THUỐC AN THẦN,GÂY NGỦ

Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chương THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ MỤC TIÊU Trình bày cách phân loại thuốc an thần, gây ngủ theo cấu trúc Nêu tính chất hóa học, phương pháp định lượng chung barbiturat dẫn chất benzodiazepine Phương pháp điều chế số chất điển hình Trình bày cơng thức, tính chất, cơng dụng, chế độ bảo quản quản lý thuốc: Phenobarbital, nitrazepam, diazepam, zolpidem tartrat, hydroxyzin I BARBITURAT Dẫn chất acid barbituric Cấu trúc: Ureid đóng vịng urê acid malonic: O NH2 O C NH2 Đặc điểm: HO HN H H + O H2O HO HN O O H H O - H nhóm -NH- linh động đứng nhóm =C=O  mang tính acid (gọi acid barbiturric) - Acid barbituric có tính an thần nhẹ; - Các dẫn chất vị trí (và đơi 3) có tác dụng ức chế thần kinh TW, tạo giấc ngủ, an thần, giãn gây mê: O HN Cấu trúc chung: R1 R2 O N R3 O Dẫn chất acid thiobarbituric Chế tạo: Thay urê thiourê  acid thiobarbituric > > Thế vị trí  thuốc mê tiêm HN R1 R2 S HN (Trình bày chương thuốc mê) O O Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chế phẩm dược dụng: Dạng acid muối mononatri: HN O R1 R2 O HN HN O R1 R2 Na O N O Acid O muối mononatri Bảng 4.1 Một số thuốc dẫn chất acid barbituric Tên chất R1 R2 R3 Tác dụng Barbital -Et -Et -H - Gây ngủ Pentobarbital -Et -CH(CH3)- C3H7 -H - Gây ngủ Butobarbital -Et -C4H9 -H - Gây ngủ Talbutal -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)- C3H7 -H - Gây ngủ Phenobarbital -Et -Ph -H - Gây ngủ - Giãn Mephobarbital -Et -Ph -Me - Gây ngủ - Giãn Metharbital -Et -Et -Me - Gây ngủ - Giãn Secobarbital -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)- C3H7 -H -Giảm đau - Gây ngủ Methohexital (natri) -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)-CCC2H5 -Me * Tác dụng phụ: Hạ huyết áp, giảm nhịp tim, suy hô hấp Ngộ độc: Xảy dùng liều: Ngủ li bì; thở yếu; huyết áp tụt Cấp cứu không kịp thời tử vong liệt hô hấp - Gây mê Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Giải độc: - Sơ cứu: Gây nôn; uống chất hấp phụ (than hoạt, lòng trắng trứng) - Đưa tới bệnh viện giải độc; kèm vật chứng liên quan ngộ độc + Thụt rửa đường tiêu hóa để loại hết thuốc cịn dư; + Tiêm thuốc trợ tim, thở oxy, chống toan huyết * Tính chất hóa học chung: 1- Tính acid: Tan dung dịch NaOH O HN R1 R2 O HN HN + NaOH O R1 R2 Na O N O + H2O (I) O 2- Tạo muối với ion Men+ (Ag+; Co++; Cu++ ) Ví dụ: Với AgNO3, ion Na+ thay ion Ag+: Muối mononatri Muối dinatri + Ag+ + Ag+ Muối mono Ag Muối kép Ag (tan nước) (không tan nước) * Phản ứng đặc trưng barbiturat: Tạo muối Co+2 Barbiturat/Me-OH + CoCl2và CaCl2 + NaOH  màu tím (Muối natri không cần thêm NaOH) 3- Đun barbiturat d.d NaOH đặc giải phóng NH3 (xanh q đỏ): HN O R1 R2 O HN OH , t o + H2 O O=C(NH2)2 O Urê * Các phản ứng riêng: Nhóm vị trí (5): + Ph: -Br; -NO3 +H2O OH  NH3 + CO2 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược + Dây  (-CH=CH- ; -CC- ): tính khử; gắn iod * Định lượng: Phương pháp acid-base Các kỹ thuật tiến hành: Trong dung môi ethanol-nước: Theo phương trình (I) Trong dung mơi DMF: Dung môi base làm tăng phân ly acid yếu  acid mạnh; dễ phát điểm tương đương thị màu đo Thông qua tham gia pyridin AgNO3: O HN Ag N R1 R2 O HN O O R1 R2 Ag O + N + AgNO3 N O NO3 + +2 NH NO3 + NH N + NaOH  + NaNO3 + H2O - Áp dụng cho muối mononatri: N=M (chỉ 1H) PENTOBARBITAL Công thức: O HN C11H18N2O3 C2H5 O CH C3H7 O CH3 HN ptl: 226,27 Tên KH: Acid 5-Ethyl-5(1-methylbutyl) barbituric Điều chế: Loại Et-OH urê 2-ethyl-2-methylbutyl malonatethyl: O C EtO NH2 NH2 + EtO HN O C2H5 CH C3H7 O CH3 O Et OH HN O C2H5 CH C3H7 O CH3 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tính chất: Dạng acid: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng nhẹ; bền khơng khí Khó tan nước lạnh; tan Et-OH vàdung môi hữu cơ; Dễ tan dung dịch NaOH (tạo muối) Định tính: - Phản ứng đặc trưng barbiturat - Tạo màu: Đun cách thủy pentobarbital + vanilin/ acid sulfuric đặc:  Màu đỏ nâu - Phổ IR SKLM, so với chuẩn Định lượng: Acid-base theo kỹ thuật nói phần chung Chỉ định: - Căng thẳng ngủ: Uống dạng acid muối mononatri NL, uống 20-100 mg trước lúc ngủ Trẻ em, uống 2-6 mg/kg/24 h - Tiền mê: Tiêm thuốc tiêm pha từ muối mononatri Tác dụng phụ: Dùng lâu bị lệ thuộc Quản lý: Theo thông tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc PHENOBARBITAL Tên khác: Gardenal, Luminal HN Công thức: C12H12N2O3 ptl: 232,24 O C2H5 O HN O Tên KH: Acid 5-ethyl-5-phenyl barbituric Điều chế: Theo nguyên tắc điều chế pentobarbital: Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Urê + 2-ethyl-2-phenyl malonatethyl  Gardenal Tính chất: Tương tự pentobarbital Định tính: - Phản ứng chung barbiturat - Các phản ứng riêng gốc phenyl (5): Thế Br; tạo màu hồng với thuấc thử formol/H2SO4 - Sắc ký, so với phenobarbital chuẩn Định lượng: Acid-base, theo kỹ thuật nói phần chung Tác dụng: Gây ngủ, giãn Chỉ định: - Căng thẳng ngủ: NL, uống 100-300 mg/lần - Động kinh, co cơ: NL, uống 50-100 mg/lần  2-3 lần/24 h - Tiền mê: Tiêm/ truyền d.d phenobarbital mononatri, liều gây ngủ Nhược điểm: Liều giãn gần với liều gây ngủ * MEPHOBARBITAL HN N ptl: 246,3 CH3 Tên KH: Acid 5-Ethyl-1-methyl-5-phenyl barbituric Phenobarbital thêm nhóm methyl vị trí Tác dụng: Giãn cơ, gây ngủ Liều dùng giãn xa với liều gây ngủ Chỉ định: Động kinh trường hợp co vận động NL, uống  600 mg/24 h Bảo quản: Đựng bao bì kín Thuốc hướng thần II THUỐC DẪN CHẤT BENZODIAZEPIN Cấu trúc: Khung 1,4-benzodiazepin N C2H5 O Tên khác: Methylphenobarbital Công thức: C13H14N2O3 O 6 N O Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 4.2 Khung thuốc d/c benzodiazepin Cấu trúc khung Tên chất R1 R2 X a 2H-1,4-benzodiazepin-2-on Diazepam (AT) Prazepam (AT) Halazepam (AT) -Et R1 O N N R2 -Me -H -Cl -Cl - Cl Flurazepam (N) -(CH2)2N(Et)2 Nitrazepam (N) -H Clonazepam -H (chống động kinh) X Cấu trúc khung Tên chất -H -H -H -Cl -NO2 -NO2 -F -H -Cl R1 R2 X Lorazepam (AT) -H -Cl -Cl Oxazepam (AT) -H -Cl -H Temazepam (N) -Me -Cl -H b 2H-1,4-benzodiazepin-2-on 3-hydroxy R1 O N OH N R2 X c 4H-1,2,4-triazolo[3,4-] [1,4]-benzodiazepin: N R1 N N R2 Alprazolam (AT) -Me -Cl Triazolam (N) -Me -Cl Estazolam (N) -H -Cl -H N X -Cl -H Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược d 1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxylic: H O N COO H N R2 Clorazepat kali (AT) X -H -Cl -H e 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid: R1 N R2 N O X Clodiazepoxid (AT) -NHMe -Cl g 2H-1,4-benzodiazepin-2-thion: CH2CF3 S N Cl N Quazepam (N) F Ghi chú: N = thuốc ngủ; AT = thuốc an thần Tác dụng: - Nhóm An thần: chống lo âu, căng thẳng - Nhóm Gây ngủ: khắc phục khó vào giấc ngủ, thức sớm khó ngủ lại Tác dụng kèm theo (một số chất): Giãn vận động -H Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược + Nhẹ: Khắc phục co vân ý muốn + Mạnh: Chống động kinh (clonazepam, clodiazepoxid) Cơ chế tác dụng: chất trung gian hóa học ức chế thần kinh trung ương kiểu GABA (GABA = Gama-aminobutyric acid; chất ức chế truyền đạt thần kinh trung ương) Chuyển hóa thể: Theo hoạt tính sản phẩm chuyển hóa, chia loại: Cịn hoạt tính Mất hoạt tính (điều chỉnh giảm liều) - Clorazepat - Lorazepam - Clodiazepoxid - Oxazepam - Diazepam - Temazepam - Halazepam - Triazolam - Flurazepam - Prazepam Chỉ định: - Lo âu căng thẳng ngủ - Co vận động ý muốn: sốt cao co giật, uốn ván - Tiền mê Tác dụng không mong muốn: - Suy hơ hấp, tuần hồn; trầm cảm (khi dùng kéo dài) - Triệu chứng thần kinh khác: đau đầu, hoa mắt Tính chất chung: Bột kết tinh màu trắng (loại gắn NO2 có ánh vàng nhạt) Hầu hết dùng dạng base; số chất dạng muối hydroclorid Hấp thụ UV: 1-3 MAX: Chất MAX (nm) Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Nitrazepam 280 nm Flurazepam 240; 284 nm Diazepam 242; 285; 366 nm Định tính: + Phản ứng màu đặc trưng cho chất Ví dụ: Nitrazepam/Me-OH, thêm NaOH  màu vàng đậm + Các phép thử vật lý: Sắc ký; phổ IR Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo điện (áp dụng cho chế phẩm dạng base muối) Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1 M; đo điện (áp dụng cho chế phẩm dạng muối hydroclorid) Quang phổ UV: Thường áp dụng cho dạng bào chế HPLC Quản lý: Theo thông tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc * Thuốc ngủ NITRAZEPAM H Công thức: C15H11N3O3 N O2N ptl: 281,3 O N Ph Tên KH: 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt; biến màu ngồi khơng khí, ánh sáng Khó tan nước; tan dung mơi hữu Định tính: - P/ư màu: Nitrazepam/Me-OH, thêm NaOH  màu vàng đậm 10 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Hấp thụ UV: MAX = 280 nm (dung dịch Et-OH) - Phổ IR SKLM, so với chuẩn Định lượng: Bằng phương pháp nói chung Ví dụ: định lượng nitrazepin/viên nén, quang phổ UV: + Chiết hoạt chất dung môi hữu cơ; + Cơ đuổi dung mơi, thu cặn (nitrazepam); + Hịa cặn vào Et-OH; đo 280 nm Tác dụng: Gây ngủ mạnh, ngắn hạn; giãn vận động Chỉ định, liều dùng: - Mất ngủ; co vân: NL, uống 5-10 mg/lần Chú ý: Sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính nên kéo dài tác dụng; cần điều chỉnh giảm liều thường xuyên Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng; Theo thơng tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc Tự đọc: Flurazepam hydroclorid, Triazolam * Thuốc an thần DIAZEPAM Me Biệt dược: Seduxen O N Công thức: N Cl C16H13ClN2O Ph ptl: 284,7 Tên KH: 7-Cloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-one Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, bền khơng khí Khó tan nước; tan Et-OH d/mơi hữu Định tính: - Hấp thụ UV: MAX 242; 285 366 nm - Hòa tan diazepam/H2SO4 đặc: huỳnh quang xanh lục/ đèn UV 11 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Sắc ký phổ IR, so với chất chuẩn Định lượng: - Acid-base/CH3COOH khan ; HClO4 0,1 M (nguyên liệu) - Quang phổ UV: áp dụng cho dạng bào chế; đo 284 nm Tác dụng: An thần kèm giãn vận động Chỉ định: Lo âu, căng thẳng; co vận động NL, uống 2-10 mg/lần  lần/24 h Tiêm 2-15 mg/lần Chú ý: Sản phẩm chuyển hóa cịn hoạt tính, điều chỉnh liều phù hợp cho giai đoạn bệnh bệnh nhân Bảo quản: Theo thông tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc * Tự đọc: BROMAZEPAM H O N Biệt dược: Calmex; Lexotal Công thức: N Br N C14H10BrN3O ptl : 287,1 Tên KH: 7-Bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt Khó tan nước; tan nhẹ ethanol, methylen clorid Tác dụng: An thần, giãn Chỉ định, liều dùng: Lo âu, căng thẳng đơn kèm khó ngủ; co Người lớn, uống 6-18 mg/24 h Người gìa, trẻ em uống tối đa mg/24 h Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng Theo thơng tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc 12 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược CLODIAZEPOXID HYDROCLORID Công thức: C16H14ClN2O HCl ptl: 336,2 CH2NH2 N Cl Ph HCl N O Tên KH: 7-Cloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan nước; tan vừa ethanol Tác dụng: An thần, giãn vận động Chỉ định: Lo âu, căng thẳng kèm ngủ; co cơ; thuốc tiền mê - Lo âu, căng thẳng: Người lớn, uống 30-100 mg/24 h; chia lần Cấp: Tiêm IV 50-100 mg/lần; 25-50 mg/lần; 3-4 lần/24 h - Co cơ: Người lớn, uống 10-30 mg/24 h; chia lần - Tiền mê: Tiêm IM 50-100 mg, trước phẫu h Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng Theo thơng tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc 13 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ KHƠNG XẾP NHĨM Bảng 4.3 Một số thuốc an thần, gây ngủ dùng Tên thuốc Tác dụng Liều dùng Cloralhydrat -An thần - NL, uống 0,25-1,0 g HOC- CCl3 H2O - Gây ngủ Ethchlovynol - Gây ngủ ngắn hạn - NL, uống 0,5-0,75 g Ethinamat - Gây ngủ ngắn hạn - NL, uống 0,5-1,0 g Glutethimid - Gây ngủ - NL, uống 0,25 - 0,5 g Methyprylon - Gây ngủ, - NL, uống 0,2-0,4 g - tạo giấc ngủ 5-8h Zaleplon - Gây ngủ ngắn hạn - NL, uống 5-10 mg Zolpidem tartrat - Gây ngủ ngắn hạn - NL, uống 10-20 mg Zopiclone - Gây ngủ ngắn hạn - NL, uống 7,5 mg Meprobamat - An thần - NL, uống: 0,4 g/lần;  2,4 g/24 h Buspiron hydroclorid - An thần - NL, uống mg/lần ZOLPIDEM TARTRAT Biệt dược: Stilnox, Jonfa Công thức: N (C19H21N3O)2 C4H6O6 ptl: 764,9 H3C N CH2 CO N CH3 14 COOH CH3 CH3 H C OH HO C H COOH Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tên KH: N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl) imidazolol[1,2,a] pyridin-3-acetamid- 2,3-dihydrobutandioat tartrat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan nước; F = 196o C Tác dụng: Tạo giấc ngủ nhanh, ngắn (khoảng h); giãn nhẹ Hấp thu tốt đường tiêu hoá, bị thức ăn cản trở Dùng ngày liên tục khơng có tích luỹ; ngày phải đề phịng tích luỹ, dễ gây qúa liều Chỉ định: Khó ngủ lúc đầu; lo lắng bồn chồn; co vận động Người lớn, uống trước lúc ngủ 10-20 mg Đợt dùng thuốc:  ngày Không dùng liên tục tuần Tác dụng phụ: Mệt mỏi, đau đầu, giảm vận động Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng Quản lý: Theo thơng tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc Cl N Tự đọc: ZOPICLONE N Biệt dược: Imovane; Zopicalm N N O CO N Công thức: C17H17ClN6O3 N Ptl : 388,8 Me Tên KH: 6-(5-Cloro-2-pyridyl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-yl 4-methylpiperazine-1-carboxylate Tính chất: Bột kết tinh màu trắng-vàng nhạt Không tan nước, ethanol; tan nhẹ aceton; tan acid vơ Định tính: Hấp thụ UV: MAX 303 nm (HCl loãng); SKLM so với chuẩn 15 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Định lượng: Acid-base/acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo Tác dụng: An thần, làm quên, giãn vân tương tự thuốc benzodiazepine Uống dễ hấp thu; t1/2 3-6 h Sản phẩm chuyển hóa cịn hoạt tính thấp Thải trừ qua nước tiểu; phần qua nước bọt, gây đắng nhẹ Thuốc thâm nhập sữa mẹ Chỉ định: Mất ngủ Người lớn, uống 7,5 mg/lần, trước lúc ngủ Người già uống 3,5 mg/lần Giảm liều cho người suy gan, thận Dạng bào chế: Viên 7,5 mg Tác dụng phụ: Sau uống có cảm giác vị kim loại, đắng nhẹ (thải qua nước bọt) Tác dụng phụ khác: tương tự diazepam Thận trọng: Suy gan, thận Không dùng zopiclone với thuốc ức chế hoạt động enzym gan: Rifampicine Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng Thuốc khác: ZALEPLON Biệt dược: Sonata CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Các loại thuốc an thần, gây ngủ dùng gồm có: A Dẫn chất acid barbituric: phenobarbital, pentobarbital… B………… C………… Hoàn thiện phản ứng barbital hòa tan vào dung dịch NaOH 10%: HN O Et Et O + NaOH  HN Z = ….Z… + H2O O Chọn phương pháp tin cậy định lượng diazepam viên mg: 16 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược A Acid-base acid acetic khan B Quang phổ hấp thụ UV C HPLC D Chỉ B C Trường hợp định uống mephobarbital hợp lý: A Mất ngủ B Sốt cao co giật C Động kinh D Chỉ B C Chọn thuốc d/c benzodiazepin phải giảm liều uống nhiều ngày: A Diazepam B Lorazepam C Flurazepam D Chỉ A C Diazepam dạng bột kết tinh màu trắng; … A ….khi tiếp xúc ánh sáng, khơng khí Khó tan trong…… B…….; tan ethanol dung mơi hữu A= B= Hồn thiện cơng thức bromazepam nhóm R: R1 = R2 = 17 ... quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc 13 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ KHƠNG XẾP NHĨM Bảng 4.3 Một số thuốc an thần, gây ngủ dùng Tên thuốc Tác... Quazepam (N) F Ghi chú: N = thuốc ngủ; AT = thuốc an thần Tác dụng: - Nhóm An thần: chống lo âu, căng thẳng - Nhóm Gây ngủ: khắc phục khó vào giấc ngủ, thức sớm khó ngủ lại Tác dụng kèm theo (một... 7-Cloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan nước; tan vừa ethanol Tác dụng: An thần, giãn vận động Chỉ định: Lo âu, căng thẳng kèm ngủ; co cơ; thuốc tiền mê - Lo âu, căng thẳng: Người lớn,