Phương phốp nghiên cứu: Xây dựng va chứng minh mô hỉnh lý thuyết; thiết kế và bao Che các viên nén hệ cốt trơ 1 lớp, 2 lớp với chất mô hỉnh là sunset yellow; sử dụng máy đo độ hòa [r]
(1)độ phân ứng S-alkyl hóa dễ dàng hơn, cải tiến quy trinh cách: tạo riêng muối natri monocloroacetat, cho L-CHM tác dụng với NaOH binh cằu trước, sau tiến hành phản ứng S-alkyl hóa natri L-cysteinat với MCA.Na Nhờ cách thức nạp liệu này, nồng độ dung dịch NaOH đưa vào phản ứng đưực sử dụng đậm đặc (40% khối iượng, ~ 10 Mì so với quy trình trước (7,5 M), giúp giảm the tích khối phản ứng v ề phương pháp tinh che, íựa chọn phương pháp kết tủa (phương phốp [3]), chúng tơi rút ngắn thể tích khối dịch tinh chế nhờ sư dụng NaOH vồ HCi nồng độ cao trưởc Các thông số khác quy trinh: pH phản ứng: (tì lệ mol LCHM : NaOH -1,0 : 3,3); t! lệ mol L-CHM : MCA -1 ,0 :1,1 (tương ứng tỉ iệ mol L-CHM : MCA.Na - 1,0 : 1,1) Các phản ứng tổng hợp theo quy trinh cải tiến diên ổn định cac mẻ, cho sản phẩm cuối đạt tiêu chuẩn BP 2013 Hiệu suất trung binh đạt 88,33% (quy mô kg/mẻ) va 88,22% (quy mồ 10 kg/mẻ), cao phương pháp đâ công bố nước trước (86,14% quy mô kg/mẻ) [3] So với quy trinh tương tự cùa tác giả D Taube, cai tiến nhiệt độ tiến hành phản ứng (khống chế 50 °c thay 18 °C) khơng sử dụng than hoạt đễ tinh chế [5Ị Điều có y nghĩa cho việc chù động phát trien cơng nghệ nước Mặt khác, cồn nhần mạnh rằng, nguồn nguyên liệu L-CHM chủ động nừơc sản phầm điều chế tư dư phẩm chứa kerin (lơng, tóc, móng, sừng) cùa cốc ngành cơng nghiệp khác Do đó| quy trinh cai tiến co thể đóng góp đáng kề cho sản xuất nguyên liệu thuốc carbocistein phục vụ nhu cầu điều trị nươc, giúp phát triển ngành cổng nghiệp Hóa dược nước
nhà
KẾT LUẬN
Với kết trên, cải tiến triền khai thành cơng quy trình bán tổng hợp carbocistein quy mơ pii (5,0 10,0 kg/mẻ) đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh 2013 từ nguyên liệu L-cystein hydrocíorid monohydrat với hiệu suất tồn quy trình trunq bình đạt 88% Trong đó, lựa chọn thơng số bao gồm: nồng độ NaOH = 4Ỏ% (~ 10 M), pH cùa phản ứng = 9, nhiệt độ phản ứng dừới 50 °Ĩ, tì iệ mol L-CHM : MCẢ.Na = 1,0 : 1,1 có thề ứng dụng đề triển khai sản xuất carbocisteỉn nước
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Dương Văn Khoa, Nguyễn Văn Giang, Nguyễn Đình Luyện (2014), "Nghiên cứu quy trình bán tống hợp carbocystein quy mô 1,0 kg/mẻ”, K ỉ yếu Hội nghị
Khoa học - Công nghệ tuổi trẻ cấc Trường Đại học, Cao đẳng Y - DÙực Viết Nam lần thứ XVII, trĩ 676-682.
2 Đào Nguyẹt Sương Huyền, Phạm Thị Hiền, Nguyễn Đ)nh Luyện (2012), "Nghiên cứu tổng hợp carbocystein”, Tạp chí Dược học, 430, tr 40-42.
3 Đoàn Nguyễn Thành Đạt, Nguyễn Văn Giang, Nguyễn Văn Hải, Nguyễn Đinh Luyện (2015), “Nghiên cưu triền khai quy trĩnh bán tổng hợp carbocystein quy mô 5,0 kg/mê”, Tạp Dược học, 472, tr 18-22.
4 Sweetman s c (2009), “Martindale: The Complete Drug Reference", 36th edition, PhP: London, Chicago
5-Taube D (1984), “Method for increasing the purity of amphoteric compound compositions”, u s 4453007A
6 The Bristish Pharmacopoeia Commission (2013),
Bristish Pharmacopoeia, the edition on CD-ROM.
NGHIÊN u BÀO CHÊ THUÓC TIÊM LIPOSOME DOXORUBICIN PEG HÓA
Nguyễn Văn Lâm (Giảng viên, Bộ m ôn Bào chế, Trường Đại h ọ c D ược Hà Nội); Lê Phương Linh (Học viên Cao họ c 18, Trường Đ ại h ọ c D ược Hà Nội); HÒ Anh Sơn (Bộ m ôn s in h lý bệnh, H ọc viện quân ý) PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ (Bộ m ôn Bào chế, T rường b i họ c D ược Hà Nại) TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Liposome doxorubicin dạng bào chế có hiệu điều trị ung thư ưu việt so với dạng dung dịch tiêm iruyền thống Các nghiên cứu liposome trước việt Nam chủ yếu tập trung vào liposome quy ước, khả hướng đích kém.
Mục tiêu nghiên cứu: bào chế thuốc tiêm liposome doxoxrubicin PEG hóa 2mg/ml quy mơ 200 lọ /m è và đánh giá tác dụng điều trị ung thư chuột mang tế bào ung thư phổi ung thư đại tràng.
Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Khảo sốt ảnh hưởng thành phẩn cơng thức vá đặc tính quan trọng liposome Đảnh giá tốc dụng chống ung thư chuột mang tế bào ung thư phồi ung thư đại tràng So sành với chế phẩm ịhừơng mại (LỈpodox, dung dịch tiêm EBEWE).
Kết quả: Lựa chọn thành phần cồng thức cho thuốc tiêm, nâng cấp quy trình lên quy mơ 200 lọ /mẻ thẩm định tiêu chuần chẩt lượng viện KNTTW Liposome dox tạo có kích thước dứởi 200nm, hiệu suất liposome hóa cao (>90%) Đánh giá tác dụng chuột mang tế bào ung thư cho thấy sản phẩm cùa nghiên cứu có tốc dụng tương đương chế phầm đối chiếu ^
(2)SUMMARY
PREPARTATION PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN FOR INJECTION
Nguyen Van Lam (Department of Pharmaceutics, Hanoi University of Pharmacy); Le Phuong Linh (Master student of Hanoi University of pharmacy); Ho Anh Son (Vietnam Military Medicai University)
Pham Thi Minh Hue (Department of Pharmaceutics, Hanoi University of Pharmacy)
Background: Liposome has many advantages on treatment tumor but this is still new research isue in Vietnam Some initial studys on liposome were done in Hanoi University fo r last years A ll liposome formulations in that study were conventions liposome while most o f comercial liposome formulations are pegylated to prolong circulation time Aim o f study are prepration pegylated liposomal doxorubicin for injection and evaluating antitumor effect in nude mice implanted cancer cells.
Material and method: PEGylated liposomal doxorubicin was prepared by Bangham method Dox was incoporated in liposome by transmembrane ammonium sulfate gradient method using tangential flow filtration for buffer exchange Effect o f external buffer composition, ratio o f DSPE-PEG and concentration o f internal buffer to propertises of liposome DOX were investigated Antitumor activity o f final product was evaluated in nude mice which injected HT29 and A459 cell culture before.
Results: The result indicated that buffer composition, ratio o f DSPE-PEG affect strongly to physical stability of liposome The final product contained 5% DSPE-PEG, used 250mM amoni sulfate and 20mM HEPES pH7 as internal and external buffer Two formulation o f liposome doxorubicin (product o f this study and comercical product - Lipodox) show good result in antitumor activity in animal model study.
Conclusion: This study was successful in producing pegyiated liposomal doxorubicin for injection, studying on prepraring pegylated liposomal doxorubicin for injection will promote the development o f liposome technology in
Vietnam and produce effective formulation with low price for patients. K eywords: Liposome.
ĐẶT VẮN ĐỀ VÀ MỤC TIÊU NGHIÊN u Liposome doxorubicin tiến hành nghiên cứu từ lậu Việt Nam để pháỉ triển dạng bào chế
đây hạn chế chưa nâng cấp quy mô bào chế, liposome tạo !à liposome quy ước thiểu khả ngụy trang nên dễ bị đào thải [1],[2] Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm liposome doxorubicin PEG hỏa” tiến hành để phát triển ỉíếp thành nghiên cứu có tiển tới iàm chủ công nghệ bào chế liposome Mục tiêu đề tài bào chế thuốc tiêm liposome doxoxrubicin PEG hóa 2mg/ml quy mô 200 lọ / mẻ đánh íác dụng điều trị ung thư chuột mang íế bào ung thư phổi ung thư đại íràng
ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỬU
Nguyên liệu: Doxorubicin hydroclorid (USF), amonisuifat (TKHH), phosphatidyl choline hydrogen hóa (Lipoid), 1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphoeỉhanoiamin-N-[amino(polyethyien glycol)- 2000] (Lỉpoid), N-2-hydroxy ethyl piperazin - N - -
ethan sulfonic acid - HEPES (TKHH), succrose (TKHH), Sắt (III) clorid hexahydrat (TKHH), Amoni
thiocyanat (TKHH), Chloroform,
Thiết bị: Máy cất quay Rotavapor R-210 (Buchi- Đức) Thiết bị đùn mini extruder (Eastern Scientific - Mỹ), màng polycarbonate kích thừớc lỗ lọc 400-200- 100-50im Màng lọc cellulose acetaỉe 0,45- 0,2|jm Thiết bị đồng hóa áp suẩt cao EmulsiFiex - c5 (Avesíin “ Canada) Thiếỉ bị ỉọc tiếp tuyến MicroKros® Filter Modules, màng polysulfone, kích cỡ lỗ 50kD, diện tích lọc 20cm (Mỹ) Túi thẩm tích Spectrumíab/Por 4, MWCO: 12 -14 kD (Spectrum Labs- Mỹ) Thiết bị phân tích kích thước tiểu phân Zetasizer ZS90 (Malvern-Anh) Tủ an toàn sinh học cấp (Biobase class 3)
Phương pháp bào chế liposome doxorubicin
Hòa tan thành phan HSPC: Choi: DSPE- PEG2000 cloroform Bốc đung môi thiết bị cất quay nhiệt độ 50°c điều kiện chân khơng trong 12 Hydrat hóa lớp film lipid thu dung dịch đệm amoni sulfat pH 5,5 ỉọc qua màng lọc 0,2 ụm 55-60°C Liposome thu giảm kích thước đồng nhẩỉ hóa thiết bị đùn mini extruder đồng hóa ap suất cao Emulsifiex C5 Liposome đạt kích ỉhước đổi mơi trường bên ngồi thành đệm HEPES pH 7,4 kỹ thuật lọc tiếp tuyến Nâng nhiệt độ cua hon dịch iiposme đẩ tạo chênh lệch pH lên 55-60°C hòa tan DOX vào ủ 15 phút Lọc chế phẩm qua màng cellulose acetat 0,2 ụm bảo quản - 80+C
Phương pháp đánh giá kích thước tiều phân
thế zeta: Sư dụng kỹ thuật tán xạ ánh sáng đọng ỉhiết bị Zetasizer nano z s 90 [2],
Phương pháp đánh CỊỈả ham lượng dư ợ c chất: Sử dụng phương pháp sac ký lỏng hiệu cao đo quang phổ UV-V1S [2]
Phương pháp đánh giá hiệu suất liposome hóa:
Sử dụng phương pháp ỉham tích[1] ^
Phương pháp đánh giá ỉổng hàm lượng
phospholipid: Sử dụng phương pháp tạo màu Stewart [5], Phospholipid chề phẩm chiết vào chloroform sau đỏ tạo phức với thuốc thử ferrocyanat (dung dịch hỗn hợp sắt ill chlorid amonithiocyanat) Đo độ hấp thụ quang học phức tạo 475nm từ xac định tổng hàm lượng phospholipid mẫu thử
Phương pháp đánh giá tác dụng giảm kích thước khốĩ u cht
Động vật: Chuột nhằí BALB/c thiếu hụt miễn dịch,
(3)Dòng tế bào: sử dụng tể bào ung thư phổi A549
ung thư đại tràng HT29
Gây khối u: Tiêm tế bào ung thư vào da đùi
phái với mật độ 106 tế bào/chuột Khi khối u đạt đường kính 10mm tiến hành phân nhóm, nhóm íiêm íoại dịch số địch sau: NaCI 0,9% (nhỏm chứng), dung dĩch tiêm DOX, Lipodox (iiposome DOX thương mại), LDOX-NC (Liposome DOX cùa nghiên cứu) Thuổc điều trị tiêm chậm cho chuột theo đường tĩnh mạch đuôi với liều tương ứng doxorubicin 5mg/kg thể trọng (pha nước muỗi sinh lý với thể tích tương ứng 0,1ml/10 g thể trọng) Thuốc điều trị lần/íuần X lần
Kích thước u tính theo cơng thức: V=D X R2X
0,5
V: thể tích khối u; D: chiều dài khối u; R: chiều rộng khối u
KẾT QUÀ
Bào chế thuốc tiêm liposome doxorubicin PEG hốa
-í Ảnh hường tỉ lệ DSPE - PEG: Bào chế mẫu chứa tì lệ DSPE “ PEG hóa khác (1%, 5%, 10%) theo dõi thay đổi thể chất kích thước chế phẩm sau 1 thằng Cả mẫu sau bào chế cho kích thước 140 - 170nm Mâu sử dụng 10% DSPE-PEG cho íiposome có cấu trúc khơng ổn định, hệ bị tách lởp sau vài ngày bào chế Hai mâu cịn lại cho kích thước ổn định thời gian nghiên cứu Đánh giá hình ảnh chụp TEM cùa mẫu mẫu chứa 1% 5% DSPE “ PEG cho liposome có cấu trúc hình cầu mẫu chứa 10% DSPE - PEG cho liposome cếu trúc dạng lục giác Với cấu trúc hình cầu 1 ngun nhân íàm giảm độ ổn định vớỉ công thức chứa 10% ÒSPE-PEG Đề đảm bảo khả ngụy trang liposome, ỉỉ íệ DSPE-PEG 5% íựa chọn cho nghiên cứu
& J ầ
I.Ppq
P r i r
|>07m /O TEHXwfo: ĩioaging
ĩ.ip o s o n o -P r i n t K flj: JU O O x K S I nil
t:< í:5 O (ĩn /0 S /U 7 HV=«o.okY
D ir e c t M0 : liOOOx TEK Koổo: ỈRogirtg HXl.íH-mKK
KV-«1>.SkY
Đ ircet Hig: 1’íOQQx CTUb-lliim
!'■>*>-I) ! p n ',y u /^ • M V - A f f h W
T tiriK -l.
1% 5% _ 10%
Hỉnh Ảnh chụp TEM liposome DOX chửa tỉ iệ DSPE-PEG khảc nhau
Ảnh hưởng môi trường đệm bên ngồi liposome: pH loại đệm sử dụng mơi trường ngồi liposome có
ảnh hưởng tới tốc độ vận chuyển DOX vào liposome Nghiên cứu khầo sát ảnh hưởng loại tá dược đệm ià HEPES đệm phosphat pH khác tới hiệu suất liposome hóa Kết khảo sát hình cho thấy pH 6,5 đệm phosphat cho hiệu suất liposome hóa cao pH írên 6,5 thi ảnh hường đẹm HEPES iạỉ mạnh Hiệu suất liposome hóa khơng thay đồi pH 4,5 -5,5 sử dụng đệm HEPES tăng rấí mạnh pH 5,5 đạt giá trị cao pH 7,5 (trên 90%) Như vậy, môi trường bên sử dụng la đệm HEPES pH 7,5
Hiệu suất liposome hóa {%)
H e s p « 1.5 Htspts + NsCI {7,5) Hespts + glucose (7 ,5 )
Hcspes * sucrose (7,5)
Hình Ảnh hưởng pH hệ đệm tới hiệu suất liposome hóa
□ Hi{u suit lipoiome hi>a (%)
Hình Ành hưửng sử dụng tá dược đẳng trương tới hiẹu suất liposome hóa
(4)-Ảnh hưởng nồng độ đệm bên liposome: Tiến hành khảo sát nồng độ amonisulfat sử dụng
làm môi trường bên íiposome 125mM 250mM Kết khảo sát cho bảng Sau thơi gian 1-4 tuần, cơng thức bào chế khơng có khác rỗ rệt tren tiêu đánh giá Tuy nhiên sau 16 tuần, mẫu bào chế sừ dụng môi trường đệm amonisuifat với nồng độ 250mM bền vững hẳn so với 125mM the qua số PDI nhỏ 0,056, KTTP tăng không đáng kể, zeta lớn thay đổi so với bào chế -25,9mV đặc biệt hiệu suấỉ liposome hóa 94,12% cao gần 20% (73±3,81%)
Sử dụng dung dịch đệm amonisulfat nồng độ 250mM làm môi trường bên liposome thay cho dung dịch amonisulfat 125mM sử dụng nghiên cứu trước
Bảng Ành hường nồng độ amonisulfate tới tính chất liposome DOX Nồng độ amoni
sulfat (mmol/L)
Thời gian (tuần)
KTTP (d.nm) PDi Zeta (mV) Hàm !ượng DOX
toàn phần (mq/ml) Hiệu sí iiposome hóa (%) 125 157,0±10,1159,6±11,6 0,0270,075 -26,1-29,9 2,01± 0,0681,99± 0,112 >95,00>95,00
8 172,5±22,7 0,129 -21,0 1,87±0,108 90,1 ±1,73
12 174,6±25,4 0,151 -17,6 1,81 ±0,092 80±4,67
16 188,8±30,2 0,196 -8,8 1,73±0,126 73,7±3,81
250 152,5+8,41153,4±6,95 0,0150,045 -26,6-27,7 2,02± 0,122,00± 0,07 >95,00>95,00
8 152,1 ±7,33 0,032 -25,2 1,98±0,043 >95,00
12 163,2±5,42 0,05 -26,4 1,93±0,135 93,79±3,48
16 165,3±6,01 0,056 -25,9 1,90± 0,118 94,12+2,77
I ỊU I _I u u u u - I _I , a u ĩ u , I IO b , / 1
Ảnh hường tá dược đắng trương: Hình cho thấy sử đụng tá dược đắng trương vào môi trường bên
\à i ilr\AOAiv\A r i in n UỈAi < <11 lẨị iìv\/\ A n UẢa I ĩ JL l i * Jt * t i ._i. _ _ * _ r _' I '
chất Các tá dược đẳng trương đưực khảo sát gồm NaCi (0,9%), glucose (5%), succrose (10%) Cả mâu liposome bào chế với tá dược đẳng trương khác đểu chó hiệu suất liposome hóa cào (>90%) kích
í h l u A i / - ' n h A / " i ‘ i C : P i r \ r v ì D C M A A C \ T i I I I n k l A n , Ạ t u A i i u i _ _ L s J » ì _ í I _ ì 1 S „ 1 / T T n
(hình 4) Do tá dược đẳng trương lựa chọn glucose K1TP tto s i)
2 ■
SW! Mtử < nần r.lãrtỉ • tìiáẹ; tliittỉ tivaạ í thirẹ cíỉè
'*■ glucose ■■■*■■ NaCi
-*®—NaCI —&-~suo
sucrose
Hình Ảnh hưởng tá dược đẳng trương tới thay đổi kích thước tiểu phần hiệu suất liposome hóa ỉheo thời gian
Như vậy, cơng thức bào chế cho 10mí liposome doxorubicin PEG hóa sau: HSPC (100mg), DSPE- PEG(31,9mg), cholesterol (30mg), amonisulfat (330mg), HEPES (476mg), glucose (õOOrng), DOX (20mg)t nước cất vừa đủ
Nghiên cứu nẫng cấp quỵ trinh bào chế: Các công thức liposome bào chế trước bào chế quy mô
(5)cruKTTP 5000 PS1 ISSỉKTTP ÌOOOO PS1 —ứr—PDI sooo PSI -A-PDÌ 10000 PSÍ
Sổ chu kỳ nén ẻp
T h a o - ỉ.ip o s o m o O O é P r i n t K n g : O Ỉ.O O * $ 51
4:47:19 P 0&/07/1!>
TEM H o d o t I m a g in g
100 nm
u v & 0 k v O i r o c t M ag : SUOÔX E K l.a l> ~ N IH K
Hình Ảnh hường áp suất nén chu kỳ nén tới KTTP Hình Ảnh chụp TEM iỉposome
của iiposom e th ỉê ỉ bị E m ulsiflex C5 DOX bào chế quy lìiơ 200 Ịọ /mẻ
• Nhừ vậy, quy írinh bào ’chế liposme quy mơ 2i (200 iọ /mẻ) khơng thay đổi, chì thaỳ đồi thiết bị bào chể: Sư dụng bình cất quay lớn (trong nghiền cứu sử dụng binh 50i), sư dựng thiết bị đồng hóa elmulsiflex C5, nang diện tích màng ỉọc cột lọc tiếp tuyến !ên 100 cm2 Tồn q trình bảo che phải đảm bảo tiệt khuẩn phương pháp thích hợp cong đoạn
Tiêu chuẩn hóa thuoc tiêm liposome doxorubicin PEG hóa: Bào chế 200 íọ thuốc tiêm liposome doxorubicin
PEG hóa với cơng thức quy trinh lựa chọn đánh giá lại tiêu: KTTP, hàm lượng DOX toàn phần, hàm lượng phospholipid, hiệu suất liposome hóa Trên sở đề suất TCCS cho sản phẩm TCCS thầm định đạt yêu cầu bơi viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương
Đánh giết tác dụng giảm khối u
Kết qua đánh giá hình cho thấy iiposome nghiên cứu có hiệu điều trị khối u tốt so với dung dịch tiêm DOX íương đựơng so với thuốc tiêm đối chiếu Lipodox
m 2000 —#~Dung địch
doxorubicin
C h ứ n g
~*~ U p o d o x -*~ L ip o scm e N C
NgàyO N g ằy4 Ngày Ngày 11 8te“
—*■—Chứng
- s — Dung dịch doxorubicin “ *~ U p o d o x
Liposome NC
NgàyO N g ày2 NgàyS N gày9
Thử! gian
A54ST ~ ‘ HT29
Hình Đánh giá thay đổí kích thước khối u theo thờ i gian ch u ộ t cấy tế bào ung th phổi
(A549) ung thư đại ỉràng (HT29J
BÀN LUẬN
Chất lượng liposome doxorubicin tạo bị ảnh hưởng nhieu tì lệ DSPE-PEG hóa, thành phần đệm bên ngồi bên ỉiposome Việc tăng tỉ lệ DSPE - PEG giúp tăng khồ ngụy trang liposome trước tế bào thực bào, kéo dài thời gian tuần hoàn Tuy nhiên lại làm biến đổi cấu trúc lớp vỏ liposome làm độ ổn định liposome Do đó, tỉ lệ DSPE-PEG không nên cao, nghiên cứu,
đã lựa chọn tỉ lệ 5% để bào chế nhằm đảm bảo
độ ốn định cho chế phẩm, pH thấp, việc vận chuyền DỊX vẩo íiposome chủ yếu nhờ chế chênh iẹch amoni, nhiên pH cao cịn kết hợp thêm chênh lệch pH mơi trường ngồi liposome Do đo, đẹm HEPES với khả đệm tốt O’ pH 7,5 cho hiệu suất liposome hóa cao nhất, kế t đánh giá tác dụng giảm khối u cho khẳng định ữu điểm cua
việc sử dụng liposome doxorubicin PEG hóa điều trị ung thư so vởi dạng bào chế truyền thống
KỂT LUẬN
Đề tài đắ bào chể thành cơng thuốc tiêm íiposome doxorubicin PEG hóa quy mơ 200 lọ / mẻ Viện KN thuốc trung ương thẩm ổịnh đạt TCCS
Đề tài thành công xây dựng mô hỉnh đánh giá khả điều trị ung thư thuổc tiêm liposome chuọt thiếu hụt miễn dịch dòng tế bào ung thư phổi ung thư ổại tràng Khả điều trị ung thư cua chế phẩm nghiên cửu tốt so với dạng dung dịch tiêm tương đương với dạng thuốc tiếm Lipodox ổối chiếu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Nguyên Văn Lâm (2012)," Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm liposome doxorubicin đánh giá tốc dụng khối u động vật", Luận văn thạc sĩ, Trường
(6)-Đại học Dược Hà Nội A: Physicochemical and Engineering Aspects, 474 Dp
2 Lê Phương Linh (2013), "Nghiên cứu yếu 63-70
tố ảnh hường đến chất lượng liposome AI Abraham s A et (2005), "The liposomal doxorubicin’1, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại formulation of doxorubicin", Methods in enzymoloqy
học Dược Hà Nội pp 391 p 71
3 Abe Kozue, Higashỉ Kenjirou, Watabe Keiko, Stewart John Charles Marshal! (1980) Kobayashi Ai Limwikrant Waree, Yamamoto Keiji, "Colorimetric determination of phospholipids With Moribe Kunikazu (2015), "Effects of the PEG molecular ammonium ferrothiocyanate", Analytical biochemistry weight of a PEG-lipid and cholesterol on PEG chain 104(1) pp 10-14
flexibility on liposome surfaces", Colloids and Surfaces
Nguyễn Văn Mạnh (Sinh viên D ược 4, khoa Y Dược, đ i họ c Quốc Gia Hà Nội) Nguyễn Thu Hương (Sinh viên D ược 4, khoa YDưiỵc, đ i họ c Quốc Gia Hà Nọt)
x Phan Kể Sơn (Sinh viên Dược 4, khoa Y D ợ c, đ i họ c Quốc Gia Hà Nọi)
GV hư ng dần: PGS TS Nguyễn Thanh Hài (Phó chủ nhiệm khoa Y D ợ c, Đại họ c Quóc Gia Hà Nộ í)
TĨM TẤT
Mụĩ !iêu,: ĩ âỵ dựĩ ? mơ hình độn9 h? ° giàl phón9 ké0 dài viên đa lớP dự®trên động học Higuchi Thiết kế
các mơ hình thực nghiệm để đânh giá tính phù hợp mơ hình động học ắă xây dựng được.
Phương phốp nghiên cứu: Xây dựng va chứng minh mô hỉnh lý thuyết; thiết kế bao Che viên nén hệ cốt trơ lớp, lớp với chất mô hỉnh sunset yellow; sử dụng máy đo độ hòa tan để đánh giá động học giai phónq sunset yellow từ mẫu viên bào chế đuực.
Kết quà: Xày dựng mơ hình lý thuyết động học Higuchi m rộng cho hệ cốt trơ nhiều lớp chứng minh giài phóng dược chắt từ hệ cốt nhiều lớp thực tế tuân thèo mô hỉnh xây dựng vơi hệ so tương quan lớn.
Kết luận: Mơ hình động học Higuchì mở rộng giúp tiết kiệm thời gian thí nghiệm đánh giá tối ưu hód giải phóng dựợc chất từ viên cốt nhiều lớp Bằng cách điều chỉnh độ dày nồng đọ dược chắt giữa lớp viên bào chế mẫu viên có động học giải phóng gần với động học bậc khơnQ - tuyến tính theo thời gian.
Từ khóa: Higuchi, cốt nhiều lớp, kiểm sốt giải phóng thuốc, giải phóng kéo dài.
SUMMARY_" _ _
SUSSTAINED RELEASE KINETIC OF DRUG FROM MULTI-LAYER MATRIX TABLETS Nguyen Van Manh(4! year student, VNU School of Medicine and Pharmacy)
Nguyen Thu Huong(4th year student VNU School of Medicine and Pharmacy Phan Ke Son(4lhyear student, VNU School of Medicine and Pharmacy)
Instructor: Associate professor, PhD Nguyen Thanh Hai (VNU School of Medicine and Pharmacy)
O bjects: Building the kinetic mode! for sustained release of drug from muiti-layer tablets based on Higuchi
model Designing experiments to assess the rate of drug release from multi - layer cot tablets
Method: Building and demonstrating the logical model of multi-layer tablets by mathematical analysis
Designing and manufacturing one-layer and two-layer cot tablets with sunset yellow as a drug model Assessing kinetic models of tablets by solubility machine
Res“ lts : Designed a logical Higuchi model for multi-layer cốt tablets Demonstrated the relationship between
drug delivery from cot tablets and Higuchi model
C onclusion: Higuchi model is a sharp tool to save time and experiments in assessing and optimizing the drug
delivery o f muiii-layer tablets The release of drug from muiíi-ỉayer cốt tablets is nearly liner with time
Keywords: Higuchi, mulìi-iayer cốt, controlled drug delivery, sustained release.
ĐẠTVANĐỊỀ ^ ^ vào năm 1960 (M=k.t1/2; iVI lượng dược x Khoa học bào chế thuốc có bước phát chất giải phóng; k hệ số tỷ lệ; t thời gian - Hình tríến mạnh thời gian qua Các dạng thuốc giải 1(b)) Mơ hình tốn học (động học Higuchị) cho thấy phóng có kiểm soát ngày khắc phục dừợc chất giải phóng từ cốt trơ ty lệ với can bâc nhược điểm vốn có dạng thuốc qui ước hai thời gian
Mọt số dạng bào chế giải phóng kéo dài Đề tài nghiên cứu tiến hành nhằm khẳng vien cot trơ (hình 1 (a)), có cấu tạo ià viên nén định giả thiết khoa học với nội dung nghiên chứa dược chất thành phần tạo cốt khơng tan cứu chính: