Trang 1 GIỚI THIỆU MÔN HỌCDƯỢC LÝ Trang 3 Dược chất/dạng bào chếRã/giải phóngDược chất dạng tiểu phânHòa tanDược chất dạng hòa tanHấp thuHoạt chất trong máuChuyển hóa Thải trừDược chất
Trang 1GIỚI THIỆU MÔN HỌC
DƯỢC LÝ
PHARMACOLOGY
Trang 2Dược lực học
Dược động học
Tác dụng, Cơ chế tác dụng
Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, Thải trừ
DƯỢC LÝ HỌC – PHARMACOLOGY
Môn học nghiên cứu về sự tác động giữa
THUỐC và CƠ THỂ
Trang 3Dược chất được chuyển hóa/thải trừ
Tác dụng bất lợi/ Độc tính
Pha dược động học Pha dược lực học Pha sinh dược học
Phân bố
Trang 4Dược động học và Dược lực học
độ
Dược động học Pharmacokinetics, PK
Tác dụng
Độc tính
Dược lực học Pharmadynamics, PD
Trang 5VAI TRÒ MÔN HỌC DƯỢC LÝ
• DƯỢC LÝ TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI
• DƯỢC LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC
Trang 6DƯỢC LÝ TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI
Trang 7DƯỢC LÝ TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI
Trang 8Đối tượng nghiên cứu: bản chất hiện tượng dược lý ở các cấp độ
Trang 9Nền tảng vững chắc về kiến thức Dược lý
là yếu tố đảm bảo tính an toàn, hợp lý, hiệu quả
Trong kê đơn, sử dụng thuốc
BS, y tá
Trong hướng dẫn sử dụng
thuốc: Dược sĩ
Trang 121 Trình bày được khái niệm và đặc điểm của các kiểu tác
dụng của thuốc, cơ chế tác dụng của thuốc trên một sốđích (receptor, enzym, hệ vận chuyển, kênh vận chuyển),lượng giá tương tác thuốc – receptor
2 Phân tích được các đặc điểm, tính chất của các kiểu tác
dụng, cơ chế tác dụng trên một số đích (receptor, enzym,
hệ vận chuyển, kênh vận chuyển)
3 Vận dụng được để giải quyết một số tình huống liên quan
đến tác dụng và cơ chế tác dụng của thuốc
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Trang 13TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Drug Actions
Trang 15Thời gian từ khi đưa thuốc vào cơ thể đến khi xuất hiện tác dụng
Thời gian tiềm tàng
Trang 16Tác dụng cực đại
Thời gian tác dụng
Thời gian tiềm tàng
Trang 17Ví dụ:
- NSAIDs (giảm đau, hạ sốt, chống viêm/ kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa)
- Glucocortocoid (chống viêm, chống dị ứng/ tăng glc huyết, loãng xương…)
- Thuốc mê (gây mê/ ức chế hô hấp, tuần hoàn)
Tùy theo mục đích điều trị:
- Tác dụng giãn đồng tử của atropin
- Tác dụng ức chế miễn dịch của glucocorticoid
Trang 18Tác dụng tại chỗ - Tác dụng toàn thân
viêm, giảm đau ngoài da,
glucocorticoid bôi ngoài da,
Các dạng thuốc dùng với mục đích tại chỗ có thể hấp thu gây tác dụng toàn thân
Trang 19Tác dụng chọn lọc – Tác dụng đặc hiệu
Tác dụng chọn lọc:
tác dụng ưu tiên với 1
đích cụ thể
Vd: salbutamol gắn ưu tiên
trên receptor β2 adrenergic
cơ trơn khí phế quản, các
dc coxib ức chế chọn lọc
COX2
Tác dụng đặc hiệu:
tác dụng chọn lọc của thuốc trên tác nhân gây bệnh cụ thể
Vd: INH đặc hiệu với trựckhuẩn lao, dehydroemetinđặc hiệu trên lỵ amip
- Quan trọng để hiểu tác dụng phụ, tác dụng bất lợi
- Không bao giờ có tính chọn lọc tuyệt đối
Trang 20Tdkmm: táo bón, khô miệng, bí
tiểu, hạ huyết áp tư thế, thèm ăn…
Trang 21TÍNH CHỌN LỌC – Tác dụng chính, phụ
Trang 22TÍNH CHỌN LỌC – Ái lực với đích tác dụng
Adrenalin, noradrenalin: kích thích trên cả α và β-adrenergicIsoproterenol (isoprenalin): kích thích ưu tiên trên β-adrenergic
Trang 23Tác dụng hồi phục – Tác dụng không hồi phục
Vd: tác dụng gây mê của
lidocaine, giảm đau của
morphin
Tác dụng không hồi phục: một phần hoặc một tính năng của tổ chức mất khả năng hồi phục
Vd: aspirin ức chế khônghồi phục COX trên màngtiểu cầu, omeprazol ức chếkhông hồi phục bơm protoncủa tb viền dạ dày
Trang 24Tác dụng trực tiếp – Tác dụng gián tiếp
Vd: amitriptylin ức chế thuhồi noradrenalin, serotonin
acetylcholinesterase 🡪 tăngnồng độ acetylcholin
Tác dụng phản xạ
Trang 25giảm đi
- Quan trọng khi phối hợp thuốc, giải độc
- Tương tác thuốc
Trang 26CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC Mechanisms of Drug Action
Trang 27Các đích tác dụng của thuốc
Kênh vận chuyển ion
Đích tác dụng (Drug targets)
Receptor nhân
Receptor
ADN Enzym
Trang 28Các đích tác dụng của thuốc
Drews J (2000),Science ; 287: 1960 - 1964
Trang 29ENZYM – ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Vùng hoạt động
Trang 30ENZYM – ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Ức chế enzym
Không thuận nghịch: aspirin - COX
Thuận nghịch: neostigmin - acetylcholinesterase
Cơ chất
Vùng hoạt động cạnh tranh Ức chế
Ức chế không cạnh tranh
Trang 31ENZYM – ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Trang 32ENZYM – ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Ức chế enzym
Neostigmin ức chế thuận nghịch acetylcholinesterase
Trang 33ENZYM – ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Ức chế enzym
Các thuốc NSAIDs với tác dụng
giảm đau, chống viêm
Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) Thuốc ức chế chọn lọc COX2
Trang 34ENZYM – ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Enzym Thuốc ức chế Ứng dụng điều trị
Acetylcholinesterase Neostigmin Liệt ruột, bàng quang sau mổ Cyclooxygenase Aspirin Hạ sốt, giảm đau, chống viêm Xanthin oxidase Allopurinol Gút
Men chuyển angiotensin Captopril Tăng huyết áp, suy tim
Carbonic anhydrase Acetazolamid Lợi tiểu, tăng nhãn áp
HMG-coenzym A
reductase
Simvastatin Rối loạn lipid máu
Dopadecarboxylase Carbidopa Parkinson
Dihydrofolat reductase Methotrexat Ung thư
HIV protease Saquinavir HIV/AIDS
Phosphodiesterase Sidenafil RL cương dương ở nam giới
Trang 35ENZYM – ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tiền thuốc
L-Dopa trong điều trị Parkinson
Trang 36ENZYM – ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Trang 37HỆ VẬN CHUYỂN - ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Ức chế
Cạnh tranh
(cơ chất giả)
Ức chế hệ vận chuyển
Giảm hiệu quả vận chuyển
Trang 38HỆ VẬN CHUYỂN - ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
HỆ VẬN CHUYỂN CÁC CHẤT TRUNG GIAN DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU
Fluoxetin ức chế thu hồi serotonin trong điều trị bệnh
Thuốc ức chế thu hồi serotonin
Trang 39HỆ VẬN CHUYỂN - ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
HỆ VẬN CHUYỂN ION: BƠM Na + - K + ATPase
Trang 40HỆ VẬN CHUYỂN - ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
HỆ VẬN CHUYỂN ION: BƠM H + - K + ATPse
Các thuốc ức chế bơm proton trong điều trị bệnh loét
dạ dày – tá tràng
Trang 41HỆ VẬN CHUYỂN - ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
HỆ VẬN CHUYỂN ION: HỆ ĐỒNG VẬN CHUYỂN Na + - K + - Cl
-Furosemid ức chế hệ đồng vc
Na+/ K+/ 2Cl- ở nhánh lên quai
Henlé 🡪 tăng thải trừ các ion
này, kéo theo tăng thải trừ
nước 🡪 tác dụng lợi tiểu
Trang 42KÊNH VẬN CHUYỂN ION - ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Nifedipin – thuốc chẹn kênh Ca điều trị tăng huyết áp, cơn đau thắt ngực
Giảm co thắt mạch vành
↓ hậu gánh,
↓ nhu cầu oxy
↓ huyết áp
↓ sức cản ngoại vi
Ức chế chọn lọc dòng Ca vào tb
Trang 43KÊNH VẬN CHUYỂN ION - ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Thuốc gắn vào mặt trong của
Trang 44D + R DR* E
Đáp ứng/ tác dụng
Truyền tín hiệu RECEPTOR - ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Receptor: những thành phần của tế bào có khả năng liên kết chọn lọc với thuốc hoặc chất nội sinh 🡪 đáp ứng sinh học
Trang 45✔ đại phân tử
✔ cấu trúc không gian 3 chiều
✔ vị trí đặc biệt gắn chọn lọc với thuốc
Cấu trúc của receptor (protein)
Trang 46TƯƠNG TÁC THUỐC–RECEPTOR: NGUYÊN TẮC Ổ KHÓA–CHÌA KHÓA
Chất nội sinh
Thuốc
Tác dụng
Trang 47LIÊN KẾT THUỐC - RECEPTOR
Liên kết đồng hóa trị
Bền vững (100 kcal/ mol)
Liên kết hydroTương đối bền vững
Liên kết ionKhông bền vững (5 kcal/ mol)
Liên kết Van der WaalsKhông bền vững (0,5 kcal/ mol)
Trang 49TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
CÁC LOẠI RECEPTOR CHÍNH
Receptor gắn với protein G
Receptor adrenergic, receptor M của acetylcholin
Trang 50TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
- AMPv gắn với protein điều hòa 🡪 tăng
th proteinkinase 🡪 phosphoryl hóa
- Liên kết Receptor
- Chuyển hóa phospholipid 🡪 IP3/ DAG
🡪 hoạt hóa proteinkinase C
🡪 mở kênh calci
🡪 phosphoryl hóa protein
Trang 51TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
CÁC LOẠI RECEPTOR CHÍNH
Receptor gắn với kênh vận chuyển ion
– Receptor N của acetylcholin
Trang 52TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
CÁC LOẠI RECEPTOR CHÍNH
Receptor gắn tyrosin kinase
– Receptor của insulin
- Insulin liên kết Receptor
phosphoryl hóa các protein
năng tb
Trang 53TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Trang 54• Điều hòa lên
• Điều hòa xuống
ĐIỀU HÒA RECEPTOR – Ý NGHĨA LÂM SÀNG
Trang 55Điều hòa lên
Sử dụng liên tục chất đối
bật lại khi ngừng thuốcđột ngột
Điều hòa xuống
Trang 56VD: ngừng đột ngột thuốc chẹn β giao cảm
Lưu ý bn dùng thuốc đều đặn
Không được dừng thuốc đột ngột
Trang 57VD: Hiện tượng dung nạp thuốc kích thích β2 giao cảm
Chiến lược dùng thuốc ngắt quãng
(tạo khoảng trống điều trị)
Trang 58LƯỢNG GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Graded dose–response relations
As the concentration of a drug increases, the magnitude of its pharmacologic eff ect also increases The response is a graded eff ect, meaning
that the response is continuous and gradual
Semilogarithmic plots are often used, because the range of doses (or
concentrations) may span several orders of magnitude By plotting the log of the concentration, the complete range of doses can be graphed As shown in
Trang 59LƯỢNG GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Vd: Tác dụng co cơ của acetylcholin
Trang 60LƯỢNG GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Đường cong nồng độ - đáp ứng (sigmoid)
MÔ HÌNH SIGMOID: TƯƠNG QUAN NỒNG ĐỘ - ĐÁP ỨNG
Trang 61LƯỢNG GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
TIỀM LỰC (POTENCY) VÀ HIỆU LỰC (EFFICACY)
Trang 62LƯỢNG GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
A drug with greater ef cacy is more therapeutically benef cial than one that
is more potent Maximal efcacy of a drug assumes that all receptors are occupied by the drug, and no increase
in response will be observed if more drugs are added
Trang 63LƯỢNG GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
TIỀM LỰC (POTENCY) VÀ HIỆU LỰC (EFFICACY)
Receptor μ (receptor của các thuốc opioid)
Hiệu lực giảm đau:
meperidin so với pentazocin?
So sánh liều dùng?
Liều dùng để giảm đau: meperidin so với morphin?
Liều dùng Liều dùng
Trang 64E ff ect of drug concentration on receptor binding
The quantitative relationship between drug
concentration and receptor occupancy applies the law of mass action to the kinetics of the binding of drug and receptor molecules:
Drug + Receptor ←→ Drug–receptor complex → Biologic effect
Trang 65TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Bước 1: Gắn – Ái lực Bước 2: Hoạt hóa
-Hoạt tính nội tại (α)
Không có mối liên hệ trực tiếp 0 < α ≤ 1: chủ vận
α= 0: đối vận
Trang 67TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
α = 1: chủ vận toàn phần
α = 0: đối vận
0 < α < 1: chủ vận từng phần
Trang 68TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
• Đối kháng cạnh tranh
• Đối kháng không cạnh tranh
• Đối kháng chức năng (sinh lý)
• Đối kháng hóa học
Trang 69TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
• Đối kháng cạnh tranh
– Thuận nghịch
– Không thuận nghịch
Trang 70TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
• Đối kháng không
cạnh tranh
Trang 71TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
• Đối kháng cạnh tranh
• Đối kháng không cạnh
tranh
Trang 72ĐỐI VẬN (ĐỐI KHÁNG)
Đối kháng cạnh tranh và đối kháng không cạnh tranh
Tiềm lực hay Hiệu lực?
TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Chủ vận (CV) CV+đk cạnh tranh
CV+đk không cạnh tranh
Trang 73ĐỐI VẬN (ĐỐI KHÁNG)
Đối kháng cạnh tranh: thuận nghịch
TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Prazocin: không gây đáp ứng
Epinephrin + prazocin: tăng nồng độ
prazosin gây giảm tiềm lực của EPI
mà không giảm hiệu lực (Emax)
Đáp ứng tối đa: không đổi
EC 50 tăng
Trang 74ĐỐI VẬN (ĐỐI KHÁNG)
Đối kháng cạnh tranh: không thuận nghịch
TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Phenoxybenzamin:
không gây đáp ứng
Epinephrin + Phenoxybenzamin:
giảm cả hiệu lực và tiềm lực của EPI
Đáp ứng tối đa: giảm
Trang 75ĐỐI VẬN (ĐỐI KHÁNG)
Đối kháng không cạnh tranh
TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR
Trang 76Đối kháng sinh lý
ĐỐI KHÁNG SINH LÝ (CHỨC NĂNG)
Cơ trơn phế quản
Áp dụng: adrenalin cấp cứu sốc phản vệ
Trang 77Tương tác hóa học trực tiếp
ĐỐI KHÁNG HÓA HỌC
EDTA tạo phức với ion kim loại 🡪 giải độc
Trang 78❑ Các cơ chất (acid amin) hoặc các đồng yếu tố (vitamin)
sử dụng trong tổng hợp các chất nội sinh