Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và xác định mối liên quan của một số điểm đa hình gen agt với bệnh thận đái tháo đường

ImprovingGlobal OutcomesMLCT PCR-RFLP Mứclọccầuthận Kỳ thuật cất cnzym giời hạnPolymerase Chain Reaction -Restric Fragment Length Polymorphism RAAS 1 lộthốngrenin angiotensin aldosteron

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU DẠC DIÊM LÂM SÀNG, CẠN LẲM SÀNG

GEN JGTVỚI BỆNH THẬN DÁI THẢO ĐƯỜNG

Chuyênngành :Nộithận Tiết niệu

Trong suòt thời giun học tập và nghiên cừu thực hiện (lẽ tùi này tòi (lã nhận

(tược rãt nhiều sự giúp (là cua lành (lụn cơ quan, thay cô (tâng nghiệp, cãc bịnh nhãn, bạn bè và gia (linh thân yêu cua minh.

Tôi xin bày to lông biầ ưu sâu sấc đồi vời PGS ĨS Dộng Thị Vìỳl Hà Phó

khoa học (là tận tình giúp (lở (lộng viên tôi trong suôt tpiã trinh học tập thực hiện nghiên cữu góp ỳ và sưa chữa luận (in Dục biệt, tòi muồn (lành sự tri án tời co

cữu này.

Hà Nội (là tận tinh giúp (lờ tôi trong một lình vực hoàn toàn mới me vẽ sinh hục

Tòi xin chân thành cam ơn TUBS Nguyền Thị Thuỳ ỉlàng và tập thè các hác sỳ (liều dưỡng, kỹ thuật viên Khoa Khâm bệnh và Trung tàm Xét nghiệm Bệnh viện Da

Xin dược gưĩ lởi cam ơn (lén cức bệnh nhàn dà giúp tôi có dược cãc sô lieu

trong luận ân này.

Dậc biịl tôi xin chân thành câm ơn sâu sac den Ban Giâm Hiệu Phòng Dào tạo Sau Dụi học các thầy cô trong Bụ môn Nội - Trường Dựi học Y Hà Nội và lụp

thẻ càn bộ giáng viên cua Học vièn Y Dược học Co truyền Việt Nam dã ung hộ và

giúp dờ lòi về mọi mill dè lòi cõ ihẽ hoàn thành luân ùn này.

sự ung hộ dộng viên cua chồng, hai con luôn ớ bên tòi sự chia se khích 1c cua gia

thành luận án.

Tác gia

-c

Tỏilà Trần TI1Ị Thu Hương nghiên cửu sinh khoá33, Trường ĐạihọcY

HàNội.chuyênnghànhNộithận-Tiết niệu, xin cam đoan:

LDây là luận án do ban thân tôitrực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncua cô PGS.TS ĐặngThịViệtHà

2 Công trình này không trùng lập với bai kỳ nghiên cứu nào khác dãdượccòngbốtạiViệtNam

3 Các số liệu vã thông tin trong nghiên ciru là hoàn loàn chinh xác, tntngthựcvàkháchquan, dà dượcxácnhận và chap thuậncùacơ sư nưi nghiêncứu

Tỏi xin hoãntoànchịu trách nhiệm tnrớc phápluật VC nhưng camkếtnày

Hà Nội ngày OS tháng s nãm 2023

Người viết cam(loan

Trần Thị Thu Hương

Men chuyên dôi angiotensin (Angiotensin-convertingenzym)

Tỳlệalbumin niệu /crealinin niệu(albuminuria/ urine creatinine ratio)

ARB

ADA

Chẹn thụtheangiotensin(Angiotensin receptor blocker)

Hiệp hội Dáitháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes

Assosiation)

ADVANCE Kiêm soát bệnh đái tháo đường vàbệnh mạch máu: Đánh giá

kiếm soát bangPreteraxand Diamicton MR (Action in Diabetes

and Vascular Disease: Preterax and Diamicton MR ControlledEvaluation)

ACCORD Kiêm soát nguy cơtimmạch ờ bệnh dãi tháodường (Action to

ControlCardiovascularRiskin Diabetes)

ATI Thụthe angiotensin 11loại 1 (AngiotensinIIreceptor typ 1)BN

Dáitháođường

1luyết áptâmthu

1 luyếtáptâmtrương

IDF LiênđoànĐãi tháo đường Quốc IC (International Diabetes

Federation)

IFCC Liênđoànquốc tể về hoá sinh lâmsáng(International

Federation ofClinical Chemists)

ImprovingGlobal Outcomes)

MLCT

PCR-RFLP

Mứclọccầuthận

Kỳ thuật cất cnzym giời hạn(Polymerase Chain Reaction

-Restric Fragment Length Polymorphism)

RAAS 1 lộthốngrenin angiotensin aldosteron (Renin angiotensin

Nghiên cứu vềbệnhdáitháo dường ờVươngQuốcAnh(United

KingdomProspective DiabetesStudy)

JDCS Nghiên cứu về biến chứng bệnh dãi tháo dường Nhật ban

(JapanDiabetes Complications Study)

VADT Thư nghiệm VC cácvấn đề bệnh đái tháo đường các cựu chiển

binh (Veterans Affairs Diabetes Trial)

Lờicàm ơn i

Lờicamđoan ii

Danhmục các chừ viết tất iii

Mụclục iv

Danhmụcbang biêu, sơ đồ hình vẽ V DẶTVÁN ĐÈ 1

CHƯƠNG I TÔNG QUAN 3

1.1 Dại cương vềbệnhthận đái tháodường 3

1.1.1 Dịch tề họccùabệnhthậnđáitháođường 3

1.1.2 Cơ chc bệnh sinh của bệnhthậndãitháođường 4

1.1.3 Chấn đoánbệnhthậndáitháođường 12

1.1.4.Triệuchúnglâmsàng,cậnlâmsàngcuabệnhthận dái tháo đường.14 1.1.5.Quan lý và diều trị bệnhthậndáitháo đường 17

1.2 Da hĩnh genAGT, CMAỈ CYPỈ1B2 vả cơ ché bệnh học phàn tứ cua bệnh thậnđáitháodường 22

1.2.1 Dahìnhtại vị tri M235T cùa genJGT 24

1.2.2 Dahìnhtại vị tri (-I9O3)G>A cua genCMAI 26

1.2.3 Dahình tại vị tri (-344)T>C cua gen CYPi ÌB2 28

1.2.4 Cơ chếbệnhhọc phàn tư cua da hinhJGT M23ỈT. CMAÌ(-ì90ĩịG>A vàCYPJJB2 (-344)T>c gâyrabiến chửngthận ờ bệnh nhàn dãi tháo đường 30 1.3 Cácnghiên cứu về gen JGT CMU và CYPỈỈB2 33

1.3.1 Các nghiêncứutrênthếgiới 33

1.3.2 Các nghiêncứu trong nước 35

Chương 2 DÔITƯỢNG VÀ PHƯƠNGPHÁP NGHIÊN cửu 36

2.1 Đốitượngnghiêncứu 36

2.1.2 Nhóm chứngbệnh 37

2.2 Phươngphápnghiêncứu 38

2.2.1 Thiết kể nghiên cứu 38

2.2.2 Cờ mẫunghiêncứu 38

2.2.3.Thờigian và địa diêm nghiêncứu 39

2.2.4 Cáchticnhànhnghiên cứu 39

2.2.5 Các biển số trongnghiên cứu 41

2.2.6 Tiêuchuấnchânđoánvà tinh toán áp dụngtrongnghiêncửu 42

2.2.7 Kỳ thuật phântích đa hìnhgenJGTM235T CMAỈ(-19O3)G>Avã CYP11B2 (-344)T>C cho nhómnghiên cứu và nhómchứngbệnh 47

2.3 Xừ lý sổ liệu 55

2.4 Đạo dức trong nghiên cứu cua đề tài 56

Chương 3 KẼTỌUA 58

3.1 Đục diêm chung cua doi tượngnghiêncứu 58

3.2 Dậc diêm lãmsâng và cận lãmsàng của bệnhthận dái tháo đường ờbệnh nhãn đái tháo dường typ 2 60

3.2.1 Đặc diem lãmsàngcứabệnhthậnĐTĐơnhómnghiêncứu 60

3.2.2 Dặcdiêmcận lâm sàngcuabệnh thận D I D ơ nhómnghiên cứu 64

3.3 Mối liên quan giữa da hĩnh gen AGT M235T, CMA1 (-1903) G>A CYPÌỈB2 (-344)T>C vớibệnhthận DTDờ nhóm nghiên cứu 72

3.3.1 DahìnhgcnJGTM235Tvà mối liên quangiừacáckiêu gcn vớibệnh thận đái tháodường 72

3.3.2 Dahình gcn CMAỈ (-1903Xi>Avã mỗi lien quangiữacáckiềugcn vớibệnhthậndáitháo dường 75

3.3.3 Da hĩnh gen CYPIỈB2 (-344)T>C và mỗi liên quan giữa các kiểu gcnvớibệnhthậndáitháo dường 85

4.1.1 Đặc diem VC tuổi, giới tinhvà BMI 93

4.1.2 Thờigian mắc đáitháo dường typ 2 và yếu tố gia dinh 95

4.2 Đặc diêm lâmsàng vã cận làmsàng cua bệnhthận dái tháođường 97

4.2.1 Bàn về kiêmsoát glucose máucuanhómnghiên cứu 97

4.2.2 Bànvề kiếm soáthuyếtápvà biến chủngtim mạchỡ nhóm nghiên cứu 99 4.2.3 Bànvenguy cơ viêmthậnmạnờnhómnghiêncứu 103

4.2.4 Bàn về nồngdộACRvãmứclọc cầu thậncùanhõmnghiêncứu 105 4.3 Phân lích mỗi liên quan giữa da hình AGT M235T, CMA1 (-1903) G>A vã CYPHB2 (-344)T>CvớibệnhthậnĐTĐ ơ nhómnghiên cứu 108

4.3.1 Bàn ve đa hìnhAGT M235T và mối liên quan giữa kiêu gcnđồng hợptử cc vớibệnhthậnĐTĐỡnhỏmnghiêncửu 109

4.3.2 Mỗi liênquangiữa đa hìnhCMAJ(-1903)G>A với bệnh thận ĐTĐvà một so yen to nguy cơ gây tiến triển bệnhthận mạn ớ nhómnghiêncứu 112

4.3.3 Mối liênquangiữada hĩnh CYPÌIB2 (-344)T>Cvới bệnh thận DTD vã một số yếu tổ nguycơ gây tiền triềnbệnhthậnmạnờnhõmnghiên cửu 118 KẺT LUẬN 124

KIÊN NGHỊ 126

ĐÓNG GÓP MỚI 127

DANHMỰC CÒNG TRÌNHDÀ CÕNGBÓVÊDÈTÀI LUẬNÁN

TÀILIỆU THAM KHAO

PHV LỤC

Bang 1.1 Đặc diêm VC cácgiaiđoạncuabệnhthậndáitháo dường 14

Bang 1.2 Các thuốc diều trị hạ glucose máuchobệnhnhânđái tháođường

có bệnhthậnmạntheokhuyên cáo cùa KDIGO 2020.19

Bang 2.1 Tiêu chuân chán đoán giai đoạn cua bệnh thận ĐTĐ theo nồng

độalbuminniêuvàmức lọc câu thận 44

Bang 2.2 Công thức tinh vảphânloạialbuminniệutheo nồng dộACR 44

Bang 2.3 Tiêu chuẩn phânloại BMI 46

Bang 3.1 Độc diêm vềnhân trắc học cùa dối tượngnghiên cứu 58Bang 3.2 Đặc diêm về hút thuốc lá thòi gian bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ

typ 2 tiền sư gia dinh mẩc bệnh ĐTĐ vã lien sư gia dinh mắc

bệnhthậnmạn cùa doi tượngnghiên cửu 59

Bang 3.3 Đặc diêm ve huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trưong cua bệnh

nhânbệnhthậnDTĐờnhómnghiêncứu 60

Bang 3.4 Đặc diêm về một sỗ chi số xétnghiệmvềmảu.xétnghiệmnước tiêu

vã chúc nâng thận cua BN bệnh thận ĐTĐ ơnhóm nghiên cứu 62Bang 3.5 Đặcdiêm về một số chisố tể bào hồngcầumâuvàbạchcầumáu theo

giới tinh cuabệnhnhân bệnh thận ĐTĐ ớ nhóm nghiên cứu 64Bang 3.6 Độc diêm về chức nâng thận cùa bệnh nhân bệnh thận dái tháo

dưỡngtheo giới tinh ờnhómnghiêncứu 65

Bang 3.7 Đặc diêm VC glucose máulúcdói HbAlc theo giới tinhcua bệnh

nhânbệnhthận đãi tháo đường ớ nhómnghiêncứu.66

Bang 3.8 Đặc diêm về các chi số lipid máu và nguy co tim mạchtheo giởi

tinh cuabệnhthậnđãitháo đường ờnhómnghiêncứu 68

Bang 3.9 Mối liênhệgiừatuổi.giới,thời gian mắcĐTĐtyp 2 vànồng độ

ACRvới bệnhthận dãi thào đường cua nhómnghiêncứu 69Bang3.10 Mỗi liên quangiữahuyết áp tâm thu.huyết áp tâmtrương và nồng

độACR với bệnhthậnđáitháo đường ờ nhỏmnghiêncứu 70

Bang 3.12 Bang thống ké kiêugen vã tằn suất alcn cùa gcnAGT M235T ờ

Bang 3.15 Dặc diêm lâmsàngvà cận lãm sàng cua bệnhthậndãi tháodường

theokiêugcncc.TC.TTcuaAGT M235T 74

Bang 3.16 Bangthốngkèkiêugenvàtằnsuất alcn tại vị tri (-1903)G>A cua

Bang 3.17 Đặcdiêmphânbốtầnsuất kiêu gcnvàalcncuaCMAJ(-1903)G>A

cua nhómnghiên cứu và nhómchứngbộnh 76

Bảng 3.18 Phân tích mỗi liên quan giữa da hình CMAJ (-1903)G>A với

bệnhthận dái tháo đường ờ nhómnghiêncứu 76

Bang 3.19 Dụcdiem phán bố kiểu gen CMAÌ (-1903)G>A theo giói tinh

cua nhómnghiên cứu 77

Bàng3.20 Đặcdiêm lâm sàng vàcận làm sàngcùabệnh thận dái tháo dường

theocác kiêu genCMA1(-1903) G>A ờnhóm nghiên cứu 77

Bang3.21 Mổi liên quan giữa da hĩnhgen CMA1 (-1903) G>A với huyết ãp

tâmthu và huyết áp lâmtrươngcùabệnh nhân bệnh thậnD D 79Bang 3.22 Mỗi liên quan giữa đa lùnh gen CMAỈ (-19O3)G>A vói nồng độ

glucosemáulúc dôi và HbAlc cùabệnhnhânbệnhthận DTD.80

Báng3.23 Mỗi liênquan giìrada hình gen CMA1 (-1903) G>A với mức lục

cầuthậnvãnồngdộaciduricmáu cua nhómnghiên cứu 81

Bang 3.24 Mốiliên quangiữa da hỉnh genCMAỈ (-1903) G>A với lipid máu

cùa nhómnghiên cứu 82

CRP-hs , so lượng bạch cầumáu bạch cầu trung lính,bạch câu

lyinpho cua nhómnghiêncứu S3

Bang 3.26 Mối liên quan giừa mô hình kiêu gen (GA+AA/GG) của gcn

CMAJ (-1903) G>A với huyết áp glucose máu lúc đói llbAlc

lipidinãu và CRP-hs của nhómnghiêncửu 84

Bang 3.27 Bang thống kê kiêu gcn và tần suất alcn cúada hình CYPJJB2

(-344) T>ccuanhóm nghiên cứuvảnhómchứngbệnh 85Bang 3.28 Đặc diêm phân bố kiêugen vã alcncùa CYP1ÌB2 (-344)T>C cua

nhómnghiêncứu và nhómchứngbệnh 85Bang 3.29 Phân tích mối liên quan giừa da hình gen CYP11B2 (-344)T>C

vớibệnhthậndáitháo dường ờnhómnghiên cứu.86

Bang3.30 Đặcdiêmphân bố kiêugcnCYPI1B2 (-344)T>Ctheo giới tinh 86Bang 3.31 Đặc diêm lâm sàng,cận lâm sảng cùa bệnh thận DTD theo các

kiêu gcn CYPỈỈB2(-344)T>C ờ nhómnghiêncứu.87Bang 3.32 Moi liênquangiừakiêu gcn cùa CYPIỈB2 (-344) T>c với huyết

áp tâmthu vã huyết áp lâm trương của nhóm nghiên 88

Bang3.33 Mối liênquangiừa kiêu gen TT cua CYPÌ1B2 (-344)T>C vời nồng

độglucose máu và HbAlc cùabệnhnhànbênh thận ĐTĐ 89

Bang 3.34 Mối liênquangiừacáckiều gen CYPJ JB2 (-344) T>cvới nồng

acid uric máu và mức lọccầuthậncua BN bệnhthậnĐTĐ 90

Bang 3.35 Mối liênquangiữakiêugen TT cuaCYPỈ ỈB2 (-344)T>C với rỗi

loạnlipidmâu cùa bệnhnhãnthậnĐTĐ ờ nhómnghiêncứu 91Bang 3.36 Mối liên quan giữa mô hình kieu gen TT so với TC+CC cua

CYP11B2 (-344)T>C và huyết áp HbAlc và tinh trạng rối loạnlipidmáucũabênhnhânbệnh thận ĐTĐ ờ nhỏmnghiêncửu 92

-aldosterone dàn đếntânghoạt độngcua Angll ớ bệnhthậnĐTĐ 5Hĩnh 1.2 I linh ánh ve sự thay đỏi cấuinkhàngrảo màng lọc cẩu thận 7

Hình 1.3 Sơđồmôtá quá trình tạo racácsan phẩm glycation (AGE)vả hiệu

ứng chuyên hoá các chất trung gian trong bệnhcầuthậndo ĐTĐ 8

Hình 1.4 Tóm látcơ chế bệnh sinh cua bệnhthận ĐTD 11

Hình 1.5 Dien tiễn tự nhiên của bệnhthận DTD 17Hình 1.6 Vai trò cùagenJGT, CM4Jvà CYP1ỈB2 trong chuỗi tin hiệutống

hợp Angll trên hệthốngreninangiotensin aldosteron 23

Hình 1.7 Cấu trúc cùa proteinAGTvà vị trì đa hìnhgcnJGTM235T 25

Hình l.s Mô tá hoạt động cùa các tin hiệu trên trụcAng(1-12) Chymasc ớ

mạchmáu và tim cũa con người 26

Hĩnh 1.9 Hình ánh hoạt dộng cua enzym Chymase vã enzymACE trên tiêu

băn mô bệnh học cầuthậncuabệnhnhânbệnhthậnĐTĐ 27Hình 1.10 VỊ tri cua gen CMAJ trẽn nhiêm sấcthê sổ 14 28

Hĩnh 1.11 Vị tri cua gcn CYPÌ ÌB2trẽn nhiễm sắc the sổ 8 29

Hình 2.1 Hình anh DNA sau tách chiết từ mâu ngoại vi vãdiện di san phầm

PCR trêngel agarose trong nghiêncứu 49

Hĩnh2.2 Hĩnh anh diện di DNA lông số cùa nhómnghiên cửu 50Hĩnh 2.3 Ket quadiện di sán phàm cat enzym cua đa hình M235T gcnAGT

trẽnmầubệnhnhảnbệnh thậnĐTĐvớicáckiêu gcn khác nhau 5ỉ

Hĩnh 2.4 Hình ánh giái trình lự xác định SNP M235T gen AGTirên mau

bệnhnhânbệnhthậnĐTĐ cua nhóm nghiêncứu 52

Hĩnh2.5 Kết quá diện di san phẩm cắt enzym cua da hình G>A

(-1903) promoter gen CMAỈ trên mẫu bệnhnhân bệnhthận ĐTĐ

với các kiềugen khác nhau 53

trẽnmầubệnh nhânbệnhthậnĐTĐ cua nhómnghiêncứu S3Hĩnh 2.7 Kết qua diện di san phẩm cat enzym cua da hình T>C(-344)

promoter gen CYPl 182 trên mầu bệnh nhân bệnh thận ĐTĐ cùanhómnghiên cứu 54

Hỉnh 2.8 Hĩnh anh giai trinh tự xác định SNP T>C(-344) promoter gen

Hình 2.9 Sơdồ qui trinhcácbướcthựchiện trong nghiên cửu 57Hình 3.1 Đặc diêmsư dụngthuốc hạ huyết ãp cùa bệnh nhãn nhómnghiên

DTĐ ờ nhómnghiêndìutrong 5 năm gần nhất 66Hĩnh 3.6 Dặc diem VC nồng độ HbAlc theocác mứcđộcua bệnh thận ĐTĐ

ờnhómnghiên cứu trong 5 năm gần nhắt 67Hình3.7 Mối tươngquangiữanồngdộACR nướctiêuvã mức lọc cầu thận

cua bệnhnhânbệnhthậnD I Dơ nhóm nghiêncứu 71

DẠT X ÁN DÈ

Bệnh thận dái tháo đường(Bệnh thận ĐTĐ) là một trong những biến

chửngnghiêm trọng dotàngglucose máu mạn tinh gâyra vã ánh hương xẩu

tới sự xuầt hiện lien triển cùa các biến chứng mạn tính khác như rối loạn

chuyên hoá lipid,tâng huyết áp,bệnh lý tim mạch hoặc có thè dần tớitânphể

vã tư vong sớm cho người bệnh dái tháo dường12 Tlieo cơ sờ dử liệu cuaHiệp hội Dái tháo dường Hoa Kỳ năm 2021 tý lệ bệnh nhân mắc suy thậngiaidoạn cuốido dái tháo dường ngày càng tăngtrên toàn thế giới, từ 22.1%nãm 2000 tânglênđen 31.3% nám2015s

Điềutrị bệnhthận dái tháo dường kháphứctạp và lốn kém.Chiphídiềutrị trung binh tính theo dôla Mỳ (S) trong 2 nămchomộtbệnhnhân bị bệnh

thậndáitháo đường giaiđoạncuốipháiđiềutrị thay thế thậnnhưghépthậnlà

SI0.753 vã lọc máu lã $7.419 trong khi chi phi điều trị cho một bệnh nhânbệnh thận đái tháo dường chưa phai diều trị thay thế thận là $2,150 và một

bệnh nhânđáitháo dường làS6454

Một trong sỗ các thuốc dược khuyển cáo sử dụng diều trịchobệnhnhân

bị bệnhthậndái tháo đường là thuốc ửc chếmen chuyên angiotensin(ACE-I)

và thuốc ứcchế thụ theangiotensin (ARB) trong bao vệ thậnnhưhạ huyết áp

vả giam protein niệu tuy nhiên không phái bệnhnhân nào cũngdãpứng tốt

khi diêu trị với những thuốc này6.Cácnhã nghiêncứu còn chothấy có một tý

lộ bệnh nhân dái tháo đường typ 2 mặc dù dược kiêm soát tot glucosemáu nhưng bệnh thậnđãi tháo đường vần phát tricn và tiêntriênđensuythậngiaiđoạncuốiớcác dân lộc khác nhau* ộ Sựkhácbiệlnãykhiếncảcchuyêngia

nghĩ đến yếu tố di truyền có the anh hương đến kếtquadiều trịbệnhthậndáitháo dường, trong dó có da hĩnh genJGr CMAỈ và CYimB2™XX2Vi.

Gen AGT, CMAi và CYP1JB2 có các da hình nucleotide dơn (Single nucleotid polymorphism - SNP)tạora các isoenzym có thuộc tinh động học

khác nhau tham gia vào các chuồi tin hiệu khác nhau cua hệ thống

rcnin-angiotensin -aldosteron Gen AGT mả hoá glycoprotein AGT một tiền chatcho chuồi phán ứng hoạthoãhệthốngrenin-angiotensin -aldostcron tham gia

tống họpangiotensin II vã aldosterone14 Gen CMAỈ mà hoá enzym Chymase

đà đượccácnhàkhoa học chửngminh có tham gia vào quá trinh xúc táctông

hợp angiotensin II ờ bệnh thận dãi tháo dường, và bói Chymase hoạt dộng trong maomạchmáu thận, cầu thận mạnh mẽhonso với ACE nên có thê gây

ra viêmthận, xơ hoả thận15 GenCYPJJB2 màhóaenzym CYPÌÌB2 có vai

trò xúctác lỏng hợp aldosterone" là một trong các yểu tố nguy cơ gây rarỗiloạnchuyênhoálipid,tâng huyết áp vàliếntricnbệnhthậnmạn17

Hiện nay ờ Việt Nam chưa cỡ nhiều nghiên cứu VC đa hình gcn ớ bệnhthận đái tháo dưỡng Xuất phát từ nhu cầu thực tế nghiên cứutim kiểm mối

liên hệ giữa da hình gen với bệnh thận đái tháo dường có thê sè giúp lienlượngdiềutrịcho từng bệnhnhân hay một nhóm người mang bệnh,chúngtôithựchiệnnghiên cứu "Nghiên cừu đặc diêm lâm sàng, cận lâm sàng vã xác dịnh môi Hên quan cùa một sô diêm da hình gen AGT vói bệnh thận dái

tháo dường "với 2 mục tiêu:

I Mô tã dậc dục diêm lãm sàng và cận lãm sàng cua bệnh thận dái tháo

2 Phàn tích mồi liên quan cua da hình gen AGT M235T, CMAH-ì90ỉịG>A

và CYP11B2 (-344)T>C với bệnh thận dài thào dường a nhỏm bệnh

nhân tighten cữu.

-c

Chương I TONGQUAN

1.1 Đạicươngvềbệnh thận (lái tháo đường

Bệnh thận ĐTĐdanggia tâng nhanh trẽn toàn thế giớitrong đó có Việt

Nam dongày càng có nhiều người mắc bệnh dái tháo đường typ 2 Bệnh dàtro thánh một vấn dề nghiêm trọng vi ngày càng có nhiều người bệnh thận

ĐTĐ bị suy thậngiaiđoạncuối cần diều trị thaythếthậnsuy.làm gia tângáplực về nhân lựcvà tài chinhdối vói hộ thống y tế cua nhiều quốc gia Việc

nghiên cứu tìm kiềm các yếu tố giúp tiênlượngđiểutri hoặc cỏ the ngànngừatrìhoànbệnhthậndo đái tháo đường lientricn sè cóỷ nghía quan trọng trongcông tác chămsóc sức khỏe cho người bệnhvà ngành ylể

1.1.1 Dịch tễhụccùabệnh thận dái tháo đường

• Trên the giới: Tỷ lệmắc bệnh ĐTĐ chiếm 8% đến 10% dân sổ toàn cẩu:s.ĐTĐ lã yếu lổ nguycơ chinh gây lãng tý lệ mắc bệnh thậnmạn(Ví dụ ờ Canadanăm2021 tý lộ bệnhnhàn ĐTĐtyp 2 có bệnh thận mụnchiếm 47,9%19) BiếnchửngthậndoĐTĐ là nguyênnhânthườnggập nhất cùasuythậngiaiđoạn cuối

ờ nhiều quốc gia.trongdóƯ Nhật (43.2%),Hoa Kỳ(44%) và Malaysia(49%) '°,

về tý lộ albumin niệu dương tính doĐTĐ typ 2 ớ người châu Á cao hơn sovới người châu Âu datrang, vi dụ ty lệ microalbumin niệu chiếm 43.2% và

macroalbumin niệu chiếm 12.3% ờ người châu Ả, trong khi ơ người chàu Âu

da trắng có tý lệmicroalbuminniệu chiếm 33.3% vàtỷ lộ macroalbumin niệu

chiếm 7.6%:1

• Ớ Việt Nam: Nghiêncứucua Hà Thị Hồng Câm vàcộng sự năm2013tại Bệnhviện Lãokhoa Trung ương có kết qua xét nghiệm ACR dương tinh ơ người ĐTĐ typ 2 cao nhất ơ nhõm tuổi dưới 60tuổi vớity lộ chiếm 52,2%“ Tảcgiã Trần Nam Quân 2015, nghiên cửu trẽn 252 người mắc ĐTĐ typ 2

phát hiện lầndầu tại KhánhHoà có tylệ microalbumin niệuchiếm 18.3%'’

Tác gia Nguyen Vãn Tuấn 2021 tý lộ microalbumin niệu ó bệnh nhân đáitháo đường typ 2 chiếm 66.7%2‘.

1.1.2.Cơ chế bệnh sinh cũa bệnh thận dái tháo dường

Bệnh thậndo đái thào dường typ 2 lá mộtbệnh lý da yếulổ,trongdó có

hai yếutổ quan trọng gồm yếu tố di truyền25 vã các rối loạn do tăngglucosemáumụn tinhgãyrabiến đôi cấu trúcthậnvãrối loạn chức năngthận26

1.1.2.1 Các rốiloạn do tăng glucosemáu ớbệnh thận dái tháo dường

11) Tùng lọc cầu thận rờ hoạt hoả hệ thắng renin angiotensin aìdosteron

Tảng lọc cầu thận (glomerular hypcrílltration)xuất hiện ớ giai đoạnđau

cua bệnh thận ĐTĐ khi glucose máu lãng gãy tâng lưu lượng máu đen cầu

thận Theo co chềdiều hoả ngược cầu -ổng thận, các maomạch đen thận sẽ

giàn ra nhầm giúp cân bang duytri ãp lực lọccầuthậnkhi có sự thay dôilưu

lượngdòngchay Đồng ihời, sự gia tángđồng vậnchuyên nalri-glucosc dầnđengiãnmao mạch dền thận vã lãngIOCdộdông chay gãy tàng lọccầu thận Kct hợp tánginsulinmáu vàtàngAng II lụi cầu-ongthận gãy lãng tái hấpthunatricụcbộ ờ ống lượn gần* ;s Nghiên cứu cuaSatoh M vãcộng sự (201 or

chothấy ờ nhùng conchuộtsau4 đến 8tuầndược gây bệnh đái tháo đường cóhiệnlượngtánghoạt động cũaAngII ròrệttrẽncãc tế bàogianmaomạchcầuthận Các maomạch đen cầuthậngiànno to nhưngcác maomạch đi ra lừ cầuthận co thấtlại gày ứ trệ irong bómaomạchcầuthận trong khi lưu lượnghuyếidộng den thận lâng dần den táng áp lực lọcờ cầu thận gày nên tôn thương

màng lọc cầu thận

Chi sau một thòi gianngần do glucose máutângmạn tinh cáclểbào nội

mõ mao mạch cầu thận giam nitric oxide vã tănggiái phóng cndothclinl gày

co mạch Cơ che diều hoà ngược cầu -ong thận bị mất cân bằngdầnden tưới

máu o thận giam gày hoạt hoả hệ thống renin - angiotensin- aldosteron vã

AngII tảng sinh gãy comạch và tàng huyết áp hệ thống502 ':

Quá trình hoạt hoá hệ thống renin- angiotensin - aldosteron (RAAS) ờ cầu thậndotàng glucose máu"(tược mô ta tụi /tình IJ” :

Hình 1.1 răng glucosemáu và quá trinh hoạt hoá K AAS dẫn đến tảng

hoạt độngcũa Angll ớ bệnh thận đái tháo đường2*

cạnh cầu thận tâng tiết renin lừ các hụt tế hào (tự trừ Quá trinh này lạo ra một

thận làm tăng lãi hấp thu Na', co thắt mao mạch (ti lữ thận (efferent

arĩerioles-EA) gây tàng huyểt àp hẻ thong.

Ang 11 tàng sinh ờthận gây hoạt hoá phosphatidylinositol và kích hoạt

proteinkinase c (PKC) các yếu tồ tiền viêm thúcđẩyquá trinh thực bào tạilớpbiêu mõ màng dáy câu thận Dàn đen sự mat cân bangdiều hoả cácgổc tự

do cua ty thè lớp te bảo biêumỏvãlớp te bào này sc chétrụngdằn gãythoátalbumin ra nước tiểu’’ ” Trong giai đoạn đầu cũa bệnh thận ĐTĐ albuminniệu cỏ the xuất hiệnthoáng qua vàmất di khiglucosemáudượckiêm soát'4

(2) Tòn thương màng ỉọc cần thận ờ bệnh thận (tài thào (tưởng

Mảng lọc cần thận cỏ cẩu tạo gồm 3 lớp chi cho nước vã cãc chất có trụng lưựngphân tư thâpnho hon albumin đi qua tuy nhiên sau một thời gianlảng glucose máu mụn tinhthi cấu trúc cua màng lọc cầu thận bị thayđỏii?,

biêuhiệnnhưsau:

• Lóp tểhào nội mô cũa mao mạch cẩu thận (endothelial cells): làlớp

te bâo chuyênbiệtglycocalyxchu ycu bao gồm glycoprotein,proteoglycanvàmột số protein cẩu trúc khác Khi glucose máu lãngcaovà lưu lượngmáuvềcầu thậntàng thi lóp tẽ bào chuyên biệt glycocalyx giản móng nhưng glucose

máutãngmụn tinh thi điệntíchmãng bị thayđỗi vã bầt kỳ sự thay dối ve cấutnk lớptề bào nội mô hoặc thay dối điệntích màng tế bào đều dần đến thoát

albumin vào nướctiêu 6

• Màng đáy cầu thận (Glomerular basement membrane) có cầulạochuyếu bơi colagcns IV, laminins gắn với proteoglycans, cẳu trúc cùa màng đáy

cầuthậnchi cho lưu thòng huyết tương và các chất hoãtankíchthước nho hơn

albumin di qua Trong giaiđoạn đầu cùa bệnhthận ĐTĐ.lưu lượngmáu đển

thận táng dê thích ứng thận táng ca về trọng lượng cũng như kích thước và albumin niệu xuất hiện thoángqua Nhưng lãngglucosemáu mụn linh sèdần

đến tângsinhchấtgianmạch và dầy màng đáy cầu thận gây xơ hoá cầuthận’'

Hiện tượng này làmmất di tinhchọn lọccuamàng đáy cầuthận dản dển thoát

albumintừ huyết tương vào các khoanggian mạch và albumin niệuxuất hiện trường dien

• Lóp tế bào biếu mô (Podocytes): hay gụi là lế bào có chân ‘‘hình sao" phu lên màng dáytạora nhùng khe hơ chi khoang70A: de dịch lọc di qua ơnhùnggiaiđoạndâu cua bệnhthận do dái tháo dưỡng, lớp tê bào cỏ chân phiđụi sau rơi rụng dần làm cho khoang trổng giữacác lề bão rộngracúngvới sự

r^.-thay dối điện tích anioncuamàng dây cầu thận lã các yếu tốnguy co chinhgâythoát albumin vào nướctiều'7.

Sựthay dôi câutrúc mãng lọccầuthận ờ giai đoạn đâu cua bệnh càu thận

dodáitháo đường (dược mô lu 11 ong Hình 1.2):

• Hồng cầu Sinh lý bình thường Bệnh cầu thận đái tháo đường

Hình 1.2 Hình anh về sự thay dồicấu trúc hàng rào mànglọc cầu thân'5

I lậuquàcùa tôn thương màng lọccầuthậnlàdòrialbumin huyết tương

vàonướclieu.Microalbumin niệuxuấthiện trong nước tiêuchi lã tạm thời vãmất di khi kiêm soát được glucose trong máutrơ ve mức binh thường.Saudó.albumin xuất hiệntrơ lại trong giaidoạnbệnh thận làmsàng với proteinniệu

trưởng dien là hậu qua cuaglucosemâucaoliêntục'

(3) Tăng cào chầĩ chuyến hoá n ung gian ờ bệnh thợn đài thào dường

AGEdược tông hợp với sổ lượngnho trong đicukiệnsinh lý binh thường

và glucose mâu tăng kéo dài sẽ gây hiện tượng glycosyl protein mạnh hon

thôngqua con dường không enzyms Mộtvi dụ HbAlc là mộtdạngAGE do

glycosyl hoá hemoglobin có vai trò quan trọng trong chân doãn sự ón dinh cua glucosemáu (binh thường HbAlc chiếm dưới 6.5%tỏng sổ hemoglobin)

Quá trinh tạoracác san phẩm AGE vã hiệu ứng cua chuyếnhoácảcchất

trung giando nồng độglucose trong máu cao "được mò fa trong Hình ỉ 3" '6

hiệu ứng chuyến hoácácchất trung gian trong bệnhcầu thận do ĐĨĐ :í

VỞ! các phân lư protein can trúc khung ngoại bào bang cách ngưng tụ một loại

phiên mã như nuclear factor k B (XE k B). (lan (len lảng sinh chằt gian mạch ngoại bào (ECM- extracellular malt IX) Tề bào thận bị tôn thương (lo DTD (tược mõ la

Khi nồng độ glucose trongmáu tâng cao dần đen quá trinh glycosylhỏa protein tạo ra da dạngsan phàm AGE tại cấu thận và tảng sinh te bào

gianmaomạch cầu thậndănđến màng dãy cầu Ihận dầyhcm Hiệu ứngcùa

rối loạn cấu trúc cẩu thận sêgãy tôn thương tếbãonội mó mạch mâu kich thích sinh racác ycu to lienviêm Vi dụ AGEkích thích tángsan sinh cáccytokin, yếu tố tâng trườnggây xơ hoá mạch máu và giam sán xuất nitric

oxid Các thụ the dặc hiệucuaAGEdượctìmthấyờ mò cùa vòng mục mất

thân kinhngoại vi và mạch máu cua người bệnhdãi tháo đường Tại thận

AGEs tích luỹờcác khoang gian mạchvà biêu mó ốnglưựn gần'9

• Táng sorbitol và fructose

Ớngườikhoe mạnh chuyên hoá glucose theo con dường polyol dóngvai

trô thứyếu thi trong mòi trường glucose nội bào cao chuyên hoá glucose theo

con đườngpolyol là chuyếu Khi nồng độ glucosequácao sè có một phầnchuyên thành sorbitol thông qua vai trô cua enzymAldose Reductase Tảng

nồng độsorbitol nội bào dần đen tănghiệuứng thâm thầu cua thuỷ tinh thêvà

vông mạcmắt bị thoái hoádiễnranhanhhơnơngườibệnhthậnD I D'0

(4/ Tảng biếu lộ các yếu lồ tảng trướng ờ bệnh thận dãi thào đường

• Yelltổ tâng trưóug chuyển dạng TGF |h

TGF-pi (Transforming Growth Factor-betaj} còn gọi là yếu tổ tăng

trường chuyên dối-betai làmột cytokine đa chức nãng thuộc họTGF-p dóng

vai trò quan trọng kiêm soát nhiêu quá trinh sinh học trong cư thênhưmiễndịch trong biệt hoá thoáihoávãphànchiate bào41

Catherine KH và cộng sự (2015)'’ nghiên cứu thực nghiệm kích hoạtbiến thêTGF-pi trên chuột bị đái tháodưỡng, quan sátcâu trúc thận khi tâng

nòng độTGF-pi theocácmửcđộ so vớibinh thưởng 10% 60% 100% 150%

và 300% Kếtquanghiên cứu chothấy có mối tương quanýnghĩagiữa TGF-

P1 với tổnthương thận, vảcụ thể klũ TGF-pi biển đỏi 10% thicầutrúcvãchứcnăng cua thận chưa cỏ sự thay dối nhưng khi TGF-Pi biển dôi dến 300% thi chuột dáirat nhiều vã thanh thai crcatinin niệu giam xuồng 1/3 bàixuấtalbumin

niệutảnglên gấp 20lầncùng với nùngđáycầuthận dày lèn KhigiamnồngđộTGF-0]dầnxuống 150% 100% và 60% thi lớpte bào có chân trênnũnglọccầu

thận giam tôn thương và nongđộalbumin trong nướctiêucùng giam dan

Nghiêncứu CU3 tácgia Nguyễn Vân Tuấn nàm 2015 trên bệnhnhân bị

bệnh thậnmụn.kểt qua nghiên cứu cho thấy nồng độ TGF-P1 huyết thanh tângngaygiaiđoạn dầu cúa bệnhthận mạn, vànồng dộ TGF-01 huyết thanh tâng

dần theo các giai đoạn cùa bệnh thận mạn có sự khảc biệt với p <0.001‘‘ TGF-P1 lã một trong các yếu tố nguycơgâybiến dổi mãng lọc cầu thận như

gãy xẹp và xơhoả câu ong thận dẫn den giam be mật lọc cua các tiêu maomạch cầu thận26 42 gâysuy giam mức lọc cầu thận

• Yen tổ tăng trướng nội mạc mạch máu

Yếu tổ tâng trướng nội mạc mạch máu ị Vascular Endothelial Grow th

mãng lọccua cầu thận VEGFhoạtđộng mạnh ớ giaiđoạn dầu cua bệnh thận

ĐTĐvà giám dần khicầuthậnxơhoá,mất hoàn toànkhicằuthận xơ cứng11

(5) Tàng hoạt động cùa các yếu tố gày Vìẻm mạn tinh ớ b(mh thận Ỉ)TỈ)

Bệnh thận DTĐ diễn tiến điên hình SC gãy tãng bài xuất albumin niệu

nhưng quá trinhtãi hấp thu albumin cùa ốngthậnrất hạn chế bơ! ốngthậnđà

mat dãn tinhdàn hóido cảc rỏi loạn cua táng glucose mâu mạn tinh Dođó

albumin niệu có thê tích luỹ lụi trong các khoangkẽcuaốngthận và khoanggian bào gàyphanứng viêm tại chỏ Ngoài ra.tồndưglucose tại thậncùng

cỏ thegây ta nhiễmđộclể bão thận dần đenxâmnhậpcáclebão viêm có thê

gây hoại tư nhú thận cấp45 thôngqua các chảioxy hoá, các yểu tố hoại lư khói

u(TumorNecrosis Factors -TNFa) và các te bào miễn dịch Xẽt nghiệm phát

hiện glucoseniộu có thè gặp trẽn những bệnh nhân có glucose máu tăngcao

vượtngưỡng tái hấp thu cua thận, hoặcbệnh lýống thận anh hưởngđến quá

trinh tái hấpthuglucoseơ bệnh nhãn bị bệnhthậnĐTĐ.Tảngsinh cytokine tiền viêmMCP1 TGF“P đượcnhậnthấy rỏ ờ giai đoạncuốicùa bệnh thậnĐTĐ;'.

Các yêu tồ chinhtrong co che bệnh sinh cua bệnh thận đái tháo dưỡng

"được trinh bày lại hình l.-ỉ

Hình 1.4 Tóm tắt cưchềbệnhsinhcúabệnh thận đái tháo đường16

Các nghiên cửu dịch tẻ học và lâm sàng đã chothấy có yếu tồ gia dinh

cua bệnhthậndáitháo đường4 Sựnhạy cam di truyền vói bệnhthậndáitháo

đườngcua mồi người bệnh có thê khác nhau trong các môi trường bat lợi

khác nhau (vi dụ như lỏi sông,chè độ ản uông, thuôc ) Vi vậy Sựlương

tác đa yếu tố bất lợitrong mòi trườngsống gây nên rối loạn chuyếnhoá khá

phứctạp ờ bệnhnhânbệnhthậndáitháo đường45 49

Nhữngnămcuối the ky 20.công nghệ sinh học dà phát triên vóitổc độ nhanh chóngvãdụt dược nhiều thành tựuto lớn về lý thuyết cũng nhưthực

tièn.Trong lĩnh vựcY học kỹ thuật gcngiúp con người phát hiện dượccánnguyêncua một số bệnh nan y và cần phái nghiên cứu pháttriến các phương

thuốc mới đậc trị bệnh Đặc biệt, điêu trị bệnh theo cá thè đang được quantàm vi phươngphápnày có thẻ giúp diềutrị bệnh mộtcách chính xác và hiệu

qua nhắt Nghiên cứu sư dụng các kỳ thuật di truyền phân tích bộ gcn góp

phân trong đánhgiãnguy cơ, dựphòng, chânđoánsớm và tiên lượng diêu trị

cho nhiều loại hình bệnh trong đó có bệnhdáitháo dường vã bệnhthậnĐTĐ

Các nghiên cứu tươngquantrêntoànbộ hệ gen (Genome Wide Association GWA) lã còng cụ mạnh mè đầu tiên dê điêu tra cấu trúc di truyền bệnh ờ người, chứngminh có hiệu qua trong việcxác định các locus di truyền có thê

có trong gcn cùa RAAS14 nhạycamvớibệnhthậnĐTĐờmộtsố dân tộc '1.1.3 Chẩn đoánbệnh thận dái tháo đường

đoán cua Bộ Ytể - 2015 ■’ bệnhthậnđáitháo đường dược chân đoán xác định dựa trêncácycu tố:

(1) Bệnh nhãn đái tháo đường cô albumin niệu dơn độc (không kẽm đái

máu), chìsổ ACR > 300 mgg hoặc tý lệ (protein/creatúúne > 0.15).cácdấuhiệunày kéo dãi và táng dan theo thời gian, hoậc:

(2) Bệnh nhãn dái tháo đường có albumin niệu vi thê(ACR: 30- 300mg/gvới 2/3 mầu xét nghiệm dương tinh trong vòng 3 đến 6 tháng kc ticp kẽmtheocỏ:

Tồnthương vòng mạcdodảitháođường

■ Thờigianmắcbệnhđáitháo đường typ I kéo dài trên 10năm

• Chần đoán phản biệt vói cáctrường họp bệnh nhânĐTĐcó:

Albumine niệu do nguyên nhãn khác nhau gảy ra như nhiễm trùng

dường tiết niệu, suy tim nhiêm trùng cấp Albuminniệudocácnguyênnhânnàygãyra chi tạm thời và biếnmấtkhi kiêm soát dượccảnnguyên

Albuniine niệu do bệnh cầu thận nguyên phát cỏ tý lộ chiếm 10% đến30% ớ nhưng người bệnh dái thão dường typ 2 Triệu chứng gợi ý cùaalbumin niệu do bệnh cầu thận nguyên phát lã albumin niệu xuất hiện dột

ngột, liềntriền nhanh đến hội chứngthậnhư kèm theo hoặc khôngkèmtheo

dái máuvà không có tôn thươngdáymấttươngứng Những trườnghợpbệnhnhãnnãycằn sinh thiết thận đế xác định

Suy thận do nguyênnhân khác không phai do bệnh thậndãi tháodườngnhưdo hẹp động mạch thận, do thuốc

Canxemxét đen bệnhthậnmạnkhông do đãitháo đường ờnhừng trường

hợpsau:

+ Bệnhthận mạn ỡ bệnhnhândáitháodườngmàkhông có tôn thương đáy mắt

+ Mứclọccầuthận giam độtngột không tương xứng với mứcđộbàixuấtcua

albuminc niệu

+ Proteintiếntricnnhanh

+ Cậnlắng có nhiều tại hồng cầu hồngcầu

+ Mức lục cầu thận giamnhanh trên 30% khi bat đầudũng thuốc ACT hoặc

ức chế thụ thê ATI

+ Đẩuhiệu cua bệnh lý hộ thốngkhác

• Chân đoán giai đoạncứabệnh thận đái tháo đường

Đasổnhữngbệnh nhàn bị bệnhthậnđái tháo dường có dien tiếnbệnh

lựnhiên theo các giai doạn cùa bệnh thận mọn Tác giá Tervaert (2010) 1

và tảc gia Osama Gheith (2016) có dưaracác liêu chi phân loại bệnhthậndái tháo dường theo năm giai đoạn dựa trên sự thay dôi cấu trúc vàchức

năngthận (được trinh bày tòm lất lụi Rang 1.J).

rc

Bâng 1.1 Dộc điếm về các giai đoạncũabệnh thận (lái tháo đường

Các

giai doạn

Theo tác giã Tervaert51

Theo tác giả Ghcith'

Giaiđoạn

1

Màng đáy cầu thận

dàylẽn

-5 nỗmsau bị DTD: MLCT binh thường

hoặc tâng THA không có albuminniệu

-Kích thước thận tảng 20% cùng với sự gia lâng lưu lượng huyết dộng ơ thận

-MLCT binh thường, triệu chứng lâm

-5 den 10 năm sau bị BTĐTĐ có hoặc

không có THA tôn thương cầu thận

Bệnh thận giai doạn cuối với MLCT

dưới 15>ul/phút/1.73nr kèm theo cãctriệu chứng cũa hội chứng ure máucao1.1.4.Triệuchứng lầm sàng,cậnlâmsàngcùabệnh thận dái tháo đường

Bệnhthậnđái tháo đường làbệnhthậnmạndược chân đoánvàphângiaiđoạnbệnh dựa vào cácgiátrị bài tiếtalbuminniệu thuần khiết và mức lọccầuthận-5:

Các dặc diêm lâmsàng chinh theo từng giaiđoạn cúa bệnhthậndái tháo

đường fđược mó 1(1 fại bâng ỉ lị:

Tc

Tv lộ bệnh nhân sau mười năm mắc bệnh đái Iháo đường có albuminniệu dương tinh, tý lệ mac microalbumin niệu chiếm 24.9% macroalbuminniệu chiếm 5.3% và tảngcreatininemâu hoặc thận nhân tạo chiếm 0.8% ? ưgiai đoạn dầu cùa bệnh thận ĐTĐ các giá trị albumin niệu có thê vẫn nằm

trong phạm vi binh thường29,55:

Khi bệnhnhàn có albumin niệu dương tinh nghĩa lã nguy cơ mẳc cácbiềnchứng về timmạch sè cao hơn'6'

1.1.4.1 Microalbumin niệu

Tỳ lệ bệnhnhãn ĐTĐtyp 2 sau 10nămmacbệnh có microalbumin niệu

chiếm25%54.Giátrị dương tinh cua microalbumin niệudưựcxác định Ưmức

> 30 mg/24h tương đương 20 pg phút ỡmầu thời gian, hoặc >30mg/g ơ mầunướctiêubẳtkỳ.dược xác định itnhất 2 lằn trong thời gian 3 đen 6tháng' 5\Những năm gần dãy chi sốACR (albumin/creatmm ratio) cùa mầunướclieu ngầu nhiên dược nhiều tô chức quốc giavà quốc tề hướngdẫn khuyến

cáo sư dụng trong sànglọcbệnhthậnờnhõmbệnhnhân có nguy cư trong dó

có bệnh thận dái thào đường.Ket qua xét nghiệm ACRtươngquanvới lượng

albumin niệu 24 giờ vì lượng crcatinin bãi tiết trong nước tiêu mỏi ngày

không thay đồi cụ thế:

- Albumin niệu binh thường được xác định là ACR<30mg/g vã albumin

niệu dương tinhđượcxác định là (ACR >30 mg/g);

- Albumin niệu dương linh dược phân theo hai mức độ microalbumin niệu

có giá trị(ACR:30-299mg/g) và macroalbumin có giã trị(ACR> 300 mg.g)\

Albumin niệuđượcxác địnhlã dương tinh saukhi dưực xemxét loại trừ

các nguyên nhân khác cóthègây tángbài tict albumin niệu thoáng qua như

tâng glucose máu cap tinh, tâng huyết áp khăng trị sot cấp tinh, nhiễmkhuân

dường tiết niệu, suy tim suy gan cấp ?

1.1 -í 2 Bệnh thận đủi tháo dường tâm sáng

o giai đoạn bệnh thận đái tháo đường lãm sàng có nghĩa là bệnh thậnmạn tiên triên đến giaidoạn 3 và 4, trongđómức lọc cầu thận giam rò rệtvàmacroalbuminniệutrườngdiễns Bệnhnhàn có macroalbumin niệu gặp nhiềubiếncốbất về bệnh lỷ timmạchhơn so với bệnh nhân không có albuminniệu

Tảnghuyết áp là triệu chứng thường gặp ờbệnhnhãnbệnhthận ĐTDlâm

sàng,tỷ lộ chiếm 88% den 96%trongtống sốnhững người bệnh cõ ACRtrên

300mg/g^Tâng huyết áptâm thu thường khó kiêm soát Ư bệnhnhân bị bệnhthậnđáitháo đườnglà yểu tố nguy CƯ cỏ thê gãy ra biếncốchongườibệnh'6

Bệnh thận DTD giai doạn cuối hay còn gọi là suy thận mọn giai đoạncuối (End stage renal disease) thưởng có một quá trinh diễn lien bệnh thận

mạn sau 10nâmđến 30 nãm mắc bệnh dãi tháo dường typ 2M Do bệnh thận

giaiđoạncuối cỏ số lượng tiêu cầu thận giam nhiều vá màngđáy cầu thậnxơhoánên có theket qua xétnghiệmalbumin niệu âmtinh Người bệnhsẽ đồng

hãnh với hộichửng urcmâu cao cùngcãcbiền cố YC tim mạch, đột quị lãng

nguycơ tư vong cho người bệnlrs 6:

Mò ta triệu chửng cua bệnh thận dái tháo dường "dược mỏ tu tóm tut

theo hình 1.5

Hỉnb 1.5.Diễn tiền tựnhiêncuabệnh thận đái tháo đường62

1.1.5.Quán lý và điềutrịbệnh thận đái tháo đường

Trong thực hành lâm sàng,bệnhthậndođáitháo đường typ 2 rất phố biến

nhưngbệnh thường dượcpháthiện ơ giaiđoạnmuộn Theokhuyếncáo

ADA-2018 bệnhthậnđáitháo đường cầnquantâmsàng lọcpháthiệnsớmmớiđemđếnhiệu qua tốt trongquan lý diều trịbệnh6’, và Hướngdần Thực hành LâmsàngcuaKDIGO- 2020 nhan mạnh việc quán lý diềutrị bệnhthận mạn ớ bệnh

nhãnđái tháođườngcẩndượcchâm sóc toàndiệnM, cụ thè:

Bệnh thận ĐTĐ nên dược sàng lọc lối thiếu mỗi năm một lần gồm cỏ

đánhgiáalbumin niệuờmẫu nước tiêu bat kỳvà mức lụccầu thận ước tính (ờ bệnh nhân ĐTĐtyp I có thời gian bị bệnh > 5 námvà ngay tụi thời diêm chắn đoảnbệnhĐTĐtyp2) B6’:

Kiếm soát glucose máu lối ưu nhăm ngản ngừanguycơ hoặc làmchậm

sự liếntriểncuabệnhthận DTD A6’:

Kiêmsoát huyết áp tồi ưu nhằm giam nguy cơhoặc lãm chậm sự lientriển cùa bệnhthậnĐTĐ.A65;

Châm sóc toàn diện bệnhnhãn đái tháo đường cỏ bệnh thận mạn nham giam thiêu nguy co phátmentiềntriềnbệnhtimmạch và suythậnmụnw.

• Mục tiêu HbAlc (<6.5% den <8.0%) (icy ; dượckhuyến cáo tuỳ theodặc

diêmtừng bệnh nhân, cần lựa chọn phổi hợpcác thuốc hạ glucose máu phũ

kểt hợp diều chinh loi song Các thuốc ưu tiên gom metformin vã thuốc ức

chề SGLT2

Nhõm thuốc Biguanide (Metformin) đượckhuyển cáo sừ dụng trẽn bệnh

nhânĐTĐtyp 2 có bệnhthậnmạn có MLCT >30 ml phút l.73m(B) '

Thuốc ức chế kènhdồng vận chuyên natri-glucose SOLT2 đưựckhuyến

cáo sư dụng cho bệnhnhànĐTĐ typ 2 có bệnhthậnmạn có mức lọccầuthận(> 30 ml phút 1.73m:)(lA)w Bệnh nhân có thế sừ dụng SGLT2 khi mứclọccầu thận dưới 30 ml/phúưiJ3nr trong một số trường hợp thuốc khôngdược

dung nạphoặcbắt đầu diềutrịthaythểthận64

Thuốc đồngvận thụ thêGLP-1 RA(1B)6’ tác dụng kéodài sứ dụng chobệnh nhản ĐTĐtyp 2 có bệnhthận mạn không kiếm soát dược glucose mâutheo mục liêucá nhân bằngmetformin và hoặc SGLT2 hoặc khôngsưdụngdượccahai thuốc này

• Mục tiêu HbAlc (<6.5% hoặc <7.0%) dược khuyển cáo cần theo dỏi glucose máu liên tục và sứ dụng các thuốc hạ glucose máu cô tinh ồn định,

hiệu chinh lieuthuốc phù hợp vớimứclọccầuthận cùa bệnhnhàn

Một số nghiên cứu cho thầy việc kiêm soát glucose máu tối ưu trong

quán lý điều trị bệnh thận ĐTD có thê ngán ngừa microalbumin niệu và trìhoãn sự phát triển bệnh thận6’66 Tuy nhiên, nghiên cửu cùa Coca S.G vàcộng sự (2012)6 thấy rằng kiêmsoát glucose máu chặt chẽ ớ một số bệnh

nhãndái tháo dường typ 2 vẫn có kết cục lãng nồng độ creatinin máu vãmắc

bệnh thận giai đoạn cuối Tý lệ mắc bệnh thận giai đoạn cuối thứphát dobệnh thậnđáitháodường typ 2 chiêm I8,7%68

Các thuốc điểu tri hạ glucose mâu cho bệnh nhân dái tháo dường có

bệnhthậnmụnkém(dược mô ta tại bang 1.2)

Bang 1.2 ('ácthuốc diều trị hạ glucosemáuchobệnh nhán dái tháodường có bệnh thận mạn theo khuyểncáocùa KDiGO 20206’

• Mồi him hệ cua việc lựa chọn thuồc hạ glucose mãn với nguy cơ hụ glucose màu và lý do sư dụng •• Theo dõi glucose màu liên tục (continuous glucose

I.I.5.2. Klein soát huyết áp và bệnh lý tim mạch ti ênBN bệnh thận DIDTảnghuyết ãp là ycutố nguy cơthúc đây sự phát iriên và ticn tricn cuabệnh thận dodái tháodường09 Các nghiên cứu chothảy kiếm soát huyết ãp tối ưu có thề giám albumin niệu cho bệnh nhàn bệnh thận ĐTĐ có mức lọccảu thận dưới 60 mL/phút/1.73m' và nống độ ACR >300 mg/g° Điều trị hạ

huyết ápbang thuốc ức chc men chuycn ACEhoậc thuổc ức che thụ thê ATI

cỏ thê giám được biến cố tim mạch ° vàgiam tý lộ mắc suy thận giai đoạncuối 1 'ờ bệnhnhânbệnhthậndáitháođưìmg

Nghiên cứu LKPDS 38 ■ trẽn bệnhnhânDTĐtyp 2 có sư dụng thuốc ức

chế ACEhoặc thuốc chẹn beta dạt mục tiêu huyết áp dưới 150/85mmHg dã

-c

giâm 32% nguy cư tư vong và biến chứng do ĐTĐ typ 2 Nghiên cứuACCORD-BP 1 trên những người bệnh DTD typ 2 ờ nhóm kiêm soát huyết

áp chật chè có trung binh huyết áp támthu là I 19.3mmHg giam dược 16%

microalbumin niệu so với nhóm kiểm soãt huyết áp thông thường có trung binhhuyết áptâmthulà 133.5mmHg Tuynhiên, ờ nhómkiêmsoát huyết ápchặt chè không giám ty lộ maccáctriệu chửng, vi dụnhưproteinniệu dại thê,bệnh võng mạc mat DTD bệnh lý tim mạch và tư vong Sau một thời giantheodõi 2.2 năm kết quá là ờ nhóm kiêm soát huyết áp chặt chè (HATT<I2O

mmHg) có tỹlệ mac suythận cao hon gấp đỏi sovới nhóm kiêm soát huyết

áp thòng thường(HATT <140 mmHg) vã ty lệ suy thận chiếm 4.2% cao hem

so vớilúcbắtdầudiềutrị lã 2.2%

Nám2018 Hiệp hội Dái tháođường Hoa Kỳkhuyến cáo việc kiêmsoáthuyết áp lốiưudưới 140/90 mmHg cóthê giám biến chứng bệnh lỷ timmạchvã

tri hoàn tiến triển bệnh thận mạn ờ bệnh nhânđái tháođường 5.Mụcliêudiềuirị

huyết ápdưới 130/80mmHgdượcxem xét trên lợi ichcua tùng bệnhnhân65

• Thuốc ức chế hệ men chuycn (ACE) hoặc ức che thụ theATI(ARB):

- Diều trị lủng huyết áp chobệnhnhân đái tháo dường khới dâu với thuốc ửc

chế angiotensin (ACE/ARB)65:

- Cãc thuốc ACE/ARBdượckhuyểncáo sư dụng cho bệnhnhâncỏ ACR:

30-299 mg/g (B)65 ACR >300 mg/g và hoặc MLCT dưới 60 ml/phút/1.73m2 (A)65.Ớ những bệnh nhân có sứ dụngkết hợp các ihuốcACE hoặc ARB cùng

thuốc lợi liêu thì liều thuồc hiộu chinh theo bệnh nhãn (lên liều C(U) nhài có thè

- Cãc thuốc ire chc RAAS dược khuyến cảo sư dụng như liệu pháp đâu tay

trong diềutrị giam protein niệu, hạ huyết áp.ngân ngừabiến chửng limmạch

và lãm chụm tiến triền cua bệnh thận do dái tháođường65 Hiệu qua diều trị

cua các thuốc ACE/ARB trong bao vệ thậnvã tế bào co lim đã được cóngnhận 1 ; Tuy nhiên tổng hợpAngII ơ bệnhthậndáitháođườngcòn phụthuộc

vào các con dường tin hiệu khác nhau trên hệ thông renin angiotensin aldosteron, trong dó có da hình CMA1. Vi vậy mộtsố trường hợp bệnh nhânkhôngđápứng khi diềutrị các thuốc ACE/ARB 5 6 15

• Kiềm soát lipid máu nhằm giảm nguycơbiến chứng xơ vừa mạch và

dụngkhi(MLCT<15 ml/phut/l,73m:) ngoại trừ gemfibrozil 6i

- Aspirin:75-125mg/ngãy

- Nàng cao kiếnthức, niềm tin vàkỹnâng trong quan lý diều trịbệnhthận do dái tháođường61:

- Cai thiện kha nâng tự quan lý vã tạo dộng lực ban thân đế duy tri lối sổnglãnhmạnh,bo thuốc lá04;

- Cái thiện các yếu tổ nguy cơgâybiển chứng VC mạch máu nhưkiêm soátbiếnchứngtim mạch, tảng huyết áp hạ lipidmáu61:

- Tuânthuviệc sư dụng thuốc,theo dỏi glucose máuvàbiếnchửng61:

■ Giàm nguy cơ dê ngán ngừa hoặc quan lý lốt hơncácbiếnchứng liên quandềnbệnhdáithàodường64:

- Trành sư dụngcác thuốc dộcvớithận

- Cai thiện cam xúc, tinh thần và sự hài lòng với diet! trị nàng cao chấtlượng cuộc sổng cùa người bệnh64

• Cheđộdinhdườngtiếtchế.cáthe hoả theogiaiđoạncua bệnh thận mạn:

- Duy tri lượng protein trong chế độ ân uống khoang0.8 protein/kg thê

trọng mỏi ngày cho người mac bệnh dái tháo dường và bệnh thậnmạn tinh không điềutrịbảnglọcmâu (2Cr::

- Kiêm soát càn nặng, tránh thừa càn: tập vận động 30 phút mỏi ngày phù

hợp vôi sức khoengười bệnh:

- Giai đoạn 1 và 2: che độânnhưngười ĐTĐ.TI ỈA bệnh lý timmạch

- Giai đoạn3 và 4: lượng protein khoáng 0,8 gram/kg trong lượng co thèmỗingâykếthợpvới chê dộàn giám natri, kalivàphosphor

- Giai đoạn 5: bệnhnhàn lọc máu hoặc ghépthậncần có một chế độăntiết

chề cáthe hoá đạt lượngproteinduytrinănglượngvàkhốicơbắp

Hục mãn thu điều trị và quán lý tot bịnh thận mạn ơ bệnh nhân DTD là tat cùn thiềl nun cỏ thè nâng cao chât lượng cuộc sông cho người bệnh.

1.2 Da hình genAGT, CMA1, CYP11B2 và cơchebệnh hục phân tứ cùa

bệnh thận đái tháo đường

Hiện tượng đa hĩnhgennuclcotid(SNP-Single Nucleotide Polymorpỉúsni)

là sự khác nhau vetrinh tự nucleotid dơn A T c hay Gơ trong bộgengiừacác cáthêcua một loài, ủng dụnglớnnhất cua SNP trong nghiên cứu ysinhhọc lã dùng dê xác định các dậc diêm gcn cãthê.đánhgiátinh nhạycamgcn

vôi các yếu tồ liên quan đen môitrường vã lối sống đe xác định các ycu tố nguy cơ dối với sự hìnhthành vã phát trién bệnh, vi dụ nhưrối loạn chuyênhoá.bệnh lý lự miền,bệnhdảitháodường vã bệnhthậnĐTĐ

tinh động học khác nhau trong chuỗi tin hiệu cua RAAS tham gia vào cãchoạtđộngsinh lý cơ thê nhưđiêuhòa huyết áp và cânbangnước và diệngiãi.Khiglucosemáutâng vàlưu lượng máu đen thậntâng,renindượctiếtra lừ bộ

máy cạnh cầuthận nhầm thíchứngvới việc thay dối ãp lựccầuthận vã xúc tác

chuyên đỏi angiotcnsinogcn thành Angl Sau dó ACE/CMA1 chuyên dụng

Angl tạo ra Ang II diều chinh chức năngcua tim vã thận bảng cách gắn kếtkíchhoạtcácthụtheAng II (loại I vã loại II)1' Các thụ thẻAngII loại I (ATI)diềutiết chonhiều hoạt dộng sinh họccua RAAS như tỏng hợpaldosterone ớ

vó thượng thận, co mạchvàláihấpthunatrigãylãng huyết ãp hộthống31.Tóm tẳt con đường tin hiệu cua gen AGT, CMA1 và CYP1 ỉ B2 hoạt hoásinh tống hụp Angll trẽnhộthốngRAAS " dược nêu tụi hỉỉìh ỉ.6 ".

tống họp angiotensin II trên hộthống renin angiotensinaldosteron

1.2.1.Da hình tại vị tri M235T cũa gcn.-lGr

• Tồng quan về enzym angiotensinogen

genmàhoálãtiền angiotcnsinogcn biêu hiện trong gan vả dượcphâncắtbờienzymRenm. San phàm tạo thành Angl sau dó dược phân cất bời enzym

chuyển đối angiotensin tạo ra enzym AnglJhoạt động sinh lý cân banghuyết

áp cân bangnước vã diện giài Các biến the cùa gen AGT có tinh nhạycamvớităng huyết áp hệ thống và gây rối loạn chức nângốngthận14

• Tổng quan về genangiotensinogen

Gen Angiotensmogen (AGT) nằm trên cánhdài cua nhiêm sắc thêsố 1

vị trí q42.2 từ nucleotide 230.838.274 den nucleotide 230.850.336 với kích

thước 13 kb.Gen AGT gom 5exonvà4 intron, mà hoácho chuỗi polypcptid gồm 485 acid amin Trong dó cxon 2 mãhoá chuồi tin hiệudài 33 acid amin

và 252 acid amin đầu tiên (52%)cùa protein trường thành Da hình M235T

(hay còngọi là rs699) trên exon 2 tại vị tri codon 235 cùa phán tư protein,acid amin mcthionin bị thay thế bang acid amin threonin'4 dan den việcthaythếgốcT thành c ớ bệnhnhân tôn thươngthận do dái tháo đường'8 8

Da hình tại vị tri rs699 cùa gen AGT dà dược các nhà khoa học trên

thềgiới nghiên cứu và chi ra mỗi liênquan với nồng độ angiotcnsinogcn vãtăng huyết áp ơ người da trảng 9.vàlã yếu tổ nguycơ gảy tốn thươngthận ơ

bệnh nhânĐTĐ28 s Zhou vàcộng sự nghiên cửu phân tich dựa trên ket qua

cua mười námnghiên cứu khác nhau cho thấy, biến thê JGT M235T có mối

liênquaný nghĩa vớinốngđộalbuminniệu vã alenTờngười châu Âu là yếu

tổ báo vệ giám nguy cơphát tricnsuythận giai đoạncuối (p=0.002)w Nghiên cứu trong dân sổ Thô Nhì Kỳ chothầybiển the JGTM235T có liênquanđền

nguy cơ mắc bệnh thận do DTD typ 2S1 Tuy nhiên, nghiên cứu ờngười da trắng, cho thấy không có mối liên quan giữa da hìnhAGT M235T với bệnh

thận ĐTĐ Sự khác nhau giữa giừa đahình gen cuangườichâu Áu người

châu Á và người châu Phi về nguy cơ mac bệnh thận ĐTĐ cho thấy cô sự

khác biệtgiừacácdãntộccuacácvùng miền địa lý

CấutrúccùaproteinAGTvà vị tri đa hìnhgenAGTM235T (được mô la

ơ người, gen AGĨ chứa5exon Exon 2 mã hoả hâu hèt các protein Sau khi ỉoọi ho hièu hiên của 33 acid amin AGT trướng thành hoạt dộng hởi 452 acid amin diêu del dưới lác dộng cùa renin vice phân lách lạo thành một deca/Hlide

(des) là Ang ĩ AGT gồm 442 acid anùn Trong chuôi phan ứng hoạt hoà tại hai

vị tri là 18 và 138 cùa peptide này tọo thành một cầu nổi disulphide (Cys 18 - Cys

138) dà tạo ra sự thay doi cầu trúc peptide, cho phép renin phân cẳl thay doi cấu trúc tạo thành Ang ỉ cũng như sau dó chuyên dạng thành Aiigĩỉ hị càt Inn enzym

Tc

1.2.2.Da hình tại vị tri(-1903)G>AcùagenCM AI

• rồng quan VC cnzym Chyinase

Enzym Chynưise mã hoá bơi gcn Chymase ỉ ịC\LM^. là một protein

thuý phảnđượcbiêuhiệntế bão mast cùa co thê chúng cũng cỏ thêđượctimthấy trong bạch cầu Protein chymase cókhanânghoạtđộng rắt rộngvãthamgia vào quá trinh giáng hóa các protein khác cùng nhưđónggóp nhiều chứcnăng khác nhau vào hoạtdộng sống cua cư the Ví dụ nhưkhi cư thê gập dị

nguyên thi tế bão nhẩy niêm mạc sè tiết ra enzym Chymasc thúc dây phanứngviêm, giáng hóa cẩu trúc nền cua da.diều tiết sự tiếtchocác tuyến dưới

niêm mạc giáng hóatạoracácproteinhoạthoả

Ớ mạchmáu và tim enzym này có chức nâng chu yếulà biến dổi Ang I thành Ang II thay thế cho enzym chuyên ACE trong hệthống RAAS Đặc

diêm cùatrụcAng(i-l2)/chymasctrongtuầnhoànmạchmáu54 cỏ khác biệt sovới ơ mô kèthận5' Trục Ang(1-12)/chymasc là con đường tin hiệu dộc lập với

chức năng sinh lýnội tiẽt cua Ang II gây co mạch vàtiên roi loạn nhịp tim

Cỉiymasetâng hoạtđộng gây lòn thươngviêmtại tô chứcdẫn dến tàng san nộimạc mạch mâu Một trong các nguyên nhàn dẫn den that bại việc tiềp cậnphươngphápbắccầunối (Fistulc arterio vcineusc-FAV) cho lọcmáu86

Hình 1.8 Mô tã hoạt dộngcúacác tín hiệu trên trục Ang (I 12) Chymasc

ỡ mạch máu và tim conngười8