Bé y tÕ đặt vấn đề U lympho ác tính không Hodgkin là nhóm bệnh tăng sinh ác tính dòng tế bào lympho với biểu hiện phức tạp về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lượng bệnh Bệnh phát sinh và phát triển chủ[.]
1 đặt vấn đề U lympho ác tính khơng Hodgkin nhóm bệnh tăng sinh ác tính dịng tế bào lympho với biểu phức tạp lâm sàng, mô bệnh học tiên lượng bệnh Bệnh phát sinh phát triển chủ yếu hệ thống hạch bạch huyết.Tuy nhiên,vì tế bào lympho cịn phân bố khắp nơi thể nên ULAKH phát sinh hệ thống hạch tổ chức bạch huyết dày, ruột, phổi, xương, vú, da ULAKH mười bệnh ung thư phổ biến nhiều nước giới Theo thống kê tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) 1988, tỷ lệ bệnh tổng số ung thư nam 4,3%, nữ 2,8% [5] Ở Mỹ ước tính năm 2005 có 56.390 trường hợp mắc có khoảng 19.200 trường hợp tử vong bệnh này, đứng hàng thứ loại ung thư Ở Việt Nam,theo ghi nhận ung thư Hà Nội bệnh có tỷ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi 5,2/100.000 dân, đứng hàng thứ loại ung thư với xu hướng mắc ngày tăng Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhóm tuổi 3540 50-55, u lympho ác tính khơng Hodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3 trường hợp [7] ULAKH bệnh ung thư có đáp ứng tốt với điều trị, với tiến phương pháp điều trị nh hoá trị, xạ trị, miễn dịch, ghép tuỷ xương Một số dạng bệnh chữa khỏi với tỷ lệ cao Tỷ lệ sống sau năm đạt từ 30-51% [3], [9] ULAKH chia làm nhóm dựa vào phân loại mô bệnh học WHO năm 2001 nhóm độ ác tính thấp (indolent NHL) nhóm dộ ác tính cao (Aggressive NHL) Khoảng 90% ULAKH độ ác tính thấp chẩn đốn giai đoạn III IV thường có lan tràn máu ngoại vi Với ULAKH độ ác tính thấp điều trị mức độ tối thiểu thời gian sang thêm trung bình bệnh nhân đạt tới 7,5 – năm 25% ULAKH độ ác tính thấp chung sang hồ bình với bệnh nhân mà khơng cần điều trị Với ULAKH độ ác tính cao, điều trị hố chất tối thiểu mang lại thời gian sống thêm cho bệnh nhân trung bình từ – năm Phương pháp điều trị ULAKH chủ yếu hoá chất, tia xạ kết hợp hố chất, hố chất phương pháp quan trọng Hiện phác đồ hoá chất sử dụng rộng rãi CHOP, R – CHOP, EPOCH Việc điều trị hố chất gây độc cho nhiều quan thể nh: gan, thận, phổi , da, đặc biệt máu quan tạo máu Bên cạnh bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, thời gian sống thêm kéo dài, tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đáp ứng tái phát sau điều trị lần đầu Theo số nghiên cứu, ULAKH độ ác tính thấp có khoảng 10 - 15% bệnh nhân tái phát hàng năm, - 10% bệnh nhân ULAKH độ ác tính cao khơng đáp ứng với điều trị, - 15% đạt đáp ứng phần, 20 - 40% tái phát sau đáp ứng hoàn toàn với điều trị ban đầu [19], [29] Vì chọn phác đồ điều trị phối hợp quan trọng Từ lâu tia xạ coi vũ khí có hiệu điều trị u lympho, giai đoạn sớm I, II Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn giai đoạn sớm xạ trị đơn thuần, song sè trường hợp không đánh giá hết tiên lượng, trường chiếu xạ không đủ khống chế hết nên việc tiến triển xa lúc xạ trị xảy Việc dùng hoá chất trước xạ trị sau cho kết tốt hơn, trường hợp lui bệnh khơng hồn tồn sau điều trị hoá chất, xạ trị biện pháp dự trữ cần thiết cho tất giai đoạn bệnh [5] Ở Việt Nam ULAKH điều trị chủ yếu bệnh viện K, bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh số trung tâm khác chủ yếu điều trị hoá chất Việc điều trị hoá chất kết hợp tia xạ cho bệnh thực thời gian gần đây, chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá kết điều trị phối hợp bệnh nói chung thể ULAKH độ ác tính cao nói riêng, chúng tơi thực đề tài bệnh viện K nhằm mục tiêu: Nhận xét sè đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH độ ác tính cao điều trị bệnh viện K từ tháng 1/2002 - 12/2006 Đánh giá kết điều trị ULAKH độ ác tính cao tác dụng khơng mong muốn phác đồ hố xạ trị kết hợp (hoá chất phác đồ CHOP xạ trị) Chương Tổng quan tài liệu 1.1 Cơ sở tế bào Các tế bào lympho có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn tuỷ xương, tuỳ theo biệt hoá tế bào theo chức năng, người ta chia tế bào lympho làm dịng: Dịng tế bào lympho B (có đời sống ngắn nên ln đổi mới, có vai trị miễn dịch dịch thể), dịng tế bào lympho T (có đời sống dài, có vai trị miễn dịch tế bào), tế bào NK (Natural Killer Cell- tế bào diệt tự nhiên) Mô lympho thể chia thành loại: - Mô lympho nguyên thuỷ tuỷ xương tuyến ức, - Mô lympho thứ phát bao gồm hạch bạch huyết, lách mơ khơng có vỏ bọc (mô lympho niêm mạc) Tế bào lympho B biệt hoá tuỷ xương, lympho T biệt hoá tuyến ức Các tế bào biệt hoá trưởng thành di chuyÓn đến tổ chức lympho thứ phát hay máu ngoại vi, nơi tồn có lympho B lympho T trung tâm phản ứng miễn dịch Tuỷ xương quan lympho nguyên phát thứ phát chứa lympho B lympho T trưởng thành, tế bào lympho đưa đến theo hệ tuần hoàn, hạch bạch huyết đơn vị chức mô lympho có vai trị chủ yếu nhiều chế bảo vệ thể Hạch lympho chia làm vùng: vùng vỏ (gồm nang lympho), vùng tuỷ (có nhiều xoang lympho) vùng cận vỏ nằm vùng vỏ tuỷ hạch (bao gồm mô lympho liên nang) Cả vùng vỏ tuỷ vùng tế bào lympho B, vùng cận vỏ vùng tế bào lympho T di động 1.2 Bệnh sinh ULAKH: Người ta cho ULAKH xuất phát từ quần thể dòng tế bào B T, bị kích thích giai đoạn trung gian q trình biệt hố Đa số trường hợp thuộc dịng tế bào B [5] Nguyên nhân sinh bệnh chưa chứng minh cách rõ ràng Tuy nhiên dựa quan sát dịch tễ người ta đưa giả thiÕt sau: - Những người bệnh bị suy giảm miễn dịch: Có nguy cao mắc ULAKH - Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thường nhiễm sắc thể, đặc biệt nhiễm sắc thể 14, 17,18 - Yếu tố nhiễm khuẩn: Virus Epstein - Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt trẻ em Châu phi Virus HTLV-1 tác nhân liên quan đến u lympho T da Nhiễm vi khuẩn Helico barter pylori (HP): Nhiễm HP làm tăng nguy mắc ULAKH tế bào B độ ác tính thấp dày (MALT) - Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH bạch cầu cấp tăng cao sau vụ ném bon nguyên tử Hiroshima - Một số tác nhân môi trường như: Hoá chất Dioxin thuốc độc tế bào, thuốc trừ sâu… 1.3 Đặc điểm lâm sàng ULAKH: - Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn khơng đau, khởi đầu thường hạch ngoại biên, phổ biển vùng cổ, nách, bẹn, số có hạch trung thất, hạch ổ bụng, có gan to, lách to Khoảng 20 – 30 % trường hợp ULAKH có biểu tổn thương hạch từ đầu: Da, đường tiêu hoá, xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú… - Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”: Sốt khơng rõ ngun nhân Vã mồ hôi đêm Sút cân > 10% trọng lượng thể vịng tháng Đơi có sẩn ngứa da - Bệnh giai đoạn tiến triển có số hội chứng triệu chứng: Chèn Ðp tĩnh mạch chủ hạch trung thất, đau xương xâm lấn, lồi mắt u hốc mắt Nói chung ULAKH biểu lâm sàng đa dạng khó đánh giá tiên lượng 1.4 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH: - Sinh thiết hạch chẩn đốn mơ bệnh học: Là xét nghiệm có giá trị định chẩn đoán phân loại bệnh - Huyết đồ: Đánh giá tình trạng máu ngoại vi - Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển tuỷ xương, xâm lấn tế bào ung thư tuỷ - Chất điểm u: B2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l LDH (Lactatdehydrogenase) xét nghiệm dấu Ên khối u, dù không đặc hiệu yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type GPB Định lượng men LDH huyết có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết phát tái phát sớm Giá trị bình thường 207 – 414g/l - Các số đánh giá chức gan, thận: Định lượng Ure máu, Creatinine máu, men Transaminase - Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiêu hoá, xương, chụp bạch mạch có định - Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh - Hố mơ miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại xác nguồn gốc tế bào B, T thể mô bệnh học mà trước không phân loại - Chụp PETscan đánh giá giai đoạn có giá trị, nhiên xét nghiệm đắt tiền chưa áp dụng rộng rãi 1.5 Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971): Giai đoạn I: Tổn thương vùng hạch tổn thương khu trú vị trí quan hạch Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên phía với hồnh tổn thương khu trú vị trí quan hạch hạch lympho vùng nó, kèm theo học khơng tổn thương vùng lympho khác phía hồnh Giai đọan III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho hai phía hồnh, có kèm theo tổn thương khu trú vị trí quan ngồi hạch kèm theo tổn thương lách Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ hay nhiều quan ngồi hạch kèm theo khơng tổn thương hạch lympho phối hợp, tổn thương quan hạch kèm với tổn thương hạch xa A Khơng có triệu chứng tồn thân B Có Ýt triệu chứng tồn thân kèm theo: Sót > 10% trọng lượng thể vòng tháng Sốt cao > 380 không rõ nguyên nhân Ra mồ hôi ban đêm 1.6 Phân loại mô bệnh học ULAKH: * Phân loại mô bệnh học ULAKH WHO năm 2001 Độ ác tính thấp (Indolent NHL) - ULAKH thể nang - ULAKH dạng tương bào - ULAKH vùng rìa - ULAKH vùng rìa lách - ULAKH bất thục sản tế bào lớn nguyên phát da Độ ác tính cao (Aggressive NHL) - ULAKH thể lan toả tế bào lớn - ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát trung thất - ULAKH thể nang tế bào lớn - ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn - ULAKH loại tế bào NK/T hạch - ULAKH dạng u hạt - ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu - ULAKH tế bào T ngoại vi - ULAKH tế bào T type ruột - ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B - ULAKH lan toả tế bào nhỏ khơng khía - ULAKH loại nguyên bào lympho - ULAKH loại tế bào T người lớn - ULAKH tế bào mantle - Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ - ULAKH loại mô bào thực - ULAKH thể tràn dịch nguyên phát * Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation = WF) Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982) Ưu điểm phân loại đơn giản, dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên áp dụng phổ biến ULAKH chia nhóm theo mức độ ác tính: thấp, cao trung bình; nhóm lại chia độ nhỏ, đánh số từ đến 10 Tiên lượng bệnh nặng dần kể từ độ đến độ 10 Độ ác tính thấp: Lympho bào nhỏ “WF1” Dạng nang, ưu tế bào nhỏ nhân khía “WF2” Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ to nhân khía “WF3” Độ ác tính trung bình: Dạng nang, ưu tế bào lớn “WF4” Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5” Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to nhỏ “WF6” Dạng lan toả, tế bào to có khía khơng có khía “WF7” Độ ác tính cao: Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8” Nguyên bào lympho “WF9” 10 Tế bào nhỏ, nhân khơng khía “WF10” 10 Một số trường hợp khơng điển hình hình ảnh mơ bệnh học xếp vào nhóm “khơng xếp loại” * Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hố mơ miễn dịch tìm tế bào đích) Những quần thể lympho bao gồm lympho B lympho T chủ yếu,ngồi cịn có tế bào khơng T khơng B(Natural killer-NK) Bằng phương pháp hình thái học khơng phân biệt được.Người ta dùng phương pháp kháng thể đa dòng (Ig phát kháng nguyên bề mặt tế bào) kháng thể đơn dòng (phát kháng nguyên đặc hiệu màng tế bào), gọi cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD) dể phân biệt 1.7 Điều trị ULAKH: Hai tiêu chuẩn để xác định chiến lược điều trị ULAKH vào kết chẩn đốn mơ bệnh học xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt hay không hội chứng B cần cân nhắc Phương hướng chung việc điều trị ULAKH kết hợp nhiều phương pháp, chủ yếu hoá xạ trị kết hợp 1.7.1 Phẫu thuật: Vai trò phẫu thuật sử dụng để sinh thiết chẩn đoán Trong số trường hợp phẫu thuật định để cắt bỏ khối u lympho hạch dày, ruột Ngoài u lympho biểu dày, ruột có nguy chảy máu thủng điều trị hố chất, để phịng ngừa biến chứng người ta cắt bỏ tổn thương trước hoá trị [7] 1.7.2 Hoá trị: ULAKH thường có biểu lan rộng từ đầu, chí bệnh tiến triển q trình xạ trị Do định hoá trị thường áp dụng cho phần lớn bệnh nhân Việc lựa chọn cho phác đồ điều trị dựa vào yếu tố: