TỔNG QUAN
DỊCH TỄ HỌC BỆNH ALL
Theo thống kê, bệnh ung thư máu (ALL) là loại ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, không chỉ trên thế giới mà còn tại Việt Nam Bệnh này lần đầu được mô tả ở Anh vào những năm 1920, sau đó xuất hiện ở Mỹ vào những năm 1940 và Nhật Bản.
Vào những năm 1960, sự xuất hiện của bệnh ung thư máu gợi ý mối liên hệ với quá trình công nghiệp hóa ở các quốc gia, cho thấy sự tác động của các yếu tố môi trường mới Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp tính (ALL) ở trẻ em trên toàn cầu dao động từ 1 đến 4 ca trên 100.000 trẻ dưới 15 tuổi, với độ tuổi mắc mới cao nhất là từ 2-5 tuổi, đặc biệt ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái, nhất là trong giai đoạn dậy thì Nghiên cứu cho thấy nam giới có yếu tố tiên lượng xấu hơn, với một nghiên cứu ở Quebec, Canada chỉ ra rằng trẻ trai có allele glutathione S transferase (GST) và cytochrome P-450 có nguy cơ mắc bệnh BCC cao hơn, trong khi trẻ gái chỉ có allele cytochrome P-450 Các nghiên cứu khác cũng chỉ ra mối liên hệ giữa một số kháng nguyên bạch cầu người HLA-DRB4*01 và các đột biến liên quan.
C282Y ở gen HFE có nguy cơ phát triển thành bệnh BCC ở trẻ trai ALL gặp ở trẻ da trắng nhiều hơn da đen Bệnh ALL thường phổ biến hơn ở Trung
Tỷ lệ mắc bệnh ung thư ở Việt Nam là khoảng 52 ca trên một triệu trẻ em, với khoảng 1405 trẻ mắc bệnh mỗi năm tính đến năm 2013 So với các nước công nghiệp phương Tây, tỷ lệ mắc bệnh này ở Ấn Độ vẫn thấp hơn Nghiên cứu cho thấy, ở các quốc gia đang phát triển, chủ yếu gặp ung thư máu tế bào B, trong khi ở các nước công nghiệp, tỷ lệ ung thư máu tế bào T lại cao hơn, cho thấy trẻ em ở các nước công nghiệp có thể tiếp xúc nhiều hơn với các yếu tố gây bệnh.
Luận văn thạc sĩ Y học
BVNTƢ, theo Nguyễn Công Khanh mặc dù số lƣợng bệnh nhân mắc bệnh
BCC đƣợc chẩn đoán nhiều nhƣng chỉ có 36% chấp nhận điều trị và chỉ có
8% bệnh nhân đƣợc theo dõi, điều trị đầy đủ theo phác đồ từ năm 1995- 1997
Bệnh BCC chiếm 45,2% các bệnh ung thƣ trẻ em, mỗi năm có khoảng 170 bệnh nhân mới vào viện và tỷ lệ bệnh ALL chiếm 67,5%[11] Tại Guatemala,
Trước năm 1995, 42% bệnh nhân đã ngừng điều trị, nhưng đến năm 2014, tỷ lệ này giảm xuống còn 0,3% Hơn 80% trẻ em ung thư ở các nước đang phát triển không nhận được chăm sóc sức khỏe, dẫn đến bệnh thường được phát hiện khi đã tiến triển, làm giảm cơ hội sống sót Ngược lại, ở các nước phát triển, tỷ lệ sống sót của trẻ em mắc ung thư đạt tới 75% Bệnh BCC (Bạch cầu cấp tính) đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát của dòng bạch cầu non, gây áp lực lên các dòng tế bào máu bình thường trong tuỷ xương và có khả năng di căn đến các cơ quan khác Phương pháp điều trị chính cho BCC là hóa trị, và trong các trường hợp có di căn não, màng não hoặc tinh hoàn, sẽ được kết hợp với điều trị tia xạ.
Trước đây, phác đồ điều trị BCC chủ yếu tập trung vào điều trị cảm ứng và duy trì, dẫn đến tỷ lệ tử vong cao do tình trạng tái phát ở trẻ em Tuy nhiên, các nhóm nghiên cứu điều trị, như nhóm BFM (Berlin- Frankfurt), đã dành nhiều năm để phát triển và điều chỉnh các phác đồ điều trị, góp phần nâng cao rõ rệt tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân.
Munster), Norpho (Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology),
CCG (Children’s Cancer Group), POG (Pediatric Oncology Group), SIOP
Hiện nay, các phác đồ điều trị ung thư ở trẻ em trên thế giới được phân loại theo nhóm nguy cơ Tùy thuộc vào từng quốc gia, bệnh nhân sẽ được chia thành các nhóm nguy cơ khác nhau, bao gồm nguy cơ thấp, nguy cơ thường, nguy cơ cao và nguy cơ rất cao Đặc biệt, trẻ em dưới 1 tuổi mắc bệnh thường được xem xét kỹ lưỡng trong quá trình phân loại này.
Luận văn thạc sĩ về Y học lơxêmi thường có tiên lượng xấu, vì vậy cần có phác đồ điều trị riêng cho bệnh nhân ở lứa tuổi này Tại Việt Nam, Bệnh viện Nhi Trung Ương đang áp dụng phác đồ điều trị được điều chỉnh từ nghiên cứu của nhóm CCG về ung thư trẻ em tại Hoa Kỳ, nhằm phù hợp với điều kiện thực tế Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) ở nhóm nguy cơ cao ở trẻ em có nhiều đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tương tự như các nhóm nguy cơ khác.
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CỦA ALL
Các triệu chứng lâm sàng của bệnh BCC chủ yếu do sự thâm nhiễm của các nguyên bào lymphô tại tuỷ xương và các bộ phận khác trong cơ thể Trẻ mắc bạch cầu cấp dòng tuỷ (AML) thường không có triệu chứng rõ ràng, hoặc triệu chứng đầu tiên có thể là nhiễm trùng máu hoặc chảy máu đe dọa tính mạng Đối với trẻ sơ sinh, thâm nhiễm da (leukemia cutis) thường là dấu hiệu đầu tiên của bệnh.
Mệt mỏi, chán ăn, da xanh do thiếu máu, sốt thất thường gặp ở 60% các trường hợp,đáp ứng kém với kháng sinh
Triệu chứng do tăng sinh nguyên bào lympho ở tuỷ xương:
Khi các nguyên bào lympho tăng sinh, chúng lấn át các dòng tuỷ bình thường, dẫn đến triệu chứng thiếu máu từ nhẹ đến nặng, biểu hiện qua da xanh, niêm mạc nhợt nhạt Bệnh nhân có thể gặp xuất huyết dưới da và niêm mạc đa hình thái, chảy máu mũi, chân răng, võng mạc, và đôi khi là chảy máu tiêu hóa, nội sọ, phổi, kèm theo rối loạn các yếu tố đông máu Trong trường hợp nặng, có thể xảy ra xuất huyết nội tạng, sốt thất thường và kéo dài, cũng như dễ bị nhiễm trùng do giảm bạch cầu hạt.
Luận văn thạc sĩ Y học
Biểu hiện xâm nhập ngoài tuỷ:
Thâm nhiễm hệ thống lympho thường biểu hiện qua các triệu chứng lâm sàng đặc trưng như hạch to khu trú hoặc toàn thân, có thể xuất hiện ở các vị trí như ngoại vi, trung thất trên hoặc mạc treo ổ bụng Bệnh nhân cũng có thể gặp tình trạng gan to và lách to với các mức độ khác nhau.
Thâm nhiễm tại hệ thần kinh trung ương thường xảy ra ở khoảng 5% trẻ mắc bệnh BCC giai đoạn sớm Triệu chứng lâm sàng bao gồm tăng áp lực nội sọ, với các biểu hiện như nôn, đau đầu, tình trạng li bì hoặc kích thích, nhìn mờ, cứng gáy và co giật, mặc dù co giật ít gặp hơn.
Khi nhu mô não bị tổn thương, người bệnh có thể gặp phải triệu chứng liệt các dây thần kinh sọ và liệt nửa người Ngoài ra, các triệu chứng liên quan đến vùng dưới đồi cũng có thể xuất hiện, bao gồm biến đổi trạng thái tâm thần, tăng cân và rậm lông.
Biểu hiện bệnh lý ở đường sinh dục và tiết niệu thường thấy ở trẻ trai trong giai đoạn tái phát, với thâm nhiễm tinh hoàn thường xảy ra muộn Tinh hoàn có thể to và đau, thường sưng một bên nhưng kết quả giải phẫu bệnh cho thấy thâm nhiễm cả hai bên Thâm nhiễm buồng trứng ít gặp hơn, trong khi thâm nhiễm thận dẫn đến thận to, đái máu, cao huyết áp và có thể gây suy thận, thường liên quan đến BCC dòng lympho B Các triệu chứng hiếm gặp khác bao gồm cương đau dương vật và thâm nhiễm hạch vùng khung chậu.
Thâm nhiễm ở đường tiêu hóa thường biểu hiện chủ yếu qua xuất huyết đường tiêu hóa Ngoài ra, người bệnh có thể gặp các triệu chứng như đau bụng vùng hố chậu phải, chướng bụng, nôn nhiều, và hội chứng nhiễm trùng ruột tương tự như thương hàn hoặc hoại tử, dẫn đến chảy máu thành ruột do viêm ruột.
Thâm nhiễm ở hệ xương khớp có thể gây đau xương ở 40% trường hợp, đặc biệt là ở trẻ nhỏ do sự thâm nhiễm của nguyên bào lympho vào màng xương và khớp Triệu chứng ban đầu thường là đi khập khiễng, đau ở các xương dài và không muốn di chuyển Trên phim X-quang, tổn thương được phát hiện ở 24% trường hợp, với biểu hiện loãng xương và ngừng phát triển xương.
Luận văn thạc sĩ Y học
Gặp ở 1/3 trẻ với biểu hiện xuất huyết và phù gai thị
Biểu hiện ở tim: Dưới 5% bệnh nhân có triệu chứng này trên lâm sàng nhưng khi mổ tử thi có tới 1/2 đến 1/3 các trường hợp có thâm nhiễm tim
Biều hiện tại phổi: Triệu chứng hay gặp là xuất huyết phổi do giảm tiểu cầu 50% số trẻ mổ tử thi có xuất huyết phổi
Bệnh bạch cầu cấp (ALL) có thể biểu hiện qua thâm nhiễm da, gặp ở khoảng 50% trẻ em với các cục nhỏ dưới da (leukemia cutis) Ngoài ra, một số biểu hiện hiếm gặp khác bao gồm sưng tuyến nước bọt (hội chứng Mikulicz), thâm nhiễm vào amygdala, VA, ruột thừa, và mạc treo ruột, dẫn đến việc can thiệp ngoại khoa trước khi được chẩn đoán chính xác.
Xét nghiệm công thức máu là công cụ quan trọng trong chẩn đoán ban đầu bệnh BCC, nhưng khoảng 10% trẻ em có kết quả bình thường Hồng cầu thường giảm từ mức vừa đến nặng, trong khi số lượng bạch cầu (WBC) có thể ở mức bình thường hoặc tăng cao, với sự xuất hiện của nhiều lymphoblast trong máu ngoại biên Một số trường hợp không có lymphoblast trong máu ngoại vi nhưng lại có số lượng bạch cầu hạt trung tính giảm nặng Đặc biệt, 74% trường hợp có số lượng tiểu cầu dưới 100.000/mm³, cho thấy sự lấn át của lymphoblast đối với mẫu tiểu cầu trong tủy xương.
Xét nghiệm huyết tuỷ đồ là phương pháp chẩn đoán quan trọng cho bệnh BCC, trong đó tuỷ đồ đóng vai trò quyết định Ngoài ra, một số xét nghiệm khác như miễn dịch tế bào và cấy nhiễm sắc thể từ tế bào tủy xương cũng có giá trị trong việc tiên lượng và lựa chọn phác đồ điều trị.
Tủy đồ cho thấy số lượng tế bào tủy có thể tăng, bình thường hoặc giảm Để chẩn đoán xác định bệnh bạch cầu cấp tính lympho (ALL), cần có ít nhất 25% tế bào blast trong tủy xương.
Các dòng tế bào khác bị lấn át mạnh, dẫn đến sự giảm sút nghiêm trọng, trong đó dòng hồng cầu giảm xuống dưới 10% và dòng bạch cầu hạt giảm dưới 30% trong tế bào tuỷ Sự sụt giảm này cho thấy tình trạng sức khỏe tế bào đang bị ảnh hưởng nghiêm trọng.
Luận văn thạc sĩ về Y học tuỷ có thể cho thấy sự tăng, bình thường hoặc giảm Để xác định hình thái của nguyên bào bạch cầu thuộc dòng lympho hay dòng tuỷ, phương pháp nhuộm Wright-Giemsa được sử dụng.
Khi bệnh nhân được chẩn đoán mắc BCC, xét nghiệm tủy xương sẽ được thực hiện để xác định loại tế bào, bao gồm ALL tế bào pre B, B, T hoặc AML Kết quả cấy NST không chỉ khẳng định chẩn đoán mà còn có giá trị tiên lượng cho bệnh nhân, giúp lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp.
- Hóa học tế bào: cùng với phân loại hình thái tế bào giúp phân biệt tế bào thuộc dòng tủy hay dòng lympho Trong ALL, lymphoblast âm tính với
CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG VÀ NHÓM NGUY CƠ
Trong bệnh bạch cầu cấp tính lymphoblastic (ALL), nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng điều trị, bao gồm tuổi, giới tính và chủng tộc Tại Mỹ, trẻ em da trắng có tỷ lệ mắc ALL cao hơn so với trẻ em da đen, trong khi trẻ em gốc Tây Ban Nha có tỷ lệ mắc lên tới 43 trường hợp trên triệu và tỷ lệ sống sót sau điều trị thấp Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm độ tuổi và số lượng bạch cầu (WBC) khi mới chẩn đoán Ngoài ra, thời điểm lui bệnh sau điều trị cảm ứng, cụ thể là vào ngày thứ 7 hoặc thứ 14 tùy theo phác đồ, cũng ảnh hưởng đến kết quả điều trị, cùng với việc đạt được lui bệnh hoàn toàn và khoảng thời gian tái phát sau khi điều trị.
Việc phát hiện các bất thường gen và di truyền tế bào đã giúp bác sĩ lâm sàng trong điều trị bệnh ALL xác định các dạng bất thường NST có tiên lượng tốt hoặc xấu, từ đó cải thiện độ chính xác trong việc lựa chọn phác đồ điều trị Những bệnh nhân có chuyển đoạn NST như t(9;22), t(4;11) hoặc bất thường số lượng NST dưới lưỡng bội (NST < 45) có nguy cơ thất bại điều trị cao, ngay cả khi không có các yếu tố tiên lượng xấu khác Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc áp dụng các phác đồ điều trị tích cực hơn cho nhóm bệnh nhân này, được xếp vào ALL nhóm nguy cơ cao.
Bảng 1.3 Các yếu tố lâm sàng và sinh học ảnh hưởng đến kết quả điều trị[22]
Yếu tố Thuận lợi Không thuận lợi
Tuổi lúc chẩn đoán 1- 9 tuổi < 1 hoặc > 9 tuổi
WBC Thấp 25x
10 9 /L Yếu tố di truyền Trên lƣỡng bội (> 50 NST) Thiểu bội ( 10 tuổi lúc chẩn đoán bệnh,
Các tiêu chuẩn dựa theo tiên lƣợng không tốt của bệnh ALL:
- Hoặc trẻ đƣợc chẩn đoán là ALL với MDTB có dấu ấn của 2 dòng tế bào (biphenotype)
Luận văn thạc sĩ Y học
- Hoặc trẻ đƣợc chẩn đoán là ALL có các chuyển đoạn t(9;22), t(4;11)
- Hoặc cấy NST thấy số lượng NST là thể dưới lưỡng bội (NST < 45)
2.1.2 Đối tƣợng nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị: Đối tƣợng nghiên cứu là 102 bệnh nhân ALL vào điều trị tại khoa Ung bướu BVNTƯ trong thời gian từ 1/6/2008 đến 31/12/2012
Trẻ đƣợc điều trị đầy đủ và theo dõi theo phác đồ CCG 1961 Thời gian theo dõi đến khi kết thúc nghiên cứu là 31/5/2015
Không có chống chỉ định điều trị hóa chất
Sau khi đƣợc giải thích về bệnh, gia đình bệnh nhân đồng ý điều trị theo phác đồ CCG 1961 một cách tự nguyện
Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu:
- Các bệnh nhân BCC không thuộc thể ALL nhóm nguy cơ cao
- Các bệnh nhân ALL nguy cơ cao nhƣng:
+ Bệnh nhân không đƣợc làm đầy đủ chẩn đoán tủy đồ theo phân loại hình thái học, MDTB
Bệnh nhân không tuân thủ phác đồ điều trị ALL nhóm nguy cơ cao CCG 1961 hoặc tự ý ngừng điều trị sẽ bị loại trừ khỏi nghiên cứu điều trị và không được chỉ định điều trị hóa chất.
+ Gia đình bệnh nhân không đồng ý điều trị theo phác đồ CCG 1961.
NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu can thiệp không có nhóm đối chứng được chia thành hai phần: phần đầu là nghiên cứu định hướng, phần thứ hai mô tả cắt ngang một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh bạch cầu cấp tính lymphoblastic (ALL) ở trẻ em thuộc nhóm nguy cơ cao, đang điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
Luận văn thạc sĩ Y học
Nghiên cứu tiến cứu đã được thực hiện để theo dõi kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân được chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp tính (ALL) thuộc nhóm nguy cơ cao Phác đồ điều trị áp dụng là CCG 1961, đã được điều chỉnh theo tiêu chuẩn của Hoa Kỳ.
Mỗi bệnh nhân được theo dõi qua một bệnh án nghiên cứu riêng biệt, ghi nhận chi tiết từng giai đoạn điều trị và diễn biến sức khỏe của họ, được tổng hợp theo mẫu nghiên cứu đã định sẵn.
2.2.2.1 Nội dung nghiên cứu của mục tiêu I:
Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm:
- Phân bố về tuổi lúc vào viện
- Phân bố về giới tính
- Các biểu hiện lâm sàng: Hỏi bệnh sử và thăm khám phát hiện các dấu hiệu của bệnh BCC:
+ Tình trạng toàn thân nhƣ: Sốt
+ Tình trạng xuất huyết dưới da và niêm mạc
+ Đánh giá tình trạng thiếu máu trên lâm sàng nhƣ da xanh, niêm mạc nhợt
+ Thăm khám bụng đánh giá gan to, lách to dưới bờ sườn
+ Thăm khám tinh hoàn ở trẻ trai: tinh hoàn sƣng to theo đánh giá kích thước tinh hoàn so với tuổi của khoa nội tiết BVNTƯ, đỏ đau
+ Đánh giá hạch ngoại biên: sờ thấy hạch
+ Tình trạng trung thất: u trung thất
Luận văn thạc sĩ Y học
+ Thâm nhiễm não- màng não
- Các biểu hiện cận lâm sàng:
Trẻ được làm xét nghiệm công thức máu thường qui để sơ bộ chẩn đoán, phát hiện tình trạng có nghi ngờ mắc bệnh BCC nhƣ:
+ Số lƣợng BC máu ngoại biên, tỷ lệ lymphoblast
- Chụp X quang tim phổi đánh giá tình trạng trung thất
- Siêu âm bụng đánh giá gan, lách, hạch ổ bụng
- Bệnh nhân được chọc hút tủy xương để đánh giá tình trạng tế bào blast trong tủy đồ:
+ Xác định và phân loại BCC theo hình thái học tế bào: dựa vào phân loại FAB
+ Xác định kiểu hình MDTB lymphoblast tại khoa huyết học xét nghiệm:
Tế bào preB: CD 19 (+), CD 20 (+), CD 22 (+), CD 79a (+),
Tế bào T: CD 3 (+), CD5 (+), CD7 (+)
Biphenotype: Dấu ấn của 2 dòng lympho hoặc dòng tủy
Tế bào preB, T nhƣng có dấu ấn dòng tế bào khác hoặc dòng tủy
+ Tìm các bất thường di truyền tế bào từ tế bào tủy xương tại khoa di truyền sinh học phân tử:
Bất thường cấu trúc NST: Chuyển đoạn NST
Thêm đoạn NST, mất đoạn NST
Luận văn thạc sĩ Y học
Bất thường số lượng NST: Dưới lưỡng bội, trên lưỡng bội
- Xét nghiệm một số yếu tố sinh học khác nhƣ:
+ Đánh giá chức năng gan, thận
+ Điện giải đồ, canxi máu
+ Đông máu bằng fibrinogen, prothrombine, APTT
+ CRP để đánh giá tình trạng nhiễm trùng kèm theo
Các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh bao gồm tuổi tác, giới tính, mức độ thâm nhiễm tại gan, lách và hạch, cũng như số lượng hemoglobin, bạch cầu và tiểu cầu máu ngoại biên tại thời điểm chẩn đoán Ngoài ra, cần so sánh các yếu tố không thuận lợi như tuổi khi chẩn đoán, giới tính và số lượng tế bào lympho B và T để đánh giá chính xác hơn về tiên lượng bệnh.
2.2.2.2 Nội dung nghiên cứu của mục tiêu 2:
Nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị bệnh ALL theo phác đồ CCG
Phác đồ đƣợc áp dụng để điều trị là phác đồ CCG 1961 nhánh B của
Hoa Kỳ đã phát triển phác đồ điều trị cho bệnh nhân Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) nguy cơ cao, tuy nhiên, cần điều chỉnh một số lựa chọn để phù hợp với điều kiện tại Việt Nam.
Asparaginase là loại E Coli ASP của Kyowa (Nhật bản); 6 thioguanin (6TG) đƣợc thay bằng 6MP; Cytarabine tiêm tủy sống ngày 0 đƣợc thay bằng tiêm
Việc thay đổi một số loại thuốc trong phác đồ điều trị MTX không làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị, vì phác đồ đã nêu rõ có thể sử dụng một trong hai loại L-Asparaginase là E.
Chúng tôi sử dụng E Coli ASP thay vì PEG ASP do PEG ASP có giá thành cao và không có sẵn tại Việt Nam 6 TG và 6MP là hai loại thuốc có cùng nhóm điều trị.
Luận văn thạc sĩ Y học cho thấy nhóm chống chuyển hóa với thành phần thuốc thiopurine có thể thay thế cho nhau trong điều trị ung thư Tuy nhiên, 6 TG chỉ được sử dụng trong giai đoạn điều trị duy trì tạm thời, dẫn đến thời gian thay thế của 6 MP là ngắn Hiện tại, rất ít phác đồ áp dụng cytarabine tiêm tủy sống vào ngày 0 do những lý do nhất định.
MTX có độ độc cao hơn cytarabine, nhưng việc sử dụng MTX cho các lần điều trị tiếp theo là cần thiết, do đó việc tiêm tủy sống thêm một lần bằng MTX là an toàn Cần chú ý tránh nhầm lẫn thuốc khi chuẩn bị tiêm tủy sống cho bệnh nhân Hơn nữa, các bệnh nhân tại BVNTƯ chỉ được điều trị khi đã có chẩn đoán chắc chắn về bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL).
Thời gian điều trị cho trẻ gái kéo dài 2 năm, trong khi trẻ trai cần 3 năm, bắt đầu từ giai đoạn duy trì tạm thời lần I theo phác đồ điều trị.
- Đánh giá giai đoạn điều trị cảm ứng:
Bệnh nhân sẽ được kiểm tra tủy đồ sau 7 ngày điều trị để đánh giá tình trạng đáp ứng tủy theo phác đồ CCG 1961 Đáp ứng nhanh (RER) được xác định khi tỷ lệ lymphoblast là TX1 (dưới 5%) và TX2 (từ 5 đến 25%) Ngược lại, đáp ứng chậm (SER) sẽ được phân loại là TX3 khi tỷ lệ lymphoblast trên 25%.
Bệnh nhân có kết quả tủy đồ TX2 và TX3 vào ngày 7 sẽ được thực hiện chọc tủy xương vào ngày 14 để đánh giá sự lui bệnh Nếu kết quả cho thấy TX3, bệnh nhân sẽ không tiếp tục theo phác đồ CCG 1961 mà sẽ được chuyển sang phác đồ điều trị tích cực hơn.
+ Đánh giá tủy xương ở ngày 28 của điều trị cảm ứng
Dựa vào số lƣợng blast và hình thái học tế bào đƣợc làm tại khoa xét nghiệm huyết học để phân loại TX1, TX2, TX3
Trong giai đoạn điều trị tấn công, việc đánh giá các tác dụng phụ và độc tính của hóa chất là rất quan trọng Những triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm sốt, loét miệng và đau.
Luận văn thạc sĩ Y học tập trung vào các vấn đề như táo bón, ỉa chảy, viêm phế quản phổi, nôn và buồn nôn Nghiên cứu phân tích sự biến đổi của các chỉ số huyết học, bao gồm Hb, WBC, tiểu cầu, chức năng đông máu, cũng như chức năng gan, thận, glucose máu và điện giải đồ Mức độ đánh giá được phân loại từ độ I đến độ IV theo phác đồ CCG 1961, được trình bày chi tiết trong phần phụ lục.
+ Đánh giá kết quả cấy máu ở bệnh nhân có nghi ngờ nhiễm trùng huyết
Theo dõi điều trị các giai đoạn sau cảm ứng là rất quan trọng để đánh giá kết quả điều trị cho bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu Thời gian điều trị và thời gian theo dõi có ảnh hưởng lớn đến tỷ lệ bệnh nhân lui bệnh và khả năng ngừng thuốc Bên cạnh đó, một số yếu tố khác cũng tác động đến quá trình điều trị, cần được xem xét để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
+ Tổng số bệnh nhân kết thúc điều trị
+ Số bệnh nhân tái phát: Đánh giá thời gian tái phát nhƣ tái phát sớm, tái phát muộn hoặc tái phát sau khi kết thúc điều trị
+ Số bệnh nhân đang điều trị
+ Số bệnh nhân tử vong trong quá trình điều trị
+ Một số chỉ số sinh học thay đổi trong quá trình điều trị cảm ứng
+ Thời gian sống chung toàn bộ (OS) theo ƣớc tính Kaplan- Meier
+ Thời gian sống thêm không bệnh (EFS) theo ƣớc tính Kaplan- Meier
+ Thời gian sống chung toàn bộ và sống thêm không bệnh theo tuổi theo ƣớc tính Kaplan- Meier
+ Thời gian sống chung toàn bộ và sống thêm không bệnh theo giới tính theo ƣớc tính Kaplan- Meier
+ Thời gian sống chung toàn bộ và sống thêm không bệnh theo đáp ứng nhanh và đáp ứng muộn theo ƣớc tính Kaplan- Meier
Luận văn thạc sĩ Y học
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM
3.1.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng
Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân ALL nguy cơ cao theo nhóm tuổi
Nhóm tuổi Số bệnh nhân Tỷ lệ % Tuổi trung bình
Nhận xét: Trong 129 bệnh nhân ALL nhóm nguy cơ cao, nhóm tuổi từ 1-
< 5 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (45,7%) rồi đến nhóm bệnh nhân ≥ 10 tuổi
(31,8%); nhóm 5- 47 XX hoặc > 47 XY), yếu tố có tiên lƣợng tốt, các bệnh nhân này có số lượng BC dưới 50 G/L nhưng 4 trẻ đều >10 tuổi,
2/4 bệnh nhân có MDTB là preB trội+ dấu ấn dòng T và tủy kèm theo gan to, lách to
Kết quả cấy NST từ tế bào tủy xương cho thấy các đột biến NST ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) nguy cơ cao Trong số các bệnh nhân được phát hiện đột biến, có một trường hợp đặc biệt với chuyển đoạn t(9;22), đã được thực hiện phương pháp FISH để chẩn đoán xác định.
Luận văn thạc sĩ Y học
Kỹ thuật FISH (lai huỳnh quang tại chỗ) được áp dụng để phát hiện chuyển đoạn BCR/ABL bằng cách sử dụng cặp mồi đặc hiệu cho vùng gene BCR trên NST 22 và vùng gene ABL1 trên NST 9 Kết quả cấy cho thấy sự hiện diện của chuyển đoạn BCR/ABL trong mẫu của Lê Đức T.
NST: 45,XY,-7,t(9;22)(q34;q11),+mar Mã số BA: 10032396
Luận văn thạc sĩ Y học
Kết quả NST của Nguyễn Hoa Trà M Mất đoạn 11q Mã số BA: 09209809
Kết quả cấy NST của Hoàng Minh Đ 47,XY, t(1;19)(q23;p13), + 1 Mã số BA: 12155827
Luận văn thạc sĩ Y học
Bảng 3.10 Các bất thường trong cấy NST ở 12 bệnh nhân
Bất thường NST Số bệnh nhân
Trong số 12 bệnh nhân có bất thường NST, chuyển đoạn gặp nhiều nhất
6/12 trường hợp, sau đó là mất đoạn (4/12 trường hợp) và thêm đoạn (3/12 trường hợp)
Chuyển đoạn đƣợc tìm thấy là t(9;22)(q34;q11.2), chuyển đoạn t(3;12)(q26;p13), t(9;12)(p24;q36), t(1;2)(p36;q36) và t(1;19(q23;p13) Các mất đoạn NST gặp là del(6)(q15); del(4)(q32-q34); del(3p), del(12q) và del
Các nhiễm sắc thể (NST) có thể xuất hiện thêm đoạn như add (8)(q23), (4)(q32), và (6)(q23) Một số bệnh nhân có thể gặp tình trạng vừa mất đoạn NST, vừa có thêm đoạn NST, đồng thời có chuyển đoạn NST hoặc kết hợp với sự bất thường ở dưới lưỡng bội NST.
Không có bệnh nhân nào tìm thấy chuyến đoạn t(4;11)
Luận văn thạc sĩ Y học
3.1.4 Một số yếu tố tiên lƣợng liên quan đến bệnh ALL
3.1.4.1 So sánh các yếu tố tiên lượng với tuổi:
Bảng 3.11 Các yếu tố không thuận lợi liên quan với tuổi
Yếu tố không thuận lợi liên quan với tuổi
Dưới lưỡng bội +MDTB 2 dòng 2 4,9% 3 3,4% 0,491
So sánh các yếu tố không thuận lợi giữa hai nhóm tuổi cho thấy nhóm trẻ dưới 10 tuổi có tỷ lệ bạch cầu (BC) tăng cao ≥ 50 G/L cao hơn nhóm trẻ trên 10 tuổi, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Ngoài ra, tỷ lệ giới tính nam có BC ≥ 50 G/L cũng khác biệt giữa hai nhóm tuổi, cụ thể là 17,1% ở nhóm trên 10 tuổi so với 50% ở nhóm dưới 10 tuổi (p < 0,05) Đặc biệt, tỷ lệ giới tính nam trong nhóm dưới 10 tuổi cao hơn, đạt 70,5% so với 61% ở nhóm trên 10 tuổi.
Luận văn thạc sĩ Y học cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,486) giữa các yếu tố bất lợi như dưới lưỡng bội, MDTB 2 dòng, tế bào T và chuyển đoạn xấu t(9;22) ở hai nhóm tuổi trên và dưới 10.
3.1.4.2 So sánh một số yếu tố tiên lượng bệnh ALL giữa nam và nữ:
Bảng 3.12 So sánh yếu tố không thuận lợi liên quan đến trẻ nam và nữ
Yếu tố không thuận lợi liên quan đến giới tính
Số BN Tỷ lệ Số BN Tỷ lệ
Nhận xét: Phân bố các yếu tố không thuận lợi ở trẻ nam có xu thế cao hơn nữ nhƣng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p 25%.
Bảng 3.13 Phân bố tình trạng tủy đồ ở ngày 7 của điều trị tấn công Đáp ứng tủy ngày 7 Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Sau 7 ngày điều trị ở giai đoạn cảm ứng, có 82,9% bệnh nhân đạt đáp ứng nhanh, trong đó 75,8% thuộc nhóm TX1 và 8,1% thuộc nhóm TX2 Chỉ có 16,1% bệnh nhân đáp ứng chậm (TX3) Đáng lưu ý, có 3 bệnh nhân không thực hiện được tủy đồ vào ngày thứ 7 do tử vong trước thời điểm này trong giai đoạn điều trị.
Bảng 3.14 Tình trạng tủy ngày 14 của các bệnh nhân có TX2 hoặc TX3 ở ngày 7 của điều trị cảm ứng
Bn tử vong trước ngày 14
Luận văn thạc sĩ Y học
Nhận xét: Đa số bệnh nhân đạt lui bệnh ở ngày 14 của giai đoạn điều trị cảm ứng với 100% bệnh nhân TX2 ở ngày 7 (đạt TX1),
Bệnh nhân TX3 ở ngày 7 đạt lui bệnh 87,5% (68,75% TX1 và 18,75%
TX2) Có 2 bệnh nhân tử vong trước ngày 14 của điều trị
Bảng 3.15 Các tác dụng phụ xảy ra trong giai đoạn điều trị cảm ứng
Dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Viêm phế quản, viêm phổi 12 11,8%
Tạm ngừng điều trị 39 38,2% Đau đầu 7 6,9%
Bệnh nhân ALL nguy cơ cao trong giai đoạn cảm ứng thường gặp các tác dụng không mong muốn như sốt (59,8%), loét miệng (50%), buồn nôn và nôn (41,2%) Ngoài ra, các triệu chứng ít gặp hơn bao gồm tiêu chảy (18,6%), táo bón (11,8%) và viêm phế quản hoặc viêm phổi (11,8%).
38,2% bệnh nhân cần kéo dài thời gian điều trị tăng cường hơn 28 ngày do tình trạng sức khỏe nặng, đe dọa tính mạng Thời gian tạm ngừng điều trị kéo dài từ 2 đến 14 ngày, trong đó các bệnh nhân chỉ hoãn việc điều trị bằng vincristine và doxorubicin, trong khi các thuốc khác vẫn được duy trì theo phác đồ điều trị.
Luận văn thạc sĩ Y học
Bệnh nhân điều trị theo phác đồ CCG 1961 trải qua nhiều lần xét nghiệm trong suốt quá trình điều trị cảm ứng Chúng tôi đã chọn những xét nghiệm có sự thay đổi rõ rệt nhất để cập nhật thông tin, nhằm nghiên cứu các thay đổi diễn ra trong quá trình điều trị.
Bảng 3.16 Một số thay đổi cận lâm sàng trong giai đoạn điều trị cảm ứng
BT Độ 1 Độ II Độ III Độ IV Tổng số
Luận văn thạc sĩ Y học
Nhận xét: Ở giai đoạn điều trị cảm ứng có các tác dung phụ và độc tính:
Hầu hết bệnh nhân ức chế tủy nặng (độ III và IV) gặp phải tình trạng giảm bạch cầu (BC) nặng với tỷ lệ 86,28%, trong khi 75,49% có mức hemoglobin (Hb) giảm nhiều Ngoài ra, có 63,73% bệnh nhân bị giảm tiểu cầu ở độ IV Tỷ lệ bệnh nhân mắc rối loạn enzym gan SGOT cũng đáng chú ý.
SGPT nặng (độ III và IV) ít chiếm 10,78% và 17,65% Có 35,71% bệnh nhân
Hầu hết bệnh nhân đều có tỷ lệ prothrombin trong giới hạn bình thường (72,45%) Tuy nhiên, có 7,16% bệnh nhân gặp tình trạng giảm nồng độ Fibrinogen ở mức độ III và IV.
Bảng 3.17 Một số rối loạn sinh hóa xảy ra trong quá trình điều trị
Chỉ số sinh hóa Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Suy thận do hội chứng tiêu khối u 4 3,92%
Nhận xét: Rối loạn điện giải phải điều trị có thể gặp ở giai đoạn cảm ứng, natri máu giảm gặp trong 20,59% các trường hợp, kali máu giảm trong
Trong nghiên cứu, 11,76% bệnh nhân gặp phải tình trạng giảm canxi máu, chiếm tỷ lệ 35,29% Có 7 trường hợp tăng đường máu cần điều trị, tương đương 6,86%, và tất cả các
Luận văn thạc sĩ Y học
Bảng 3.18 Kết quả lui bệnh ở giai đoạn cảm ứng
Kết quả đánh giá Số bệnh nhân Tỷ lệ %
88,24% bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn sau khi kết thúc điều trị giai đoạn cảm ứng Có 12 bệnh nhân tử vong chiếm 11,76%
Các bệnh nhân điều trị theo phác đồ CCG 1961 đƣợc tiêm tủy sống bằng
MTX được sử dụng vào ngày đầu tiên của giai đoạn điều trị cảm ứng Trước khi thực hiện tiêm tủy sống, bệnh nhân sẽ được lấy dịch não tủy để tiến hành xét nghiệm nhằm đánh giá tình trạng thâm nhiễm của hệ thống thần kinh.
TKTƢ hay không 102 bệnh nhân đƣợc điều trị đều có số lƣợng tế bào dịch não tủy < 5 tế bào/mm3 và không có nguyên bào lympho (lymphoblast)
Bảng 3.19 Kết quả cấy máu ở 80 bệnh nhân nghi nhiễm trùng huyết
Kết quả cấy máu Số bn Tỷ lệ %
Loại vi khuẩn phân lập đƣợc:
Luận văn thạc sĩ Y học
Có 80/102 bệnh nhân đƣợc cấy máu, trong đó 59 trẻ cấy máu âm tính
(chiếm 73,75%) Khoảng ẳ số trẻ cú cấy mỏu (+) Vi khuẩn đƣợc tỡm thấy chủ yếu do nhiễm trùng bệnh viện nhƣ K Pneumoniae, S Aerius,
Acinetobacter Sp… Có 1 bệnh nhân tìm thấy đƣợc 2 loại vi khuẩn khác nhau ở 2 vị trí cấy catheter và máu
3.2.2 Kết quả điều trị các giai đoạn sau cảm ứng:
Trong nghiên cứu, 90 bệnh nhân được chẩn đoán lui bệnh ở giai đoạn cảm ứng đã trải qua chọc tủy xương vào ngày 28 để đánh giá tình trạng lui bệnh hoàn toàn theo phác đồ CCG 1961 Kết quả cho thấy 100% bệnh nhân đạt chỉ số TX1, không có bệnh nhân nào đạt TX2 hay TX3 Do đó, tất cả 90 bệnh nhân tiếp tục được điều trị theo phác đồ, trong đó 77 bệnh nhân áp dụng phác đồ đáp ứng nhanh (RER) và 13 bệnh nhân theo phác đồ đáp ứng chậm (SER).
Bảng 3.20 Kết quả điều trị theo phác đồ CCG 1961
Kết quả điều trị Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Kết thúc điều trị 42 41,18% Đang điều trị 5 4,9%
Tử vong giai đoạn cảm ứng
Tử vong các giai đoạn sau:
Giai đoạn tăng cường muộn
Luận văn thạc sĩ Y học
- Tỷ lệ bệnh nhân kết thúc đƣợc điều trị là 41,18% Còn 5 bệnh nhân đang đƣợc điều trị duy trì đợt cuối (4,9%)
Trong nghiên cứu, có 17 bệnh nhân tái phát, chiếm tỷ lệ 16,67% Trong số này, 6 bệnh nhân tái phát rất sớm, 9 bệnh nhân tái phát sớm, và 2 bệnh nhân tái phát sau khi kết thúc điều trị 1 năm.
Trong quá trình điều trị, có 38 bệnh nhân đã tử vong, chiếm 37,25% tổng số Trong đó, 4 bệnh nhân tử vong trong giai đoạn điều trị củng cố, 15 bệnh nhân trong giai đoạn tăng cường muộn I và II, và 7 bệnh nhân trong giai đoạn duy trì.
Bảng 3.21 So sánh một số yếu tố tiên lƣợng giữa bệnh nhân sống và bệnh nhân tử vong đƣợc điều trị theo phác đồ CCG 1961
Số bn Tỷ lệ Số bn Tỷ lệ
* Sử dụng kiểm định Fisher’s Exact
Nhận xét: So sánh một số yếu tố không thuận lợi ở bệnh nhân ALL nhóm nguy cơ cao cho thấy:
Các yếu tố tiên lượng không thuận lợi bao gồm tuổi tác, số lượng bạch cầu máu ngoại biên tại thời điểm chẩn đoán, di truyền tế bào loại dưới lưỡng bội, kiểu hình MDTB với dấu ấn hai dòng tế bào, và suy thận do hội chứng hoại tử u hoặc rối loạn chất điện giải.
Luận văn thạc sĩ Y học
K + , Ca ++ máu không thấy có sự khác biệt giữa 2 nhóm bệnh nhân Na + máu giảm có sự khác biệt giữa nhóm tử vong và còn sống với p < 0,05
Trong số 17 bệnh nhân sau tái phát, nhiều người đã tử vong tại nhà vì gia đình không đưa họ đến bệnh viện Đối với 26 bệnh nhân khác, họ đã tử vong trong quá trình điều trị sau giai đoạn điều trị cảm ứng do được đưa đến viện muộn trong tình trạng cấp cứu, không kịp thời tại các tuyến y tế cơ sở địa phương Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến tình trạng này là do chảy máu không cầm, da xanh (thiếu máu) hoặc sốt cao đột ngột không rõ nguyên nhân.
3.2.3 Kết quả điều trị phác đồ CCG 1961 theo ƣớc tính Kaplan- Meyer
Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) theo ƣớc tính Kaplan- Meyer
Bảng 3.22 Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) theo thời gian
Mốc thời gian (tháng) Tỷ lệ sống thêm toàn bộ
Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm toàn bộ 5 năm là 48,6 ± 5,0% Tỷ lệ sống sau 1 năm đạt 72,5%, sau 2 năm đạt 54,7%
Luận văn thạc sĩ Y học
Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ sống không bệnh (EFS) theo ƣớc tính Kaplan- Meyer
Bảng 3.23 Thời gian sống thêm không bệnh (EFS) theo thời gian
Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm không bệnh (EFS) sau 5 năm là 46,0 ±
5,0% Tỷ lệ sống sau 1 năm đạt 68,6% ± 4,6%, sau 2 năm đạt 53,7% ± 5,0%
Luận văn thạc sĩ Y học
Biểu đồ 3.3 Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) theo giới
Bảng 3.24 So sánh thời gian sống thêm toàn bộ theo giới tính
Thời gian sống thêm toàn bộ (tháng) χ 2 = 7,4 p = 0,006
Trẻ trai có tỷ lệ sống thêm toàn bộ cao hơn trẻ nữ là 54,8% ± 4,6% và
30,5% ± 4,5% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Luận văn thạc sĩ Y học
Biểu đồ 3.4 Thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi
Bảng 3.25 So sánh thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi
Thời gian sống thêm toàn bộ (tháng) χ 2 = 0,001 p = 0,97
BÀN LUẬN
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM
4.1.1 Dịch tễ và đặc điểm lâm sàng:
Nghiên cứu của chúng tôi đã phân tích 129 bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp (ALL) thuộc nhóm nguy cơ cao Trong số này, 102 bệnh nhân được điều trị theo phác đồ CCG 1961 và theo dõi định kỳ cho đến khi kết thúc nghiên cứu Tỷ lệ trẻ em trên 10 tuổi trong nhóm ALL nguy cơ cao là 31,8%, trong khi trẻ từ 1 đến 5 tuổi chiếm 45,7% So sánh với nghiên cứu của NH Nam, nhóm trẻ ≥ 10 tuổi chiếm 46,3% và nhóm từ 1-5 tuổi chỉ 29,8% Điều này cho thấy trong nghiên cứu của chúng tôi, số trẻ em được xếp vào nguy cơ cao chủ yếu do các yếu tố không thuận lợi như bạch cầu máu ngoại biên cao, tình trạng dưới lưỡng bội và MDTB.
2 dòng tế bào nhiều hơn Trong nghiên cứu phác đồ CCG 1961 có 1299 bệnh nhân, nhóm trẻ trên 10 tuổi chiếm 63,2% (821 bệnh nhân), nhóm trẻ dưới 10 tuổi chiếm 36,8% (478 bệnh nhân)[61]
Tỷ lệ trẻ trai so với trẻ gái trong nghiên cứu của chúng tôi là 2,07, cho thấy số lượng trẻ trai gấp đôi trẻ gái Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước cũng xác nhận rằng tỷ lệ trẻ trai cao hơn trẻ gái ở các nhóm có nguy cơ cao Bảng 4.1 trình bày sự so sánh tỷ lệ giữa nam và nữ trong một số nghiên cứu khác.
Bảng 4.1 Tỷ lệ giữa nam/ nữ trong các nghiên cứu về ALL nguy cơ cao
NH Nam CCG 1961 CCG-1922 Ma- Spore
Biểu biện lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp (ALL) xảy ra do sự tăng sinh tế bào blast trong tủy xương, dẫn đến việc chèn ép các dòng tế bào tủy bình thường Hậu quả là sự giảm bạch cầu hạt, ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch của cơ thể.
Luận văn thạc sĩ Y học nghiên cứu về sốt và giảm tiểu cầu trong máu ngoại vi, gây ra xuất huyết và thâm nhiễm vào tổ chức liên kết ngoài tủy, dẫn đến tình trạng gan lách hạch to Theo Bảng 3.3, triệu chứng sốt chiếm 90,7%, trong khi đó tỷ lệ gan lách hạch to là 73,6%.
Trong nghiên cứu, 64,3% bệnh nhân gặp phải xuất huyết da và niêm mạc, trong khi 65,1% có triệu chứng đau xương, đặc biệt ở trẻ nhỏ dưới 5 tuổi, khi trẻ khóc và không chịu đi, đứng Trước đây, gan lách hạch to được coi là yếu tố tiên lượng không thuận lợi, nhưng với phác đồ điều trị hiện nay, triệu chứng này đã mất đi ý nghĩa tiên lượng Tuy nhiên, tỷ lệ cao của triệu chứng gan lách hạch to cho thấy bệnh nhân thường được chẩn đoán muộn Các biểu hiện lâm sàng trong nghiên cứu này phù hợp với các nghiên cứu trước đó.
Bảng 4.2 Các đặc điểm lâm sàng thường gặp trong ALL[2, 6] Đặc điểm lâm sàng Judith EM % NH Nam % NTM Hương %
So sánh đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ALL nguy cơ cao với nghiên cứu của BN Lan về ALL nguy cơ không cao cho thấy cả hai nhóm có triệu chứng tương tự Tuy nhiên, nhóm nguy cơ cao có độ tuổi trung bình cao hơn, do nhóm này bao gồm trẻ em trên 10 tuổi, trong khi nhóm nguy cơ không cao lại không có đặc điểm này.
Luận văn thạc sĩ Y học chỉ áp dụng cho trẻ dưới 10 tuổi [7] Bảng 3.4 so sánh đặc điểm lâm sàng giữa
Cả hai nhóm tế bào B và T trong bệnh ALL đều có những đặc điểm tương đồng, tuy nhiên, triệu chứng đau xương xuất hiện phổ biến hơn ở trẻ em mắc ALL tế bào T Hiện tại, nguyên nhân cho sự khác biệt này vẫn chưa được lý giải rõ ràng, và các nghiên cứu toàn cầu cũng chưa cung cấp được lời giải thích thỏa đáng cho hiện tượng này.
4.1.2 Đặc điểm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi:
Bảng 3.5 cho thấy những thay đổi về xét nghiệm máu ngoại vi lúc chẩn đoán Chúng tôi hay gặp các trường hợp đến khám tại khoa ung bướu
BVNTƢ khi xét nghiệm máu ngoại biên cho thấy sự hiện diện đáng kể của bạch cầu non, với một số trẻ có tỷ lệ bạch cầu non chiếm trên 90% trong máu ngoại vi, trong khi các dòng tế bào khác bị giảm nghiêm trọng Bảng 3.6 chỉ ra rằng số lượng tế bào tủy lúc chẩn đoán thường tăng, tuy nhiên cũng có thể ở mức bình thường hoặc giảm, nhưng tỷ lệ lymphoblast lại rất cao.
Trẻ mắc bệnh bạch cầu cấp lymphoblastic (ALL) thường có tỷ lệ tế bào tủy bị chiếm đến 82,6%, thậm chí có trường hợp lên đến 99%, dẫn đến việc chèn ép các dòng tế bào tủy bình thường Hệ quả là máu ngoại vi của trẻ bị giảm nặng nề về số lượng tế bào hồng cầu và tiểu cầu Theo định nghĩa của WHO, trẻ nhập viện thường có tình trạng thiếu máu vừa, với nồng độ hemoglobin trung bình là 76,5 g/L Chỉ có 7% bệnh nhân không bị thiếu máu, tỷ lệ này thấp hơn so với các nghiên cứu trước đó ở Nam Á (11%) và của Judith FM.
Khoảng 12% bệnh nhân thiếu máu nặng khi nhập viện cần truyền máu ngay, chiếm 20,2% tổng số ca Điều này cho thấy nhiều bệnh nhân không đến khám kịp thời khi các triệu chứng của bệnh ALL đã rõ ràng, hoặc khi trẻ có dấu hiệu dòng hồng cầu trong tủy bị lấn át Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của tác giả trước đó.
Tại bệnh viện NH Nam, 20,1% bệnh nhân được chẩn đoán có thiếu máu nặng khi nhập viện Tiểu cầu được coi là bình thường khi có số lượng từ 150-300 G/L, tuy nhiên, bệnh nhân sẽ gặp tình trạng xuất huyết khi số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 100 G/L Do đó, chúng tôi đã phân chia số lượng tiểu cầu của bệnh nhân thành 3 nhóm để so sánh với tình trạng xuất huyết Kết quả cho thấy, 82,2% bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 100 G/L, tương tự như những nghiên cứu trước đây.
Luận văn thạc sĩ Y học của Judith FM đạt 75% và của NH Nam đạt 81,2% Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết da và niêm mạc là 65,1% Đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 20 G/L, việc truyền tiểu cầu phối hợp thường được thực hiện để ngăn ngừa chảy máu và xuất huyết nặng.
Bảng 4.3 Kết quả xét nghiệm máu ngoại biên lúc chẩn đoán
Công thức máu Judith FM % NH Nam % NTM Hương %
Số lượng bạch cầu (BC) khi nhập viện có vai trò quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ của bệnh nhân và quyết định phác đồ điều trị Một số phác đồ phân loại bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính lymphoblastic (ALL) có BC ≥ 100 G/L vào nhóm nguy cơ rất cao, yêu cầu liệu trình điều trị tích cực hơn Ngược lại, phác đồ CCG 1961 chỉ phân loại bệnh nhân có BC ≥ 50 G/L vào nhóm nguy cơ cao, do đó, chúng tôi không phân nhóm BC như một số nghiên cứu khác Trong nghiên cứu này, bệnh nhân có số lượng BC cao nhất ghi nhận là 686,51 G/L Các phác đồ điều trị ALL nguy cơ cao đều lưu ý rằng khi BC ngoại biên đạt ≥ 50 G/L, cần truyền dịch cho bệnh nhân 3 L/m² da cơ thể/ngày để ngăn ngừa hội chứng tiêu khối u khi bắt đầu điều trị.
Luận văn thạc sĩ Y học chia số lượng BC thành 3 nhóm như trong bảng 3.5 tương tự của Judith
Bệnh nhân có số lượng bạch cầu (BC) tăng cao trên 100 G/L thường được truyền dịch liên tục hàng ngày cho đến khi số lượng BC giảm xuống dưới 50 G/L mới bắt đầu theo phác đồ điều trị Sự lấn át của BC non đối với các dòng tế bào hạt trong tủy dẫn đến tình trạng giảm BC đa nhân trung tính trong máu ngoại biên Điều này là nguyên nhân khiến trẻ mắc bệnh bạch cầu cấp (BCC) dễ bị sốt do nhiễm khuẩn kèm theo giảm số lượng BC hạt Do đó, trẻ sẽ được điều trị bằng kháng sinh phối hợp với hóa chất.
4.1.3 Đặc điểm tế bào tủy xương:
Phân loại BCC theo FAB vẫn được áp dụng tại Việt Nam, giúp định hướng cho các nghiên cứu tiếp theo như MDTB, cấy NST và FISH Trong bệnh bạch cầu cấp (ALL), L2 thường có tiên lượng xấu hơn L1, tuy nhiên, đặc điểm này không còn giá trị tiên lượng khi bệnh nhân được đánh giá dựa trên tuổi, giới và số lượng bạch cầu tại thời điểm chẩn đoán Đặc biệt, chỉ dựa vào hình thái tế bào có thể không đủ để đưa ra chẩn đoán chính xác, dẫn đến một số bệnh nhân được chẩn đoán nhầm là AML.
(bảng 3.7), nếu chỉ dựa vào hình thái tế bào thì tỷ lệ ALL thể L1chiếm 55%,
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TIÊN LƢỢNG BỆNH
Hiện nay, việc phân loại bệnh nhân dựa trên tiêu chí của NCI (Hoa Kỳ) vẫn được áp dụng, chia thành 2 nhóm nguy cơ dựa vào tuổi tác và tình trạng bệnh lý ngoại biên tại thời điểm chẩn đoán Tuy nhiên, một số phác đồ điều trị đã mở rộng phân loại này thành 3 hoặc 4 nhóm khác nhau.
COG (Mỹ), Study 8 (Australia) hay Ma-Spore (Singapore) bao gồm: thấp
(standard), trung bình (intermediate), cao (high) và rất cao (very high)[83, 86,
Một bệnh nhân không chỉ gặp phải yếu tố không thuận lợi như tuổi tác hay bạch cầu máu, mà còn thường đi kèm với nhiều dấu hiệu tiêu cực khác, bao gồm giới tính và nhiễm sắc thể.
MDTB hay tế bào T có mối liên hệ với các yếu tố không thuận lợi ở bệnh nhân, như BC máu tăng cao ≥ 50 G/L và giới tính nam Đặc biệt, nam giới có BC ≥ 50 G/L thường chiếm tỷ lệ cao trong nhóm bệnh nhân từ độ tuổi nhất định.
1- 10 tuổi so với nhóm bệnh nhân trên 10 tuổi nhƣng chỉ có số lƣợng BC ≥ 50
G/L và giới tính nam + BC ≥ 50 G/L là có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p
Trẻ nam thường có nguy cơ cao hơn với yếu tố tiên lượng xấu là bạch cầu máu tăng cao, điều này đóng vai trò quan trọng trong việc phân loại và điều trị bệnh bạch cầu cấp tính (ALL).
Các yếu tố như dưới lưỡng bội, MDTB 2 dòng, chuyển đoạn t(9;22) và tế bào T không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa (p > 0,05) giữa hai nhóm bệnh nhân trên và dưới 10 tuổi So sánh các yếu tố không thuận lợi giữa trẻ trai và trẻ gái cũng cho thấy không có sự khác biệt, với tỷ lệ gặp BC máu trên 50 G/L lần lượt là 58,6% và 54,8%, trong khi kiểu hình MDTB 2 dòng được ghi nhận.
23% và 21,4% (p > 0,05) Trẻ trai nhiều hơn trẻ gái với yếu tố dưới lưỡng bội là 16,1% và 4,8%, tế bào T là 14,9% và 9,5%, chuyển đoạn t(9;22) nhƣng cũng không thấy có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)
Luận văn thạc sĩ Y học
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ THEO PHÁC ĐỒ CCG 1961
4.3.1 Kết quả điều trị giai đoạn cảm ứng:
Theo phác đồ CCG 1961, bệnh nhân cần được kiểm tra tủy đồ vào ngày thứ 7 của quá trình điều trị cảm ứng để đánh giá hiệu quả điều trị Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ đáp ứng nhanh (RER) đạt 83,9%.
(75,8% TX1 và 8,1% TX2), đáp ứng muộn SER (TX3) là 16,1% So sánh kết quả này với tỷ lệ đáp ứng của nhóm nghiên cứu phác đồ CCG 1961 (RER là
71,4% và SER là 28,6%) thì thấy tỷ lệ đáp ứng nhanh của chúng tôi cao hơn
Số lượng BC non trong tủy vào ngày thứ 7 phụ thuộc vào khả năng đọc và nhận dạng hình thái tế bào của các bác sĩ xét nghiệm, dẫn đến sự khác biệt trong kết quả Hơn nữa, hiệu quả điều trị có thể khác nhau giữa các chủng tộc Để đánh giá chính xác sự tồn tại của lymphoblast trong tủy xương, nhiều trung tâm đã áp dụng kỹ thuật bệnh tồn dư tối thiểu (MRD), đang trong quá trình đánh giá nhưng đã cho kết quả khả quan MRD giúp xác định tình trạng lui bệnh của bệnh nhân, và BVNTƯ đã bắt đầu thực hiện MRD vào ngày 14 và 28 trong điều trị cảm ứng cho bệnh nhân mắc ALL tế bào.
Để đánh giá hiệu quả điều trị, kết quả lui bệnh vào ngày thứ 7 sẽ quyết định phác đồ điều trị tiếp theo cho bệnh nhân Những trẻ em có tiến triển hồi phục nhanh sẽ tiếp tục điều trị theo nhánh B của phác đồ CCG 1961, trong khi những trẻ có hồi phục chậm sẽ được điều trị theo phác đồ khác.
Tỷ lệ đáp ứng nhanh của chúng tôi trong nghiên cứu SER của CCG 1961 cao hơn so với nhóm nghiên cứu phác đồ CCG 1961 Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong trước 7 ngày trong nghiên cứu của chúng tôi lại cao hơn, với 3 trên 102 trường hợp so với nghiên cứu của CCG 1961.
Những bệnh nhân không đạt TX1 ở ngày 7 sẽ đƣợc kiểm tra tủy ngày
14 (bảng 3.14) Trong số 8 bệnh nhân TX2 ở ngày 7 đều đạt lui bệnh ngày 14
Luận văn thạc sĩ Y học
Theo phác đồ điều trị nhánh B của CCG 1961, trong số 16 bệnh nhân TX3 ở ngày 7, có 11 bệnh nhân đạt TX1 và 3 bệnh nhân đạt TX2 vào ngày 14, trong khi 2 bệnh nhân đã tử vong trước ngày 14 do nhiễm trùng và rối loạn đông máu Sau ngày 14, chỉ còn 14 bệnh nhân tiếp tục điều trị giai đoạn cảm ứng theo phác đồ SER Kết quả theo dõi cho thấy 6 trẻ kết thúc điều trị hiện đang sống khỏe mạnh.
1 trẻ tử vong trong giai đoạn cảm ứng từ ngày 15 đến 28, 2 trẻ tái phát tủy và
Bảy trẻ em đã tử vong trong quá trình điều trị do chảy máu và nhiễm trùng sau tái tấn công Tùy vào từng phác đồ điều trị, bệnh nhân sẽ được đánh giá tủy đồ vào ngày thứ 7 hoặc ngày thứ 14 Nghiên cứu của Arika M tại Nhật Bản từ năm 1988 đến 1999 với 116 bệnh nhân cho thấy kết quả lui bệnh vào ngày thứ 14 của tủy xương là 69 trẻ.
TX1 (59,5%), 25 bệnh nhân là TX2 (21,6%), 22 bệnh nhân là TX3
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy phác đồ CCG 1961 tiếp tục đánh giá tủy đồ sau 28 ngày điều trị cảm ứng Nếu tủy đồ đạt TX3, bệnh nhân sẽ bị loại khỏi phác đồ và chuyển sang điều trị tích cực chuẩn bị cho ghép tủy Trong số 90 bệnh nhân được kiểm tra tủy xương sau 28 ngày, 100% đạt kết quả lui bệnh hoàn toàn (TX1) Nghiên cứu của Schrappe M cũng chỉ ra rằng tỷ lệ thất bại trong giai đoạn này là 2,4%.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, số lượng bệnh nhân chỉ đạt 1041/44.017, có thể là lý do khiến chúng tôi chưa phát hiện được bệnh nhân không đáp ứng với điều trị ở giai đoạn cảm ứng.
4.3.2 Tác dụng phụ và độc tính của thuốc trong điều trị cảm ứng:
Giai đoạn điều trị cảm ứng sử dụng 4 loại hóa chất, dẫn đến bệnh nhân phải đối mặt với nhiều tác dụng phụ do giảm sản tủy, bao gồm sốt nhiễm trùng, thiếu máu và xuất huyết Các tác dụng phụ lâm sàng thường gặp trong quá trình điều trị là sốt giảm bạch cầu hạt, chiếm 59,8% trường hợp, và 11,76% bệnh nhân gặp viêm phế quản phổi.
Luận văn thạc sĩ Y học
Khoảng 27,45% trẻ em gặp triệu chứng đau bụng, thường liên quan đến việc sử dụng dexamethasone kéo dài, trong khi 11,76% trường hợp đau bụng đi kèm với táo bón và 18,63% với ỉa chảy Tác dụng phụ của hóa trị như nôn và buồn nôn xuất hiện ở 41,18% bệnh nhân Loét miệng xảy ra ở 50% bệnh nhân, với tất cả các trường hợp hóa trị đều có loét miệng ở các giai đoạn khác nhau Nghiên cứu của LT Phượng cho thấy 63,7% bệnh nhân có triệu chứng sốt nhiễm trùng.
Trong nghiên cứu, 30,9% bệnh nhân mắc nhiễm trùng phổi, 28,4% có loét miệng, 56,3% bị đau bụng, 55% nôn mửa, 47% bị tiêu chảy, và 7,5% gặp tình trạng táo bón Tỷ lệ các tác dụng phụ có sự chênh lệch nhưng không đáng kể, có thể do nghiên cứu của LT Phượng bao gồm cả bệnh nhân nguy cơ cao và không cao Bệnh nhân Lan, trong nghiên cứu điều trị bệnh nhân ALL nguy cơ không cao, chỉ sử dụng 3 thuốc trong giai đoạn cảm ứng nhưng vẫn gặp các tác dụng phụ tương tự như bệnh nhân điều trị 4 thuốc ở nguy cơ cao, với mức độ khác nhau Các tác dụng phụ này thường nặng nhất từ 7-14 ngày đầu của điều trị, sau đó giảm dần và trở về bình thường vào tuần thứ 4 Tình trạng kéo dài thời gian điều trị cảm ứng do nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng xảy ra ở 39/102 bệnh nhân (38,24%), dẫn đến quá trình điều trị tấn công kéo dài hơn.
Bệnh nhân trong giai đoạn cảm ứng thường gặp tình trạng giảm nặng bạch cầu hạt, dẫn đến việc 80/102 bệnh nhân được cấy máu trước khi điều trị kháng sinh toàn thân hoặc khi điều trị kháng sinh không mang lại kết quả, trong đó chỉ có 26,25% có kết quả cấy máu dương tính Nghiên cứu của PTH Thu cho thấy có 14/79 trường hợp được đánh giá là nhiễm trùng huyết.
Phƣợng có 15/42 bệnh nhân xác định đƣợc vi khuẩn gây nhiễm trùng huyết
BN Lan nghiên cứu về ALL nguy cơ không cao chỉ có 26 bệnh nhân cấy máu
Trong nghiên cứu về thạc sĩ Y học, có 8/26 trẻ em có kết quả cấy máu dương tính, cho thấy tình trạng nhiễm trùng huyết cao hơn ở nhóm trẻ được điều trị theo phác đồ nguy cơ cao do nhận liều hóa chất nhiều hơn Hầu hết các vi khuẩn phân lập được là vi khuẩn Gram âm, chủ yếu liên quan đến nhiễm trùng bệnh viện Trong số đó, có 4 trường hợp cấy máu phát hiện vi khuẩn Gram dương là Staphylococcus aerius Ngoài ra, một trường hợp cấy máu tìm thấy nấm Candida, và bệnh nhân này đã tử vong do nhiễm trùng nặng.
Phân lập vi khuẩn trong nghiên cứu của PTH Thu cũng chủ yếu là vi khuẩn trong bệnh viện [81]
Trong giai đoạn tấn công điều trị, bệnh nhân cần thực hiện xét nghiệm máu định kỳ hàng tuần hoặc thậm chí hàng ngày nếu tình trạng sức khỏe nghiêm trọng Chúng tôi đã tổng hợp sự thay đổi này dựa trên kết quả xét nghiệm máu thấp nhất của bệnh nhân, như được thể hiện trong bảng 3.16.
BC giảm nặng dưới 1G/L chiếm 57,85%, cho thấy phác đồ điều trị nguy cơ cao đã dẫn đến tình trạng giảm sản tủy nặng ở bệnh nhân, với hy vọng tiêu diệt hoàn toàn tế bào ung thư máu Hemoglobin giảm ở mức độ III (Hb từ 65-79 G/L) chiếm 47,06%, và lượng Hb không giảm nhiều hơn có thể do bệnh nhân đã được truyền máu khi Hb dưới 8 G/L và được kiểm tra sau truyền Tình trạng tiểu cầu giảm nặng cũng phổ biến hơn, với việc truyền tiểu cầu khi số lượng dưới 20 G/L L-Asparaginase (Leunase) là một loại thuốc được sử dụng trong điều trị.