ cấp cùa bạch cầu hạt trung tính, do đó có thè dựđoánsựxuấthiện cua dột biển nãy khi phát hiệnthấythiều hụtenzyme myeloperoxidase41.

Trái ngược với đột bicnJAK2 V617F VAFcua độtbien CALR trong

ET thưởng cao khoáng 40% Trong một sổ ít trường hợp ET VAFcùa đột biến CALR cỏ thê thấp hơn nhưng thường không dưới 15% Điều nãy chothấy đột biến CALR có thê có khảnăngthúcdây sự pháttriểndon dòng mạnhhon so với dột biếnJAK2 V617F Việc phát hiện dụt biền CALR dượcthựchiện tương đồi dễ dàngdo dặc diêm VAF cao vã cỏ thedượctiếnhãnhbangmột sổ kỳ thuật thường quy như: xác định kích thước sàn phẩm phân úng PCR exon9 cua gen CALR dược dànhdẳu huỳnh quang Cho đen thời diêm này chưa có bằng chúng khoa học chothấymối liênquangiửasựbiển dộng tằnsuấtalen cua CALR và sự phát sinh cua MPN"

sinh tủy ác tinh

Protein JAK2 lã một thánh viên cua gia dinh JAK dặc trưng bin cấutrúc hai miền kinase: một có hoạt tinh xúc tác ờ dầu c và một miền pseudokinase không có hoạt tính xúc tãc nhưng dông vai trỏ kiêmsoát sự tự hoạt hóa cùa vũng kinase4-'45 Các protein JAK cỏ thềđược coi là một phần

xúc tác cua thụ thêvới cytokine điều hòa sinh máudochúngđượcliênkết vói các thụ thè ớ phía nội bào Ngoài ra.sựliên kết cùa JAK với các thụ thecùngrất quan trọng đe chúng có thểdi chuyên một cách thichhợp den be mật tếbào.Các thụ the cùa eiytliropoietiỉi(EPO).MPL thụ the cua yếu tố kíchthíchtạocụmdòng bạch cầuhạt -granulocyte colony stimulating factor(G-CSF)tươngtúc với JAK2 Khicáccytokineliên két vói thụ thêdặchiệu trên màng

tế bão sègây ra nhùng thay dõi trong cấu trúccuacác thụ thể, hoạt hỏa cácphân tứJAK liên kct với thụ the bằngcách phosphorylhóa chúng Các phân

tư JAK2 đà hoạt hỏa sètạodiềukiện đế cãcphàntứ tin hiệukhác,đặcbiệt làcác STAT gắn vào thụthê vã được phosphoryl hỏa Kết qua cua con đườngtin hiệuJAK-STAT là các phân tứ STAT dà hoạt hóa SC di chuyên vào nhân

tể bào diều hòa quá trình phiên mã cùa các gen đích, làmtảng san sinh cáctếbao máu

MPL: thụthêcuatlưombopoietinEPOR:thụthếcúaerythropoietinO-CSFR: thụthêcùa yếu tố kíchthíchtạocụm dòng bạch cầu hạtDột biến genJAK2 V617F hoạthóa tin hiệu cua ca ba loại thụ thêmã không cần sự có mặtcuayếutồ kích thích Diều nãygiaithích tụi sao dột biến này gây tâng cá hồng cầu tiêu cầu vã bạch cầu hạt

Hình ì 5: Khu nũng gây lảng sinh tể bào cua phàn tưJAK2 V6Ì 7F

(Somersault)"

Vũng pseudokinase (JH2) cua phân tu JAK2 có hai chức năng: mộtlã

ửc che vùng có hoạt tinh kinase (JH1) hai là táng cường kha nàng hoạt hóaphụ thuộc cytokine.Mộcdùcáchthứcđộtbiến V617F hoạt hỏa phàntu JAK2 chưa hoàn toàn dượchiểu rô nhưng người ta cho lẳng thay đồi cấu trúc đautiên do dột biến V6I7F gây ra liên quan đến chuỗi xoắn c cua vùngpseuđokinase Điều này dần dền mất khà nàng tự diều hòa cua vùng pseudokinasc đối với vùng cỏ hoạt tinhkinase cua phân từ JAK2 hoạt hỏacon đường tin hiệu gây tăng sinh te bàomà không cần hiện diên cãc yếu tố kích thích sinh mâu Đe khới dộng tín hiệu JAK2 V617F ờ mức biếu hiệnthắp, cần sự có mặt cua một thụthêcytokine.JAK2V617Fgâyra sự hoạthóacủa các STAT và con đường phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) vã MAPK Tinh trạngquánhạy cam hoặc không phụ thuộc với cytokine gây rabờiJAK2

V617F trong các dòng tế bào tươngtự hiện tượng quan sãt thấy ờ các te bàotiền thân dòng hồng cầu trong pv Theo đó tế bão mang dột biến JAK2V617F có khãnàngtâng sinh màkhông cần sự có mật cùa EPO " ’\

Thrombopoietin hoạthóa phântưMPL dầntớisựhoạt hóa cua JAK2

và TYK2 mặc dù ca hai dell gan vào thụthê nhưng chi cô sựhoạt hóa cuaJAK2 là cần tlùct choviệc truyền tin hiệuvà khới dộngquátrinhtàngsinh tề bàobưiMPL MPL W515 năm ờ vùngamphipathic (chứa caphẩnưanướcvà

ky nước) cua MPL cỏ tácdụngngân can sự hoạt hóa tự phátcua MPL Tẩtcacác dột biển cũa SIPL W515 ngoại trữ W515C và W515P đểudẫndenhoạthòa MPL mã không cần sự cõ mặt cua thrombopoietinvã tiếp dô hoạt hòaJAK2 Đột biến này hoạt hỏa con đườngtin hiệu thòng qua khơi dộng quảtrinh dimer hóa chuồi xoắn xuyên mãng cua phântư MPI?1’44Ổ

Calreticulinkhông phai là một phân tứtin hiệu mà là một chaperonetrong lưới nội sinh chất (thuật ngữ chicácprotein trong lưới nội sinh chấtcóvai tró hoán thiện cácprotein khác sau khi dược tông hợp) tham giavào kiêm

soát chất lượng N-glycosyl hóa protein và dựtrừ calci.Nghiêncứu dầu tiên

về dột bicn CALRchothấy dột biếntype 1 (matđoạn 52 bp) cỏ kha nâng hoạt hóaphân tư STAT5,trong khi dien nãy cỏ thedược ngàn can bang cách ứcchề JAK2 Cãc nghiên cứu dượccôngbốgầndây cho thấyphântư CALR dột biến có the hoạt hóa MPL vãtiếp dó hoạt hóa JAK24 '4S'49 Đe có kha nângsinh bệnh, phán tứCALRcần có ca dầu c dột biểnvà MPL Phân tứ CALRdộtbiến liên kết với dư lượngN-glycosylhóa cua miền ngoại bão thuộc phân

từ MPL trong lưới nội sinh chất Liên kết này dược cũng cỗ bới đầuc dộtbiến vàdiện tích dương của nó dần tới hoạthóa MPL Người ta chưa rõ phân

tư MPL dược hoạt hóa tại khuvục nào cùa tế bào nhưng dã có bangchứngcho thấyphàntứCALR dột biếndồnghànhcúngMPL den be mậtcùatẻbào.Theo giá thuyết này sự hoạthóaMPL có khanâng xay ra ớ bất cứ dâu từ lưới nội sinh chất cho den bề mặttếbào Bèn cạnh dó CALR dột biếncũng có thèhoạt hóa thụ thê cua G-CSFmặc dùờmứcđộyểu vã không cótác dụngdổivới các thụ thêcuacytokinekhác

Đột biến gen CALR chú yenhoạt hỏa thụ the củathrombopoietm (MPL) vàmức độ thấp thụ thề cùa G- CSF Điềunãygiai thích hiệntượng tâng lieu cầu liên quantới dột biềnnày

Minh 1.6: Phàn tư CALR đột biến hoạt hôn MPL dần dền lảng sình tiếu Call

(Somersault) ”

Tóm lại các đột biến chính trong MPN: JAK2 V617F MPL W515L/K

vàCALR có tác dụnghoạthóaconđườngcytokine- thụ tile- JAK2 vã cãc tin hiệu phụ thuộc dần đen tảng sinh các tế bào mau không kiêm soát Đột biến

JAK2V617F tác dộng đen ca ba thụ the cua EPO tlirombopoietin và G-CSFtrongkhidộtbien CALR chu yếu tác dộng denthụthecuatlưombopoietin Do

dó trên thực tề các đột biến này rấtliiểm khi cùng xuấthiện trên mộtbệnhnhân.1.3 Bệnh da hồng cầu nguyên phát

1.3.1 Dịch tễ học

Da hồng cầu nguyên phát lã một bệnh thuộc nhóm cácbệnh tăngsinhtúyác tinh (MPN) docỏ sựtáng sinh không kiêm soát được cua cãc dòng tebào sinh máu trong tuy xương, chú yểu là dòng hồngcầu dẫn den tâng thetích khối hồng cầu toàn thể Bệnh dược mỏ ta lần dầu tiên bởi Vaquez vàonăm 1892

Tnrớcđày tý suất mới mắc bệnh PV ước tinh khoang2.8 trên 100.000người mồi nâm Tại Mỹ theo dừ liệu cua Viện ung thư quốc gia (National Cancer Institute NCI),từnăm2001-2012.tỷ suất mớimắcPV có diều chinh theo tuổi lã 10.9 trên 1.000.000 người mồi nãm Bệnh cỏ thêgập ơ mọi liratuổi, tuy nhiên, độ tuồi trung binh khi phát hiện bệnh lã60 Khoảng 25%trưởng hợp dược chân đoán dưới 50 tuồi vả 10% dưới 40 tuồi Mậc dùbệnhgặp ư ca hai giới nhưng nam có xu hướng mắc bệnh nhiều lum nừ Mộtnghiên cứu chothầytằnsuấtmắcbệnh ờ NhậtBandưỡngnhư thấplum ờ Mỳ

và châu Âu-3 S1,í:

1.3.2 Triệu chúng lâm sting

Các triệu chúng lãm sàng chu yếucua PV liên quan đến sự San xuấtquá mứccác tếbàodóng tuy baogồm hồng cầu tiếu cầu và bạch cầu Bêncạnh dó cũng cô một Sốbệnh nhàn được phát hiện tinh cờ qua xẽt nghiệmtồng phântíchtế bào mau ngoại vi trong nhùnglầnkhám sức khóe dinh kỳ Ờ

thời diêm chân đoán 1/3số bệnh nlìân cỏ biếu hiệngầy sút 10% trọng lượng

cơ thê và thuồng xuyêncamthầymột moi thường là thứ phátdotângchuyểnhỏa lienquandếnbệnh.Triệuchúnglâmsàng thường gặp cua PV gồm có đo tim da xung huyết kếtmạc gan lách to tăng huyết áp.ngứa(dặcbiệt sau khi tắm)9.Nếukhôngdượcdiềutrị thích hụp, bệnh nhàn PV cónguy cơ cao xây

ra biến chúng huyết khói vàxuấthuyết

Huyết khơi lãbiêuhiện thường gap nhất, khoang 2/3 bệnhnhâncỏbiếuhiện lien quan den huyếtkhối trướchoặc tại thời diem chấn đoán, số còn lại

có thexáyra trong vòng 10nămđầu sau thờidiem chắn doán Õmột nghiêncứu lớn, 30-40% bệnhnhàn PV tứ vong liênquan đến biển chúng huyết khối, chuyếu là huyết khốidộng mạch (2/3 trường hợp).Biêu hiện tắc dộng mạch

có thè là dộtquỵ, nhồi máucơtimhoặc nhồi máunãothoángqua.Bệnhnhâncũng có thêgặp huyết khối tĩnhmạch sâu như:huyết khối tình mạchchi dưới,thuyêntắcmạch phôi hoặc tắcmạch ngoại vi'- M Tằn suất tích lũy huyếtkhốidao dộng từ2.5%đền 5% trên một bệnh nhân/ nám Ty lệ gập huyết khối ưthờidiêm chắn đoánbệnhkhoảng34-39% một số bệnhnhãn cỏ thê xuấthiệnhuyết khối ỡ vị tri hiềm gập như: tĩnhmạchlách.gan.hộtĩnhmạchcưa.mạchmạc treo hoặc tình mạch xoang, tình mạch chúvà huyết khốitrong tàm thất.Cần lưu ýrang,bệnhnhãn PV cóthêxuấthiện huyết khối tĩnh mạch cưa tĩnh mạch gan ngay ca khi Hb và Hct trong giới hạn binh thưởng Nhùng bệnhnhãnnãy cỏ thê có sổlượng bạch cầu và tiêu cầu lãng cao hoặcláchto Huyết khói ờ xoang tĩnhmạch màng cứng hoặc lĩnh mạchnào it gặp.chuyểuxay ra

ơ bệnhnhãn tre tuồi, chiếm 0.5’1% các trưởng hợp độtquỵ Xoang tình mạchdọc trên là vị tri haygặp huyết khối nhẩt cõ thê dẫn den triệu chửng dau dầu lângáp lục nộisọ phú gai thị Khoang 16% bệnhnhàncóthe cõ huyết khối ơ

hộ thống lĩnh mạch nào sâu (tĩnh mạch trong nào, lĩnh mạch Galen, xoang tình mạch dọc), dẫn đen nhồi máu vùng doi thị và các nhânxâmdướivõ nào

Huyết khối tình mạchxoanghang hiếm gặphơn Bệnh nhãnPVrất hiểm xáy

ra huyết khối động mạch lớn mậc đủ đã có báo cáo VC nhùng trường hợphuyết khốibuồngtim dần đen suy tim xung huyết hoặc tắc dộng mạch chu cấp tinh”- 50.56.57.5S

Xuất huyếtcó thề gập o một sổ bệnh nhân PV với cácmức độ khác nhau, thườnglà không đángkế: vi dụ chay màu niêm mục miệng, cháy mâuniêm mạc mùi Mộtsố ít bệnhnhản cỏ thê bi chay máu nộitụng dc dọa đen tính mạng như: cháy máudưỡngtiêu hóa liênquan den tàng áp lựclình mạchcữa và loét dạ dãy Nhìn chung, xuấthuyết tự nhiên ờbệnhnhãn PV khá hiềm gặp”-60

Triệu chúng ngừa thường gập ớ khoáng 40% bệnh nhân PV Ngứathưởng xuấthiệnkhi bệnhnhân tiếp xúc với nước, khi tẩm Tuy nhiên, chưa

có bằng chime chothấymốihènquan giũa triệu chimengứavớimứcđộnặngcùa bệnhPV vã cótới20%bệnhnhân vần còn triệuchứng ngứa sau khichi

sỗ Hct dà tro VC binh thường Ngứa liên quan với nước thường thấyơbệnhnhân PV có dột bicnJAK2 V617Fdồng hợp tử hơn so với dị hợp tử Một số bệnhnhân có mức dộngửa trầm trọng denmức họ không dám tiếp xúc vớinước, và những bệnh nhân như vậy cần được sữdụng các loại gel tấm màkhông cần nước”61

Erythromelaỉgia hay côn gọi là triệu chứng đo vã dau dầu chi kháthường gập ờ bệnh nhân PV liên quan den rối loạn vi tuần hoàn Biêu hiệnthường thấy lã do da kèm theo cam giác daukiêu bong rát ờ dầu chi (ngón tay ngón chân),tăng lênkhi trờinông vá giam đi khi làm mát.PVlãnguyênnhãn thường gãpnhắtgãy ra triệu chúng do và dau dầu chi và lã một trong sổ

ít bệnh lý gãy thiếu máu dầu chi mà vànbẩtdược mạch.Theomộtnghiêncứutrên số lượng lớn bệnh nhàn PV triệu chúng nãy xuầt hiện ó 29% bệnhnhân'0 Nguyên nhân cua triệuchứng náy lá do giamtưới mâu kích hoạt vã

ngưng lập lieu cầu trong các tiêu động mạch Biêu hiện này thưởng thuyêngiámnlianh khidiều trị aspirin lieu thắp, gợi ỷ đền bắt thường chuyên hỏaacidarachidonic trong tiếu cầu ơ bệnhnhãnPV.

Nghiên cứutrẽn 1545 bệnh nhãn PV dược chần đoản Ihco tiêu chuẩncua WHO triệu chủng lách to gập 0 khoang 36% bệnh nhãn tại thời diemchân đoán, trong khidómột số it bệnhnhân có gan to ° Tảng huyết ápcùng

là một biêu hiện hay gặp ờ bệnh nliân PV Cáctriệu chứng dường tiêu hỏacùng kha phổbiến ỡbệnh nhãn PV.gôm: đau bụng, viêm loét dạ dày (liên quan đến tinh trạnglãng tiểt histamine vàtảngtiết acid) Ngoài ra tinh trạngdau bụng có the liên quanđến huyết khối mục treo, hội chứngBudd-Chiary(huyết khối lĩnh mạchgan)

Trongquá trinh tiến tricn cua bệnh, PV cỏ thêchuyên sang giai đoạn

"kiệt quệ” (spent phase), biêu hiện chu yeti bang tinh trạng thiêu máu, sổlượng tiêucầu vã bạch cầutáng, linh trạng xơ tùy tàng dần vàkểtthúc bảngchuyếnthành lư xê mi cap hoặc xư luy sau PV

1.3.3 Xét nghiệm

Dặc diem tể bào mâu ngoại vi cõ thè khácnltau ờ tửng giaiđoạncùabệnh Ớgiaiđoạn làng sinh, thưởng thấytáng cao số lượng hống cầu với cãchồng cầu binh sắc kích thướcbinh thường Hống cầu nho nhược sấc cỏ thexuấthiện nếu có kẽmtheo thiếu sắt số lượngtiêu cầu tângthướng di kèmvintàng hồng cầu (trung binh sổ lượng tiêu cầu khoảng466 G/l có thê làng caoden > 2000 G/l), và mộtsổ trường hợp (- 15%) cõ biêu hiện giồng tàng liêu cầu tiênphát, số lượng bạch cầucùngtángmãkhông cỏ bleuhiệncuasốt hay nhiễm trùng (bạch cầu trung binh 10.4 G/l, có thếtảng den170 G/l) chuyếu

là lãng bitch cầu hạt trung linh mà không tâng lymphocyte hay monocyte.Trong khi có thêgặpcãc bạch cẩu chưa trướng thành ứ PV nhưng không baogiừ thấy tế bào blast Ngược lại ớ giai đoạn xơ túy sau PV cỏ thềgậpcác

bạch cầu non hồngcầu non và hồng cầu hinh giọt nước, hồng cầu đa hinh thái ờ máu ngoại vi.

Tùy (lồ rà sinh thiểt túy xương: thường giàutebào so với tuồi vả tângsinh ca 3 đòng tếbàotuy.Nhùng bất thường ờ tuy xươngthay đôi theo time giai đoạn tiến triển cua bệnh, từgiai đoạnsớm tâng nhẹdòng hổng cẩu đềngiaiđoạntảng sinh mạnh dònghong cầu chodềngiaiđoạn“kiệtquệ” hayxơtúysauPV đặc trưng bời giam cácdòngtebão máu sinh mau không hiệulục,tảngsợixơ,sinhmâu ngoài tuy vã cưởng lách.Theo một nghiêncủucuaNhómnghiên cứu bệnh da hống cầu nguyên phát (Polycythemia vera studygroupPVSG) vói 281 mẫusinh thiết tuy xươngcuabệnh nhân PV trướcđiều trị chothấymậtdộtebào thay đỗi từ 36%đen 100% số lượngmầutiêucầuvàmức độ

xơreticulin thường tângờcácmứcđộkhácnhau Dặc diem sinhthicttúyxương

là l tiêuchuấn chân đoánchinhtheoWHO.Trong 1 nghiên cứu gồm 526 bệnhnhânPV, 14% xơđộ1.chì cỏ 2 bệnh nhân tảngsinhxơtrẽnđộ 116'

định biếuhiệnãc tinh cua bệnh,mặcđủnhùngbấtthưởngnãy (nếu cỏ) không dượcxemxétnhư 1 tiêu chuẩn chấn đoán theo WHO Những bấtthường haygập gồm có: mất nhánh dãi NST số 20 trisomy 8 hoặc 9 mấttinh dị hợp tứ trên nhánh ngấn cùa NST sỗ 9gậpơ30%bệnhnhàn6-^

Dột biển JAK2 1'617Ftrêncxon 14 dược tim thầyơ > 95%bệnhnhân

PV Đột biền này giúp phân biệt PVvới tình trạng lâng hồng cẩuthứ phát.Tuyvậy dột biềnJAK2 V617F không dặc hiệu liêng cho PV mà còngập ờ bệnhnhân ET vã PMF Một nghiêncứucua Mayo Clinic trẽn 63bệnhnhân

PV,tylệ dột biến JAK2 V617F là92%(58bệnh nhàn), trong dờ45bệnhnhân

dị hợp tứ và 13 bệnhnhân đồng họp tư Ngườita không thấy cỏ sự khác biệt giìra 2 nhómbệnh nhân dồng hợp hay dị hợp tử về các biếnchime cua bệnhnhư: biếnchúng chay máu huyết khối, thờigian sống thêm Tuy nhiên, bệnhnhândồng hợp tứ có nồng độ Hb cao hơn hay gặp triệuchimengứavà tý lộ

chuyển thành xơ túy cao hơn Nhùng bệnh nhãn không có đột biến JAK2

V617F cỏ thè có đột bicn JAK2 exon 12 (chiếm 4-5% bệnh nhân PV)*?-W Nhùngbệnh nhànkhông cỏ dột biểnJAK2 V617F có the mang dột biếnJAK2

exon 12 Theo một số nghiên cúu tỹ lệ đột biếnJAK2 exon 12 ơ bệnhnhân

PV khoang 3%ÍW

thường và có độ đặc hiệu cao Rất hiếm khi EPO tâng trên giới hạn binh thường ơ bệnh nhãn PV vả thay đói nãy thường gợi ýđếntảng hống cầu thử phát (độdặc hiệu 98%)w Do đó dặcdiêm nãy dược sứdụng như một tiêuchuẩn chấn đoán PV hiệnnay

Thế tích khối hồng cần toàn thế (red cell mass RCM) táng > 25% so với giátrị trung binh mong đợi hoặc táng > 36 ml kg ơnamvà > 32 ml/kg ỡ

nữ RCM có thê dược do trục tiep bang phương pháp pha loăng dòng vị nhung kỳ thuật này dà không còn đượcsửdụng ở nhiều nơi Thay vào đô hầuhết bác sì làmsàng sư dụng nống dộ Hb dề ước tính RCM vớimứcHb > 185g/1 ơ nam vã > 165 g/1 ư nữdượccoi lã tângRCM

Theotiêu chuẩn cua WHO năm 2008.chân đoán PV yêu cầu cỏ cà 2 tiêu chuân chính và I tiêu chuấn phụ hoặc tiêu chuẩn chinh sỗ 1 và 2 tiêuchuẩn phụnhưsau:

a Tiên chuứn chinh:

1 Hb >185 g i (nam) hoặc > 165 g/1 (nừ) hoặc tàngthètích khối hồngcầutoànthe > 25%giã trị binh thường;

2 Có đột biềnJAK2 V617F hoặc JAK2 exon 12

b Tiêu chnắn phụ:

1 Tàngsinh 3 dòngtebàotúy:

2 Nồngđộerythropoietin huyết thanh giâm;

3 Tạocụm hồng cầu (endogenous erythroid colony EEC) khi nuôi cầy

Nguyên nhãngãy tư vong chuyểu ờ bệnhnhãnPVlà huyết khối, xuấthuyết, xơ tuy thử phát sau PV và chuyền thành LXM cấp Mụctiêuđiều trị là duytrihematocrit ờ mứcđộ an toán, tránhcácbiển cỗ tim mạch, bên cạnh dócũng can kiêm soát cácyểutố nguy cơ của bệnh tim mạch như béo phi, dáitháo dường, hút thuốc Diều trịbệnhnhân dựa trên phàn nhóm nguy cơ:

Báng 1.3: Phàn nhóm nguy cơ hựnh nhờn p^

Tuồi < 60

ThấpKhông cỏ tiền sư huyết khối

- Aspirin lieu thấp(81-100mg'ngày)nếukhôngcótiền sư chay mâunặng:Phần lớn bệnhnhânnhóm nguy cơthấp không cần sứ dụng thuốc giam

tể bào (vi dụhydroxyurea, pipobroman ) do cỏthềlãmlãng nguy cơchuyênthành I.XM cấpkhi dũng làu dài Thuốcgiam te báo thường chi dũng chobệnh nhân nguy cơ thấp khi: đáp ứng kém với rút máu diều trị (không dạt

được Hct đích) Inch to nhanh và cỏ triệu chúng, bạch cầuvã/lioặc tiêu cầutângnhanh, không kiêm soát đượccác triộu chửng liên quanđenbệnh.

Rútmáutìnhmạch nhàm duytùHct < 0.451/1:

- Aspirinliềuthấp(81-100mg/ngây)nếukhông cỏ tiền sư chaymâu nặng:Thuốcgiíùntebào: lựa chọn bưỏc I thường là hydroxyurea, lieu khởi đầu 15-20 mg/kg X 2 lần/ngày điều chinh lieu ờ bệnh nhàn suy thận.Hydroxyureabất dầu có tác dụngsau3-5ngây dientrị Do hydroxyurea làmgiam cáctềbàomâu khác nên lưu ýđiều chinh liềusaocho sổ lượng tiếu cầukhông giam dưới100 G/lvà bạch cầu trung tinh không nhohơn I G/l:

Dối với một số bộnh nhândặc biệt như phụ nữ có klianângmang thai,dáp úng kẽm với hydroxyurea hoặc ngứa dai dâng, có thê diều tri với interferon alpha, lieu thường dũng là 3 triệu đơn vị tiêmdưới da 3 lần mỗituần Neu có pegylated interferon alpha-2a thi dùng với liều khơidầu 45 pgtiêm dưới da tuần dầu tiên, sau đó tàng dần liều tùy theo dáp úng về tebàomáu cùa bệnhnhàn,lieu tối đa 180 pg/tuằn 2

Trường hợp bệnhnhãn không dung nạp hoặc đáp ứng kém với diềutrịbước 1 (hydroxyurea hoặc interferon alpha), cỏ thê điều trị bước 2 vớiruxolitinib (thuốc úc chếJAK) uống 10 mgX 2 kill'ngáy hoặc pipobroman liềukhới đầu 1.2 mg/kg/ngày chinh liều dần theodápứngcuabệnhnhãn ' 4

Diều trị các triện chúng kèm theo'.

- Ngứa: đặc biệthaygập sau tẩm nước nóng,thường khó kiêm soát, cỏthế sứdụng kháng histamin chẹn thụthê H2 ức chề tái hấp thu serotonin,interferon alpha:

- Tảngacid uric máu và gout cấp: dùng thuốc giam tông hợp aciduric,tángđàothaiacid uric quanước tiêu:

-Chay máu: ngừng thuốc chồng ngưng tập tiêu cầu vã xẽtnghiệm bệnh von Willebrand mấcpháinếu sổ lượngtiêu cầu > 1OOOG/l;

- Triệu chúng đo và đau đàu chi: thường dáp ứng tốt với aspirin vàthuốc giam tếbào;

- Tinh trạng thiêu sất dorủt máu nhiều lẩn: không nên bỗ sung sẳt chobệnhnhândo tinh trạng thiếu sẳt cũng góp phần vào giamsán sinh hồngcầucua túyxương, chinênbỗ sung sắtchobệnhnhãn khi cỏ cãctriệuchúngliênquan đến thiểu sất

1.4 Bệnh (ăng tiếu cầu tiên phát

1.4.1 Dịch tễ học

Tảng ticu cầu tiên phát là một bệnh áctinh hộ tạo máu dục trưngbới tinh trạng táng sinh không kiêm soát được cua dòng mẫu tiêucầutrong tuy xương.ET chiêm khoang 1/3 cáctrưởng hợp bệnhtàng sinh tủy ác tinh không

có tồ hợp genBCR/ABLÌ ớcácquốc gia phảt triền Tỳ suất nun mắcbênhETtheo mộtsố nghiên cứu là 1-2.5 ca mới trên 100.Ỡ0Ỡ người mỏi năm có thê khác nhaugiừa các chung tộc.độ tuồi vàgiởi Bệnh có xu hướnggập nhiềuhơn ớ nừ với tý lộ nữ:nam lã 2:1 Tuối trung bình khi pháthiệnbệnhkhoang

60 tuối.tuy nhiên cùng có den 20%bệnh nhãn ET dưới 40tuổi ET rất hiềm gặp ờ tre em những trưởnghợp tảng lieu cầu ơ tre em thườnglã lành tinh(tảngtiêucầuphảnứng) ‘ 6

Các triệuchúng liênquanđến rối loạn vi tuần hoànxayra ớ 13-40%bệnhnhàn ET Biểu hiện đa dạngnhư:dau dầu choángváng hoặc chỏngmật.ngất,đau ngực không diên hình, tâng cam giác ơ da đó vả dauđẩu chi rỗi loạn thị giác*.

Bệnh nhânET cõ nguy cơ cao huyết khỏi (taibiểnmạchmáunào nhồimáu cơ tim.viêmtắc tình mạch nòng, huyết khối tỉnh mạch sâu thuyên tẩcphôi), liên quan đến bắt thường về số lượng tiềucầu Bẽn cạnh đó một số bệnhnhãn cỏ thê bị thiểu máudầuchi biêu hiện nhợt nhạt hoặc tim đầu chikém dị Cam vã có nguy cơhoại tư do thiếu máu cục bộnếukhôngdượcđiềutrị thích hợp 9 50 81

Triệu chủng xuất huyết abệnh nhản ET ít gặp hơn huyết khối tại thời điếmchẩndoán.Khisổlượng tiều cầutâng> 1000G/lthi ty lộ xuất huyết tànglên liên quan đất bệnhvon Willebrand mắc phai Biếu hiệnxuất huyết tươngdốidadạng: cháy máuchân răng, xuất huyếttiêuhóa cháy mâu sau phảnthuật.Hiếm gậpxuất huyết nặng (ví dụ:xuấthuyết nào) ờbệnhnhẳn ETSC 51 s-\

Lách tolà triệu chúng có the gập trong ET tý lộ bệnhnhâncó lách to dao dộng từ 25-18%theo một số nghiêncứu khác nhau, thường là lách to độ I hoặc II Rắt hiếm gập gan to ở bệnhnhànET5Ỉ

Trong quá trình tiến triển ET cỏthê chuyên thành xơ túy hoặc lơ xè mi capsau nhiều năm Tý lộ chuyên dụng táng dần theo thin gian từ khi bệnh nhâu được chấn đoán và ảnh hướng bới một sổ yếu tồ: mức dộ xơ hóa tủy xương, tồn thương gen và NST, thuốc điều trị giam tề bàoS4 s\

1.4.3 Xét nghiệm

Xét nghiệm tể bào mún ngoại vi cho thấy sổ lượng tiêu cầu lãngcao.Kích thước tiêu cầucỏ the da dạng, từnhùng tiêu cầu kích thước nhó đềnnhững tiêu cầu không lồ Bệnh nliân ít klũ cỏthiêu máu nếu có thườnglà thiều máu hồng cầu bình sắc kích thướcbinh thưởng, sỗ lượng bạch cầu binh

thường hoặc lãng nhẹ trong nhiều trưởng hợp nhưng ít khi quá 20 GI Côngthức bạch cầu binh thường, không tăng bạch cầu ưa bazo.Ncu trên tiêu bàn máu ngoại vi xuất hiện hống cầu hìnhgiọt lệ hồngcầu non bạch cầutuồi trung gian thi đó lã dấuhiệu gợi ýgiaiđoạnchuyênxơ tủy sau ET.

Túy đồ và sinh thiểt tũy xương có mật độ tể bào sinh máubinh thườnghoặc tảngnhẹ(điều chinh theotuối).Mầutiêu cầu lảng sính mạnh, chuyenlàcác mầutiêu cầu kích thước lớn nhân tâng mủi nguyên sinh chấtrộng Cácman lieu cầu năm dọc theo khoangsinh máu.đỏi khi đúng thánh cụm longleo Bên cạnh đó có hiệntượngtâng nhẹ sợi xơdạngreticulin

Dột biến gen trong ET cỏ thègặp dột biếnJAK2 V617F CALR hoặc

MPL. Một bệnh nhãn thường chi có một trong ba đột biềnnêutrên, phổbiếnnhất là JAK2V617F(50-60%) tiếp đen là CALR(20-25%) và .\ÍPL (khoáng5%) Sựhiện diện cua một trong các dột biếngen giúp phân biệt ET với tinhtrạng làng tiêu cầu phan úng Tuy nhiên cỏ một tỳ lộ khoang 10-15%bệnhnhãnET không cõ caba đột biềnnáy(triplenegative)

Theo tiêu chuẩn cũa WHO năm 2008 chắn đoán ET yêu cầu cô cà 4 tiêu chuẩn sau:

1 Sốlượngtiếu cầu > 450G/l;

2 Tảngsinhmẫutiêu cầu trường thành, kíchthước lớn Mứcđộtângsinhdòng bạch cầu hạt và dõng hồng cầu nếu cỏ thi cùng ít honnhiều so với mứctảng sinh dòng mẫutiềucầu;

3 Không đáp ứng liêu chuấn chấn đoán cùa WHO đối với CML, PV,PMF.MDS và cãc bệnh lỷ ãc tinh khác cùa dõng tuy;

4 Códột biếnJAK2 V617F hoặc dẩu ần đon dòngkhác; hoặc không cỏ bangchúngtảngtiêu cẩu phanúng