Lợi ích từ phối hợp liều cố định trong điều trị đái tháo đường típ 2

Nội dung 1.Một số ưu điểm của thuốc phối hợp thuốc liều cố định trong điều trị đái tháo đường ĐTĐ típ 2 2.Dược lý lâm sàng của các thuốc phối hợp liều cố định trong điều trị ĐTĐ típ 2 3.

LỢI ÍCH TỪ PHỐI HỢP LIỀU CỐ ĐỊNH TRONG

ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 – TIẾP CẬN TỪ GÓC NHÌN DƯỢC LÝ

1

Bùi Thị Hương Quỳnh

Bộ môn Dược lâm sàng, Khoa Dược, ĐH Y Dược TPHCM

Khoa Dược, Bệnh viện Thống Nhất

Tháng 12/2023

EM-VN-103057

• Please refer to the VN MoH-approved prescribing information for these therapies for

a complete list of approved indications and dosing, contraindications and warnings

• This presentation is financially supported by Boehringer Ingelheim

Nội dung

1 Một số ưu điểm của thuốc phối hợp thuốc liều cố định trong điều trị

đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2

2 Dược lý lâm sàng của các thuốc phối hợp liều cố định trong điều trị

ĐTĐ típ 2

3 Lưu ý về tương tác thuốc của các thuốc điều trị ĐTĐ típ 2

3

1 MỘT SỐ ƯU ĐIỂM CỦA THUỐC PHỐI HỢP LIỀU CỐ ĐỊNH TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

4

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

6

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

Các thuốc điều trị đái tháo đường

6 Glinide (repaglinide) – ít sử dụng hiện nay

7 Thiazolidinedion (TZD) - ít sử dụng hiện nay

7

1 Đồng vận GLP-1

2 Insulin

Phân loại theo đường dùng Phân loại theo cơ chế tác dụng

1 Thuốc kích thích tế báo beta tuỵ

tiết insulin: Sulfonylure, Glinide

2 Thuốc làm tăng nhạy cảm với

insulin: Biguanide, TZD

3 Thuốc làm giảm hấp thu glucose ở

đường tiêu hoá: Ức chế alpha glucosidase

4 Thuốc ức chế tái hấp thu glucose ở

Các khuyến cáo về phối hợp thuốc (ADA 2023)

nên được xem xét, VD metformin hoặc các thuốc khác, bao gồm cả điều trị kết hợp (A)

để kéo dài thời gian đến khi thất bại trong điều trị A

hiệu quả cao hơn, hiệu quả kéo dài, và lợi ích trên cân nặng và trên đường huyết ít suy giảm A

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

• ĐTĐ típ 2 là bệnh lý tiến triển  đòi hỏi sự kết hợp của nhiều phương pháp điều trị

Một số NC hỗ trợ cho việc sử dụng kết hợp sớm từ đầu để đạt được mục tiêu nhanh chóng

hơn và duy trì hiệu quả kiểm soát đường huyết lâu dài hơn

– Có A1C cao hơn mục tiêu từ 1.5-2.0%

– Có nguy cơ tim mạch/thận, kết hợp thuốc có lợi trên tim mạch/thận (VD GLP-1 RA,

SGLT2i) + thuốc hạ đường huyết khác  Đơn giản hoá chế độ điều trị  Đạt nhiều mục tiêu

 Việc tăng cường điều trị không nhất thiết phải theo cách bổ sung thuốc theo thứ tự mà thay vào

đó là cá thể hoá điều trị theo mục tiêu điều trị với từng BN

9

Các luận điểm ủng hộ về phối hợp thuốc (ADA 2023)

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

Thuốc phối hợp liều cố định

Tiêu chí lựa chọn thuốc để phối hợp:

• Các loại thuốc trong phối hợp nên có cơ chế tác động (cơ chế dược lý) khác nhau

• Dược động học thuốc không nên quá khác biệt nhau

• Phối hợp không nên chứa các thành phần có thể gây ra tương tác làm tăng độc tính

• Việc chọn kết hợp có thể dựa trên các hướng dẫn điều trị

Thuốc phối hợp liều cố định (phổ biến tại Việt Nam)

Thuốc phối hợp liều cố định

Ưu điểm

• Giảm gánh nặng về thuốc với BN, đơn

giản hoá phác đồ, giảm tần suất sử

dung thuốc, giảm polypharmacy

 Tuân thủ dùng thuốc cao

• Hiệu quả kiểm soát đường huyết tốt

• Có thể khó xác định ADR của thành phần nào

12

T.M Vijayakumar et al / Current Therapeutic Research 84 (2017) 4–9 http://dx.doi.org/10.1016/j.curtheres.2017.01.005

Thuốc phối hợp liều cố định cải thiện tuân thủ điều trị

13

Anna-Katharina Böhm PLoS One 2021; 16(5): e0250993 10.1371/journal.pone.0250993

Vấn đề nghiên cứu:

- 45% BN ĐTĐ típ 2 không kiểm soát

đường huyết, nguyên nhân chủ yếu

là do tuân thủ điều trị kém

- NC so sánh tuân thủ điều trị ở BN

chuyển từ đơn trị

- FDC: viên phối hợp liều cố

định (đường màu xanh); hoặc

-  LDC: phối hợp thuốc riêng lẻ

(đường màu đỏ)

Kết quả: Tỷ lệ BN tiếp tục sử dụng

thuốc (không bỏ điều trị) ở nhóm FDC

cao hơn nhóm LDC

Kết hợp thuốc làm tăng hiệu quả điều trị

14

Ha ̈ring HU Empaglif lozin as Add-On to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Diabetes Care 2014;37:1650–1659 | DOI: 10.2337/dc13-2105

A Thay đổi HbA1C

sau 24 tuần so với giá

trị nền

B Thay đổi HbA1c

theo thời gian ở các

phân nhóm ngẫu

nhiên

C Thay đổi HbA1C theo thời gian ở nhóm mở dùng empagliflozin

D Thay đổi MDG (đường huyết trung bình trong ngày) sau 24 tuần so với giá trị nền

“Đa mô thức”  Đạt nhiều mục tiêu điều trị

Vấn đề Chi phí – hiệu quả

• Sử dụng empagliflozin + metformin khởi đầu giảm tổng giảm biến cố tim mạch xuống 0,82% và tổng số ca

tử vong xuống 7,72% trong vòng 5 năm

• Empagliflozin + metformin làm tăng 0,2 năm sống thêm/ người và 0,16 năm sống có chất lượng với chi phí chăm sóc sức khỏe là A$4408

• Tương đương với A$22.076 cho mỗi năm sống thêm; A$28.244 cho mỗi năm sống thêm có chất

lượng; A$42.530 cho 1 năm - "năm sống thống kê"

Kết luận:

• Việc sử dụng empagliflozin + metformin khởi đầu là chi phí-hiệu quả trong quản lý ĐTĐ típ 2 CVD tại Úc

16

Thuốc phối hợp liều cố định và ADE

17

T.M Vijayakumar et al / Current Therapeutic Research 84 (2017) 4–9

Thuốc phối hợp liều cố định và ADE

18

T.M Vijayakumar et al / Current Therapeutic Research 84 (2017) 4–9

2 DƯỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA CÁC THUỐC

PHỐI HỢP LIỀU CỐ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TÍP 2

19

Glucose

Mô mỡ

Ruột Gan

DPP-4

GLP-1

Đồng vận GLP-1

1Adapted from Krentz A and Bailey C Drugs 2005;65:358–411 2Ahren B Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593–607

3Todd JF, et al Diabet Med 2007;24:223–232 4Nattrass M, et al Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab

1999;13:309–329 5Jabbour S and Goldstein B Int J Clin Pract 2008;62:1279–1284

Vị trí tác dụng chủ yếu của các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ

Sodium glucose transporter-2 inhibitors

Thận

Metformin + SGLT2i

21

Metformin + SGLT2i (empagliflozin, dapagliflozin)

Metformin + SGLT2i  Đạt nhiều mục tiêu điều trị

22

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

• Tác dụng trên hạ đường huyết bằng 2 cơ

chế dược lý khác nhau:

– Tăng nhạy cảm insulin

– Ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận

• Chỉ định trên nhóm BN có nhiều bệnh kèm

ngoài ĐTĐ (suy tim mọi EF, suy thận) 

Đạt mục tiêu: giảm nguy cơ biến cố tim

mạch + kiểm soát đường huyết, HbA1C

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

Ha ̈ring HU Empaglif lozin as Add-On to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Randomized,

Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Diabetes Care 2014;37:1650–1659 | DOI: 10.2337/dc13-2105

1 (-) Giảm sản xuất glucose tại Gan

3 (+) Tăng nhạy cảm của insulin và thu nạp glucose ở

mô, cơ ngoại vi

Hạ đường huyết

DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795.dz

Metformin – cơ chế tác dụng

2 Làm chậm lại sự hấp thu glucose ở ruột

Nguyễn Ngọc Khôi, Đặng Nguyễn Đoan Trang (2021) Dược lâm sàng và điều trị NXB Y Học

24

Ống lượn gần

Ống thu thập

Đường lọc qua

2

SGLT1 S1

Quai Henle

Đường được tái hấp thu

Không có đường trong nước tiểu

SGLT2 inhibitor

~70 g/ngày

tương ứng với

280 kcal/ngày a

a Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 mL/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with T2DM

Giảm đường huyết:

Giảm ĐH đói 20-50 mg/dL (1.1-2.8 mmol/L)

Giảm HbA1C 0.5%-1.0%

Tác dụng khác: hạ huyết áp, giảm cân

Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;

Han S Diabetes 2008;57:1723–9

SGLT2-i – cơ chế hạ đường huyết

SGLT2i tăng vận chuyển Natri tới ống lượn xa, kích thích phản hồi ống thận – cầu thận và giảm hiện tượng siêu lọc

Giảm tái hấp thu natri và glucose ở

ống thận  giảm công việc của

ống thận  cải thiện tình trạng

thiếu hụt oxi ở thận, cải thiện cấu

trúc bền vững của tế bào  cải

thiện chức năng của ống thận 1 Dẫn tới:

• Giảm áp suất trong cầu thận 2,3

• Giảm protein niệu 3

Chất SGLT2i có tác động tích cực đối

với quá trình chống viêm, chống oxi

hoá và chống lại quá trình tạo sẹo 1

• SGLT2i giảm cân nặng và lượng

mỡ  cải thiện chức năng màng nội mạc 4

SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2

1 Dekkers CCJ et al Curr Diab Rep 2018;18:27; 2 Thomas MC et al Diabetologia 2018;61:2098; 3 Heerspink HJL et al Kidney Int 2018;94:26;

4 Sugyama S et al Intern Med 2018;57:2147

SGLT2-i – cơ chế bảo vệ thận

SGLT2-i – cơ chế giảm tiến triển suy tim

Jason R.B Dyck Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2022 167: 17–31 https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2022.03.005

SGLT2i có cơ chế chống lại suy tim bằng cách:

tăng cung cấp năng lượng cho cơ tim  tăng hoạt động của tế bào cơ tim

Metformin + SGLT2-i – dược động học

Không chuyển hoá qua gan

Không có chất chuyển hoá chính, chủ yếu glucoronid hoá

Chuyển hoá qua UGT1A9 và

Metformin + SGLT2i – Lưu ý ADR

Metformin

Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn,

đau bụng, tiêu chảy, thay

đổi vị giác (Thường gặp)

Dùng liều thấp tăng dần, uống sau bữa ăn hoặc dùng dạng phóng thích chậm

Nhiễm acid lactic (mức độ

nghiêm trọng) (Rất hiếm

gặp < 1/10.000)

Thận trọng: BN > 80 tuổi; BN có YTNC - suy thận, nghiện rượu mạn Cục QL dược: Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại lúc chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chứa iod ở BN có ClCr 30 - 60 mL/phút, TS suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc dùng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch

Tuân thủ giảm liều và chống chỉ định dựa trên ClCr Giảm hấp thu Vitamin B12

ADR Biện pháp xử trí

SGLT2i

Nhiễm nấm đường tiết

niệu - sinh dục, nhiễm

khuẩn tiết niệu (Thường

gặp)

Thường xảy ra hơn ở nữ và BN có tiền sử bệnh

Mức độ từ nhẹ - trung bình, BN đáp ứng với điều trị bằng phác đồ điều trị chuẩn và hiếm khi phải ngưng điều trị

Nhiễm toan ceton (Hiếm

gặp < 1/1000)

Đánh giá nhiễm toan: dấu hiệu buồn nôn, nôn ói, đau bụng, mệt mỏi và thở nhanh Nếu nghi ngờ  xem xét tạm ngưng sử dụng thuốc và đánh giá người bệnh kịp thời

Không sử dụng thuốc này ở ĐTĐ típ 1 và thận trọng nếu nghi ngờ người bệnh ĐTĐ típ 2 thiếu hụt trầm trọng insulin

Buồn nôn, nôn, tiêu chảy

(Thường gặp) Có thể giảm dần và tự hết theo thời gian điều trị, có thể điều chỉnh tăng

liều dần

29

https://www.medicines.org.uk/emc/product/7045/smpc Nguyễn Ngọc Khôi, Đặng Nguyễn Đoan Trang (2021) Dược lâm sàng và điều trị NXB Y Học

Metformin + SGLT2i – Lưu ý ADR

Metformin + Sulfonylurea

30

Metformin + SU (gliclazid, glibenclamid, glimepirid)

Metformin + Sulfonylurea

• Tác dụng trên 2 con đường khác nhau

– Tăng nhạy cảm insulin

– Kích thích tế bào beta tuỵ tiết

insulin

• Chỉ định trên nhóm BN không kiểm

soát được đường huyết bằng

metformin đơn trị, hoặc để tăng tác

dụng hạ đường huyết

31

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

SU kích thích tế bào beta tuỵ tiết insulin:

receptor) trên màng tế bào beta tuỵ

-  Các kênh này tạo điều kiện cho dòng calci đi vào tế bào  dẫn đến bài xuất các bọc dự trữ insulin ra màng bào tương

Sulfonylurea – cơ chế tác dụng

MO Gore Euro Heart J 2011;32(15):1832-4)

Metformin + sulfonylurea – dược động học

Không chuyển hoá qua gan

Chuyển hoá mạnh qua gan

Chủ yếu qua thận T1/2: 12-20 h

Chuyển hoá hoàn toàn qua gan

(CYP2C9)

Thải trừ gan=thận T1/2: 3-5h

Glimepirid F > 90%

Tmax 2,5h

Vd thấp: 8,8L Gắn protein >

Nguy cơ hạ đường huyết

Thuốc có nguy cơ cao

Wright AD, et al J Diabetes Complicat 2006;20:395- 401 (UKPDS 73)

Sulfonylurea – Lưu ý ADR ADR Biện pháp xử trí

Hạ đường huyết quá mức

bụng, buồn nôn, tiêu

chảy (Thường gặp)

Uống thuốc cùng bữa ăn hoặc ngay sau miếng ăn đầu tiên

Tăng cân (có thể do làm tăng tiết insulin  tăng

Metformin + ức chế DPP-4 (DPP4i)

34

Metformin + Ức chế DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin)

Metformin + DPP4i

• Tác dụng trên 2 con đường khác nhau

– Tăng nhạy cảm insulin

– Tác dụng trên incretin, tăng tiết insulin phụ thuộc glucose

• Chỉ định trên nhóm BN không kiểm soát được đường huyết bằng metformin đơn trị, hoặc để tăng tác dụng hạ đường huyết

35

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; GI=gastrointestinal; GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1

a Incretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal

1 Kieffer TJ et al Endocr Rev 1999;20(6):876 –913; 2 Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3(5):365–372; 3 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26(10):2929–2940;

4 Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18(6):430–441

Ức chế DPP-4 – cơ chế tác dụng

• Ức chế enzym DDP- 4, một enzym thoái giáng GLP-1,  tăng nồng độ GLP-1 có hoạt tính  Tăng tiết insulin phụ thuộc glucose

• Duy trì nồng độ GLP-1 nội sinh, không làm tăng cân và không gây

hạ glucose huyết quá mức

Nguyễn Ngọc Khôi, Đặng Nguyễn Đoan Trang (2021) Dược lâm sàng và điều trị NXB Y Học

Ức chế

DPP-4

Metformin + DPP4i – dược động học

Không chuyển hoá qua gan

Chuyển hoá gan < 10%

Thận: 5%; Phân 80%

T1/2 12 h; liều lặp lại  130h

115-Sitagliptin F 87%

Tmax 1-4h

Vd 189L Gắn protein thấp: 38%

Chuyển hoá gan ít

Chuyển hoá gan 69% liều

CYP3A4, 3A5 Thận 75%; Phân 22%

T1/2 2,5h

https://www.medicines.org.uk/emc/ chuyên luận (Metformin, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin)

Nhiễm khuẩn tiết niệu (saxagliptin)

(Thường gặp) Theo dõi triệu chứng của tiết niệu

Viêm gan (vildagliptin) (Hiếm gặp) Xét nghiệm CN gan trước đtri, định kỳ mỗi 3 tháng (năm đầu

tiên) và hàng năm sau đó Viêm tụy cấp (mức độ nghiêm trọng)

(Báo cáo ca < 1% )

Hướng dẫn triệu chứng của VTC Nếu nghi ngờ  ngưng dùng thuốc (VTC hồi phục sau khi ngưng thuốc) 38

Nguyễn Ngọc Khôi, Đặng Nguyễn Đoan Trang (2021) Dược lâm sàng và điều trị NXB Y Học

Phối hợp khác Empagliflozin + linagliptin

39

• Tác dụng trên hạ đường huyết bằng 2 cơ

chế dược lý khác nhau:

– Ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận

– Tác dụng trên incretin, tăng tiết insulin

phụ thuộc glucose

• Chỉ định trên nhóm BN có nhiều bệnh kèm

ngoài ĐTĐ (suy tim mọi EF, suy thận) 

Đạt mục tiêu: giảm nguy cơ biến cố tim

mạch + kiểm soát đường huyết, HbA1C

40

Empagliflozin + linagliptin

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

Ha ̈ring HU Empaglif lozin as Add-On to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Randomized,

Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Diabetes Care 2014;37:1650–1659 | DOI: 10.2337/dc13-2105

Empagliflozin Linagliptin

Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140–S157 | https://doi.org/10.2337/dc23-S009

3 LƯU Ý VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TÍP 2

41

METFORMIN + THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD

Karen Baxter (2010), Stockley’s drug interactions, Ninth edition, Pharmaceutical Press

Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh

A.J Scheen∗, N Paquo (2013) Use of metformin in diabetic patients with cardiac disease: Benefit-risk balance