Sử dụng thuốc an thần, gây ngủ, chống co giật

MỤC TIÊU

1.Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định và cách sử dụng dẫn xuất acid barbiturat.

2.Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định và cách sử dụng dẫn xuất benzodiazepin.

1.1 Khái niệm

Thuốc an thần – gây ngủ là thuốc ức chế thần kinh trung ương Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng, bồn chồn Thuốc ngủ tạo ra trạng thái buồn ngủ và duy trì giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý Ở liều thấp, thuốc có tác dụng an thần, liều trung bình gây ngủ, liều cao gây mê, liều độc sẽ gây hôn mê và chết.

1.2 Phân loại: Dựa vào cấu trúc hóa học chia thành 3 nhóm

- Dẫn xuất của acid barbiturat: phenobarbital, hexobarbital … - Dẫn xuất của benzodiazepin: diazepam, nitrazepam …

- Các dẫn xuất khác: buspiron, zolpidem, glutethimid …

ĐẠI CƯƠNG

Các dẫn xuất của barbiturat với liều nhỏ đều có tác dụng an thần, liều điều trị có tác dụng gây ngủ, liều cao có tác dụng gây mê ngoài ra còn có tác dụng chống co giật Tuỳ các dẫn chất mà tác dụng gây ngủ, gây mê và chống co giật có khác nhau:

- Thiopental, Thiamytal có tác dụng gây mê

- Secobarbital, Phenobarbital có tác dụng gây ngủ.

- Phenobarbital và Thiopental có tác dụng chống co giật.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.1 Dược động học

Các barbiturat uống được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá (70 – 90%) Theo đường trực tràng thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn Theo đường tiêm tĩnh mạch, tác dụng xuất hiện sau 5 phút và đạt tối đa trong vòng 30 phút Không nên tiêm dưới da và tiêm bắp vì gây đau và dễ gây hoại tử nơi tiêm Dùng theo đường tiêm có tác dụng kéo dài từ 4 – 6 giờ Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau uống 8 – 12 giờ ở người lớn, sau 4 giờ ở trẻ em Nồng độ đỉnh trong não đạt sau 10 – 15 giờ.

Liên kết với Protein huyết tương (ở trẻ nhỏ 60%, người lớn 50%) và được phân bố ở khắp các mô, nhất là ở não do thuốc dễ tan trong lipid, qua được rau thai và sữa mẹ Chuyển hoá qua gan bằng phản ứng hydroxyl hóa tạo thành chất chuyển hoá không có hoạt tính (70%) và dạng thuốc nguyên vẹn 30%; một phần nhỏ vào mật và đào thải theo phân.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng

2.2.1 Tác dụng trên thần kinh trung ương: Barbiturat ức chế thần

kinh trung ương Tuỳ thuộc vào liều dùng, cách dùng, tùy thuộc trạng thái người bệnh và tùy loại barbiturat mà có tác dụng an thần, gây ngủ, chống co giật, chống động kinh:

- An thần (liều thấp) : thuốc làm giảm lo lắng, bồn chồn, tạo cảm giác thoải mái dễ chịu, làm cho người bệnh dễ ngủ.

- Gây ngủ (liều điều trị): tạo ra giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý Thời gian ngủ khoảng 6 - 8 giờ, khi dậy bệnh nhân thấy thoải mái dễ chịu.

- Chống co giật và chống động kinh (liều trung bình hoặc liều cao): thuốc có tác dụng chống co giật, chống động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ là do ức chế sự phóng điện quá mức ở não, đồng thời làm tăng ngưỡng đáp

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng

2.2.1 Tác dụng trên thần kinh trung ương

* Cơ chế tác dụng: Barbiturat tác dụng gián tiếp thông qua GABA, làm

tăng khả năng gắn của GABA vào receptor GABAA, làm tăng thời lượng mở kênh Cl- Với liều cao barbiturat tác dụng trực tiếp trên kênh Cl-, giúp mở kênh, Cl- tiến ào ạt vào trong tế bào thần kinh, gây ưu cực hóa Picrotoxin đối lập với barbiturat ở kênh Cl-, ức chế vận chuyển Cl-, gây co giật

Barbiturat có khả năng tăng hoặc bắt chước tác dụng ức chế synap của GABA, tuy nhiên tính chọn lọc kém các benzodiazepin.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng2.2.2 Trên hô hấp:

Do ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não nên barbiturat giảm biên độ và tần số các nhịp thở Liều cao, thuốc hủy hoại trung tâm hô hấp, làm giảm đáp ứng với CO2, có thể gây nhịp thở Cheyne – Stockes

Ho, hắt hơi, nấc và co thắt thanh quản là những dấu hiệu có thể gặp khi dùng barbiturat gây mê Các barbiturat làm giảm sử dụng oxy ở não trong lúc gây mê (do ức chế hoạt động của neuron)

2.2.3 Trên hệ tuần hoàn

Với liều gây ngủ các barbiturat ít ảnh hưởng đến tuần hoàn Liều gây mê, thuốc làm giảm lưu lượng tim và hạ huyết áp Barbiturat ức chế tim ở liều độc

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.3 Tác dụng không mong muốn và độc tính2.3.1 Tác dụng không mong muốn

- Toàn thân: buồn ngủ

- Máu: có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi

- Thần kinh: rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, bị kích thích, lo sợ, lú lẫn (hay gặp ở người bệnh cao tuổi)

- Da: nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở người bệnh trẻ tuổi) Hiếm gặp hội chứng đau khớp, rối loạn chuyển hóa porphyrin do phenolbarbital

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.3 Tác dụng không mong muốn và độc tính2.3.2 Độc tính cấp:

Thường gặp khi dùng liều cao gấp 5- 10 lần liều điều trị (2000 – 4000mg) Biểu hiện bệnh nhân ngủ sâu, mất phản xạ, hạ thân nhiệt, đồng tử giãn to, trụy tim mạch, suy hô hấp, hôn mê và có thể tử vong.

Xử trí: thải trừ nhanh thuốc ra khỏi cơ thể (gây nôn hoặc rửa dạ dày, uống than hoạt, truyền dung dịch NaHCO3 1,4%, dùng thuốc lợi tiểu thẩm thấu manitol 100g/lít Hồi sức hút đờm rãi, thở oxy, thuốc trợ tim Nếu huyết áp < 100mgHg truyền huyết tương hoặc dung dịch mặn đẳng trương hoặc dung dịch đường đẳng trương với Nor- adrenalin từ 2 -4mg/ lít Không được dùng các thuốc kích thích hô hấp và tuần hoàn như Cardiazol, Niketamid…

Nếu nhiễm độc quá nặng thì phải chạy thận nhân tạo.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.3.3 Độc tính mạn (quen thuốc):

Thường gặp khi dùng thuốc kéo dài như mất ngủ triền miên, tâm thần và động kinh gây hiện tượng quen thuốc hay nghiện thuốc có thể co giật hoặc mê sảng …

Xử trí: giảm liều từ từ trước khi ngừng thuốc hoặc thay đổi thuốc ngủ khác cùng nhóm Benzodiazepin như Temazepam.

- Tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ sơ sinh

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.5 Chống chỉ định: - Mẫn cảm với thuốc - Suy hô hấp nặng - Suy gan nặng - Rối loạn chuyển hoá Porphyrin

Thận trọng:

- Đối với người có tiền sử nghiện ma tuý, nghiện rượu

- Người suy thận và người cao tuổi - Bệnh nhân bị trầm cảm - Trường hợp bị động kinh không được ngừng thuốc đột ngột.

- Dùng Phenobarbital lâu ngày có thể gây quen thuốc, lệ thuộc vào thuốc hoặc nghiện thuốc

- Thời kì mang thai: Phenobarbital dễ làm cho trẻ bị dị tật bẩm sinh cao gấp 2 - 3 lần so với người bình thường Sản phụ bị động kinh nguy cơ dị tật bẩm sinh cho thai nhi cao gấp nhiều lần.

- Thời kì cho con bú: hết sức thận trọng khi dùng vì Phenobarbital thải

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.6 Tương tác thuốc:

Barbiturat gây cảm ứng mạnh microsom gan, do đó sẽ làm giảm tác dụng của những thuốc được chuyển hóa qua microsom gan khi dùng phối hợp Có nhiều tương tác giữa các thuốc chống động kinh, đặc biệt độc tính của thuốc có thể tăng lên không đồng thời với tác dụng chống động kinh Tương tác giữa các thuốc cũng rất dao động và không dự đoán trước được vì vậy khi dùng phối hợp các thuốc chống động kinh với nhau phải theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương.

Phenobarbital và acid valproic: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng an thần của phenobarbital tăng lên Cần giảm liều phenobarbital khi có dấu hiệu tâm trí bị ức chế Phenobarbital và carbamazepine: Nồng độ trong huyết tương của carbamazepin giảm dần nhưng không làm giảm tác dụng chống động kinh

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.6 Tương tác thuốc:

Phenobarbital làm giảm nồng độ của felodipin và nimodipin trong huyết tương Cần xem xét chọn lựa một thuốc chống tăng huyết áp khác hay một thuốc chống động kinh khác.

Phenobarbital và các thuốc chẹn beta (alprenolol, metoprolol, propranolol): Nồng độ trong huyết tương và tác dụng lâm sàng của các thuốc chẹn beta bị giảm.

Phenobarbital có thể làm mất tác dụng của thuốc tránh thai theo đường uống, do làm tăng chuyển hoá ở gan Cần áp dụng biện pháp tránh thai khác, nên chọn biện pháp cơ học.

Phenobarbital và corticoid dùng toàn thân: phenobarbital làm giảm tác dụng của các corticoid Cần chú ý điều này, đặc biệt ở người mắc bệnh Addison và người bệnh được ghép tạng.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.6 Tương tác thuốc:

Phenobarbital và các thuốc chống đông dùng đường uống: Tác dụng của thuốc chống đông bị giảm Phải thường xuyên kiểm tra prothrombin huyết Cần điều chỉnh liều thuốc chống đông trong khi điều trị bằng phenobarbital và trong 8 ngày sau khi ngừng dùng phenobarbital.

Phenobarbital và cyclosporin: Nồng độ huyết tương và tác dụng của ciclosporin bị giảm khi có mặt phenobarbital Cần tăng liều ciclosporin trong khi điều trị bằng phenobarbital và cần giảm liều ciclosporin khi thôi dùng phenobarbital.

Phenobarbital và digitoxin: Tác dụng của digitoxin bị giảm.

Phenobarbital và Rượu: rượu làm tăng tác dụng an thần của phenobarbital và có thể gây hậu quả nguy hiểm Vì vậy, tránh uống rượu hoặc các thức uống có cồn khi đang dùng phenobarbital.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.6 Tương tác thuốc:

Phenobarbital và theophylin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng của theophylin bị giảm Cần điều chỉnh liều theophylin trong khi điều trị bằng phenobarbital.

Phenobarbital và doxycyclin dùng đồng thời: Nửa đời của doxycyclin ngắn lại khiến nồng độ doxycycline trong huyết tương giảm Cần tăng liều doxycyclin hoặc chia uống ngày 2 lần.

Tác dụng của phenobarbital và các barbiturat khác sẽ tăng lên khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác: Các thuốc trầm cảm khác, thuốc kháng H1, benzodiazepine, clonidine, dẫn xuất của morphin, các thuốc an thần kinh, thuốc giải lo âu Làm tăng ức chế hệ thần kinh trung ương.

Phenobarbital và methotrexat: Độc tính về huyết học của methotrexate tăng do dihydrofolat reductase bị ức chế mạnh hơn.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

+ An thần: 30 – 120mg mỗi ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần.

+ Gây ngủ: 100 – 320mg, uống lúc đi ngủ Không được dùng quá 2 tuần + Chống co giật: 60 – 250mg mỗi ngày, uống một lần hoặc chia thành liều nhỏ.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.7 Chế phẩm và liều dùng2.7.2 Liều lượng

* Đường uống (tính theo phenobarbital base): - Trẻ em: + An thần: 2mg/kg, 3 lần mỗi ngày

+ Chống co giật: 1 – 6mg/kg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhỏ liều.

+ Chống tăng bilirubin huyết: 5 – 10mg/kg/ngày, vài ngày đầu khi mới sinh.

* Đường tiêm: (tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch chậm).

- Người lớn: + An thần: 30 – 120 mg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần.

+ Gây ngủ: 100 – 325mg.

+ Chống co giật: 100 – 320mg, lặp lại nếu cần cho tới tổng liều 600mg/24 giờ + Trạng thái động kinh: 10 – 20 mg/kg, tiêm tĩnh mạch, liều nhắc lại nếu cần.

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.7 Chế phẩm và liều dùng2.7.2 Liều lượng

* Đường tiêm: (tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch chậm).- Trẻ em:

+ An thần: 1 – 3 mg/kg, 60 – 90 phút trước khi phẫu thuật.

+ Chống co giật: liều ban đầu: 10 – 20 mg/kg, tiêm 1 lần liều duy trì: 1 – 6 mg/kg/ngày

+ Trạng thái động kinh: 15 – 20 mg/kg, tiêm tĩnh mạch chậm trong 10 – 15 phút.

+ Tăng bilirubin huyết: 5 – 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu sau khi sinh Ghi chú: Người bệnh cao tuổi và suy nhược có thể bị kích thích, lú lẫn hoặc trầm cảm với liều thông thường, vì vậy phải giảm liều ở những đối tượng này

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.7 Chế phẩm và liều dùng2.7.2 Liều lượng

* Đường tiêm: (tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch chậm).- Trẻ em:

+ An thần: 1 – 3 mg/kg, 60 – 90 phút trước khi phẫu thuật.

+ Chống co giật: liều ban đầu: 10 – 20 mg/kg, tiêm 1 lần liều duy trì: 1 – 6 mg/kg/ngày

+ Trạng thái động kinh: 15 – 20 mg/kg, tiêm tĩnh mạch chậm trong 10 – 15 phút.

+ Tăng bilirubin huyết: 5 – 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu sau khi sinh Ghi chú: Người bệnh cao tuổi và suy nhược có thể bị kích thích, lú lẫn hoặc trầm cảm với liều thông thường, vì vậy phải giảm liều ở những đối tượng này

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

2.8 Các barbiturat khác

DẪN XUẤT CỦA BARBITURAT

- Động kinh

- Uống: 100 – 200mg

- Tiêm: 100 – 500mg, tối đa 1000mg

- Điều trị cơn động kinh 

Khởi mê 2 – 6mg/kg, duy trì mê Tối đa 1g/lần gây mê

Tiêm 75 – 250mg/lần

Được tổng hợp từ 1956, ngày nay được dùng nhiều hơn barbiturat vì ít độc, ít tương tác với thuốc khác Benzodiazepin có tác dụng an thần, giảm lo âu, làm dễ ngủ, giãn cơ và chống co giật nhưng do cường độ tác dụng của chúng khác nhau nên chia thành 2 nhóm:

- Các thuốc chủ yếu dùng an thần gồm: Diazepam, Alprazolam, Clodiazepoxid, Clonazepam, Oxazepam.

- Các thuốc chủ yếu dùng gây ngủ và chống co giật gồm: Flurazepam, Temazepam, Triazolam, Sutrazepam, Flunitrazepam, Quazepam, Midazolam, Estazolam.

DẪN XUẤT BENZODIAZEPIN

3.1 Dược động học:

Các benzodiazepin hấp thu tốt cả đường uống, tiêm, đặt trực tràng Sau khi uống 30 phút – 6 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu Thời gian tác dụng từ 6 - 20 giờ Liên kết với protein huyết tương từ 70 – 99% Thuốc được phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể, xâm nhập nhanh vào não và qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ Các thuốc đều chuyển hoá qua gan bởi nhiều enzym, tạo ra các chất chuyển hóa còn hoạt tính và kéo dài tác dụng hơn chất mẹ Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán thải khác nhau từ 2 – 3 giờ (triazolam), tới 50 – 100 giờ (prazepam,flurazepam) Tác dụng của thuốc kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh, người bị suy gan, suy thận.

DẪN XUẤT BENZODIAZEPIN

3.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng3.2.1 Tác dụng

- An thần, giảm kích thích, căng thẳng, lo lắng, hồi hộp khi dùng liều thấp

- Gây ngủ: benzodiazepin làm giảm thời gian tiềm tàng và kéo dài toàn thể giấc ngủ, tạo giấc ngủ sâu, nhẹ nhàng, giảm ác mộng và giảm bồn chồn.

- Chống co giật, động kinh: thuốc có tác dụng với các cơn động kinh cơn nhỏ, động kinh trạng thái (tuy nhiên, không chọn lọc với cơn động kinh bằng các barbiturat) Các thuốc hay dùng điều trị động kinh gồm: diazepam, lorazepam, clonazepam và clorazepat.

- Giãn cơ: các benzodiazepin có tác dụng giãn cơ vân và cơ trơn khi dùng liều cao nhưng riêng diazepam có tác dụng ngay ở liều an thần.

- Các tác dụng khác: giãn mạch, hạ huyết áp nhẹ Liều cao ức chế trung

DẪN XUẤT BENZODIAZEPIN

3.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng3.2.2 Cơ chế tác dụng:

Các receptor của benzodiazepin có nhiều ở vỏ não, hệ thống lưới, hệ viền, não giữa và tủy sống Benzodiazepin tác dụng gián tiếp làm tăng hiệu quả của GABA, tăng tần số mở kênh

Cl-Bình thường khi chưa dùng benzodiazepin, các receptor của nó bị protein nội sinh chiếm giữ, khi đó GABA cũng không gắn vào receptor GABA hoàn toàn kênh Cl- đóng Khi có benzodiazepin, do có ái lực mạnh hơn nên đã đẩy protein và chiếm chỗ đồng thời tạo thuận lợi để GABA gắn được vào receptor GABA làm kênh CL- mở ra, Cl- vào tế bào gây ưu cực hóa làm tăng ức chế thần kinh trung ương.

DẪN XUẤT BENZODIAZEPIN

3.3 Tác dụng không mong muốn: Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an

thần, đạt tới liều gây ngủ, có thể gặp: uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ …

* Độc tính cấp: xảy ra khi dùng benzodiazepin quá liều So với các thuốc

an thần gây ngủ khác quá liều benzodiazepin thường ít nguy hiểm hơn Tuy nhiên, độc tính tăng khi dùng đồng thời với các chất ức chế thần kinh trung ương khác, nhất là uống rượu Chất giải độc đặc hiệu là flumazenil – chất đối kháng trên receptor benzodiazepin, được sử dụng điều trị khi quá liều benzodiazepin.

* Độc tính mạn: khi dùng lâu dài cũng bị lệ thuộc thuốc, nếu ngừng thuốc

đột ngột cũng sẽ gây ra hội chứng cai thuốc: đau đầu, chóng mặt, dễ bị khích thích, mất ngủ, run cơ, đau nhức xương khớp …

Để tránh sự lệ thuộc thuốc không nên dùng thuốc kéo dài Khi dùng thuốc

DẪN XUẤT BENZODIAZEPIN