Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào b lớn lan tỏa

HOÀNG THỊ THÚY HÀ

NGHIÊN CỨU ĐẠC ĐIẾM LÂM SÀNG, CẶN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC DÒ METHOTREXATE LIÊU CAO PHỐI HỌP

RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÂO NGUYÊN PHÁT TÉ BÀO B LỚN LAN TO Á

LUẬN ÁN TIẾN Sỉ Y HỌC

HÀ NỘI-2023

HOÀNG THỊ THỨY HÁ

NGHIÊN CỮU ĐẶC HIẾM LÂM SÀNG, CẬN LÀM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỂU TRỊ PHÁC ĐỔ METHOTREXATE LlÊư CAO PHỐI HỤP

RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÀO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ

Chuyên ngành: Huyết học và truyền máu

Hoàn thành ban hiựnânnậy, ròixin chân thành Camơn tới: Ban Giámhiệu PhòngDào lạo sau dợi học BộmỏnHuyết học - TruyềnmàutrườngDụthục Y Hà Nội Dánguy Ban Lành(tạoBệnhviệnChợ Ray BanLànhdạoKhoaHuyếthọc (tà giúp (tờ và lụa (tiều kìi’llcho tôi họclập và nghiên citu.

Tôixin(tượcbàytó lòng biết ơn sâu sắctởiGS.TS PhụmỌuang Vinh là người thầydẫn dắt ròitừkhi còn là sinh viên thầy luôn dộng vièn trực tiềphướng dẫn tỏi trong suồt quàtrình học tập và nghiên ci'fii.

TỎI xin bàytò lòng Cam ơn sâu sắc tủi PGS TS Nguyen TrưởngSơn - Thừ trươngBộYtế Phó Chu nhiộmBộmònHuyết học- TruyềnmâuTrườngDạihọc Y DượcthànhphổHồ Chi Minh.Nguyên Giám dồcBệnh viện Chợ Ray, một người thay, người lành (tạo(tà luôn(tịnh hướng, dộng viênvà tậntình chibáo tòi.

TÒIxinchân thành cam ơn tập thế càc Bácsỹ Diều dường, Kỹ thuậtviênKhoa Huyếthọc, Khoa Giát phẫubệnhBệnhviệnChợRỗy nhữngngười(tãtợo (tiều kiựn gìũp dỡ tòi hongquátrìnhlàmviệc,họctập thunhập$ồ Uệu.

Tòi xm gưitới toàn thècácthầycò.anhchịvàcácbạndồng nghiệp lờibiểt ơn chân thành vềnhùng tình cám vá sự giúp dờ quýbâu mà mọi người dàdành cho tòi n ong suốt nhữngnám qua.

Tôixindượcnóilời căm ơn den gia dinh dàluôngangùi dộngviên và cùng là dộng lực (tẽ tỏi phẩndẩuvươnlèn.Xin cam ơn càcbệnhnhàn thân yêudãdồng thuận tham gianghiêncửu, và ctmgcầpcho tỏi nhùngdừ liệu dê tiềnhành nghiên cứu này.

HàNỘI, ngà)'20 tháng 06nám2023

Hoàng Thị Thúy Hà

Tói làHoàngThị Thúy Hà nghiên cửu sinhTrường DạiHọc Y Hà Nội chuyên ngành I ỉuyết học-Truyềnmáukhóa34 xin cam đoan:

1 Dây là Luận án dobanthân tòi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn cua GS.TS.PhạmQuang Vinh vã PGS.TS Nguyễn Trường Sơn.

2 Còng trinh này không trùng lặp với bắt kỳnghiêncửu não khác dà dượccòngbồtạiViệt Nam.

3 Các số liệuvàthông tin trongnghiên cứu lãhoántoàn chinhxác.trung thực,kháchquan, dà đượcxácnhậnvà chap nhận cùa cơsơ noi nghiên cứu.

Tòi xin hoàntoànchịutráchnhiệm trước pháp luật về nhùngcam kết này.

Hà NỘI, ngày20tháng06nám2023

Ngưòi viết camđoan

HoàngThị Thúy Hà

ABC Activated B-cell-like Tể bào B hoạthóa AIDS Acquired ImmunoDeficiency

Hộichứng suy giam miền dịchmắc phai

CD ClusterofDifferentiation Cụm biệt hóa CHOP Cyclophosphamide,doxorubicin, vincristin.prednisone CCr Clearancecreatinine Độ lọccầuthận CT ComputedTomography Chụpcatlớp vi tinh CTCAE Common Terminology Criteria

forAdverse Events

Tiêu chuẩn đánhgiábiểncố

FISH Flourescent ln-Súu Hybridization

Lai huỳnhquangtại chỏ

GCB Germinal center B-cell-like Te bào B tám mầm GEP Gene Expression Profiling Hìnhtháibiêuhiện gcn GTBGTM Hemapoeticcell

Ghcptebão gốc tạo máu

HIV Human Immuno-deficiency Virus

Virút gây suy giám miền dịchmầcphaiớngười HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầungười HTLV-1 Human T-lymphotropic Virus

heavy globulinmiễndịch

KT Refractory Kháng trị LDH Lactacdehydrogenase

LKHNNP Primarycerebral lymphoma Lymphoma không Hodgkin nãonguyênphát

MATRIX Methotrexate,cytarabine, thiotepa rituximab MPV Methotrexate, procarbazine,vincristin

MPV-A Methotrexate, procarbazine, vincristin cytarabine MRI Magnetic Resonance Imaging Chụpcộnghươngtừ MTR Methotrexate, temozolomide, rituximab

NOS Not otherwise specified Không có định danhkhác

OS Overal survival Sổng thêm toàn bộ

PCR Polymerase Chain Reaction Phanứng chuỗi polymerase PET-CT Positron emission tomography

Chụp catlớpphátxạ positron

PFS Progress ion-free survival Sổng thèm bệnh không liến triển

R-MP Rituximab,methotrexate,procarbazine

R-MPL Rituximab, methotrexate, procarbazine, lomustin SEER Surveillance.Epidemiology,andEnd Results Program TT Progressive disease Bệnhtiếntriền

WBRT Wliole brainradiotherapy Xạtoàn bộ nào WHO World Health Organization Tổ chức Y tế The giới

DẠTVÁN DÈ 1

Chương 1 TÔNG QUANTÀI LIỆU 3

1.1 Giói thiệubệnhlymphoma không Hodgkin nào nguyênpháttề bào B lớn

1.1.11.Đánhgiáyểutốnguy cơ 22

1.2 Các phươngphápdien ưị Lymphoma không Hodgkin nào nguyên phát vá kết qua cácnghiêncủulâmsàng 23

1.2.1 Đánhgiá trước diềutrị 23

Chining 2 DÓ!TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHẤP NGHIÊN cửu 43

2.1.Đổitượngnghiên cữu 43

2.1.1.Tiêu chuân lirachọnbệnh nhân 43

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 44

2.2 Phương pháp nghiên cúu 44

2.2.1 Thiết ke nghiêncứu 44

2.2.2 Công thức tính cỡ mầu 44

2.2.3 Thờigian và địa điếm nghiên cứu 45

2.3 Nội dung nghiêncứu 45

2.3.1 Các bước nghiên cứu 45

2.3.2 Các thòng số nghiên cứu 51

2.3.3 Định nghĩa cácbiến số nghiên cứu 52

2.3.4 Các tiêu chi đánhgiá 55

2.3.5 Vật liệungliiẻn cứu 59

2.3.6 Phươngtiện,dụng cụ nghiên cún 59

2.3.7 Các kỳ thuật xét nghiệm sửdụngtrongnghiên cứu 60

2.4 Phương pháp phân tích kếtquá 60

2.4.1 Cách mô tá kềt quá 60

2.4.2 Sosánhcáckếtqua 61

2.5 Đạo đúccuanghiên cứu 61

Chương 3 KÉT QUÁ NGHIÊN cứ u 63

3.1 Đặcdiemlàmsàng và cậnlãmsàngcua bệnh nhân lymphoma không Hodgkin nãonguyênphảttể bão B lỏn lantoa 63

3.1.1 Dặc điềm về độ tuổi 63

3.1.2 Đặc diem về giớitinh 64

3.1.3 Bệnh lý đi kem 64

3.1.6 Vị tn tổnthưưng 66

3.1.7 Triệu chửng làmsàngtruck chân đoán 67

3.1.8 Một sổ chi sổ huyết hụctại thời điềm chân đoán 68

3.1.9 Một sổ chi sỗ sinh hóa tạithời diem chẩn đoản 68

3.1.10 Độc diêm dầuấn miễn địch khối u 69

3.1.11.Đặc diêm dầu ẩn miền dịchKÍ67 70

3.1.12 Đặc diêm bắt thường di truyền khối u 70

3.1.13 Chi số tiềnlượngtheo thang diem 1ELSG 71

3.2 Hiệu qua điều trị cùa phácdồmethotrexate liều caophổi hợp rituximab 71

3.2.1 Kết quadápứng sau hóa trị 71

3.2.2 Thòi gian sống thêm saudiềutrị 74

3.2.3 Thay dối chi số huyết học,sinh hóa trước vã sau diềutrị 75

3.2.4 Liên quancuamột sổ yen tồ tới kếtquadiềutrị cua phác dồ methotrexatelieu cao phối họp rituximab 76

3.2.5 Biến cỗ bất lợi do hóatrị 87

Chương 4BÀN LƯẬN 94

4.1 Dặcdiemlâmsang vã cậnlâmsàngcuabệnhnhânlymphoma không Hodgkinnàonguyên phat te bào B lớn lantoa 94

4.1.1 Đậc diêm VC tuồi 95

4.1.2.Đặc diêm vềgiớitinh 96

4.1.3 Bệnh lý di kèm 96

4.1.4.Toàntrạngbệnhnhãntại thời diêm chân đoán 97

4.1.5 Phương phảpphầuthuật 98

4.1.6 Vịtiitốnthương 99

4.1.7 Triệuchữnglâmsàng trước chân đoản 100

4.1.8 Một sổchisỗ huyết học tạithời diêm chấn đoán 102

4.1.1 Dặc diem đẩuấn mien dịch KĨ67 106

4.1.12 Đặc diem bắtthường di truyềnkhốiu 106

4.1.13 Chi số tiênlượngtheo thang diem IELSG 109

4.2 Hiệu qua diều trị cua phácdỗmethotrexate lieu caophối hợp rituximab 110 4.2.1 Ket quadápứng sau hỏa trị 110

4.2.2 Thờigian sổng thêm sauđiều trị 114

4.2.3 Thay dối chi số huyết học.sinhhóa trước vã sau diềutrị 115

4.2.4 Liên quancuamột số yếu tốtớikếtquadiềutrị cua phác dồ methotrexatelieu cao phối hợp rituximab 116

Bang 1.1 Yốu tổ gen vả gia đinh liênquan đen LKHNNP 6

Bang 2.1 Đánhgiátoàntrạngtheo thang điếm ECOG 46

Bang 2.2 Diều chinh lieu methotrexate theođộlọccầu thận 49

Bang 2.3 Điều chinh liều methotrexate theochi số huyếthọc 49

Bang 2.4 Diều chinh liều methotrexate theo chức nâng gan 49

Báng 2.5 Tên vã định nghĩa cácbiên can thu thập 52

Báng 2.6 Yếu tố đánh giá chi số IELSG 55

Bang 2.7 Bang phânnhóm nguy co theochi số tiênlượngIELSG 56

Bang 2.8 Tiêu chuẩn đánhgiádáp ứng 56

Báng 2.9 Phân dụ một số biển cố bất lợi theo liêu chuẩn thông dụng dè dánh giá cácbiến cố bất lợi phiên bán4.03(CTCAE v4.03) 58

Bang 3.1 Bệnh lý đi kèm 64

Bang 3.2 Toàntrạngbệnhnhãntheo thang diêm ECOG 65

Bang 3.3 Phươngphápphẫuthuật 65

Bang 3.4 Vịtri tòn thương 66

Bâng 3.5 Triệuchứnglâmsàng 67

Bang 3.6 Chi số huyết họctại thời điềm chânđoán 68

Bang 3.7 Chi số sinh hóa tụi thời diêm chân đoán 68

Bang 3.8 Dẩu ẩn miền dịch khối u 69

Bang 3.9 Phân loại dưới nhómtheolượcđô Hans 69

Bang 3.10 Dặc diem dau ấn miền dịch KĨ67 70

Bang 3.11 Dặc diêm bắtthường di truyền khốiu 70

Bang 3.12 Chi số tiênlượngtheo thang diem IELSG 71

Bang 3.13 số chu ki hóa trị methotrexate 71

Bâng 3.14 Kct qua đáp ứng sau hóa trị 72

Băng 3.15 Thay đối chi sổ huyết học trước vã sau điều tạ 75

Báng 3.18 Liên quangiũadấuấn miền dịch khốiuvãkct qua diềutrị 77

Bang 3.19 Liênquangiừaphânnhỏmmôbệnhhọc vã kếtquadiều trị 78

Bang 3.20 Liênquangiũabắt thường di truyền khốiuvãđãpứngđiềutrị 78 Bang 3.21 Liên quangiữa dấu ẩnKÌ67vã dáp ứngdiềutrị 79

Bang 3.22 Liên quangiừa đặc diêm lâmsàngvãthờigian sống thêm 81

Báng 3.23 Liênquangiữadâuấn miền dịch khốiu và thời gian song them 82

Bang 3.24 Liênquangiữachi số KÍ67.nốngđộLDH,vàbeta 2- microglobulin và thời gian sống thêm 84

Bang 3.25 Phântích đơn biếncácyếu tồ anhhướngden PI S có ýnghĩa 85

Băng 3.26 Phânlíchhồi qui da biêncácyểu tổ anh hương dếnPI'S 86

Bang 3.27 Phântíchđơnbiếncácyếutơanh hườngdenOS 86

Bang 3.28 Phântíchhồi qui da biềncác yểu tơ anh hương den OS 87

Bang 3.29 số bệnhnhàn gặp biến co bấtlợidơ hóa trị 88

Bang 3.30 Biến cổ bất lợi loàn thântheo chu ki hóa trị 89

Bang 3.31 Độc tinh trên huyết họctheo chu ki hóa trị 90

Bâng 3.32 Độc tinh trên gan và thậntheo chu ki hóa trị 91

Bang 3.33 Biến cổ nhiềm trùng theophânloạinhiễm trùng 92

Bang 3.34 Bien cơ nhiễm trùng theo số chu ki hóa trị 93

Bang 4.1 Ket qua dáp ứng cùa phác do MI Xphối hợp rituximab 113

Bang 4.2 Hiệu qua diều trị cua ghéptebảogốctạo máu hở trự sau hóa trị methotrexatelieu cao 115

Biêuđồ3.1 Phânbỗ VC tuồi cuanhómbệnhnhânnghiên cứu 63

Biểu đồ3.2 Phânbỗbệnhnhântheo giới tinh 64

Biêudỗ 3.3 ThờigianPFS 74

Biêudỗ 3.4 Thờigian OS 74

Biêudồ3.5 Liên quangiừanồng dỗ LDl1 trướcdiềutrịvà dáp ứng diềutrị 80 Biêudô3.6 Liên quangiừa nong dò bcta2-microglobulin trước điềutrịvà đáp ứng điểutrị 80

Biêudồ3.7 Thờigian PFS theonhómbấtthưởng di truyền khối u 83

Biêudo 3.8 ThờigianOStheonhómbất thưởng di truyền khốiu 83

Biêudò3.9 Diệntich dưới dườngcongROCbiềudiengiảtrịphân biệt sống/chết cùa nồng độbcta2-microglobulin.84 Biêudồ 3.10 Thờigian OS theonhómbệnhnhân có nồng độbeta 2- microglobin cao và binh thường 85

Hinh 1.1 Sinhbệnh học cùa LKHNNP 7

Hỉnh 1.2 Hìnhihãitebào trong LKHNNP tế bào B lớnlan toa 10

Hĩnh 1.3 Mồitươngquangiữamửcđộbiêuhiện BCL6 với tý lệ PFS 11

Hĩnh1.4 Phản loại GCB và Non-GCB dựa vào hoá mò mien dịchlebào 11 Hình 1.5 Tin hiệugcnung thư trong LKHNNP 15

Hùih1.6 Hình ánh LKHNNP trên CTvà MRI 17

Hình 1.7 Hình anh MRI nào khối tốn thương đơn dộc vùng thê chai,bệnh nhânnừ 53 tuổi 1 s Hĩnh 1.8 Hình ánh PET-CT trong LKHNNP bệnhnhânnam 45 tuổi 19

Hĩnh1.9 Sinh thiết unãobằng khung định vị 20

Hình 1.10 Tý lệ song còn cuabệnhnhàntheonhóm nguy cơ 22

Hinh 1.11 LưudồdiềutrịLKHNNP 24

Hĩnh1.12 Ket qua nghiêncứuNABTT96-07 30

Hình 1.13 Tý lệsong thèm không bệnh và song thèmtoàn bộ sau ghép te bão gốc tạo máu tự thân 34

Hĩnh 4.1 I linh ánh da bội NST 18 và NST 3 109

DẠTVÁN DÈ

LymphomakhôngHodgkin (LKH) lãbệnh lý ãctinhcuatềbáo lympho dõngB.T hay NK, vị tri cỏ thetụi hạch hay cư quanngoái hạch.LKHnguyên phát hộthần kinh trung ươnglà một bicnthe không phốbiếncuaLKHngoài hạch,chúngcóthe ờ nào màng não mem mắt haytuy sổng mà không có bất kỳdấuhiệu nào cua lymphoma hệ thống Mặc dù ti lệmắcbệnhdang gia lủng dângkề trong nhùngnám gần dây.LKH nguyên phát hộ thằnkinh trung ương vần là một loại lymphoma hiềm gập hơn các thê tại hạch.Theo thống kê hàng năm có khoang 2.5 30 trường họp mới mẳc/ 10 triệu dãn Trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương LKH nào nguyên phát (LKHNNP-Primarycerebral lymphoma- PCL)chiếm dền 80% 1:-;'\

Vớiđặc diêm mò học cua LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương rất áclinh(thường là te bãoB lớn lantoáđộác cao chiếm95% hoặc nguyên bào miền dịch), chinh vi vậy nếu không diêu trị sè từ vong nhanh chóng, trung bình 1.5 tháng kê lừ sau khi chân đoán.Dobệnhđápứng cao với hoá xạ trị nên vai trò cùa phẫu thuật dần giam di Xạtrịtoànbộ nào giúp kéo dãi thời gian sống khoáng 10 18 tháng,kèmtheo dó lã những biến chúng muộndặc biệt ỡ những bệnhnhãnlớntuồi, dodỏ gãy giam chắt lượng cuộc sồng Tuy nhiên thờigian sống trung binh sèlãnglên 42 tháng nếudượchỏa trị kết hợp hoặc hóa trị dơn thuần Mặc dù có nhiềuphác đổhóa trị giúpkéo dài thời gian sống nhưng bệnh vần không chừa khôi vi vậybệnh có khuynhhướng lãi phát và thậm chigày tư vong ó.

Phácdô CHOP (cyclophosphamide,doxorubicin,vincnstin.prednisone) -mộtphãc dỗ chuẩn trong diều tri lymphoma hệ thống - không hiệu qua trong diều trị LKH nguyên phát hệ thằn kinh trung ương (do không quadượchàng rào mâu nào), vi vậy khôngdượcsứ dụng.

Tác gia Blay JY Feneri AJ vá cộng sự (CS) chorằng then gian sống

dượccai thiện cho bệnhnhânLKHnguyênphát hệ thần kinh trung ương nếu được hóa trị khới dầu so với xạ trị khới đầu ' S9 Tlieo tác giá Ryuya Yanianaka Sliỉbamoto Y Herrỉinger u vã cs nhiều phác dồ phổi họp với methotrexate liều cao (> ỔOOmg/m2) hoặc methotrexate liều cao đơn thuầncỏ hiệuquá lum trong việc kéo dài thời gian sống và chắt lượng cuộc sống cùa bệnhnhânLKHnguyên phát hệ thần kinh trung ương sơ với nhùng phác dơ không cỏ methotrexate4' ‘c.

Rituximab- liệu phápdiềutrịnhắmđích vớimục tiêulã kháng nguyên CD20 cỏ mặt ơ bệnhnhãnlymphoma tể bàoB.Nhiềunghiên cứu cua cáctác gia cho thấy, diềutrịLKHnguyênphát hộ thầnkinh trungương với phácdồ phối hợp methotrexate lieu cao với rituximab mang lại hiệu quá cao hơnso với diềutrịmethotrexateđơn dộc 5 2.

Số bệnhnhânmớihàngnảm chấn đoản LKHNNP tụiKhoa Huyết học- bệnhviệnChợRầychiếmkhoáng 4% tông số bệnhnhân lymphoma nun Ty lệ này cô xu hướng lãng dằn vàdâycùng lã ty lộ kha caosovớidịchtechung (0.4%LKH) Từ nám 2008 Khoa Huyếthọc Bệnh việnChợRầy dà bắtdầu áp dụngphácdồ hoá trị methotrexate liềucaodiềutrị bệnh, từ một vài trường hợp nảm den nay phác đo hoá trị methotrexate lieu cao dà là phác dỗ lira chọn tối ưudiều trịbệnhnhân mắc LKHNNP Tuy nhiên cho denthời điềm hiện tại chi có một số cơsơy tể(Bệnh viện Ung bướuthành phố Hồ Chi Minh Bệnh viện Bạch Mai Viện Huyếthục Truyền máu Trung ương Bệnh viện Chợ Rầy ) diềutrịLKHNNP với methotrexate liều caovà cùngvớisố lượngbệnh không lớn.Ngay cá trong chuyên ngànhngoại thần kinhvả ung bướu, cùng có rất ít nghiên cửu về LKHNNP ớ nước ta Vi vậy chủng tỏi mong muốn tiến hànhnghiêncứu dề tài này vớimục tiêu:

I Mô tádộc diem lâm sàng vàcận lâm sàng cùn bệnh lymphomakhông Hodgkin nào nguyên phát tềbào B lim lan toã.

2 Dành giá hiệu qua diều trị bệnhnhân lymphoma nào nguyên phát tể bàoBlởnlantòabằng phác dồ methotrexateliềucao phổihợp vớirituximab.

Chưoìig 1TÔNG QI AN TÀI LIỆU

1.1 Giới thiệu bệnh lymphomakhông Hodgkin não nguyên phát tểbào B lớn lan tõa

1.1.1.Dịnh nghĩa

Lymphoma là một thuật ngừ chung dành cho ung thư cua hộ bạch huyết, dược chia làm nhóm chính: Lymphoma Hodgkin vã Lymphoma không Hodgkin.

LKH là nhóm bệnh lý ác tinh cua tebão lympho dòngB T hoặc NK có nguồn gốctừ hạch bạch huyết hoặc bất kỳ cơquan nào cùa cơ the (ngoài hạch) Bệnh xuất hiện ớ các nơi trẽn thế giới, chiếm khoang 4%các trường lu.jpbệnh lýung thư.LKH ngoài hạch chiêmty lệkhoáng 20-40% tống số bệnh LKH thường gặp nhất ơ ống tiêu hoả, gan dường mật.hệ thần kinh trung ương, da, vú, tinhhoàn,xương

LKH nguyên phát hộ thần kinh trung ương là LKH ngoài hạch xuất phát từ hệ thần kinh trung ương (nào màng não tuý sổng mat thần kinh sọ) vá không cỏ bất kỳ tôn thương lymphoma khác ngoài hộ thần kinh ờthời diêm chân doán Trong dó LKHNNP là thè bệnhphô biên nhất cúa LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, chiêm đến80%các trường hợp với tôn thương lymphoma xuấtpháttừnhumỏnào ■ n.

1.1.2.flue điếmdịch tễ học

LK1 ỉ nguyên phát hộ thần kinh trung ương dược xem là một bệnh khả hiếm Trước dãy,trong một nghiên cứu 6000caunào tứ tlũết đượcthụchiện từ 1960-1975ghinhậncó9 trường hợp LKHnguyênphát hệ thằnkinh trung ương LKH nguyên phát hộ thần kinh trung ương chiêm 0.007-0.7% tất cá cảc trường hợp lymphoma vã khoáng 1.8% LKH ngoài hạch theo nghiên cứu

Aozasa vã cộng sự năm 1990 '.Tỳ lệ nunmác trong dãn số chung tăngtrong thậpniên 1960-1990,đạt đinh klioanggiũanhùngnám 1990 vãsauđó giâm dần Theo thống kê cua SEER- Hoa Kỳ (Surveillance Epidemiology, and End Results Program)tý lệ mói mắc hàngnámkhoang 1.6/1 triệudântrongkhoáng 1973-1997 Tuynhiên, tronggiaiđoạntừ 1973-1985 ty lộ mới mắc hãngnăm gắp 3 lần thời kỳ từ 1985-1997 Có sự biến dôi nhưvậy lã docỏ sự thay dôi trong tỷ lộ mớimẩc cua HTV-AIDS (Human Immuno-deficiencyVirus) Cùng theonghiên cứu gần dày nhắt cùaSEER tông kết giaiđoạn1980-2008 tần suất mắc giảm kẽ từ sau dinh caonăm 1995 Tuynhiên tý lệ mới mắc óngườigià trên75 tuổi vàntiếp tục gia tâng;''■'16.

Các thống kẽ gằndâychothấy, tý lộ cuaLKHnguyên pliãt hệ thằnkinh tiling ương chiếm khoáng 1-4% tổng sổ unào 4% LKH ngoài hạch 1% tông số LKH Tý lệmấc hàng nám khoang2.5-30 trườnghợp/10 triệudân (thống kê dân sỗ Mỳ) ■:

Tuổi trung binh khơi phátbệnhkhoang từ 60-70 tuồi Dụa theo nghiên cứu 693 trường họp LKH nguyên phát hệ thằn kinh trung ương cùaMurray, tuổi trung binh lúc chẩn đoán là 64 tuồi, với hầuhết bệnhnhãn(BN) tuổi từ 40-75 tuồi Các báo cáo gần đây cho thấy tuổi trong binh lúc chân đoán khoang từ 45-65 tuổi, nhóm tuổi nguy cư cao nhất lá trên60 tuổi, và týlệmời mắc cua nhỏmtuồinàyngày càng tảnglên15'°.

Ngược lại, nhỏm BNLKHnguyênphát hộthần kinh trong ương cỏ suy giâm hệ miễn dịch cỏ tuồi trong binh khơiphátthấphơnnhiều ờ nhóm BN có hệ mien dịch baotoàn Tuổi trung binh khơi phátbệnh ở BNghépthận là 37 tuổi Ờ nhómBN AIDS, tuồi trung bình khớiphátbệnh khoang 31- 39tuồi■$.

Nhùngbãocáo VC LKHnguyên phát hộthầnkinhtrung ương ớtrẻ em rất lũếm vàthường cho thấy có sự liênquan đen suy giảm miền dịch di truyềnhoặc mácphãi, tuồi trung binh mắcbệnh ơ trê em khoáng14 tuổi, nhonhất lã 2 tuổi21.

Tý lệ mắc bệnh ờ nam trội hơn nữ dao dộng từ 1.5:1 đền 2:1 tuỳ nghiên củu1416.

1.1.3 Tiên lượngbệnh

Tiên lượngbệnh LKHNNP rẩt kém khiso sánh với lymphoma chung Theo nghiên cứu cùa Krogh- Jensen và cs (1995) tại Đan Mạch, tý lệ sống thêm toàn bộ(overalsurvival-OS)tạithời diêm 1.2 vã 5 nãm sau chân đoản chi cólằn lượt 53%.38%vã26%nongthời ki 1971-1990".Nghiêncứucùa Villano(2011)thắng ké BN tại Mỳ từ 2000- 2008 tỷlệ tụi thời diêm 1 2 vã 5 năm cua BNLKH nguyên phát thần kinh trung ương khoang 51.1% -42.6% vã 31.2% ■' Tý lệ OS ờ nhómBN lớn tuồi và da den thấphơn nhóm BN da trang tre tuổi Nhùng nàm gầnđây tỳ lệ OS có xu hướng cái thiện hơnđặc biệt nhôm BN cỏhệ miễn dịch binh thường (theo Shiels và cs nám 2016 thống kèdânsổMỳ) ■5.

1.1.4 Nguy cơmầc bệnh

LKHNNP gặpnhiều hơn ơ BN có suy giam miền dịch như BN ghép tạng có sứ dụng thuốc ức che miền dịch (ƯCMD) Một số báo cáo cho rang LKHnguyênphát hệ thầnkinh trung ương lã bệnhungthưthứphátdo sư dụng thuốc ƯCMD hoặc do tinh trạng giam miễn dịchhiệnhữu (DeAngelis, 1991) :4 O’Neil (1995) báo cáonguy cơphát triển LKHnguyênphát hệ thần kinh trung ương cao gấp30lẩn ơ BN có tiền cànbệnh ung thư25 LKHnguyên phát hộ thằn kinh trung ươnglá một trong nhùngbệnh ác tinh thường gặpnhất ư nhõm BN suy giam miền địch mắc phai Từ năm 1981-1990 tại Mỷ BN nhiễm IIIV có nguy cơmắcLKHnguyênphát hệ thầnkinhtrung ương cao gắp 3000tầnso với dân Sơchung (Coté et al.1996) '.Týlệmắcbệnh tảngcó liên quanđếnđạidịch AIDS vảlàng sổ BNghéptạngr.

Epstein Barr vi lút (EBV) và chuyên đoạn gen lien ung thư C-MYC lâm gia tảngsựphát tricnLKHnguyênphát hệ thầnkinhtrung ương trênBN nhiễm HIV với cơ chếdà được biết rỏ trong khi dó cơ chế bệnh sinh còn

chưa đượchicu biết dầydứ ơ I111ÓI11 BN cỏ hệ miền dịchbinh thưởng (chiêm đa số cáctrườnghọpbệnh):s.

LKHNNPgặp nhiêuớ BN lớn tuồi trên 60 cỏ kha nàngliênquandền suy giâm khanâng mien dịch, dặc biệt là tếbão lympho T.Tâng sinh lympho Blàhậuqua cúa bẩt thường nhiễm sầcthê (NST) hoặc sự kích thích cũa vi rát dần đen lãng đơn dõng te bão do mất hoại dộng cua te bào lympho T ức che Sự lãngsinhdặcbiệtdien ra tại vị tri ngoái hạch như hệ thầnkinh trung ương, nơicóđặc diêm hộ miền địch không hoàn háo.

Cho đen nay chưa cỏ báo cão nãochothấyLKHNNP có tínhchất gia dinh ớnhómBN có hộ mien dịchbao toàn Một số hội chúng suy giam miền dịch bầm sinh đà cho thầy có mồi liên quan rò ràng đen sự phát triển của bệnh, vi dụnhư hội chứng Wiskott-Aldrich chothầy có mối liênquan,nghiên cữu cứa Filopovich nghiên cứu78trường hợp ưngthư ớ BN Wiskott-Aldrich cỏ 17.9% là LKHnguyênpháthộthầnkinhtrung ương ‘9.

Bâng 1.1 Yếu tổgen vàgia đình liên quanđền LKHNNP"

Hội chúng suy giam mien dịchbăm sinh

Hội chứng tángsinhlympho liên kếtgiởitínhX Hộichứng Chediak- Higashi

Bệnh mất gammaglobulin máu Swiss type Hội chủng suy giảm miền

1.1.5 Sinh bệnhhọc

LKHNNP hầu hểt cỏ nguồn gồc từtế bào B và chi khoáng 2% cỏ nguồn gốc tử tế bào T Thề thưởng gặp nhất là LKH tể báo B lớn lan toa 95% (Diffused Large B-cell Lymphoma- DLBCL), ítgặp lum là Burkitt lymphoma, nguyênbão lympho, lymphoma vũng ria vàlymphomatếbào nhó’.

Lymphomatê bão B lónLantòa bệ thõng

Hình 1.1 Sinh bệnh học ClinLKHNNP(Nguồn: Fenen AJ-2010)'0

Binhthườngcãc tế bào Bxuất phát từtểbãogốctạo máu sètrai qua quá trinhbiệt hoá độc lụp kháng nguyên ờ tuy xương và quá trinh biệt hoá phụ thuộc kích thích kháng nguyên ở tàm mầm cuacư quan lympho ngoại biên dê cuốicũng trư thành cáctế bào B có trí nhớ vàtương bão.

Nhũngtebào B ác lính đượcxem lá nhũng tebào B được giữ lạiứmột giai đoạnbiệt hoá nào dô Các tế bàonàydượcnhậndiện nhờ vàohình tliai học tể bão, cấutrúcglobulin miền dịch,các dấu ẩn bề mật (Cluster ofDifferentiation-CD) như CD10, BCL-6 MƯM-LCD 138 TrongLKNNP te bão ác tinh có dấuẩn cua tể bàotâm mầm BCL-6 + (chiểm tỳ lộ 60-80%) vàdầuấn cua tâm mầm muộn MƯM-1 (90%): Diềunày cho thấy ràng tềbàoác tinh cùng trai qua sự biệt hoãờtâm mầm nhưng vẫn chưa trơ thánhtương bảo hay hiên một cách khác nguồn gốctếbào trong hầu hết LKHNNP làlympho bãoB Tuy nhiên ờ nào

không cõ tàm mầm nên cơchế sinh bệnh vàn chưa dược hiên rò ràng Cho đen nay đà có 3 giathuyết nhàm giai thích vấn đề náy ”:

1.Cáctểbão B đượcbiến đỗi ben ngoài hệ thầnkinh tning ương vã cô cácphàntư gắn kếtđặc hiệu có tinh ái lire với hộthần kinh trung ương Dấu an BCL-6 có ờ hầuhết cãc BNcho thấycác tế bào u phai tiếp xúc với tâm main bèn ngoài hệ than kinh trung ương Gần dây một số gendậchiệuđược cho là có liên quan đến ái lire với hệ thần kinh trung ương, gồm SPPl-gen liên quan một thành phần trong chất nền ngoại bao có một sốvai trò trong sinh học ung thư vã DDR1- một thành phẩn cua thụ thètyrosin kinase liên quan với sự kểt dính te bào có trong vãiloạiunão.

2 Các tế bão lymphoma hệ thống có lẽ bị tiêudiệtbơimột hệ miền dịch bao toàn.Giá thuyết này cho rằng yếutốhoạthoátểbào B được sinh ra tại chồ bin các sao bão cùng với nào dược xem như là một lá chấn đối với hệ miền dịchtrơ thành môi trường antoàncho sự phát triển LKHNNP trong khiđócác tế bão lymphoma ngoài nào sèkhôngđược báo vệ và bị hộ miễn dịchtiêu trừ.

3.Các tebào viêm đa dòng trong nào có thebiên đoithành LKHNNP dơn dòng Giá thuyết này được ung hộbớivàibài bão cáo cho răng trong năo cỏ nhùng sang thương không phai u tân sinh hoặc những sang thương mat myelin dà dược chủng minh qua sinh thiết, dược gụi lánhùng “sang thương canh gác” Những sang thương này qua vài tháng den vài năm sẽ dần đen lymphoma.

Nhùng biến dôi tềbào và phântưdầnđến sự thâm nhập te bào lympho tảngsinh vào hệ thầnkinh trung ương ghi nhận trong LKHNNP lákhárõ ràng 52 Hộthầnkinh trung ương bình thường có ít tế bãolympho và vần chưa rõlà do Sự chuyêndạng te bão áctinhpháttriẩitụichỗ trong các tế bàoỉymphohộ thần kinh trung ương binh thường hay dote bào lympho hộ thống dưới nhóm với sự kich thích đặc hiệu cho hệ thầnkinh trung ương Sựkích thích nãy có

thêđượchỗ trự qua sự trình diện cùa cãcphântưkết dinh be mật te bào dặc hiệu như CD44, CD18và các thụ the chemokine khác (như CXCI ) Sự lan toacác tế bão lympho ác tinh trong hệ thằn kinh trung ương bao gồm sự tác dộngphức tạp cuacacphântư sclcctin và adhcrin, nhưphànlưkết dính CD44 và thụ thêproteinxuyên màng Fas (CD95) 55 u.

Biêu hiện hệ thống cua LKHNNPthường hiếm gập,diềunày gọi ýcác tế bào nguồn gâybệnh có thexuất phát từte bào lymphotâng sinh và các tế bào nàydược loạiboờ ngoại vi do hệ thống mien dịch hoàn chinh nhưng có the tồn tại ờ hộ than kinh trung ương do có bắt thường về miền dịch Tylộ mỏi mắc cao ờ nhõm BN suy giam miền dịch càng ùng hộ mạnh mè gia thuyết cho rang hệ thống miền dịchdóng vai trò quan trọng trongsinh bệnh học của bệnh.

Thêm vào dó EBV có thê dóng vai trò nào dỏ trong phát tricn cùa LKHNNP Thành phần gen cua EBV dược phát hiện trong te bào u ơ cãc trường hợp có hay không cỏ suy giam miền dịch Tuynhiên không tim thấy DNA (Deoxyribonucleic Acid) EBV trong u cua phần lớn các trường hụp không cõsuy giam miễn dịch Hơn nữa không phái tất cá các BN có DNA cua EBV trong dịchnàotuycỏ LKHNNP LKHNNP có thê là hậuqua cua sự tâng sinh đơn dòng qua trung gian EBV và chuyền dạng ãc tinh cùatể bão lympho B vã quá trinh này cỏ theđượcdiều hoã qua các cơ chế mien dịch:s.

Phân tích gen mà hóa chuỗi nặng biên thiên cua globulin mien dịch (Immunoglobulin variable heavy- IgHV) dà cung cấp một số hiếu biết về nguồn gốcte bào cua LKHNNP Hầu hết tấtcacáctebão lymphoma có biểu hiện gen IgHV dột biến ơmức cao vã biêu hiện lính không dồng nhất về nguồn gốc từnhùngtể bào tâm mầm Bdột biến Tuynhiên,nhuộmhóa mò miền dịch mỏ bệnhcho thấycác tebào LKHNNP có nguồn gốc từ hậutâm mầm B ■ \

1.1.6.Dặc điểm mò bệnhhọc(I í linh tháitế bào

Hìnhthài tếbàodiênhình trong LKHNNP tế bào Blớnlan tòa lã nhùng nguyên bão kích thước lớn nhãn da hĩnh dạng, ruột hoậc nhiều hạt nhàn (nguyênbào miềndịch vã tâm báo), dương tinh các dau an dõng tê bào B và tâmmầmmuộn.

Hình 1.2 Hìnhthãitể bào trong LKHWP tếbàoB tim lan tòaị* tề bào lymphoma;^ tc bào T phan ủng/

(Nguồn: FenenAJ-2011) 2b Dặc điểm (lưới nhóm

Tương tự DLBCL hộ thống LKHNNP tế bão B lớn lan toa có dưới nhõm: tâm mầm (GCB: germinal centerB-cell-like) hoạt hóa (activated B-cell-like ABC)haycòngọi là không tâm mần (non-GCB) Hai dưới nhóm GBCvà ABCdượcphânbiệt với nhau dựa vàomứcdụbiểuhiệngen (Gene Expression Profiling- GEP) và diễntiếntrẽnlãm sàng Tuyvậy.vẫn còn một sổ trường hợp không thê xếp vào2loại trẽn (Not otherwise specified NOS) vã GEP không de thực hiện rộng rải ỡ các quốc gia Vi vậy phân nhóm

DLBCLcôthe dựa vào xét nghiệm hóamỏ mien dịch(CD 10.BCL6 và IRF4 /MUM1) và các thuật toán de xếpvàoDLBCLvào hai nhómGCB và ABC Mặc dùcácnhómnãy không cõ sự tươngquanchật chè nhưng vàn đượcchấp nhận trên lảmsàng và lược dồHans lã phù hợp với GEP nhắt.

Một số nghiên cửu trên thế giới tậptrangnghiêncứuhìnhthái cua LKH nguyênphát hộthần kinh trung ương tếbàoB lớn.Kết quachothấy 5080% cỏ biêuhiện BCL6 trên nhuộm hóa môvà it nhất95% dương tinh với MUM I chửng minh phần lớn các ca bệnh thuộc phân nhóm ABC Nghiên cứu CALGB 50202chứngminhkhốiutângtiết BCL6 có mối tương quanvới tinh trạng kháng tri cua bệnh, thời gianOS và thời gian sống thêm bệnh không tiến trièn(Ptogressive freesurvival- PFS) ngăn,do vậy có thế sứ dụng BCL6 nhưmột dấu ấn dê tiênlượngbệnh ■ ■' ^.

Thời gian (nám)

Hình 1.3 Mồi tương lỊuun giữa mức dộbiênhiện BCL6 với tý lệPFS(Nguồn:Nghiên cữu CALGB >0202)ÌS

GCBNon-GCB

Hình 1.4 Phânloai GCB và Non-GCB dựa vào hoá mô miềndịchtể bào (Nguồn: Hans CP eỉ al-2004):i

1.1.7 Bất thường gen

(I Dặc điếmcùa genC-MYC

MYC lã một yếutố phiên màđiều khiên biêuhiện cua phần kín các gen cỏ vaitrô trong điều hòa chu ninh tếbào chuyển hỏatếbào sửa chừa DNA đáp úng với stress vã tông họp protein Gen \IYCnầm trẽn nhiễm sẩc thê (NST) 8 tại bảng 8q24 Chuyền doạn I(8:14)(q24:q32) anh hường lèn gen

XÍYCtại vủng8q24 kế cận locus IgHnằm trên 14q32.gãybiêuhiện quá mức yếu tổ phiên mà MYC.

Có thêphát hiện chuyến vịtrong genMYCtrirc tiếpbằng kỳ thuật lai tọi chỗ huỳnh quang hai mâu (dual FISH- Flowescentln-Situ Hybridization) hoặc giánticpbangkỳ thuật hóa mò miền dịch đề xác định biêuhiện protein trong nhãn tế bào Tý lệchuyên đoạn MYC trong LKH nguyên phát hệ thằn kinh trung ương chiếm khoảng 3% tương dương trong DLBCL Nhùng nghiên cứu gần đây cho thầy biêu hiện gen bang kỳ thuật GEP biểu hiện A/yC trong LKHnguyênphát hộ thần kinh trung ương cao hon ĐLBCL.4Ộ41 42 4i Biêu hiện MYC trên hóa mỏ miền dịch cua BN LKHNNP chiếm tylộ khoang 18% theo nghiên cini cua Sehui Kim 44.

b.Dục (liêmcùagen BCL2

Gen BCL2namtrên NST 18 tạibảng 18q21 BCL2 lá yếu lốgàyircchế quá trình chếttếbão.Các chuyền doạn thường thầytrong gen nãy gồm t(14;18) (q32:q21);1(2:18) hoặc 1(18:22); 1(14:18)gặp trong 50-60%DLBCL.Tỹ lệ này trong LKHnguyênpháthộthằnkinh trung ương hiềm hon chuyên đoạnBCL6.

Xác(lịnhbất thường gen BCL2 cỏ the trực tiếp bangkỳ thuật FISH hoặc gián tiếp bang hóa mò miền dịch Biêu hiện BCL2 phát hiện bằng hóa mỏ trong LKHnguyênphát hệ thankinh trung ương khoang58% 41 '■.

c Dặc diêmcủa gen BCL6

BCL6 lãmộtgentiền ung thư namtrênNST3.tại3q27 BCL6 chu yểu biêuhiện trong tế bào B vùng lảm mầm binh thường(nguyêntâmbão vã tâm

bào) hoặc nhũng ulymphỏtềbàoB ngoài tâm mầm.ProteinBCLỐ là yen tốức chề phiên màđặchiệu mang POZ/kcm cần thiết cho quá trinh hinh thành tâm mầm sựphát niên phụ thuộckháng thể, vàđáp ứng qua trung gian tề bào T giúp đừ BCL6 ức che hoạt hóa tểbàoiymphòbangcách ức chebiêuhiệncúa CD69.CD44 vã ức chế sự biệt hóa cuatế bào B tâm mầm dối với các tương bào bangcách ức chế biêuhiện genBlimp-1 một yêutốquan trọng cho biệt hóatươngbào Sự chuyên đoạn NSTliên quan đen đầu 5 ' không mảhoácùa gen ỈÌCL6tại NST 3q27, dược thấy khoang 82%trongDLBCL Chuyên đoạn

BCL6 trong DLBCL khoang 19-36% ^ 4‘ Chuyên đoạn BCL6 trong LKH nguyênphát hệ thầnkinhtrung ương khoang 17%4:4S.

(t Sự kềt hợp các yểutổ C-MYC, BCL2, BCL6

Sựbất thườnggenMYClặp đi lặp lại thường hoạt hóa nhiềugen khác nhau đặc biệt bất thườnggcnMYCthườngkết họpbất thường gen BCL2 và/ hoặc BCL6' còn gọi là double hit lymphoma (C-MYC-/ BCL2~ vã C-XÍYC+/ BCL6-)hoậc tuple hit lymphoma (C-MYC+IBCL2+1BCL6-) Theo soliệucua Mitehnan double hit lymphoma vói C-MYC+/BCL2+ chiếm 21% trong khi

MYC+/BCL6-f cỏ xuất độ 8% và nỉiỏm triple hit lymphoma MYC+/BCL2+/BCI.6+ chiếm 6% Trong LK11NNP doublehit lymphoma với c MYO/BCL2

+ hoặc C-.\ỊYC+/BCL6^ gặp vói ty lộ khoang vài %, triple lút lymphoma

MYC^-I BCL2+ÍBCL6 + rất hiếm, thườngbáo cáo calãmsàng4S w.

e.Các bất thường gen khác

Bắtthường di truyền thường gập nhất trong LKHNNP lã mất đoạn NST 6p21 làm tốn thương vịtri gcnchi phối HLA (Human Leucocyte Antigen), cùng nhưmấtđoạn lớn sègàymất6q Gen ứcchế khối ugắn vớivị trimất đoạntrẻn6qbao gồm PRDM1 genửc chếkhối u và diềuhòabiệthóatếbão B genPTPRK mã hỏa protein tyrosine phosphatasetham gia vào gầnkct các tin hiệu tế bão và gen.420(TNFAIPS) gen diều hỏa tin hiệu NFkB.

Bằng chứng cua bất thường hoạt dộng cua đườngtin hiệu NFkB là dã xác định dược số lượng bánsao cua genHALT! cùngnhư dột biếngen CARDÌ1

và MySS Độtbiến gen MyS8 gặp nhiều trong LKH nguyên phát hệ thằnkinh trung ương (38-50%) Thêm nửa. CD79B một thành phầncua dường tin hiệu thụthếtế bào B bị dột biến trong khoang 20%cùng lã bảngchứng chothấy Sựmắtdiều hòa thụthe tế bàoB và tín hiệu NF\B dẫn dencơ chế sinh bệnh cua bệnh Sựmắthoạtdộng cua genCDKN2A-gcndiều hòa chu trình tếbào xuất hiện trong 50% trường hợp LKH nguyên pháthộ thần kinh trung ương và cóliênquandentiên lượng bệnhxấu4159 51 525'\

Cơ sờ phân tử cho việc chọn iọc vã lan tràn cỏ ái tinh cua tế bào lymphoma tại nào Vun luôn lã câu hoi dặt ra về cơ chế sinh bệnh cùa LKHNNP Sự tângtiết các chcmokine CXCL-12 và CXCL-13 trong khối u dà đựơc nghiên cứuvà kha nàng dáp ứng hóa chất cùa các te bão u dối với cácphântứ trẽn đã làmsáng tó vai trò nhưcác yếu tổái lực thần kinh Nồng độ cao cuaCXCL-13pháthiện trong khối uvàdịchnào túy liênquanđentiên lượngxấu vã cùng lã một yen tố tiên lượng sồng còn trong LKNNP Định lượngCXCL-13 trong dịchnão tủy cùngnhư Interleukin-10 (IL) mơ ratriển vọngbô sung chân đoán lymphoma hộthần kinh trung ương; tângđồngbiển giá trị cua cahai trong dịchnão tuy có độ nhạy chân đoán gắp Ítnhất hai lần so với phương phápdem tế bào dòngchay vã té bão nước dịch Trong một nghiên cứu đa trung tâm.tácgiachủngminhgiãtrịtiênđoán dương cua 2 giã trịIL-10và CXCL-13 lâng cao trong dịchnào tuy có giã trị tiênđoán tin cậy đến95% trong chân đoánxác định LKIĨNNP có HIV âm tinh ■ " 56.

Một sổ nghiên cửu khác cùng chúng minh ràng tín hiệu đường JAK STATcùng là một yếu to gián tiep tiênlượng sống còn trong LKHNNP IL-4 là trung gian tin hiệu nội bào cúa con dường JAK STAT tâng trong vi mỏi trường mạch máu cua khối u Tàng nồng độ IL-10 trong dịch kính vã

dịch nào túy liênquanden yếu tổtiên lượng xấu cùa bệnh Tóm lụi.tângban saocuaJAK1 trong khối u và hoạt động cua JAK1 trong LKHNNP đà được làm sáng to Tâng tiết IL-10 cộng thêm tâng hoạt động cùa tin hiệu JAK/STAT là kết qua bất thường hoạt động cua con dường MyD88 trong

Biêuhiệnlãmsàng kliãc nhau phụ thuộc vào vị tríkhốiutrongnào.Các triệuchứngcua LKHNNP thườnggặp61 6Ỉ:

• Tôn thương thần kinh khutrũ: bệnhdâythầnkinh sọ dặcbiệt là liệt dày mặt cô thê do thâmnhiễm màng não hoặc tôn thươngdây thần kinh.

• Rối loạn tâm thần: trầmcam tâm thằnphân liệt, lú lần rối loạntri nhớ nhậnthức chậm, rối loạn tri giác

• Tăng áp lựcnội sọ: đaudầu rối loạntrigiác.mè • Co giật, dộng kinh, rối loạn chức nângvậnđộng.

• Ánh hương thị lực: ão ánh có thêlà hậu quácua thâm nhiễmtế bão ung thưvào dường dẩn truyền thị giác hoặc te báo nào hoặc cỏ thê là hậu qua cua tốn thương mắt hoặc màng nào.

• Triệuchửngthaydôihành vi thường gập trong tốn thương thùy trán, chất trắngquanhnãothat hoặc thê chai.

• Đaudầuthườngxuấthiệnmuộn.

• Các niệu chúng hiếm gặp khác: tụ máu dưới mãng cứng, dái tháo nhợtParkinson,sa sút trítuệ

b Vị trí phânbồtheogiãiphẫucuaton thương

Tổnthương đơn dộc thường gậpơ nhom BN cỏ hộ miễn dịchbaotoán (70% trường hợp), trong khisangthương da ố gặp nhiêu ưBN có tốn thương hộ miễn dịch Trong LKHNNP hơn 60% sang thương quanh não thất, bao gồm cá hạch nền đỗi thị hay the chai Phân bồ theo thuỳ não tồn thương thườnggặpnhất ơ thuỳ trán (20%) thuỳ dinh (18%) thuỳ thái dương (15%) và cuốicùnglà thuỳ chẩm(4%)61

1.1.9.Hìnhanhhọca.Hìnhthàichung

Vi tri tốn thương:

• 60-80% trên lều(thuỳtràn,thãi dương, châmthườnggậpnhất), 10% nhânxâm sâu anh hương.

• Tổnthươngthường ơvùng chất trắng, thường liên quanđen thê chai • Thườngtiếpgiáp với bề mật lớp tế bào lót nội tuý,

• Vịtrihơ sau tuyên yên tuyên tùng itgặp.

Hìnhthái u: khối dơndộc hoặc da O córanh giới hoặc thâm nhiêm.

b HìnhãnhCT(Computed Tomography)

CT không canquang:

• Điền hỉnh lã hinh anil tốn thươngtăngdậmđộ có thê dồngdậm độ • Côthêxuất huyết hoặc hoạitư trong u

CT có cân quang:

Thường gậptôn thương bát thuốc khá đều đồng nhất Hình anh bat thuốc dạngviền ít gập và hiểm gặp tôn thương không bấtthuốc Độ nhạycua CT trong phát liiậi LKHNNP khá thắp so vớicácphươngphápchân đoán hình ãnh khác Khoảng 10% BN không phát hiệndược tổn thươngLKHNNPquaCT CT scan đượcchiđịnhtrongmột số trường hợpcó chồngchiđịnh MRI6i.

c Hìnhánhcộng hướng từ(Magnetic Resonance Imaging- MRI)

T1WI: dồng hoặc giam dậmđộ so vớivô nào đồng nhất hoặc không đồng nhấtdoxuất huyết hoặc hoạitữ trong u

T2WI: dồng hoặc giam dậmđộ dồng nhất so với vònào(nhóm mien dịch báo tồn), dồng hoặc tãngđậm dộ túi hiệu có thêkhông dồng nhất do đồng hoặc giám đậmđộ so với vonão(nhóm miền dịch không baotồn).

FLAIR: thường dồng hoặc giam đậmdộ so với vonão DW1: hĩnh ánh hạn chếkhuycch tàn.

TIWICt: bấtthuốcmạnh,cóthêbắtthuốc ngoại biênkèm lioại tư trung tâm

Hình ỉ.6 Hìnhành LKHNNPtrên CTvà MRI

A:Khối tidim độc thàyn án n ên CT không cánquang và ỉỉ cóCan quangC: Hình anh CTcanquang khơi II vùnghạch nền trãi; D: Hình anh MRI khơi tốn

thươnghìnhnhanthùy thãi dương(Nguồn: Handorsen IS-201ỉf:

Hinh 1.7 Hình ánhMRInào khối tốn thương dơn dộcvùng thế chai,bệnhnhànnữ 53 tuôi

A: một cấtdọcTỉ:B:mậtcấtngangT2: —► vị trikhối II (nguồn:BNnghiên cứu)

(I PET- CT (Positron emission tomography scons)

Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET: Positron Emission Tomography, còn gọi lâ xạ hình PET) lả một phương pháp ghi hình chuyênhóa.được liên hãnh bằng cách tiêm tình mụch bệnh nhân một loại thuốccó gân đồng vị phỏng xạ Fluorine :SF lã F-18 Fluorodeoxyglucose (viếttắt là F-18 FDG hoặc FDG) đày lâ một chắt lương tự nhưglucose.Ghi hình PET đà đượcsưdụng nhiêu trong cãcbệnh lý ung thư dê đánh giã hoạt động chuyên hỏa cua khối u trong cơ thề và dặc biệt trong lĩnh vực chân đoánvà ihco dòi lymphoma Tuy nhiên vai trô cua PET-CT trong LKHNNP còn rắt nlúcu tranh cài do tỗ chức nãorắt háo FDG do vậyphân biệt tảng hoạt hoụi dộng chuyên hóa giữa mô lành và mỏ ung thư không rõ ràng Hơn nùa những vùng bắt thuốc do hoại tư nhiêm trùng hoặc viêm có thê phát hiện khá rỏnhờ vào CT MRI qui ước Do vậy PET-CT thưởng có giátrị khi chụp toàn thân dè loại trừ những trường hụp lymphoma hệ thống di cân nào.

Hill IIỈ.S HiII It ánhPET-CT trong LKHNNP, bệnhnhânnam45 tuôi —• vị tri khồì II

(Nguồn BN nghiênCtiu)ỉ 1.10 Chân doán

Saukill hìnhanh học gợi ý LKHNNP.cằnchân đoán xác định trước điềutrị.Cãc xét nghiệm cần thiếtđánh giá bao gồm:

Huyết thanh: Chấn đoánmv định lượngLDH

Hình ánhhọc: N1RI nào.cột sống có đối quang từ: PET CT; CT scan ngực-bụng-chậu.

Chọcdò tuy sốngkháo sát dịchnào tuy: tebào và proteindịch: flow cytometry dịch: PCR chân đoán EBV.Chổngchiđịnh khi có lãng ãp lực nội sọ.

Đánhgiá về mát: soi đáy mắt; chụp hình màu kliao sãt cực sau cua mắt: sinh thiết màng mạch- võng mạc.dịchkinh.

Lấy mầusinh thiết:chọc hút và thiết tuý xương:sinhthiếtu (tiêuchuẩnbẳtbuộc)

Lấymầu sinh thiết 11 nào bảngkhungđịiưi vị đượcxem lù phương pháp chuân đẽ lắymầucho chân đoánLKHNNP Ưu (liêmcua phương phápnàyso với phẫu thuậtmo sọ lá Vet mổnho.chicằngây tẽ tạichỗ.thòigianphụchồi sau môngẩn và giam tý lộ tànphếvàtứvong Đối với LKHNNP việcloạibo tôn thương trong phản thuật không có lợi ích hon trong việc cai thiện ty lộ

sống còncùa BN thậm chiphẫu thuật côn liênquan đến tý lộ sống cỏn thấp hơn Lý do thứ hai LKHNNP thường có vị trí tôn thương quanh não thất,nếu mổ thi nguy cơ biến chúng cúa phầu thuật rấtcao Vìvậy trong những trường họp nghi ngờ LKHNNP việc tiền hành lẩy mầu sinh thiết bằngnhùng các thức ít xâmlấnnhấtđượcưutiên lụa chọn61.

Hình 1.9 Sinh thiết lí nàobằng khung lỉịnhvị(Nguồn: WoodworthGF-2006)wb.Sinh thiết túy xương

Trong LKHNNP sinh thiết túy xương là cần thiết đê loại trừ nhùng tôn thươngngoài hệ thần kinh trung ương, bên cạnh cácphươngpháp chân đoán hình ánh nhưCT/MRI hoặc PET-CT.

c.Xèt nghiệm mò bệnhhọcmẫnsinhthiết

Mầumô sinh thictđượcđánh giáhình thái te bào và phântíchdấu ấn mien dịch, phânloạidưới nhóm (tâm mam và không tàmmầm) Mau mò sinh thiết cùngđượcphân tích pháthiện một sổ chuyênđoạnMYC BCL2 BCLỔ.

(I Chấn tloán xác dịnh

Khi dà nghi ngờ LKHNNP không nên chậm trề trong việc lấy niảu sinh thiết Sinh thiết u dưới khung địnhvị là phương pháp lira chọn vi kha nàng lấyđượcmẫutốn thương cao tỳ lộ biến chúng vã tư vong thấp(<2%).

Chân đoàn xác định bệnh dựa trên xét nghiệmmôbệnh hục khối tôn thương thầnkinh.

Thông thường, cần tránhdùngconicoid trước sinh thiết u vi thuổc gãy độc tế bào lympho.chimột lieucorticoidcùng có thèánh hườngđền kct quà mỏbệnh họcvà một liệu trinh corticoid ngắn cùng có thê lãm biếnmất tạm thờikhốiu Ỗ5W.

Phân tích mò bệnh lìọc khối u cần ca nhuộm HE thòng thường vã nhuộm hóa mô miền dịch Ket qua cằn khảng dịnh tình trạng viêm, mắt myelin hay viêm nào vi nìt Nhũng tốnthươngnày có the là sangthươngcanh gác diễnbiếncuốicũng có the lien tricntới lymphoma Một số BN có những biêu hiện trên, sau một thời gian xuất hiện tôn thương mới và ket qua giai phầnbệnh chân đoán cuối cũng lã LKHNNP Những trường họp chân đoán không chấc chắn tương tự cõ thể cần phương pháp diều trị LKHNNP bân phàn hoặc sinh thiết lạitạiphần lia khối u2S.

Mộtsố it trưởnghợpchânđoán dựa vàokỳ thuật PCR mô sinh thiết hoặc te bào dịchnàotũypháthiện dột biếnthụthetế bão Thoặcgen IglI.Cácđoạn mỗi PCR không thêbao phú het nhùng vị trísấp xếp lại cùa gen dột biếnvà một sổtrường họp LKHNNP có biêuhiện da dòng tự nhiên ngaytừđầu vậy nên hiệntại.phântíchgen IgH chi có độnhạykhoang70% Sựsấp xểp lại gen thụ thêtebáo T cóthêkhảng dinh cơchế sinh bệnh cua LKHNNP 6

Khi dã có chân đoản LKHNNP cần đảnhgiã hộthần kinh trung ương, hộthốngcác cơquan và túy xương dê đánh giá mứcđộlan trân cua bệnh và lên kế hoạch diềutrị.

e Chân đoànphànbiệt

LKHNNP cần phàn biệt với cáctrường họp sau: • LKỈỉ thử phát hộ thằn kinh trung ương • Meningioma

• Ư gí ãdo viêm màng củng

• ư hạttươngbão • Castleman disease • Rosai-Dorfman disease

• LKHxương sọ lan đến mãng cimg

1.l.ỉl Dành giá yểutổ nguy cư

Hatt het các nghiên cứu đêu đánh giá tiên lượngbộnh dựa vào chi so tiên lượng IELSG (International Extranodal LymphomaStudyGroup) vã cho thầy có mối liên quan có ỷ nghĩa giừa chi số tiên lượngIELSG với kết quá điềutrị Phân loạinãy còn giúp lựachọndientrịphù hợp vớitimecãnhâncụ thê68.

Theo nghiên cứucua Feneri 2003 nghiên cứu 105 BN tụi trang tâm Memorial Sloan-Kettering Cancer Center BN dược chia 3 nhóm: nhỏm 1 gồm 33 BN tuôi < 50tuòi:nhóm 2 gồm 21 BN < 50 tuôi vả Kamofsky > 70: nhóm 3 gồm 51 BN > 50 tuổi và Kamofsky < 70 Theo dỏi OS tạithời diêm 3 nâmcua 3 nhómtren ket qua cho thấy: nhỏm 2 tý lộ OS 91% ơ BN cỏ yếu tổ tiên lượngthắpso với 29% ớ BN cóyểutố tiên lượng trung binh (p=0.008); Nhỏm 3 tý lệ OS 39%ỡBNcỏyếu tố tiên lượng trung binh so với 0%ớBN cỏ yếu tố tiênlượng cao (p^o.02)6S.

A OS ở tát cá Mnhnhân, B Nhóm 1.c Nhổm 2 D Nhóm 3

Hình I.ỉ 0 Tỳ lệ sống còncũnbệnhnhânthen nhóm nguy cư (Nguồn:Fenen-200ĩ)6i

1.2 Các phương pháp diều trị Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát và kết quá cácnghiên cứu lâm sàng

1.2.1.Dân It giá trước điền trị

Dành giả trước điều trị BN LKHNNP nhầm hai mục tiêu: thứnhất đẻ đánh giá mứcđộlan tràn cùa bệnh, thứ hai lã đánhgiátiên lượng và nguy cơ bệnh tật đê lựa chọn phươngphápdiều trị toi ưu Bèn cạnh những dặc diêm VC bệnh sử tiền sư và triệu chửng làm sàng, cẩn thiết tiền hãnh các xét nghiệm trước điểu trị nhưsau:

• Tòng phàntíchte bão máu cóngthức bạch cầu xét nghiệm sinh hóa đánhgiá chức năng gan thận, diện giai LDH huyết thanh chần đoán HIV.

•Chọc dịchnào tuy cần đượcthựchiện trên tẩt càcác BN trừ trường hợp cỏchổng chi định, thâm nhiễm tế bào ung thư trong dịchnãotúykhoang

•Chụp MRI năo khuyên cáotrêntấtcacácBN.Chi định chụp MRI tuy sống khi có triệuchúnglâmsàng nghi ngờ.

•Chụp CT ngực, bụng và chậu cầnthiết dê loại trừ tốn thương ngoài hộ thằn kinh trung ương Một sỗ trungtâm sưdụng PET-CT như một cóng cụ hừuhiệu dê loạitrừlymphoma hệ thống Ngoài ra sinh thiết tuy xương cũng cần thựchiện trên tấtcácác BN ờthời diem chắn đoán.

•Siêu ámlinh hoãn nen được làmớ những BNnamlớn tuồi hoặc BN tre nhưngcóbấtthường thúi hoánpháthiện qua khám lãm sàng.

•Đánh giá toán trạng theo thang diem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) hoặc thang điềm Kamofsky.

• Đánhgiákhảnângnhận thức: khanăng chú ỷ tri nhớ.vậnđộng • BN trong độ tuổi sinh de phaidượctư vấn về nhùng hậuquá cúa dien trị đen khá nâng sinh san và biện pháp lưu trữ trúng vã tinh trùng Trong trưởng họp cần điềutrị cấp cứu dối với nừkha nănglưutrữ trứng khó khản, tuy nhiên dồi vóinamgiớicóthê lưu trử linh trùng trước diêutrị.

1.2.2 Các ph trưng pháp(liềutrị

(I Tiếp cận vàlưudồ hướng dần diềutrị

Ngoài tầm quan trọng cùa hóa trị methotrexate (MTX) lieu cao toàn thản, phác đồ tối ưuđiều trị tấn công vàdiều trị duytri LKHNNP mới chắn đoán chưacó sự dồng thuận kin và cỏ rất nhiều Inning dần thực hành làm sàng khác nhau.BNcần mạnh dạn tham gia cácthưnghiệmlãmsàngnềncó

HD-MTX: high-dose Methotrexate; R: RinatmabH'BRT uhole brain radiotherapy (xụ trị nào toàn bột

HD HCT: high dose chemotherapy with autologous hemapoetic cell transplantation (hod trị liền cao \à ghép tề bào g(ỉc tựo màu tự thân)

TMZ: temozolomide

b.Nguyên ỉỷ tống quát

Nguyên lý cua hưởngđầnđiềutrịLKHNNP bao gồm nhùng nội dung sau: • Khác vớihầuhếtcácbệnhàc tinh hệ thần kinh LKIINNP có xuhướng nhạyvớica xạ trị và hóa trị Vai trò cua phần thuật rấthạnchế.chuyểu có giá trị trong chân đoán nhất là trong nhùng trường hợp tôn thương không khu trú.

•Nhùng thiếu sót thần kinh và tinh trạng giam chức nâng liênquan đền khối ucó the cai thiện rầtnhanhchóngliềuđápứngđiềutrị (trongvòng 1-2 chu kì hóa trị hoặc trong khi xạ trị) Bệnh có thê nhạy với corticoidtuy nhiên dâp ủng không kẽo dãi Vi những lý do trẽn, nhũng BNcótinh trạng chức nảngkém cỏ thè tham giadiềutrị thư nghiệm, nhất là những trưởng hợp đáp ứngsớm vói corticoid.

• MTX lieu cao có the qua hàngràomáunão.chođennaylàtácnhândơn trị cỏ tãc dụng nhiều nhất trong LKHNNP Do vậyđiều trị MTX lieu cao là phác dồ diet! trị tấn cóng chù lựcdối vói hầu het các BN Phác đồ điêu trị chuấn như CHOP có tác dụng trong LKH hệ thống nhưng không cô tãc dụng hoặc gây dộc tinh cao trong LKHNNPnên khôngđược sứ dụng ’.

•Mụctiêucuadiềutrịtắncông là dạt dượcdâp ứng hoãntoàn (DƯHT) trẽn hĩnh anhhọc hemmột nưa BN có thêdụtdápinigtrẽn vã nhùngBN nãy cỏ dưhậu lâu dãi cũng tốt hơn những BNchi dạt dáp img một phần (DUMP) hoặc bệnhỗn dịnh sau hóa tấncông.

• Hầu hetcácBN thậm chi ca BN dạt DƠIIT không dụtdưực sồng thèm tồi ưu chi với dientrịhóatấn công Phác dồ hỏa trịduytri tổi ưu chưa dược xâydựng vi mọi chiến lược diêutrị cùng đều có khanănglàm tãngđộctinh Ba phác dodiềutrị duytriđượcnghiên cứu vãápdụng bao gồm hóatrị liều cao phổi hợp ghéptế bão góc tạo máu (GTBGTM) tự thân, hóa trị không diệt tuy và xạ trịtoànbộ nào (whole brainradiotherapy- WBRT) giam lieu Hiện tạicũng chưa có phác dỗdiềutrịduytri tồi ưu cho BNlởn tuổi.

•MTX liều cao là phác đỗ khá an toàncho BN lớn tuồi vã BNsuythận mứcđộnhẹđen trung binh và cần điềuchinhchophù họp vớitừng trường hợp cụ thế BN suy thậnnặng (độ thanh thai < 30 inỉ/phủt) khôngphũ hợp với điềutrị MTX và có thê thay thế bằngphácdồ khác như cytarabine lieu cao etoposide, temozolomide vã xạtrị WBRT không được áp dụng trẽn BNkin tuổi vi nguycơ cao vã dộc thân kinh, trừtrường hợpdó là sự lựa chọncửu vớt.

• BN cỏtôn thương mắt và mãngnào ờ thời diêm chân doán (có triệu chúng haykhông), cần dượcdientrị dồng thời với tốn thương ơ nhu mõ não nhưng dược xem nhưdien trịthêm tạicácvị trí dặcbiệt ( vi dụ xạ mat hoặc tiêm MTX nội nhăn, tiêm nội tuy sổng với trường hợp thâm nhiễm màng não).

1.2.3.Phácdodiều trị tẩn công với nền tâng có methotrexate liều cao

Phác dồ hóatrị cõ MTX liều caolã phácdồdiều trị LKHNNP chuẩn Nhìn chung, cãc nghiên cứukct luận phác dồ hỏa trịCO M I X lieu cao toàn thândiều trị LKHNNP cỏhiệu qua cao hơn xạtrị dơn dộc hoặc câc phácdo hóa trị không có MTX.Thêmrituximabvào phác đỗ cỏ MTX liều cao dung nạp tốt vã manglạihiệuqua tốt hơn ? ’ 4.

Lira chọn phác dồ: tácdụng cua MTX dùng đường toànthân dơn dộc hay phổi họp vói thuốc khácdược chủng minhqua nhiều nghiên cứu hồi cứu vá tiến cửu ĐƯHT dạt từ 30đến60% BN diềutrị MTX dơn dộchoặc phối

Phácdồ tối ưu có MTX liềucaovần cònchưa được hiênbiếtdầydu thựcte có rât nhiềuthựchành lâm sàng khác nhau Trong khi phác dò MTX đơn trị dà dượcchúngminhrỏ ràng là cỏ hiệuqua một số số liệuliệt ké dưới đâycùng như kinh nghiệmđiều trị bệnh lý huyết họcác tinhkhác chúng tó phổi họp hỏa trị cõ hiệu qua cao hơn MTX dơn độc Tuy nhiên phối hợp MTX với hóa trị cũnglãmtảng dộc tinhs:.