Phối hợp thuốc liều cố định với bằng chứng tối ưu trong điều trị đái tháo đường típ 2

Phối hợp thuốc liều cố định với bằng chứng tối ưu trong điều trị đái tháo đường típ 2 TS.BS Trần Quang Nam Bộ Môn Nội Tiết, Đại Học Y Dược TPHCM Khoa Nội Tiết, BV Đại Học Y Dược TPHCM EM

Phối hợp thuốc liều cố định với bằng chứng

tối ưu trong điều trị đái tháo đường típ 2

TS.BS Trần Quang Nam

Bộ Môn Nội Tiết, Đại Học Y Dược TPHCM Khoa Nội Tiết, BV Đại Học Y Dược TPHCM

EM-VN-103055

Disclaimer:

outside the approved labeling of the drugs under discussion It is intended to provide

healthcare professional audience with pertinent scientific data to form your own conclusions and make your own decisions This information is not intended to be promoting or

recommending any indication, dosage or other claims not covered in the licensed prescribing information

a complete list of approved indications and dosing, contraindications and warnings

Nội dung

• Nhu cầu cần sự phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường típ 2

• Vai trò của tuân trị lên kiểm soát đường huyết

• Tại sao cần điều trị phối hợp cố định

• Lợi ích của phối hợp cố định

Nhu cầu cần điều trị phối hợp cho

đái tháo đường típ 2

> 50% bệnh nhân châu Á không đạt mục tiêu điều trị

HbA1c <7.0%

Yeung RO, et al JADE Programme Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 935–43

Data in parentheses are the number of patients with young-onset diabetes/number of patients with late-onset diabetes with valid data included in

the analysis *p<0·05 †p<0·01 ‡p<0·001 Error bars indicate 95% CIs

~70%

Giảm hiệu ứng incretin

Tế bào β tụy

Giảm tiết insulin

Tăng tiết glucagon

Tăng sản xuất glucose

ở gan

Rối loạn dẫn truyền thần kinh

Giảm thu nhận glucose

Tăng tái hấp thu đường

TZD

GLP-1 DPP-4

SGLT2

DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773–95  Wolters Kluwer Health

www.themegallery.com

Company Logo

7

0.5-1.0 1.5 1.5 1.0-1.5 0.5-1.0 0.8-1.0

Hiệu Quả Giảm Hba1c Của Các Nhóm Thuốc

Nathan DM N Engl J Med 2007;356:437-40 and Nathan et al Diabetes Care 2009;32:193-203

0.6-1.0

2.5

insulin

Đái tháo đường típ 2 là bệnh tiến triển, bệnh nhân thường không duy trì được mục tiêu đường huyết với đơn trị liệu theo thời gian

*Change in diet, then treatment with sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG >15 mmol/l; †ADA clinical practice recommendation; target may be personalised

ADA, American Diabetes Association; FPG, fasting plasma glucose; HbA1c, glycated haemoglobin; T2D, type 2 diabetes

UKPDS Group Lancet 1998:352:854 Malaysia Clinical Practice Guidelines for Management of T2DM 2021 (6th Editon), Ramlo-Halsted BA et al Prim Care

1999;26:771–789 Kahn SE J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4047–4058

UK Prospective Diabetes Study 34: median HbA1c over time by assigned treatment

Recommended treatment target <7.0%†

Conventional* (n=411) Glibenclamide (n=277)

Insulin (n=409) Metformin (n=342)

Treatment intensification is therefore necessary in T2D

Treatment intensification is therefore necessary in T2D

44

34

13

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

3 years 6 years 9 years

Trì hoãn kiểm soát đường huyết tích cực làm

tăng nguy cơ tim mạch

Paul SK, et al Cardiovasc Diabiatol 2015 Aug 7;14:100 doi:10.1186/s12933-015-0260-x

• Phân tích hồi cứu từ nguồn dữ liệu thực hành lâm sàng tại Anh

(United Kingdom Clinical Practice Research Datalink)

• Đối tượng: BN ĐTĐ típ 2 chẩn đoán từ năm 1990, theo dõi tới năm 2012

BN chẩn đoán ĐTĐ típ 2

HbA1c >7%

N =110,543

Điều trị tích cực ngay trong năm đầu

Trì hoãn điều trị tích cực sau 1 năm 38%

Điều trị tích cực được định nghĩa:

- Phối hợp thêm 1 thuốc uống

- Hoặc phối hợp thêm Insulin

Mục tiêu & Chiến lược điều trị ĐTĐ đã thay đổi: từ chỉ chú trọng kiểm soát đường huyết

sang mục tiêu giảm biến cố tim mạch-thận & kiểm soát đường huyết

Drugs (2021) 81:1373–1379

3 rd Era:

Reduce Cardiovascular &

Renal Complications addition to Glycemic Control

HbA1c Cardio-Renal Events

Thay đổi hướng đến sử dụng sớm hơn các thuốc bảo vệ cơ quan đích (SGLT2i, GLP-1 RA)

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S1–S4 | https://doi.org/10.2337/dc23-SINT

 SGLT2i, GLP-1 có thể là lựa chọn đầu tay cho BN ĐTĐ nguy cơ biến chứng cao

ĐTĐ kèm bệnh tim mạch

ĐTĐ kèm Suy tim

ĐTĐ kèm Bệnh thận mạn

 SGLT2i, GLP-1 có hiệu lực kiểm soát đương huyết CAO đến RẤT CAO

Ăn uống và tập luyện

OAD Phối hợp

OAD tăng dần liều

OAD + insulin tiêm đa liều mỗi ngày

OAD + insulin nền

Chẩn đoán +5 năm +10 năm +15 năm

12

Phối hợp sớm cho phép kiểm soát đường huyết chủ động

• Tương tự can thiệp tiếp nối, tuy nhiên mỗi bước điều trị được thực hiện sớm hơn

nhằm cung cấp lợi ích kiểm soát đường huyết tốt hơn và nhanh chóng hơn

Liệu pháp điều trị tiếp nối Liệu pháp phối hợp sớm

HbA1c, haemoglobin glycate hóa; OAD, thuốc viên kiểm soát đường huyết

Phỏng theo: Campbell IW Br J Cardiol 2000;7:625 and Del Prato S et al Int J Clin Pract 2005;59:1345

HbA1c=7%

HbA1c=6.5%

Khởi đầu phối hợp sớm ức chế DPP-4 và metformin

SV metformin  thêm ức chế DPP-4

combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes) cho thấy

từng bước metformin  thêm ức chế DPP-4 :

- Nhanh đạt mục tiêu Hba1c

kiểm soát đường huyết

ADA Standards of Medical Care in

Diabetes - 2023

Initial combination therapy

should be considered in patients presenting with A1C levels

“Glycaemic treatment targets should be individualised”

Diabetes Care January 2023 volume 46, supplement 1

Những thách thức trong kiểm soát đường huyết ở

bệnh nhân đái tháo đường típ 2

• Bệnh nhiều cơ chế  cần nhiều loại thuốc kiểm soát

• Diễn tiến tự nhiên chức năng tế bào beta giảm cần bổ sung thuốc

• Bệnh mạn tính, bệnh kèm theo nhiều (THA, RL lipid,…), đa thuốc khó tuân trị và theo dõi

• Tác dụng phụ của thuốc: hạ đường huyết, tăng cân

• Chi phí gia tăng

Vai trò của tuân trị lên kiểm soát đường huyết

Tỷ lệ BN tuân thủ (%)

Full Study Population1

A retrospective claims analysis of 238,372 patients with T2D with at least 1 prescription claim for a DPP-4i, SU, or TZD from January 1, 2009, to January 31, 2012.1 Adherence

Tuân trị kém là nguyên nhân quan trọng giảm hiệu quả

Predicted Under

Typical Trial Conditions

Additional Drug Therapy

Adherence

Baseline Characteristics

Real-World

KẾT QUẢ MÔ HÌNH THỰC TẾ

–0.52

–0.22 +0.09

–1.04

Trials find an approximately 0.52-point larger HbA1c reduction than the real world

Predicted Under

Typical Trial Conditions

Additional Drug Therapy Adherence

Baseline Characteristics Real-World

–0.51

+0.01 –0.69

Giảm

approximately 0.18-point larger HbA1c reduction than the real world

3 lần/ngày

• P<0.05;

** P<0.01

So với dùng 1 lần/ngày

**

*

2 lần/ngày

1 lần/ngày Dùng càng ít lần/ngày, tuân thủ càng cao

Số lần dùng thuốc hàng ngày ít liên hệ với tăng tuân trị

Guillausseau PJ Diabetes Metab 2003;29:79-81

Liều dùng đơn giản giúp BN tăng tuân thủ

Diabetes Ther (2013) 4:175–194

Ưu tiên các thuốc dùng đơn

giản 1 lần / ngày

Cải thiện sự tuân trị có thể cải thiện kiểm soát

đường huyết

*Người bệnh khởi đầu liệu pháp thuốc viên điều trị đái tháo đường với sulfonylurea, metformin, hoặc metformin phối hợp sulfonylurea

HbA1c, haemoglobin glycate hóa; TM, tim mạch

Rozenfeld Y et al Am J Manag Care 2008;14:71

• Tuân trị với thuốc viên kiểm soát đường huyết liên quan với nồng độ HbA1c thấp hơn

– Có thể liên quan đến sự giảm các biến chứng TM và mạch máu nhỏ

HbA1c hiệu chỉnh (%)

5.2 6.8 8.8

4.0

7.6 8.4

4.8

= Một người bệnh

Cứ ↑ 10% tuân thủ giúp ↓ 0,1% A1C

Phương pháp chung cải thiện tuân trị

• Cho bệnh nhân tham gia vào quyết định

• Chia trách nhiệm cho bệnh nhân/gia đình

Tăng cường thông tin tư vấn

https://noitiet.umc.edu.vn/

Video tư vấn chăm sóc đái tháo đường

Tại sao cần điều trị phối hợp cố định cho

đái tháo đường típ 2

Tại sao cần viên phối hợp liều cố định

• Đơn giản, giảm số viên, thuận tiệnCải

thiện tuân trị

- Bn cần dùng thuốc lâu dài: phối hợp

chung 1 viên sẽ làm việc uống đơn giản và

dễ tuân thủ

- Đặc biệt với thuốc tiêm: phối hợp chung

làm giảm lần tiêm, BN dễ chấp nhận

• Tác dung hiệp đồng: tác dụng lên nhiều

cơ chế, thích hợp bệnh sinh đa yếu tố

• Tác động nhiều cơ chế đái tháo đường

típ 2

• Giảm tác dụng phụ do dùng phối hợp 2

thuốc liều thấp hơn

• Chi phí thấp hơn 2 thuốc lẻ

Kalra S et al J Family Med Prim Care 2020;9:5450-7

Thuốc đơn trị liệu dạng uống không tác động đủ trên cả 3 khiếm khuyết

cơ bản của ĐTĐ type 2

Đơn trị liệu với thuốc uống

SUs Meglitinides TZDs MET AGIs

DPP-4 Inhibitors

Cải thiện tiết

Cải thiện tình trạng đề kháng

Giảm sản xuất

SUs=sulfonylureas; TZD=thiazolidinediones; DPP-4=dipeptidyl peptidase 4

Inzucchi SE JAMA 2002;287:360–372; Gallwitz B Minerva Endocrinol 2006;31:133–147

Ức chế DPP-4 + Met làm giảm HbA1c

dùng khởi đầu ở ĐTĐ típ 2

Ức chế SGLT2 + Met làm giảm HbA1c

dùng khởi đầu ở ĐTĐ típ 2

Lợi ích của phối hợp cố định

ức chế SGLT2 và ức chế DPP-4

Phối hợp SGLT2i & DPP4i: giải quyết nhiều cơ chế

bệnh sinh ĐTĐ típ 2

Chadha M et al Diabetes Ther (2022) 13:1097–1114

Postgraduate Medicine 2017

Giảm HbA1c so với ban đầu: SGLT2 inhibitors và DPP-4

Postgraduate Medicine 2017

Giảm ĐH đói so với ban đầu: SGLT2 inhibitors và DPP-4

Postgraduate Medicine 2017

Giảm cân nặng so với ban đầu

-1.84 -1.61

-1.22 -1.29

-0.99

-2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0

EMPA 25 mg/

LINA 5 mg (n=134)

EMPA 10 mg/

LINA 5 mg (n=135)

EMPA 25 mg (n=140)

EMPA 10 mg (n=137)

LINA 5 mg (n=128)

Adjusted mean

(SE) change

from baseline in

HbA1c (%)

DeFronzo RA et al Diabetes Care 2015;38:384

Phối hợp empagliflozin và linagliptin giúp giảm mạnh 1.8% HbA1c ở bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 8.5%

Mean baseline HbA1c, %

Phối hợp sớm empagliflozin và linagliptin giúp

kiểm soát đường huyết sớm và kéo dài

Những lợi ích vượt ngoài hiệu quả kiểm soát ĐH khi

CV, cardiovascular

EMPAGLIFLOZIN LINAGLIPTIN

CVOTs của các thuốc DPP4i ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2

Comparison of studies should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology

§ Pre-specified endpoint in CARMELINA: composite of tine to death due to kidney disease, progression to ESK or sustained eGFR decrease of ≥40%

DPP4i, Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors; CV, cardiovascular; CVOT, CV Outcomes Trial, MACE, major adverse cardiovascular events; HHF, heart failure hospitalisation

1 Scirica BM et al N Engl J Med 2013;369:1317; 2 Green JB et al N Engl J Med 2015;373:232; 3 Rosenstock J et al JAMA 2019;321:69

Sustained ESKD, sustained ≥40% eGFR decrease from

Kết cục trên thận của Linagliptin trong CARMELINA so với các

DPP-4i trong các CVOTs

N/R

N/R N/R

Comparison of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology

See slide notes for abbreviations

1 Rosenstock J et al JAMA 2019;321:69; 2 Mosenzon O et al Diabetes Care 2017;40:69; 3 Cornel JH et al Diabetes Care 2016;39:2304





Linagliptin có chứng cứ lâm sàng trên phổ rộng BN

conducted CV, cardiovascular; CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4

characteristics 2015; 5 Green J et al N Engl J Med 2015;373:232; 6 Engel SE et al Diabetes Obes Metab 2017;19:1587; 7 Merck Januvia® (sitagliptin) summary of product characteristics 2016; 8 Rosenstock J et al JAMA

Những lợi ích vượt ngoài hiệu quả kiểm soát ĐH khi

Tóm tắt kết quả CVOTs của SGLT2i:

Empagliflozin chứng minh giảm tử vong tim mạch

p-values are for superiority *Testing for superiority for 3P-MACE was part of the statistical analysis plan but was not part of the hierarchical testing strategy; p-value for superiority in VERTIS-CV was not tested †Nominal p-value;

‡Exploratory outcome, no p-value is reported; §EMPA-REG OUTCOME: progression to macroalbuminuria (UACR >300 mg/g), doubling of serum creatinine (accompanied by eGFR [MDRD] ≤45 ml/min/1.73 m2), initiation of RRT or death from

kidney disease; CANVAS Program: Sustained ≥40% reduction in eGFR, RRT or renal death; DECLARE-TIMI 58: Sustained ≥40% reduction in eGFR to <60 ml/min/1.73 m2, ESKD, or renal death

; §EMPA-REG OUTCOME: progression to macroalbuminuria (UACR >300 mg/g), doubling of serum creatinine (accompanied by eGFR [MDRD] ≤45 ml/min/1.73 m2), initiation of RRT or death from kidney disease; CANVAS Program: Sustained

≥40% reduction in eGFR, RRT or renal death; DECLARE-TIMI 58: Sustained ≥40% reduction in eGFR to <60 ml/min/1.73 m2, ESKD, or renal death

Adapted from Oral Presentation during ADA Virtual 80 th Scientific Sessions, June 16,2020 (VERTIS-CV Trial)

SGLT2, sodium–glucose transporter 2; CV, cardiovascular; CVOT, CV Outcomes Trial, MACE, major adverse cardiovascular events; HHF, heart failure hispitalisation

1 Zinman B et al N Engl J Med 2015;373:2117-2128 2 Neal B et al N Engl J Med 2017;377:644-657 3 Wiviott SD et al N Engl J Med 2019;380:347-357

4 VERTIS CV Trial, Presented during ADA Virtual 80th Scientific Sessions, June 16 2020

Comparison of studies should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology

44

Tóm tắt kết quả nghiên cứu EMPA-KIDNEY

Empagliflozin giảm 28% nguy cơ tiến triển bệnh thận hoặc tử vong do tim mạch trên phổ rộng bệnh nhân

được đánh giá trong các thử nghiệm trước đây)

Chỉ định của Empagliflozin tại Việt Nam

Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc empagliflozin tại Việt Nam, 05/2023

Kiểm soát đường huyết

Giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân

trưởng thành đái tháo đường típ 2 và có sẵn bệnh

Ở bệnh nhân với eGFR ≥30 ml/phút/1.73m 2

• Liều khởi đầu: empagliflozin là 10 mg 1 lần/ngày

• Có thể tăng liều lên 25 mg 1 lần/ngày nếu cần kiểm soát

đường huyết chặt chẽ hơn

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn

HFrEF (Suy tim PXTM giảm)

HFpEF (Suy tim PXTM bảo tồn) HFmrEF (Suy tim PXTMG nhẹ)

https://kcb.vn/phac-do/quyet-dinh-1857-qd-byt-ngay-05-07-2022-ve-viec-ban-hanh-tai-lieu-chuyen-mon-huong-dan-chan-doan-va-dieu-tri-suy-tim-cap-.html

AHF (Suy tim cấp)

Sử dụng SGLT2i/DPP4i FDC –

Dựa vào đường huyết

• Bệnh nhân chưa dùng thuốc: có HbA1c >8%, không dung nạp met

 phối hợp SGLT2i/DPP4i

• Bệnh nhân chưa dùng thuốc: có HbA1c >9%,

 phối hợp met + SGLT2i/DPP4i

• Bệnh nhân đang dùng metformin có Hba1c >8,5%

 phối hợp SGLT2i/DPP4i

Diabetes Ther (2022) 13:1097–1114

Sử dụng SGLT2i/DPP4i FDC –

Dựa vào đường huyết

• Bệnh nhân đang dùng 2 thuốc (met + DPP4i/SGLT2i), có Hba1c >7,5%

 phối hợp Met + SGLT2i/DPP4i

• Bệnh nhân dùng insulin + thuốc uống

 thêm hoặc thay thuốc uống bằng SGLT2i/DPP4i (cần chỉnh liều insulin )

Diabetes Ther (2022) 13:1097–1114

Kết luận

• Cơ chế đái tháo đường típ 2 đa yếu tố và phức tạp cần can

thiệp thuốc tác động nhiều cơ chế và phối hợp thuốc

• Nhu cầu điều điều trị đái tháo đường típ 2 cần đa thuốc  viên

phối hợp cố định là cần thiết để cải thiện tuân trị và hiệu quả kiểm soát đường huyết và biến chứng

• Phối hợp ức chế SGLT2 và DPP4 làm giảm tốt HbA1c và lợi ích cộng thêm trên giảm cân nặng và giảm huyết áp và phù hợp

khuyến cáo cho bệnh nhân có bệnh tim mạch, bệnh thận mạn và suy tim