Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương.
1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Các bệnh tăng sinh tủy ác tính (myeloproliferative neoplasms – MPN) khơng có nhiễm sắc thể Ph gồm: đa hồng cầu nguyên phát (polycythemia vera – PV), tăng tiểu cầu tiên phát (essential thrombocythemia – ET) xơ tủy nguyên phát (primary myelofibrosis – PMF) Đây nhóm bệnh đơn dịng tế bào gốc sinh máu, đặc trưng tăng sinh mức một, hai ba dòng tế bào tủy kèm theo lách to gặp tỷ lệ cao đột biến gen JAK2 V617F PV ET đặc trưng tăng sinh mạnh dòng hồng cầu tiểu cầu, nguy cao biến chứng huyết khối dẫn đến giảm thời gian sống thêm bệnh nhân Trong đó, PMF có biểu lâm sàng đa dạng nặng nề hơn: triệu chứng toàn thân, lách to nhiều, giảm dòng tế bào máu, sinh máu tủy nguy tiến triển thành lơ xê mi cấp vòng đến vài năm Bệnh nhân PMF có chất lượng sống giảm sút thời gian sống thêm ngắn nhiều so với bệnh nhân PV ET Đột biến gen JAK2 V617F phát với tỷ lệ cao bệnh nhân này: 95% bệnh nhân PV, 50-60% bệnh nhân ET PMF Cùng với tiến không ngừng lĩnh vực di truyền - sinh học phân tử, đột biến gen tiếp tục tìm phát huy vai trò quan trọng chẩn đoán, tiên lượng điều trị bệnh: JAK2 exon 12, CALR, MPL Với mong muốn đưa góc nhìn đầy đủ đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, thực tiễn điều trị bệnh tăng sinh tủy ác tính, sở góp phần nâng cao lực chẩn đoán, cải thiện chất lượng điều trị bệnh nhân, thực đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm điều trị số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương” nhằm hai mục tiêu: Mô tả số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm bệnh tăng sinh tủy ác tính: đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát xơ tủy nguyên phát Đánh giá kết điều trị, sống thêm toàn mối liên quan với số đặc điểm sinh học bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính 2 Tính cấp thiết Luận án Nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính đặc trưng tăng sinh tế bào máu trưởng thành, có biệt hóa Bệnh nhân thường có triệu chứng lách to, tăng dịng tế bào máu, tiến triển dần nhiều năm, chuyển dạng lơ xê mi cấp xơ tủy thứ phát Ngoại trừ lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt với bất thường di truyền đặc trưng nhiễm sắc thể Ph tổ hợp gen lai BCR/ABL1, bệnh tăng sinh tủy ác tính kinh điển gồm PV, ET PMF chia sẻ đặc điểm chung đột biến gây bệnh: JAK2, CALR exon MPL exon 10 Các đột biến xảy tế bào gốc tạo máu, hoạt hóa đường tín hiệu JAK-STAT dẫn đến tăng sinh biệt hóa tế bào máu Cho đến nay, có nhiều bước tiến mang tính đột phá chế sinh bệnh, đặc biệt hiểu biết đột biến gen góp phần đáng kể vào chẩn đốn, tiên lượng điều trị bệnh nhân Chính vậy, nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm điều trị số bệnh tăng sinh tủy ác tính giải đáp yếu tố liên quan đến triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm kết điều trị bệnh nhân, đặc biệt với xuất đột biến gen Những đóng góp Luận án Nghiên cứu thực số lượng lớn bệnh nhân (422), cho thấy kết đáng tin cậy biểu lâm sàng, xét nghiệm bao gồm đặc điểm tế bào máu, tủy xương, đặc biệt kết phân tích gen JAK2, CALR, MPL kỹ thuật giải trình tự gen hệ Đồng thời, nghiên cứu cung cấp kết giá trị đáp ứng với điều trị thời gian sống thêm toàn số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm nhóm bệnh nhân Kết luận án đóng góp thơng tin có giá trị thực tiễn cao cho bác sĩ huyết học lâm sàng, nguồn tham khảo thực hành chẩn đoán điều trị bệnh nhân MPN Việt Nam Bố cục Luận án Luận án có 140 trang Đặt vấn đề (2 trang), kết luận kiến nghị (3 trang) Luận án gồm chương Chương 1: Tổng quan tài liệu (38 trang); Chương 2: đối tượng phương pháp nghiên cứu (19 trang); Chương 3: Kết nghiên cứu (38 trang); Chương 4: bàn luận (40 trang) Kết bao gồm 36 bảng, 21 biểu đồ Luận án có 180 tài liệu tham khảo (9 tài liệu tiếng Việt 171 tài liệu tiếng Anh) 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh tăng sinh tủy ác tính khơng có nhiễm sắc thể Ph Bảng xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính lần ủy ban xếp loại bệnh máu ác tính Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công bố năm 2001 với nỗ lực nhiều nhà khoa học giới Theo hệ thống xếp loại này, bốn bệnh tăng sinh tủy ác tính thường gặp gồm có: Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (CML), PV, ET PMF Trong số bệnh tăng sinh tủy ác tính kinh điển nêu trên, CML có đặc trưng mặt di truyền chuyển đoạn tương hỗ nhiễm sắc thể số 22, tạo nhiễm sắc thể Ph khoảng 95% trường hợp, bệnh cịn lại chia sẻ đặc điểm chung có mặt đột biến gen JAK2 V617F phần lớn trường hợp Đột biến gen JAK2 V617F lần công bố vào năm 2005, coi phát có ý nghĩa quan trọng suốt 30 năm nghiên cứu bệnh tăng sinh tủy ác tính Đột biến tìm thấy hầu hết bệnh nhân PV, khoảng 50% bệnh nhân ET PMF, điều chỉnh tiêu chí chẩn đốn nhóm bệnh MPN kinh điển Nhờ hiểu biết chế bệnh sinh, xếp loại bệnh MPN WHO năm 2008 sau: – Lơ xê mi kinh dịng bạch cầu hạt có BCR/ABL1 (+) - CML – Đa hồng cầu nguyên phát - PV – Tăng tiểu cầu tiên phát - ET – Xơ tủy nguyên phát - PMF – Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính - CNL – Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt ưa acid - CEL – Tăng tế bào mast toàn thể – Bệnh tăng sinh tủy ác tính chưa xếp loại Tất thể bệnh MPN phát sinh từ tế bào gốc sinh máu đột biến, tăng sinh đơn dòng tạo tất tế bào dòng tủy Sự tăng sinh đơn dòng tế bào gốc sinh máu đột biến MPN kèm với tăng sinh nhiều dịng tế bào máu Chúng ta thấy, PV khơng tăng q mức dịng hồng cầu mà liên quan đến tăng sinh dòng bạch cầu hạt mẫu tiểu cầu ET đặc trưng gia tăng số lượng tiểu cầu mẫu tiểu cầu tăng sinh mạnh, PMF bệnh lý đa dạng đặc điểm lâm sàng lẫn sinh học, xác định diện xơ hóa tủy xương (tăng mức sợi collagen) tăng sinh mẫu tiểu cầu Tăng sinh tế bào máu PMF ban đầu khu trú tủy xương sau mở rộng đến vị trí ngồi tủy (sinh máu ngồi tủy) sinh máu lách 1.2 Các đột biến gen JAK2, CALR, MPL đường tín hiệu JAK-STAT gây tăng sinh tế bào máu Đột biến gen JAK2 V617F phát năm 2005, đột biến điểm vị trí nucleotide 1849 với thay G thành T xảy exon 14 gen JAK2, dẫn đến acid amin valine codon 617 thay phenylalanine Đột biến JAK2 V617F tìm thấy hầu hết bệnh nhân PV (khoảng 95%) 50 – 60% bệnh nhân ET PMF Đột biến JAK2 V617F phát sinh từ tế bào sinh máu đa tiềm năng, xuất tất tế bào dòng tủy thấy tế bào dịng lympho, chủ yếu tế bào B tế bào NK Rất gặp đột biến bệnh lý dịng tủy ác tính khác Bên cạnh đột biến exon 14, số đột biến khác exon 12 gen JAK2 ghi nhận Đột biến JAK2 exon 12 gặp với tỷ lệ 3-4% bệnh nhân PV, thường định bệnh nhân đa hồng cầu khơng có đột biến JAK2 V617F Hầu khơng gặp đột biến ET PMF Đột biến gen MPL báo cáo lần đầu vào năm 2006 bệnh nhân ET PMF khơng có đột biến JAK2 V617F Có hai kiểu đột biến gen MPL (thụ thể thrombopoietin) nằm exon 10 liên quan đến bệnh MPN Hay gặp đột biến tryptophan W515 nằm ranh giới vùng xuyên màng tế bào chất (cytosol) MPL, phổ biến đột biến MPL W515L W515K Đột biến MPL W515 gặp ET PMF, với tỷ lệ 3% 5%, gặp số bệnh nhân thiếu máu dai dẳng tăng ngun hồng cầu sắt vịng có số lượng tiểu cầu cao 5 Cuối năm 2013, đột biến dịch chuyển khung (frameshift mutation) gen CALR phát phần lớn bệnh nhân ET PMF không mang đột biến JAK2 MPL Theo nhiều báo cáo trước đây, tỷ lệ gặp đột biến gen CALR khoảng 25% bệnh nhân ET 20% bệnh nhân PMF Hiện có 50 đột biến mô tả, hầu hết thuộc exon gen CALR, hai đột biến thường gặp 52 bp (p.L367fs * 46), gọi typ chèn thêm bp (p.K385fs * 47), cịn gọi typ Có khác biệt lớn tần suất đột biến CALR typ typ bệnh nhân ET PMF: ET, đột biến typ typ phân bố tương đối (55% 35%) PMF, đột biến typ chiếm chủ yếu (75% 15%) Các đột biến gen JAK2 V617F, MPL CALR có liên quan chặt chẽ đến hoạt hóa đường tín hiệu gây tăng sinh tế bào máu JAK-STAT thông qua tương tác với receptor erythropoietin, thrombopoietin (MPL) G-CSF Khi cytokine liên kết với receptor đặc hiệu màng tế bào gây thay đổi cấu trúc receptor, hoạt hóa phân tử JAK liên kết với receptor cách phosphoryl hóa chúng Các phân tử JAK2 hoạt hóa tạo điều kiện để phân tử tín hiệu khác, đặc biệt STAT gắn vào receptor phosphoryl hóa Kết đường tín hiệu JAK-STAT phân tử STAT hoạt hóa di chuyển vào nhân tế bào, điều hòa trình phiên mã gen đích, làm tăng sinh tế bào máu Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 422 bệnh nhân tăng sinh ác tính, chẩn đốn điều trị lần đầu Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2019 Do đại dịch Covid-19 giai đoạn 2020-2021, số bệnh nhân đến khám theo dõi định kỳ, để đảm bảo đủ cỡ mẫu, thu thập thêm bệnh nhân năm 2019 Các bệnh nhân nghiên cứu điều trị theo dõi đến tháng 06/2021 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân chẩn đoán xác định bệnh: Đa hồng cầu nguyên phát (109 bệnh nhân), Tăng tiểu cầu tiên phát (250 bệnh nhân), Xơ tủy nguyên phát (63 bệnh nhân) theo tiêu chuẩn WHO năm 2008 Bệnh nhân 16 tuổi, tự nguyện tham gia vào nghiên cứu, có đầy đủ thơng tin xét nghiệm q trình theo dõi điều trị Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: Bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt có BCR/ABL1 dương tính, tăng sinh tủy thứ phát Cỡ mẫu: Thuận tiện 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu - Mơ tả cắt ngang có phân tích 2.2.2 Nội dung nghiên cứu - Mục tiêu 1: + Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu: tuổi, giới, xếp loại thể bệnh; + Một số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân theo thể bệnh: tuổi, giới, triệu chứng toàn thân, thiếu máu, xuất huyết, lách to, gan to, huyết khối thời điểm chẩn đoán; + Một số đặc điểm xét nghiệm bệnh nhân theo thể bệnh: số lượng hình thái tế bào máu ngoại vi, tế bào học mô học tủy xương, đơng máu huyết tương, số số hóa sinh máu; + Xác định bất thường nhiễm sắc thể: tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể, đặc điểm bất thường số lượng cấu trúc nhiễm sắc thể; + Xác định tỷ lệ số đột biến gen có ý nghĩa MPN: JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR typ 1, typ MPL W515L/K; + Phân nhóm nguy thời điểm chẩn đoán: PV gồm nhóm nguy thấp cao dựa vào yếu tố tuổi tiền sử huyết khối; ET gồm nhóm nguy thấp, thấp, trung bình, cao dựa vào yếu tố tuổi, tiền sử huyết khối, số lượng bạch cầu, đột biến gen JAK2 V617F; PMF gồm nhóm nguy thấp, trung bình – 1, trung bình – 2, cao dựa vào yếu tố tuổi, số lượng bạch cầu, Hb, tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi, triệu chứng toàn thân; + So sánh số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm bệnh nhân theo tình trạng đột biến gen (JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR, MPL) theo nhóm nguy - Mục tiêu 2: + Đánh giá kết điều trị: bệnh nhân điều trị với liệu pháp tốt có (Best available therapy – BAT) theo hướng dẫn điều trị bệnh lý huyết học Bộ Y Tế ban hành khuyến cáo điều trị Mạng lưới lơ xê mi Châu Âu (European LeukemiaNet – ELN) + Đánh giá đáp ứng điều trị huyết học dựa tiêu chí ELN; + Đánh giá tỷ lệ tử vong, tỷ lệ xuất biến cố huyết khối, chuyển dạng xơ tủy (với PV ET), chuyển dạng lơ xê mi cấp (với PMF), thời gian sống thêm tồn bộ; + Tìm hiểu mối liên quan số đặc điểm sinh học với thời gian sống thêm toàn 2.2.3 Một số tiêu chuẩn đánh giá – Một số tiêu chuẩn sử dụng đánh giá biểu lâm sàng: + Triệu chứng toàn thân xác định bệnh nhân có ba dấu hiệu sau: (1) gầy sút 10% trọng lượng thể vịng năm tính đến thời điểm chẩn đốn, (2) sốt khơng giải thích ngun nhân, (3) mồ hôi đêm tháng; + Biến cố huyết khối động mạch bao gồm: nhồi máu tim cấp, đau thắt ngực không ổn định, đột quỵ, thiếu máu não cục thoáng qua, bệnh động mạch ngoại vi; + Biến cố huyết khối tĩnh mạch bao gồm: huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch cửa tĩnh mạch mạc treo, huyết khối tĩnh mạch xoang não; + Rối loạn vi tuần hoàn gồm biểu hiện: tê bì tay chân, đau đầu, chóng mặt, đỏ đau đầu chi; + Phụ thuộc truyền máu bệnh nhân có triệu chứng thiếu máu địi hỏi phải truyền khối hồng cầu lần vào viện – Tiêu chuẩn đánh giá mức độ xơ hóa tủy xương tác giả Thiele gồm mức độ: 0, 1, 2, 3; – Tiêu chuẩn đánh giá bất thường nhiễm sắc thể theo ISCN 2020; – Tiêu chuẩn phân nhóm nguy bệnh nhân PV: Yếu tố tiên lượng Nhóm nguy Tuổi < 60 Thấp Khơng có tiền sử huyết khối Tuổi ≥ 60 Cao Có tiền sử huyết khối – Tiêu chuẩn phân nhóm nguy bệnh nhân ET: Nhóm nguy Tiêu chuẩn Có tiền sử huyết khối tuổi > 60 có đột Cao biến JAK2 V617F Tuổi > 60, khơng có tiền sử huyết khối, khơng có Trung bình đột biến JAK2 V617F Tuổi ≤ 60 khơng có tiền sử huyết khối, có đột Thấp biến JAK2 V617F Tuổi ≤ 60 khơng có tiền sử huyết khối, khơng Rất thấp có đột biến JAK2 V617F – Tiêu chuẩn phân nhóm nguy bệnh nhân PMF: Yếu tố nguy Điểm Tuổi > 65 Bạch cầu > 25 G/l Hemoglobin < 100 g/l Tỷ lệ blast máu ≥ 1% Có triệu chứng tồn thân Nhóm tiên lượng Thấp điểm Trung bình – 1 – điểm Trung bình – – điểm Cao – điểm – Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị PV theo ELN 2011: Mức độ đáp ứng Tiêu chí − Hematocrit < 45% mà không cần rút máu − Tiểu cầu ≤ 400 G/l Đáp ứng hoàn − Bạch cầu ≤ 10 G/l tồn − Lách khơng to − Khơng có triệu chứng liên quan đến bệnh* − Bệnh nhân không thỏa mãn đủ tiêu chí đáp ứng hồn tồn, HOẶC Đáp ứng phần − Hct < 45% mà không cần rút máu, HOẶC − Đáp ứng tiêu chí khác Khơng đáp ứng Khơng đạt mức đáp ứng phần *Triệu chứng liên quan đến bệnh gồm: rối loạn vi tuần hoàn, ngứa, đau đầu – Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị ET theo ELN 2011: Mức độ đáp ứng Tiêu chí − Tiểu cầu ≤ 400 G/l − Bạch cầu ≤ 10 G/l Đáp ứng hồn tồn − Lách khơng to − Khơng có triệu chứng liên quan đến bệnh* − Bệnh nhân không thỏa mãn đủ tiêu chí đáp ứng hồn tồn, HOẶC Đáp ứng phần − Tiểu cầu ≤ 600 G/l, giảm > 50% so với ban đầu Không đáp ứng Không đạt mức đáp ứng phần *Triệu chứng liên quan đến bệnh gồm: rối loạn vi tuần hoàn, ngứa, đau đầu 10 – Một số tiêu chuẩn đáp ứng điều trị PMF theo ELN 2013: Cải thiện lâm sàng − Cải thiện tình trạng thiếu máu, lách to triệu chứng lâm sàng − Khơng có chứng tiến triển bệnh tăng nặng mức độ thiếu máu, giảm tiểu cầu, bạch cầu trung tính Cải thiện thiếu Bệnh nhân không phụ thuộc truyền máu: Hb tăng máu ≥ 20 g/l so với ban đầu Bệnh nhân phụ thuộc truyền máu: khơng cịn phụ thuộc truyền máu Cải thiện kích Bệnh nhân có lách to – 10 cm bờ sườn thước lách trái: khơng cịn sờ thấy lách Bệnh nhân lách to > 10 cm bờ sườn trái: giảm ≥ 50% kích thước 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu Các liệu mã hóa thu thập vào phần mềm Excel, xử lý thống kê phần mềm SPSS: Sử dụng thuật tốn thống kê: Tính tỷ lệ, trung bình, trung vị, so sánh tỷ lệ Sử dụng ước tính Kaplan Meier để phân tích xác suất sống cịn Sử dụng mơ hình Cox Regression để phân tích tác động số yếu tố nguy 2.3 Vấn đề đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu thông qua hội đồng đạo đức Trường Đại học Y Hà Nội theo định số 187/HĐĐĐĐHYHN ngày 20 tháng 02 năm 2016 Bệnh nhân gia đình tự nguyện tham gia vào nghiên cứu Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu có 422 bệnh nhân, bệnh nhân nữ chiếm tỷ lệ cao ET PMF (60,8% 58,7%), PV gặp nhiều bệnh nhân nam (55%) Tuổi trung bình 60,3 ± 15,3; 59% bệnh nhân ≥ 60 tuổi 11 Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, ET gặp nhiều (59,2%), tiếp đến PV (25,8%) gặp PMF (14,9%) 3.2 Một số đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính a Một số đặc điểm lâm sàng Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu mơ tả tóm tắt bảng đây: Bảng 3.1: Một số triệu chứng lâm sàng thể bệnh ET PV PMF (n = 250) (n = 109) (n = 63) Triệu chứng n % n % n % Rối loạn vi tuần hoàn (tê tay 114 45,6 67 61,5 4,8 chân, đỏ đau đầu chi…) Ngứa 0 10 9,2 17 27,0 Đau xương 0 0 6,3 Nhiễm trùng 0 0 10 15,9 Nam 39 15,6 26 41,3 Thiếu máu Nữ 37 14,8 28 44,4 Xuất huyết 3,2 1,8 12,7 Gan to 1,2 4,6 16 25,4 Lách to 24 9,6 21 19,3 57 90,5 Tiền sử huyết khối (nhồi máu não, nhồi máu tim, huyết 47 18,8 14 12,8 14,3 khối tĩnh mạch sâu chi dưới…) Trong bệnh nhân có tiền sử huyết khối, phần lớn trường hợp huyết khối động mạch (35/47 bệnh nhân ET có nhồi máu não nhồi máu tim; 13/14 bệnh nhân PV có nhồi máu não; 8/9 bệnh nhân PMF có nhồi máu não nhồi máu lách) Chúng tơi gặp bệnh nhân ET có nhiều vị trí huyết khối: bệnh nhân có nhồi máu phổi huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới, bệnh nhân có nhồi máu não, nhồi máu phổi huyết khối tĩnh mạch sâu chi 12 Mức độ lách to khác thể bệnh, cụ thể, bệnh nhân ET PV chủ yếu gặp lách to độ I II (23/24 bệnh nhân ET 18/21 bệnh nhân PV), 19/57 bệnh nhân PMF có lách to độ III IV Bên cạnh đó, phần lớn trường hợp lách to bệnh nhân PMF có mật độ (82,5%) sờ thấy bờ cưa (26,3%) b Một số đặc điểm xét nghiệm Một số đặc điểm tế bào máu ngoại vi bệnh nhân sau: – 82,6% bệnh nhân PMF có Hb < 120 g/l, 30,2% bệnh nhân có Hb < 80 g/l bệnh nhân cần truyền máu Trong đó, 26,8% bệnh nhân ET có Hb < 120 g/l; – Phần lớn bệnh nhân thể bệnh có số lượng bạch cầu tăng > 10 G/l (72,4% ET; 68,8% PV; 71,4% PMF), nhiên phần lớn không tăng 25 G/l Số bệnh nhân có số lượng bạch cầu tăng cao > 25 G/l chiếm 11,6% ET, 11,0% PV 31,7% PMF; – 70,4% bệnh nhân ET có số lượng tiểu cầu tăng > 1000 G/l, 22% bệnh nhân có tiểu cầu tăng > 1500 G/l; – 28,5% bệnh nhân PMF giảm tiểu cầu < 150 G/l, 12,7% bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 50 G/l Số lượng mật độ tế bào tủy xương bệnh nhân thể bảng đây: Bảng 3.2: Số lượng mật độ tế bào tủy xương thể bệnh ET PV PMF (n= 250) (n = 109) (n = 63) Đặc điểm n % n % n % Trung vị số lượng tế bào tủy xương 67,15 99,45 28,12 (G/l) Bình Mật độ 51 20,4 28 25,7 31 49,2 thường tế bào tủy Tăng 198 79,2 81 74,3 23 36,5 xương Giảm 0,4 0 14,3 13 Bảng 3.3: Đặc điểm hình thái mẫu tiểu cầu thể bệnh ET PV PMF Hình thái mẫu tiểu cầu tủy (n = 250) (n = 109) (n = 63) xương n % n % n % Có rối loạn hình thái 247 98,8 61 56,0 63 100 Kích thước lớn 217 86,8 38 34,9 33 52,4 Nhân tăng múi 231 92,4 50 45,9 58 92,1 Nhân hình đám Kiểu 51 20,4 33 30,3 33 52,4 mây hình thái Kích thước nhỏ 0,8 0 15 23,8 Tập trung 0,4 0 12 19,0 thành đám lớn – Hầu hết bệnh nhân ET (98,8%) PMF (100%) có rối loạn hình thái mẫu tiểu cầu; – Kiểu hình thái hay gặp bệnh nhân ET mẫu tiểu cầu có kích thước lớn (86,8%) nhân tăng múi (92,4%); – Bệnh nhân PMF có hình thái mẫu tiểu cầu đa dạng nhất, đó, 23,8% bệnh nhân có mẫu tiểu cầu kích thước nhỏ 19,0% bệnh nhân có mẫu tiểu cầu tập trung thành đám lớn Bảng 3.4: Tỷ lệ đột biến gen thể bệnh ET PV PMF (n = 250) (n = 109) (n = 63) Đột biến gen n % n % n % V617F 142 56,8 98 89,9 41 65,1 JAK2 Exon 12 2,8 Typ1 31 12,4 7,9 CALR Typ2 12 4,8 1,6 Typ khác 2,8 1,6 W515K 2,8 3,2 MPL W515L 0,8 0 Triple - negative 49 19,6 13 20,6 14 – Tỷ lệ đột biến gen JAK2 V617F cao bệnh nhân PV 89,9%, tiếp đến PMF (65,1%) ET (56,8%); – Những bệnh nhân khơng có đột biến gen JAK2 V617F tiếp tục giải trình tự gen phát đột biến JAK2 exon 12 (với PV), CALR exon MPL exon 10 (với ET PMF) Chúng ghi nhận 3/109 bệnh nhân PV có đột biến gen JAK2 exon 12; 20% bệnh nhân ET 11,1% bệnh nhân PMF có đột biến gen CALR; 9/250 bệnh nhân ET 2/63 bệnh nhân PMF có đột biến gen MPL; – Một tỷ lệ bệnh nhân ET (19,6%) PMF (20,6%) đột biến gen nói trên, xếp vào nhóm triple – negative c Liên quan đột biến gen với số đặc điểm lâm sàng xét nghiệm Khi so sánh số đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân ET có đột biến JAK2 V617F với CALR, nhận thấy bệnh nhân JAK2 V617F (+) có tuổi trung bình cao (61,5 so với 56,4), gặp nhiều nam giới (37,3% so với 18%), tỷ lệ gặp huyết khối cao (23,9% so với 10%) phần lớn bệnh nhân thuộc nhóm nguy cao (64,1% so với 10%) Bên cạnh đó, bệnh nhân JAK2 V617F (+) có số lượng bạch cầu (13,8 so với 12,1 G/l) Hb (134 so với 126 g/l) cao hơn, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Ngược lại, số lượng tiểu cầu bệnh nhân CALR (+) cao so với bệnh nhân JAK2 V617F (+) (1264,5 so với 1114,5 G/l), nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Ở nhóm bệnh PMF, bệnh nhân JAK2 V617F (+) có tuổi cao so với CALR (+) (66,9 so với 59,8) 17,1% bệnh nhân JAK2 V617F (+) có tiền sử huyết khối tỷ lệ 14,3% bệnh nhân CALR (+) Trung vị số lượng bạch cầu bệnh nhân có đột biến JAK2 V617F 20,8 G/l, cao so với bệnh nhân lại; Trung vị số lượng tiểu cầu bệnh nhân triple – negative 92 G/l, thấp so với bệnh nhân có đột biến gen Tuy nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 15 3.3 Kết điều trị sống thêm toàn a Đáp ứng điều trị lâm sàng huyết học 100.00 00 64.8 67.2 78.4 80.4 83.2 91.6 35.2 32.8 21.6 19.6 16.8 8.4 Ra viện tháng tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng LBHT LBMP Biểu đồ 3.1: Đáp ứng huyết học bệnh nhân ET 100% 50% 0% 77% 15% 40% 12% 45% 15% 47% 45% 14% 57% 10% 52% 43% 38% 38% 15% 29% 8% Ra viện tháng tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng LBHT LBMP Không lui bệnh Biểu đồ 3.2: Đáp ứng huyết học bệnh nhân PV 100% 69.8% 76.4% 86.0% 91.5% 84.5% 92.7% 50% 0% Vào viện tháng tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc truyền máu sau điều trị 100% 50% 65.9% 42.0% 46.8% tháng 12 tháng 48.9% 21.8% 0% tháng 18 tháng 24 tháng Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ bệnh nhân PMF giảm > 50% kích thước lách sau điều trị 16 Tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết khối sau điều trị giảm rõ rệt so với thời điểm chẩn đoán: 4,8% so với 18,8% ET, 4,6% so với 12,8% PV 1,6% so với 14,3% PMF Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Tuổi ≥ 65, số lượng bạch cầu ≥ 15 G/l yếu tố nguy làm tăng tỷ lệ xuất huyết khối sau điều trị (4,59 3,41 lần) b Sống thêm toàn mối liên quan với số đặc điểm sinh học bệnh nhân Với thời gian theo dõi trung bình 44,8 tháng (1,0 - 66,27), chúng tơi ghi nhận tỷ lệ tử vong bệnh nhân ET PV 4,8% 8,3%, đó, tỷ lệ tử vong bệnh nhân PMF cao (34,9%) Thời gian sống thêm toàn (overall survival - OS) trung bình ước tính bệnh nhân ET, PV PMF 62,71 ± 0,5 tháng (95% CI: 61,73 - 63,69), 49,42 ± 1,37 tháng (95% CI: 46,72 - 52,12) 30,69 ± 2,38 tháng (95% CI: 26,01 - 35,37) Biểu đồ 3.5: Đường Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống thêm tồn ước tính thể bệnh Bệnh nhân PV thuộc nhóm nguy cao có OS ngắn so với nhóm nguy thấp (41,54 ± 6,7 tháng so với chưa dự tính được) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,016 OS bệnh nhân PMF ảnh hưởng rõ rệt yếu tố như: kiểu đột biến gen, nhóm nguy nồng độ Hb thời điểm chẩn đốn Cụ thể, OS trung bình ước tính bệnh nhân có đột biến gen CALR, JAK2 17 V617F, MPL triple - negative 46,2 ± 3,8 tháng, 29,7 ± 2,5 tháng, 17,0 ± 5,0 tháng 28,9 ± 4,1 tháng Bệnh nhân PMF nhóm nguy thấp + trung bình - có OS 35,5 ± 2,5 tháng, dài so với nhóm nguy cao + trung bình - (30,4 ± 3,6 tháng) Bệnh nhân có Hb < 80 g/l thời điểm chẩn đốn có OS ngắn bệnh nhân Hb ≥ 80 g/l (23,4 ± 3,6 tháng so với 39,4 ± 2,8 tháng) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bệnh tăng sinh tủy ác tính chủ yếu gặp người cao tuổi Theo liệu SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), tuổi trung bình bệnh nhân PV chẩn đoán 65 tuổi Một số nghiên cứu khác cho thấy độ tuổi trung bình ET dao động từ 55 tuổi Mỹ, 66 tuổi Úc 73 tuổi Anh Tại châu Á, nhiều nghiên cứu tác giả Hàn Quốc, Trung Quốc, Nhật Bản, Malaysia cho thấy tăng sinh tủy ác tính nhóm bệnh thường biểu người cao tuổi Lão hóa nói chung liên quan đến rối loạn điều tiết tế bào gốc sinh máu, khiến chúng giảm chức trạng thái tĩnh thay đổi vi môi trường sinh máu tế bào gốc Điều cho thấy tế bào gốc sinh máu chứa đột biến JAK2 V617F có khả cạnh tranh cao bối cảnh này, giải thích MPN bệnh lý hay gặp người cao tuổi Nghiên cứu Szuber 3023 bệnh nhân MPN Mayo Clinic từ 1967 – 2017, Mỹ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nam nữ tương đương PV (1:1), nam nữ ET (0,59:1) nam nhiều nữ PMF (1,7:1) Tác giả Tefferi quan sát 1494 bệnh nhân ET cho biết tỷ lệ bệnh nhân nữ 65%, đồng thời nhóm bệnh nhân nữ có xác suất sống thêm toàn - Overal Survival (OS) cao so với nam (P = 0,0003; HR = 1,5, 95% CI: 1,2 - 1,8) 4.2 Một số đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính a Một số đặc điểm lâm sàng Lách to triệu chứng thường gặp bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy gặp lách to ba thể bệnh, chủ yếu bệnh nhân PMF (90,5%), gặp 18 PV ET (19,3% 9,6%) Hầu hết bệnh nhân PV ET gặp lách to độ I II, bệnh nhân PMF gặp lách to độ III IV (33,4%) Theo nghiên cứu Szuber cộng sự, 43% bệnh nhân MPN có lách to mức độ khác nhau, nhiên lách to không giống thể bệnh Tác giả Szuber cho biết lách to thường gặp PMF (72%), tiếp đến PV (29%) gặp ET (17%) Có thể thấy, triệu chứng lách to gặp nhiều bệnh nhân PMF, tiếp đến PV gặp ET Khi lách to nhiều gây triệu chứng như: cảm giác đầy bụng, ăn nhanh no, đau âm ỉ vùng bụng, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, giảm khả hoạt động thể chất người bệnh Hơn nữa, lách to nguyên nhân gây tình trạng giảm tế bào máu chúng bị giữ lại lách Nguyên nhân gây lách to bệnh nhân PMF cho sinh máu tủy lách Quá trình xảy di chuyển bất thường tế bào sinh máu gây rối loạn điều hịa vi mơi trường sinh máu tủy xương Kết nghiên cứu luận án cho thấy 47/250 (18,8%) bệnh nhân ET, 14/109 (12,8%) bệnh nhân PV 9/63 (14,3%) bệnh nhân PMF có tiền sử huyết khối Phần lớn trường hợp huyết khối động mạch (chủ yếu nhồi máu não, nhồi máu tim), riêng bệnh nhân PMF có gặp nhồi máu lách, hai bệnh nhân bị huyết khối nhiều vị trí (nhồi máu phổi, nhồi máu não, huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới) Tác giả Szuber cộng cho biết tiền sử huyết khối tĩnh mạch động mạch thời điểm chuẩn đoán 9% 13% tổng số 3018 bệnh nhân đánh giá Tỷ lệ huyết khối cao bệnh nhân PV (25%), thấp ET (21%) PMF (16%) Bên cạnh đó, tác giả Szuber ghi nhận q trình theo dõi có 8% xuất huyết khối tĩnh mạch 11% bệnh nhân xuất huyết khối động mạch, vài bệnh nhân gặp huyết khối động tĩnh mạch Tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch lên tới 13% bệnh nhân PV, 8% ET 5% bệnh nhân PMF; tỷ lệ huyết khối động mạch tương đối đồng bệnh nhân PV ET (14% 15%) gặp PMF (5%) Cơ chế bệnh sinh hình thành huyết khối MPN phức tạp, bao gồm tham gia nhiều yếu tố nguy (tuổi, tiền sử huyết khối, thể trạng béo phì, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid máu) sản xuất 19 mức tế bào máu (bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu) Các bất thường tế bào máu không tăng số lượng mà thay đổi chất lượng, khiến tế bào máu chuyển từ trạng thái nghỉ sang trạng thái “tiền đông” (procoagulant) b Một số đặc điểm xét nghiệm Tương tự kết số tác giả khác, nhận thấy 72,4% bệnh nhân ET, 68,8% bệnh nhân PV 71,4% bệnh nhân PMF có bạch cầu tăng > 10 G/l thời điểm chẩn đốn Điều thể tính chất tăng sinh tủy, bệnh nhân thường tăng bạch cầu kèm tăng hồng cầu tiểu cầu Số lượng tiểu cầu trung bình nghiên cứu tác giả Szuber 510 G/l (thấp 6, cao 3460 G/l) Tác giả nhận thấy tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu < 100 G/l chủ yếu gặp PMF, gặp PV (6 bệnh nhân, chiếm 1% tổng số bệnh nhân PV) Không ngạc nhiên bệnh nhân PMF có lượng Hb trung bình thấp đáng kể so với PV ET, dẫn tới tỷ lệ bệnh nhân phụ thuộc truyền máu cao Kết nghiên cứu cho thấy 30,2% bệnh nhân PMF có lượng Hb < 80 g/l cần truyền máu Những nguyên nhân giảm sinh dòng hồng cầu, xuất huyết, khiến cho bệnh nhân PMF có lượng Hb thấp so với thể bệnh khác Sinh thiết tủy xương tiêu chí quan trọng tiêu chuẩn chẩn đoán WHO PV, ET PMF Thật vậy, áp dụng đặc điểm mô học tủy xương tiêu chuẩn cho phép chẩn đoán PV với ngưỡng Hb Hct thấp so với tiêu chuẩn WHO 2008, điểm thay đổi tiêu chuẩn chẩn đoán PV WHO 2016 Như vậy, phát bệnh nhân PV sớm hơn, mà Hb Hct tăng nhẹ so với bình thường, có biện pháp điều trị theo dõi phù hợp giúp giảm đáng kể nguy xuất huyết khối tương lai Sinh thiết tủy xương bệnh nhân PV thường có mật độ tế bào tủy tăng (điều chỉnh theo tuổi) với tế bào sinh máu chiếm 90% khoang tủy Dòng hồng cầu tăng sinh mạnh, thường kèm theo tăng dòng bạch cầu hạt mẫu tiểu cầu với mức độ khác Kết nghiên cứu cho thấy 74,3% bệnh nhân PV có mật độ tế bào tủy tăng, 61,5% bệnh nhân tăng sinh dòng bạch cầu hạt 59,6% bệnh nhân tăng sinh mẫu tiểu cầu kèm 20 theo, cho thấy phù hợp với nhận định số tác giả khác, đặc điểm sinh thiết tủy xương đặc hiệu chẩn đoán PV Bên cạnh đó, nghiên cứu kỹ đặc điểm mơ học tủy xương cung cấp thông tin giá trị giúp chẩn đoán phân biệt ET với PMF, mà hai bệnh có đặc điểm chung tăng sinh mẫu tiểu cầu xơ hóa tủy xương Phần lớn trường hợp ET có mật độ tế bào tủy bình thường, giàu tế bào Bất thường số lượng rối loạn hình thái mẫu tiểu cầu điểm mấu chốt giúp phân biệt ET với bệnh MPN khác Hầu hết quan sát cho thấy bệnh nhân ET có số lượng mẫu tiểu cầu tăng, mức độ khác bệnh nhân Mẫu tiểu cầu thường có kích thước lớn, với đặc điểm nhân nguyên sinh chất mẫu tiểu cầu trưởng thành, nhân tăng múi giống hình ảnh sừng hươu cao cổ (staghorn – like) Những mẫu tiểu cầu thường tập trung thành cụm đám lỏng lẻo Kết luận án cho thấy tất bệnh nhân ET tăng sinh mạnh mẫu tiểu cầu 98,8% trường hợp có rối loạn hình thái Kiểu rối loạn hình thái mẫu tiểu cầu hay gặp mẫu tiểu cầu có kích thước lớn (86,8%) nhân tăng múi (92,4%).Từ phân tích đặc điểm mơ học tủy xương, chúng tơi nhận thấy chẩn đốn dựa hình thái học tủy xương giữ vai trị quan trọng bệnh MPN Đặc điểm mô học tủy xương cung cấp thêm thông tin giá trị, bổ sung cho lâm sàng đột biến gen để chẩn đốn thể bệnh MPN xác Bất thường gen tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh MPN theo WHO Trong nghiên cứu này, xác định tỷ lệ đột biến JAK2, CALR, MPL bệnh nhân PV, ET PMF điều trị Viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương Kết nghiên cứu củng cố vững cho việc ứng dụng đột biến gen JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR exon 9, MPL exon 10 tiêu chí chẩn đốn bệnh MPN Tỷ lệ bệnh nhân PV có đột biến JAK2 V617F 89,9% phù hợp với khoảng dương tính nghiên cứu khác cơng bố (65 – 98%) Theo Szuber cộng (2019), đột biến CALR typ chiếm 14% ET 16% PMF, typ chiếm 11% ET 3% PMF Nghiên cứu Lin cộng (2015) cho thấy 46/428 bệnh nhân ET có đột biến CALR typ 40/428 bệnh nhân có đột biến typ Đối với bệnh nhân PMF, tỷ lệ typ 21 typ đột biến CALR 19/187 8/187 bệnh nhân Nghiên cứu Vannucchi cộng (2016) 994 bệnh nhân ET cho thấy tỷ lệ phát đột biến MPL 3% (30 bệnh nhân) Trong đó, 18 bệnh nhân có đột biến MPL W515L 12 bệnh nhân có đột biến W515K, hai kiểu đột biến thường gặp Tỷ lệ đột biến gen CALR MPL tương đồng với kết tác giả nêu trên, cho thấy mức độ tin cậy kỹ thuật NGS sử dụng nghiên cứu c Liên quan đột biến gen với số đặc điểm lâm sàng xét nghiệm Khi phân tích số đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân theo kiểu gen, nhận thấy bệnh nhân ET có đột biến gen JAK2 V617F có số lượng bạch cầu lượng Hb cao so với bệnh nhân CALR (+), số lượng tiểu cầu lại thấp hơn, phù hợp với nghiên cứu tác giả Pich, Tefferi, Larran hay Vannucchi Ở bệnh nhân PMF, nghiên cứu Kim cộng (2015) cho thấy đột biến CALR có số lượng bạch cầu thấp bệnh nhân JAK2 V617F (+) (7,55 so với 11,05 G/l) Giống với tác giả Kim, ghi nhận số lượng bạch cầu bệnh nhân PMF có đột biến gen JAK2 V617F cao so với CALR Một số báo cáo cho có tương đồng vài đặc điểm mô học tủy xương bệnh nhân PV PMF có đột biến JAK2 V617F, ví dụ mật độ tế bào tủy xương cao, tăng sinh dòng tế bào tủy, tăng sinh rối loạn hình thái mẫu tiểu cầu khơng nhiều bệnh nhân PMF có đột biến CALR 4.3 Kết điều trị sống thêm toàn a Đáp ứng điều trị lâm sàng huyết học Kết biểu đồ 3.4 cho thấy sau điều trị cơng, có 8,4% bệnh nhân ET đạt đáp ứng hoàn toàn tỷ lệ cao 35,2% tháng thứ Nghiên cứu Carobbio cộng (2010) gồm 461 bệnh nhân ET Ý cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn theo tiêu chuẩn ELN tăng dần theo thời gian điều trị đạt đỉnh tháng thứ 12 (chiếm 25% bệnh nhân) Trong nghiên cứu này, ghi nhận 12/250 (4,8%) bệnh nhân sau điều trị xuất huyết khối so với ban đầu 47/250 (18,8%) Kết cho thấy hiệu bước đầu việc giảm tỷ lệ biến cố huyết khối bệnh nhân ET sau điều trị 22 Một mục tiêu cần đạt điều trị bệnh nhân PV giảm mức Hct giá trị bình thường nhằm làm giảm độ nhớt máu tồn phần, qua làm giảm nguy huyết khối bệnh nhân Thử nghiệm lâm sàng CYTO-PV cho thấy 2,7% bệnh nhân có Hct < 0,45 l/l xuất huyết khối mạch máu lớn tỷ lệ bệnh nhân có Hct từ 0,45 – 0,50 l/l 9,8% Kết biểu đồ 3.9 cho thấy, sau đợt điều trị cơng, có 23% bệnh nhân PV đạt đáp ứng phần trở lên, tỷ lệ tăng lên sau ba tháng trì trình theo dõi Ở thời điểm chẩn đoán, 30,2% bệnh nhân PMF cần truyền máu, nhiên số bệnh nhân phụ thuộc truyền máu giảm dần trình điều trị theo dõi Tỷ lệ bệnh nhân không phụ thuộc truyền máu thời điểm 12 tháng 91,5% Nghiên cứu Tefferi cộng (2009) cho thấy 24% bệnh nhân PMF cần truyền máu thời điểm chẩn đoán, 67% bệnh nhân khơng phụ thuộc truyền máu năm đầu sau chẩn đốn Hydroxyurea cải thiện triệu chứng lách to, kiểm soát SLBC SLTC bệnh nhân PMF Nghiên cứu Martínez-Trillos cộng (2010) cho thấy 40% bệnh nhân PMF điều trị với Hydroxyurea giảm ≥ 50% kích thước lách với đáp ứng trì thời gian tối thiểu năm Kết biểu đồ 3.4 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân PMF giảm ≥ 50% kích thước lách tổng số bệnh nhân sống thời điểm 12 tháng 46,8%, phù hợp với nghiên cứu trước Martínez-Trillos b Sống thêm tồn mối liên quan với số đặc điểm sinh học bệnh nhân Với thời gian theo dõi trung bình 44,8 tháng, OS trung bình ước tính bệnh nhân ET, PV PMF là: 62,71 tháng, 49,42 tháng 30,69 tháng; tỷ lệ tử vong tương ứng là: 4,8%, 8,3% 34,9% Với thời gian theo dõi dài hạn (trung vị 8,2 năm với PV; 9,9 năm với ET; 3,2 năm với PMF) số lượng lớn 3023 bệnh nhân, tác giả Szuber cho biết tỷ lệ tử vong 41% bệnh nhân PV, 43% ET lên đến 70% bệnh nhân PMF Mặc dù bệnh nhân PMF có nguy biến chứng huyết khối thấp PV hay ET lại có tỷ lệ chuyển dạng LXM cấp cao nhóm MPN, nguyên nhân dẫn đến tử vong bệnh nhân PMF Trong nghiên cứu, gặp bốn 23 bệnh nhân PMF chuyển dạng LXM cấp dòng tủy trình theo dõi bốn bệnh nhân tử vong nhanh chóng sau chuyển cấp Nghiên cứu Tefferi (2005) Cervantes (2009) với 157 345 bệnh nhân PMF không cho thấy mối liên quan đột biến JAK2 V617F tới thời gian sống thêm toàn Tuy nhiên, số nghiên cứu khác (Campbell, Barosi) lại cho thấy JAK2 V617F (+) yếu tố tiên lượng xấu đến thời gian sống thêm nguy chuyển dạng lơ xê mi cấp bệnh nhân PMF Nghiên cứu tác giả Tefferi (2014) ảnh hưởng đột biến gen JAK2 V617F đến OS bệnh nhân MPN cho thấy OS bệnh nhân PV PMF ngắn so với bệnh nhân ET với đột biến gen (13,5 4,8 so với 19 năm) Theo số tác giả, đột biến CALR cho yếu tố tiên lượng tốt đến OS bệnh nhân PMF Nghiên cứu Rumi cộng (2014) cho thấy bệnh nhân CALR typ (+) có OS tốt so với JAK2 V617F (+) (P < 0,001) Một phân tích khác tác giả Tefferi cho thấy OS bệnh nhân PMF có đột biến CALR 14,5 năm, tương đương với OS bệnh nhân PV (13,5 năm) Cũng theo Tefferi, OS bệnh nhân ET có đột biến CALR lên tới 19,7 năm Những kết ủng hộ nhận định đột biến CALR có ý nghĩa tiên lượng tốt nhóm bệnh nhân MPN Ngược lại, bệnh nhân triple – negative thể tình trạng bệnh tiến triển nhanh, nhiều nguy chuyển dạng lơ xê mi cấp giảm OS Trong nghiên cứu tác giả Rumi cộng (2014), bệnh nhân triple – negative có OS ngắn (3,2 năm) so với bệnh nhân lại Nghiên cứu tác giả Tefferi (2014) Mayo clinic (Mỹ) cho thấy OS bệnh nhân PMF triple – negative có 2,5 năm KẾT LUẬN Một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính: - Tuổi trung bình nhóm bệnh nhân 60,3 Phần lớn bệnh nhân (59%) ≥ 60 tuổi; - Tỷ lệ bệnh nhân ET, PV PMF có tiền sử huyết khối thời điểm chẩn đoán 18,8%, 12,8% 14,3% Phần lớn trường hợp huyết khối động mạch (74,5% ET, 92,9% PV 88,9% PMF); 24 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến JAK2 V617F PV, ET PMF 89,9%, 56,8% 65,1%; - 2,8% bệnh nhân PV có đột biến JAK2 exon 12; - 20% bệnh nhân ET có đột biến CALR exon 9, typ chiếm 12,4%, typ chiếm 4,8% 2,8% kiểu đột biến gặp Tỷ lệ bệnh nhân PMF có đột biến CALR 11,1%, 7,9% typ 1, 1,6% typ 1,6% kiểu đột biến gặp; - Tỷ lệ đột biến MPL exon 10 W515K/L bệnh nhân ET PMF 3,6% 3,2%; - Ở ET đột biến gen JAK2 V617F thường gặp bệnh nhân nam, cao tuổi, số lượng bạch cầu Hb cao, tỷ lệ xuất huyết khối cao so với đột biến gen CALR Kết điều trị, sống thêm toàn mối liên quan với số đặc điểm sinh học bệnh nhân: - Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau tháng ET PV 35,2% 45%; - Tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc truyền máu giảm ≥ 50% kích thước lách tăng sau điều trị; - Tỷ lệ xuất huyết khối sau điều trị giảm so với trước điều trị thể bệnh; - OS trung bình ước tính bệnh nhân ET, PV PMF là: 62,71 ± 0,49, 49,42 ± 1,37 30,69 ± 2,38 tháng; - Tuổi ≥ 65 số lượng bạch cầu ≥ 15 G/l yếu tố làm tăng nguy xuất huyết khối bệnh nhân ET; - Nhóm nguy cao yếu tố làm giảm OS bệnh nhân PV; - Bệnh nhân có đột biến gen CALR, nhóm nguy thấp trung bình 1, Hb ≥ 80 g/l yếu tố làm tăng OS bệnh nhân PMF - KIẾN NGHỊ Cần thực đầy đủ xét nghiệm chẩn đoán bệnh tăng sinh tủy ác tính: tế bào máu tổ chức học tủy xương bệnh nhân cao tuổi, lách to, có tiền sử huyết khối, tăng tế bào máu Những sở có đủ trang thiết bị nên thực xét nghiệm phát đột biến gen JAK2 V617F, CALR, MPL để chẩn đốn thể bệnh xác, tiên lượng điều trị phù hợp