Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm liposome amphotericin b

BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘQUỐCPHỊNG HỌCVIỆNQNY NGUYỄNKHUYẾN NGHIÊNCỨUTÍNHĐAHÌNHGENMÃHĨATHỤTHỂ VITAMIN D Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH LÂM SÀNGDONHIỄMVIRÚT VIÊMGANB LUẬNÁNTIẾNSĨYHỌC HÀNỘI -2021 BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘQUỐCPHÒNG HỌCVIỆNQNY NGUYỄNKHUYẾN NGHIÊNCỨUTÍNHĐAHÌNHGENMÃHĨATHỤTHỂ VITAMIN D Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH LÂM SÀNGDONHIỄMVIRÚT VIÊMGANB Chuyên ngành: Truyền nhiễm bệnh nhiệt đớiMãsố:9720109 LUẬNÁNTIẾNSĨYHỌC Hƣớngdẫnkhoahọc: PGS.TS.LêHữuSong PGS.TS.ĐỗTuấnAnh HÀNỘI -2021 LỜICẢM ƠN Trongsuốtqtrìnhthựchiệnluậnánnày, tơiđãnhậnđƣợcsựgiúpđỡtậntình nhiềutậpthểvà cáccá nhân Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xingửi lờic ả m ơn c h â n thành tới: Đảng ủy Ban Giám đốc Bệnh viện TWQĐ 108, Học viện QuânY, Bệnh việnQ u â n Y , B ệ n h v i ệ n Đ a k h o a Đ ứ c G i a n g , B ệ n h v i ệ n Đ a khoa huyện Mỹ Đức, Bộ môn truyền nhiễm – Viện Nghiên cứu khoa học ydƣợclâmsàng108,Bộmôntruyềnnhiễm– HọcviệnQnyđãchophép,tạođiềukiệngiúp đỡtơitrongq trìnhhọc tập vàhồnthành luậnán Đặc biệt, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS TS.Lê Hữu Song PGS TS Đỗ Tuấn Anh, ngƣời Thầy tận tìnhhƣớngdẫnvàtạođiềukiệnthuậnlợinhấtđểtơihồnthànhluậnánnày Tơi xin chân thành cảm ơn Bác sỹ, Điều dƣỡng viên Viện lâmsàng bệnh truyền nhiễm – Bệnh viện TƢQĐ 108; Khoa Truyền nhiễmbệnh viện Quân y 103; Khoa tiêu hóa -Bệnh viện TWQĐ 108 Bệnh việnQuân Y 103 cung cấp mẫu bệnh phẩm cho nghiên cứu Tôi xingửi lời cảm ơn chân thành tới bạn kỹ thuật viên Khoa sinh học phân tử -Bệnh viện TWQĐ 108 hƣớng dẫn thực xét nghiệm sinh họcphântử Tôi xin trân trọng cảm ơn Thầy, Cơ hội đồng chấm luận án đãđónggópnhiềkiếnqbáugiúptơi hồnthànhluận án Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè ngƣời thân đãlnủ n g h ộ , đ ộ n g v i ê n t ô i t r o n g c u ộ c s ố n g c ũ n g n h ƣ t r o n g s u ố t q u t r ì n h hồnthànhluậnvăn Tơi xin chânthành cảmơn! HàNội,ngày tháng 04 năm 2021Họcviên NguyễnKhuyến LỜICAMĐOAN Tơixincam đoanđâylàcơngtrìnhnghiêncứ ucủa tơivới sựhƣớng dẫnkhoahọccủatậpthểnhómnghiêncứuvàcánbộhƣớngdẫn.Cácsốliệu,kết trình bày luận án trung thực đƣợc công bố phầntrong báo khoa học Luận án chƣa đƣợc cơng bố Nếu có gìsaitơixinhồntồnchịutráchnhiệm Hà Nội, ngàytháng 2021Tácgiảluậnán NguyễnKhuyến năm điều MỤCLỤC Trang phụ bìaLờicảm ơnLời cam đoanMụclục Danh mục chữ viết tắtDanhmụcbảng Danhmụchình ĐẶTVẤNĐỀ CHƢƠNG1:TỔNGQUANTÀILIỆU .3 1.1 NHIỄMVIRÚTVIÊM GANB VÀTIẾNTRIỂNLÂMSÀNG .3 1.1.1 Tình hìnhnhiễmvi rút viêmgan Btrên thếgiớivà Việt Nam 1.1.2 QtrìnhtiếntriểnbệnhởngƣờinhiễmvirútviêmganBmạntính 1.2 TỔNGQUANVỀVITAMIND 1.2.1 Bảnchất hóahọcvàchuyển hóacủavitamin D 1.2.2 Vaitrị củavitamin Dtronghệmiễndịch củacơthể 11 1.3 SỰTHIẾUHỤT VITAMIND 13 1.3.1 Dịchtễhọcvềtìnhtrạngthiếuvitamin D 13 1.3.2 Thiếuhụt vitamin Dởbệnhnhânviêmgan Bmạn tính 15 1.3.3 MốiliênquangiữathiếuhụtvitaminDvàxơgan 16 1.3.4.MốiliênquangiữathiếuhụtvitaminDvàungthƣbiểumơtếbàogan17 1.4 ĐA HÌNH GENVDRVÀ BỆNH LÝ GANDONHIỄMVIRÚTVIÊMGANBMẠNTÍNH 18 1.4.1 Cácbiến thểđahình củaVDR 18 1.4.2 TínhđahìnhgenVDRtrongviêmganm n d o n h i ễ m v i r ú t viêmg anB 21 1.4.3 Đahình genVDRvàxơhóagan 23 1.4.4 Đahình genVDRvà ungthƣgan .24 1.5 CÁCPHƢƠNGPHÁPXÁCĐỊNHĐIỂMĐAHÌNHGEN .26 1.5.1 Địnhnghĩađahìnhđơnnucleotide 26 1.5.2 Phƣơngpháp điệndi 27 1.5.3 Phƣơngpháp realtimePCR 31 1.5.4 Phƣơngpháp giảitrình tựSanger 31 CHƢƠNG2:ĐỐITƢỢNGVÀPHƢƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU .33 2.1 ĐỐITƢỢNGNGHIÊNCỨU 33 2.1.1 Đốitƣợngnghiêncứu .33 2.1.2 Tiêuchuẩnchẩnđốncácnhómbệnhnhânnhiễmvirútviêmgan Bmạntính 33 2.1.3 Tiêuchuẩnloạitrừ 36 2.1.4 Cỡmẫunghiêncứu 36 2.1.5 Phânloại mức độxơganvàung thƣgan 37 2.1.6 Mẫubệnhphẩmnghiêncứu .38 2.2 PHƢƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU 39 2.2.1 Thiếtkế vàsơđồnghiêncứu 39 2.2.2 Nộidungnghiêncứu 40 2.3 PHÂNTÍCHVÀXỬ LÝSỐLIỆU 51 2.4 THỜIGIANVÀĐỊAĐIỂM NGHIÊNCỨU 52 2.5 ĐẠOĐỨC NGHIÊNCỨU 52 CHƢƠNG3:KẾTQUẢNGHIÊNCỨU 53 3.1 ĐẶCĐIỂMCHUNGCỦACÁCĐỐITƢỢNGNGHIÊNCỨU 53 3.1.1 Đặc điểmlâmsàng 53 3.1.2 Đặcđiểmphânbốvề tuổi nhómnghiêncứu 53 3.1.3 Phân bốgiớitínhcủacác nhómnghiêncứu 53 3.1.4 Đặc điểmcận lâmsàngở nhómbệnh nhânviêmganB 54 3.2 PHÂNBỐKIỂUGENVÀALENCỦACÁCB I Ế N T H Ể V D R APAI, FOKI,TAQIVÀBSMIỞCÁCNHĨMNGHIÊN CỨU 54 3.2.1 ĐahìnhVDRApaI 55 3.2.2 ĐahìnhVDRFokI 66 3.2.3 ĐahìnhVDRBsmI 68 3.2.4 ĐahìnhVDRTaqI 71 3.3 PHÂNBỐHAPLOTYPEỞCÁCNHÓMNGHIÊNCỨU 73 3.3.1 Phânbốhaplotype(FokI/BsmI/ApaI/TaqI)ởcácnhómnghiêncứu 73 3.3.2 Mốiliên quangiữacáchaplotypevàcácchỉ số cậnlâmsàng 77 3.4 ĐẶCĐIỂMVỀNỒNGĐỘVITAMINDỞ C Á C N H Ó M NGHIÊ NC Ứ U .77 3.4.1 Thiếuhụt vitaminDởnhómkhỏemạnh vànhóm bệnhnhân 77 3.4.2 Thiếu hụt vitamin D nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính, xơganvàungthƣbiểumơtếbàogan 78 3.4.3 Phânbốnồng độvitamin Dtheo kiểugen củacácbiếnthểVDR8 3.4.4 Mốiliênquan giữabiếnthể VDR nồngđộ vitaminDvớicácthôngsốcậnlâmsàng 84 CHƢƠNG4:BÀNLUẬN .86 4.1 ĐAHÌNHGENVDRTRONGB Ệ N H L Ý V I Ê M G Ạ N M Ạ N TÍN HDO VIRÚTVIÊMGANB 88 4.1.1 Mốiliênquangiữatínhđahìnhg e n V D R đ ố i v i n g u y c nhiễmvirútviêmganBvàbiểuhiệnlâmsàng .88 4.1.2 MốiliênquangiữatínhđahìnhgenVDRvàmứcđộnặngcủabệnhlýg an mạn tính 96 4.2 MỐIL I Ê N Q U A N G I Ữ A C Á C HAPLOTYPECỦAVDRV À VI ÊMGANBMẠNTÍNH .97 4.3 THIẾUHỤTVITAMINDVÀTIẾNTRIỂNBỆNHỞNGƢỜINHIỄMVI RÚT VIÊMGANBMẠNTÍNH 100 KẾTLUẬN 109 KIẾNNGHỊ 111 DANHMỤCCÁCCƠNGTRÌNHCƠNGBỐKẾTQUẢNGHIÊNCỨUCỦAĐỀTÀI LUẬNÁN 112 TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤLỤC DANHMỤC CHỮVIẾTTẮT Cáctừviếttắt Tiếng Anh AFP Alpha-fetoprotein ALT AlaninAminoTransferase ARMS Amplification refractorymutationsystem AST AspartateAminoTransferase BCLC BarcelonaClinicLiverCancer CI ConfidenceInterval DNA Deoxyribonucleicacid dNTP Deoxynucelsidetriphosphate ECOG Eastern Cooperative Tiếng Việt Hệ thống khuyếch đại độtbiến Khoảngtincậy OncologyGroup HBsAg HepatitisBsurfaceAntigen Kháng nguyên bề mặt vi rútviêmganB HIV/AIDS HumanImmunodeficiencyvir us/Acquired Hội chứng nhiễm vi rút làmsuygiảmmiễndịchởngƣờ i ImmunoDeficiencysyndrome IFN Interferon IL Interleukin NAFLD Non-Alcoholic Fatty LiverDisease Bệnh gan nhiêm mỡ khôngdorƣợu NASH Non-AlcoholicSteatoHepatitis Viêm gan nhiễm mỡ khôngdorƣợu NKM OR Ngƣờikhỏemạnh OddRatio Tỷsuất chênh Cáctừviếttắt Tiếng Anh PCR Polymerasechainreaction RFLP RestrictionFregmentLengthP olymorphism RNA RibonucleicAcid TDF TenofovirDisoproxilFumarate TLR2 TollLikeReceptor2 TLR4 TollLikeReceptor4 UVB UltravioletB UTBMTBG VDR Tiếng Việt Xác định đa hình chiều dàiđoạnbằngenzymecắtgiớihạn TiacựctímB Ungthƣbiểumơtếbàogan VitaminDReceptor Thụthểvitamin D VRVGB Vi rútviêmganB VGBMT ViêmganBmạntính VRVGC Vi rútviêmganC VGCMT ViêmganCmạntính WHO XG WorldHealthOrganization Tổchức Ytếthếgiới Xơ gan