Nghiên cứu bảo chế thuốc tiêm hỗn dịch ceftiofur hydroclorid dùng trong thú y

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI rbeắsCQíàoS - HOÀNG THỊ MAI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM HỖN DỊCH CEFTIOFUR HYDROCLORID DÙNG TRONG THÚ Y LUẬN VĂN THẠC s ĩ ■ ■ CHUYÊN NGHÀNH: CÔNG NGHỆ Dược HỌC ■ ■ Dược PHỂ M b o c h ế t h u ố c MÃ SỐ: 60.73.01 Người hướng dẫn khoa học PGS TS Nguyễn Văn Long tr n g đ h d ợ c h n ọ Tị T H Ư vịjẼ N '■• íháns ■■s n m 2ũ:íi SỐDKCBị _ ^ ữ ù Ữ ỊX S Ỉị I HÀ NỘI, NĂM 2010 s ĩ - fffi Măỉ & À M n Đe hoàn thành luận văn trước hết tơi xin bày tở lòng biêt ơn sâu sac tới: PGS.TS Nguyễn Văn Long - Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình giúp đờ tơi q trình thực luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Phòng Nghiên cứu phát triên sản phẩm, Phòng Kiểm tra chất lượng- Công ty cổ phần thuốc thú y TWI, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Bộ môn Bào chế- trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện cho trình thực đê tài Tơi xin chân thành cảm ơn thày cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội trang bị cho kiến thức trình học tập trường giúp tơi hồn thành luận văn Tơi xin cảm ơn gia đình bạn bè ủng hộ Tôi xin gửi tới Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, trường Đại học Dược Hà Nội lòng biết ơn quan tâm giúp đỡ trình học tập trường Tôi xin trân trọng cảm ơn tất giúp đõ' quý báu này! Hà nội, ngày 28 tháng 10 năm 2010 Dược sỹ H oàng Thị M MỤC LỤC ĐẶT VẤ N Đ Ề CHƯƠNG TỐNG Q U A N 1.1 ĐẠI CƯƠNG VÊ THƯỐC T IÊ M 1.1.1 Định n g h ĩa Ỉ A Thành phần thuốc tiêm liên quan đến độ ổn định th u ố c 1.1.3 Ảnh hưởng kỹ thuật bào chế đến độ ổn định thuốc tiêm 1.1.4 Ảnh hưởng điều kiện bảo quản đến độ ổn định thuốc tiê m 1.2 THUÓC TIÊM HỖN DỊCH 1.2.1 Khái niệm thuốc hỗn dịch .4 1.2.2 Độ ổn định vật lý, hóa lý hỗn dịch thuốc 1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến đến độ ổn định hỗn dịch tiêm cần lưu ý thiết kế công thức thuốc tiêm hỗn dịch dầu 1.3 THUÓC TIÊM TÁC DỤNG KÉO DÀI DỪNG TRONG THÚ Y 10 1.3.1 Khái niệm thuốc tiêm tác dụng kéo d ài 10 1.3.2 Ưu nhược điếm thuốc tiêm tác dụng kéo d ài .10 1.3.3 Vị trí tiêm 11 1.3.4 Các dạng bào chế thuốc tiêm tác dụng kéo d i 11 1.3.5 Các yếu tố liên quan thiết kế thuốc tiêm hỗn dịch tác dụng kéo dài dùng thú y 13 1.4 ĐẠI CƯƠNG VỀ CEFTJOFUR HYDROCLORID .15 1.4.1 Cấu trúc hoá h ọ c 15 1.4.2 Tính chất lý h o 16 1.4.3 Tác dụng dược lý 17 1.4.4 Phương pháp định lượng ceftiofur hydroclorid 17 1.4.5 Một sổ chế phàm ceftiofur có lun hành thị trường 18 1.5 MỘT SĨ CƠNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u VÈ BÀO CHÉ, SINH DƯỢC HỌC VÀ PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM CỦA CEFTIOFUR HYDROCLORID 19 1.5.1 Bào c h ế .19 1.5.2 Dược động h ọ c 20 1.5.3 Phương pháp kiêm nghiệm .21 Chương 2: ĐÓI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C Ứ Ư 23 2.1 ĐÓI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 23 2.1.1 Đối tượng nghiên u 23 2.1.2 Nguyên vật liệu thiết bị dùng cho nghiên cứu 23 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN c ứ u 24 2.2.1 Xây dựng cơng thức qui trình bào chế thuốc tiêm hỗn dịch ceftiofur 24 2.2.2 Xây dựng phương pháp định lượng ceftiofur hydrocloid chế phẩm 24 2.2.3 Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn sở chế phẩm nghiên u 24 2.2.4 Theo dõi độ ổn định chế p h ẩ m 24 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 24 2.3.1 Phương pháp bào chế 24 2.3.2 Phương pháp xác định kích thước tiêu p h ân 27 2.3.3 Phương pháp xác định tổc độ sa lắng (Rsi) 29 2.3.4 Thử nghiệm lắc 10 g iâ y 29 2.3.5 Phương pháp định lượng ceftiofur hydroclorid 30 2.3.6 Phương pháp đánh giá độ ôn đ ịn h 34 2.3.7 Phương pháp xử lý sổ liệ u 34 Chương 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u 35 3.1 KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG .35 3.1.1 Thẩm định phương pháp HPLC 35 3.1.2 Phương pháp vi sinh v ậ t 39 3.2 NGHIÊN CỨU XÂY DỤNG CÔNG THỨC HỎN DỊCH TIÊM CEFTIOFUR HYDROCLO RID 42 3.3 KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC THÀNH PHẦN TRONG CÔNG THỨC HỎN DỊCH TIÊM 45 3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ span 80 đến độ ổn định hỗn dịch 45 3.3.2 Đánh giá ảnh hưỏng tỉ lệ propylen glycol đến khả phân tán, độ on định hỗn dịch 47 3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ WA đến khả phân tán, độ ổn định hồn dịch 50 3.3.4 Kết so sánh tốc độ sa lắng (Rs|) số công thức 52 3.4 ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG KỸ THUẬT BÀO CHÉ ĐẾN ĐỘ ÓN ĐỊNH CỦA HỎN DỊCH .54 3.5 XÂY DỤNG D ự THẢO TIÊU CHUẨN KỸ T H U Ậ T .56 3.6 NGHIÊN CỨU Đ ộ ỎN ĐỊNH CỦA CHÉ PHẨM 57 3.6.1 Ket nghiên cứu độ on định chế phấm điều kiện thực 57 3.6.2 Ket nghiên cứu độ ôn định chế phâm điều kiện lão hóa cấp tố c .59 3.6.3 Kết nghiên cún độ ổn định chế phẩm điều kiện cưỡng 60 Chưong 4: BÀN L U Ậ N 62 4.1 VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG 62 4.2 VỀ CÁC CHỈ TIÊU VẬT LÝ VÀ PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH KÍCH THƯỚC TIỂU PHẨN 62 4.3 VÈ CÔNG THỨC HỎN DỊCH TIÊM VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC THÀNH PHẦN 63 4.4 VỀ QUY TRÌNH BÀO C H Ế 64 4.5 VỀ TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA HỎN DỊCH T IÊ M 64 4.6 VỀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ BẢO QUẢN CHẾ PH Á M 65 KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUAT ý KIÉN 66 KẾT LUẬN: 66 ĐÈ XUẤT Ý KIẾN: 67 ể DANH MỰC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỪ VIẾT TẤT BHT Buthyl hydroxytoluen BP Bristish Pharmacopoeia Cef Ceftiofur hydroclorid DĐH Dược động học DĐVN Dược điển Việt Nam ĐKTB Đường kính trung bình HPLC High performance liquid chromatography KTTB Kích thước trung bình KTTP Kích thước tiểu phân SKD Sinh khả dụng TDKD Tác dụng kéo dài TP Tiêu phân TT Thuốc thử ƯSP United States Pharmacopoeia v sv Vi sinh vật WA Kí hiệu chất gây thấm sử dụng (W etting agent) DANH MỤC BẢNG BIẺU Bảng 1.1 Một số chế phẩm hỗn dịch tiêm chứa ceftiofur 18 Bảng 2.1 Nguyên vật liệu dùns cho nghiên cứu 23 Bảng 2.2 Thành phần hồn dịch 25 Bảng 3.1 Tươna, quan nồng độ Cef diện tích pic 36 Bảng 3.2 Kết tính thích hợp hệ thống (n = 6) .37 Bảng 3.3 Kết đánh giá tính xác phương pháp 38 Bảng 3.4 Kết tính đúne phương pháp 39 Bảng 3.5 Kết đo đường kính vòne vơ khuẩn(mm) nồng độ Cef khác .40 Bảng 3.6 Kết định lượng chế phẩm pp v sv 41 Bảng 3.7 Công thức mẫu hỗn dịch tiêm Cef thực nghiệm 43 Bảnẹ 3.8 Kết thực nshiệm sơ 44 Bảng 3.9 Công thức hồn dịch Cef thay đổi tỉ lệ span 80 45 Bảng 3.10 Kết đánh giá số tiêu chất lượng hồn dịch sử dụne span 80 tỉ lệ khác 46 Bảng 3.11 Côna thức hỗn dịch Cef thay đổi tỉ lệ propylen glycol 48 Bans 3.12 Kết đánh giá số tiêu chất lượng hỗn dịch sử dụng propylen elycol tỉ lệ khác .49 Bảng 3.13 Công thức hồn dịch Cef thay đổi tỉ lệ WA 50 Bảng 3.14 Kết đánh giá số tiêu chất lượng hỗn dịch sử dụna; WA tỉ lệ khác 51 Bảng 3.15 Kết so sánh tổc độ sa lắng (Rsi) 53 Bảne 3.16 Ket nghiên cứu ảnh hưởng kỹ thuật bào chê .55 Bảne 3.17 Tiêu chuẩn kỹ thuật hỗn dịch tiêm Cef % 56 Bảng 3.18 Kết nghiên cứu độ 011 định chế phẩm điều kiện thự c 58 Bảng 3.19 Kết nghiên cứu độ ổn định chế phẩm điều kiện lão hóa cấp tốc 59 Bảng 3.20.Kết nehiên cứu độ ổn định chế phẩm điều kiện có ánh sánR 60 D A N H M Ụ• C H ÌN H VẼ,7 Đ Ị THỊ• Hình 1.1 Đồ thị hàm phân phối chuẩn Hình 1.2 Đườns, hấp thu thuổc vào thể từ dạn2 thuốc tiêm giải phóngcó kiểm sốt 12 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế hỗn dịch ceftiofur hydroclorid 26 Hình 2.2 Nguyên lý cấu tạo máy đo kích thước tiểu phân 28 Hình 3.1 Sắc kí đồ ceftiofur hydroclorid chuẩn 35 Hình 3.2 Sắc ký đồ ceftiofur hydroclorid chế phẩm th 35 Hình 3.3 Đường biểu diễn tương quan nồng độ Cef diện tích pic 36 Hình 3.4 Hình ảnh đườns kính vòng vô khuẩn định lượne C ef 42 Hình 3.5 Đườne biểu diễn tương quan siữa Rsi tỉ lệ % span 46 Hình 3.6 Đườne biểu diễn tương quan siữa KTTB tỉ lệ % span 47 Hình 3.7 Đường biểu diễn tương quan RS1và tỉ lệ % W A 51 Hình 3.8 Đường biểu diễn tươne quan KTTB tỉ lệ % W A 52 Hình 3.9 Đồ thị so sánh tỉ lệ tốc độ sa lắng (Rsl) số mẫu 53 ĐẬT VẤN ĐÈ Hiện nay, nhóm cephalosporin sử dụng rộng rãi điều trị bệnh nhiễm khuẩn Ceftiofur cephalosporin thể hệ (thế hệ IV) sử dụng ngành thú y Trên giới có dạng bào chế thuốc bột pha tiêm thuốc tiêm hỗn dịch Thuốc tiêm hồn dịch dạng thuốc có nhiều ưu điểm điều trị Tuy nhiên, đặc điểm đường dùng thuốc, thuốc tiêm có yêu cầu cao chất lượng phải ổn định mặt vật lý, hoá học, sinh học sinh khả dụns Độ ổn định thuốc tiêm phụ thuộc nhiều vào thành phần công thức, kỹ thuật bào chế điều kiện bảo quản Ớ Việt Nam có chế phẩm tiêm bắp ceftiofur Tuy nhiên, tiêu chuẩn chất lượng đưa chưa đầy đủ M ặt khác, nhu cầu sử dụng thuốc ngày tăng thuốc nhập khâu có giá thành tương đối cao Xuất phát từ thực tế đó, đê nâng cao chất lượng thuốc thú y sản xuất nước có giá thành họp lý phát triến dạng bào chế tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm hồn dịch ceftiofur hydroclorid dùng thú y” với mục tiêu: - Xây dựng công thức, phương pháp bào chế thuốc tiêm hồn dịch ceftiofur hydroclorid - Xây dựng phương pháp định lượng ceftiofur hydroclorid, áp dụng đê đánh giá độ ôn định thuôc tiêm - Xây dựng tiêu chuấn chất lượng chế phấm nghiên cứu CHƯƠNG TỎNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VÈ THƯÓC TIÊM 1.1.1 Định nghĩa Thuốc tiêm dạng thuốc vơ khuẩn, dạng lỏng (dung dịch, hồn dịch hay nhũ tương) dạng bột pha thành dung dịch hay hỗn dịch trước tiêm, đề tiêm vào mô the theo nhiều đường khác nhau[l] 1.1.2 Thành phần thuốc tiêm liên quan đến độ ổn định thuốc Một chế phẩm thuốc tiêm thường có thành phần là: Dược chất, dung môi, chất phụ bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc • Dựơc chất Đối với dạng thuốc nào, dược chất thành phần định tác dụng điều trị hay phòng bệnh chế phẩm Do đó, việc xây dụng công thức thuốc tiêm phải dựa vào đặc điếm dược chất (tính chất vật lý, hố học, đặc tính dược động h ọc ), đường tiêm thuốc mà lựa chọn dung môi thành phần khác cho thích họp, đế chế phấm đạt yêu cầu đê Một dược chất có the tồn nhiều dạng khác (dạng acid hay base tự do, dạng muối, dạng kết tinh hay vơ định hình, dạng khan hay ngậm n c ) Các dạng khác dược chât thường có độ tan nước khác nhau, độ on định tác dụng môi trường khác Do đó, phải chọn dược chất dạng vừa có độ tan thích họp, vừa on định dạng thuốc • Dung mơi Dung mơi thường sử dụng đe bào chế thuốc tiêm là: nước cất pha thuốc tiêm, dung môi đồng tan với nước ethanol, propylen glycol, 38 Patricia et al (2007), On-line coupling o f solid-phase extraction and capillary electrophoresis for the determination o f cefoperazone and ceftiofur in plasma, J Chromatog B, 856, p 365 - 370 39 Rathbone M J et al (2000), Biologycal and Pharmaceutical considerations, Drug Del , 558, p 5-39 40 Souza M.J et al (2007), Development and validation o f an HPLC method for determination o f ceftiofur sodium, Chromatographia, 65, p.401-406 41 Spectrecx Supercount1M Software For Windows®, Rev 8.3B, Tr.35 42 Tang s et al (2010), Preparation o f a newly formulated long-acting ceftiofur hydrochloride suspension and evaluation of its pharmacokinetics in pigs, J Vet Pharm Thera., 33, p 238 - 245 43 The British pharmacopoeia (2007), Eppendix XVI D 44 The United States Pharm acopoeia 30 (2007), p 103 - 108 45 Tushar Nahata et al (2008), D-optimal designing and optimization o f long-acting microphere-based injectable formulation o f aripiprazole, Drug Dev Ind P h a r m 34, p 668 - 675 46 USP Veterinary Antibiotics (2003), J Vet Pharmacol Therap., 26, p -2 47 Wang et al (2007), Dimethicone containing sustained release injection formulation, 2007/0053943 United States Patent Application Publication , u s DANH M Ụ C PH Ụ LỤ C Phụ lục Dự thảo tiêu chuẩn sở thuốc hỗn dịch tiêm ceftiofur hydroclorid 5g/100ml Phụ lục Dự thảo quy trình sản xuất thuốc tiêm hỗn dịch tiêm ceftiofur hydroclorid 5g/100ml Phụ lục Sắc ký đồ ceftiofur hydroclorid chuấn Phụ lục Sắc ký đồ ceftiofur hydroclorid chế phẩm thử Phụ lục Ket đo đếm KTTP môi trường phân tán Labrafac PG chế phấm thử PH Ụ LỤC D ự THẢ O T IÊ U CHUẨN c SỞ THUOC HON DICH TIEM V IN AV ETCO 88 Trường Chinh Đống Đa - Hà Nội C E FT IO FU R H Y D RO CLO RID g /lOOml Số : Lần ban hành : 01 Ngày ban hành Có hiêu lưc từ : ! I YÊU CẨU KỸ THUẬT 1.1 Công thức pha chẽ cho 100ml Ceftiofur hydroclorid : Năm gam 5g Tá dược: WA, span 80, propylene glycol, BHT, alcol benzylic Labrafac PG : Vừa đủ 100ml 1.2 Nguyên phụ liệu Ceftiofur hydroclorid : Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất WA : Đạt tiêu chuẩn USP 27 Span 80 : Đạt tiêu chuẩn BP 2007 Propylen glycol : Đạt tiêu chuẩn BP 2007 BHT : Đạt tiêu chuẩn BP 2007 Alcol benzylic : Đạt tiêu chuẩn BP 2007 Labrafac PG : Đạt tiêu chuẩn USP27 1.3 C hất lượng thành phẩm 1.3.1 Tính chất' Hỗn dịch màu trắng đến vàng ngà, lắc mạnh phút chế phẩm phải đồng nhất, đóng lọ thủy tinh trung tính, khơng màu dung tích 100ml 1.3.2 Độ đồng thê tích: lOOml - ml 1.3.3 Kích thước tiểu phân: KTTB < 10 |im, 90% hạt < 20 |j.m, 80% hạt < 10 |i.m, khơng có hạt kích thước lớn 50 p.m 1.3.4 Độ vô khuẩn : Chế phẩm phải vơ khuẩn 1.3.5 Định tính: Chế phẩm phải cho phản ứng dương tính ceftiofur hydroclorid 1.3.6 Định lượng: Hàm lượng ceftiofur hyđroclorid phải đạt từ 90,0% đến 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn, tính theo khối lượng trung bình II PHƯƠNG PHÁP THỬ 2.1 Tính chất: Kiểm tra cảm quan Chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 2.2 Độ đồng thể tích: Thử theo DĐVN III {Phụ lục 8.3 - Phương pháp 3) 2.3 Kích thước tiểu phân: đo pp tán xạ lase Đo đếm số tiểu phân lm l Labrafac PG -> Tỉnh trị sổ Min Cân khoảng 0,5gam hỗn dịch, pha loãng dung mơi Labrafac PG vào bình định mức 1000ml Hút xác 5,0ml hỗn dịch pha lỗng vào bình định mức 100ml Tiến hành đo đếm lượng tiểu phân xác định xem số lượng tiểu phân có nằm khoảng cho phép chưa Yêu cầu trị số Min < số TP đếm < Max (8 0 - 1000) 2.4 Độ vô khuẩn: Thử theo DĐVN III (Phụ lục 10.8) 2.5 Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính sau: a) Thời gian lưu chế phẩm phải ứng với thời gian lun ceftiofur hydroclorid chuẩn pp định lượng b) Phải cho phản ứng đặc trung ion clo (Phụ lục 7.1) 2.6 Định lượng: Tiến hành định lượng phương pháp HPLC • Thuốc thử: Dinatri hydrophosphat Acid orthor phosphric Acetonitril • Điều kiện sắc ký Sử d ụ n g cột c 18 (2 X ,6 m m ), cỡ h ạt 5|am Pha động: Hỗn họp dd đệm dinatri hydro phosphat 0,02M (pH =6) (điều chỉnh pH bang acid orthor phosphoric 85%) acetonitril tỉ lệ (78:22) Tốc độ dòng: l,0ml/phút Detector u v , bước sóng phát hiện: X = 292nm Thể tích tiêm: 20ịiỉ • Tiến hành Dung dịch chuẩn: Cân xác khoảng 50,0mg ceftiofur hydroclorid chuẩn vào bình định mức 50,0ml, hòa tan pha động vừa đủ thể tích Hút xác 3,0ml dd cho vào bình định mức dung tích 50,0ml, hòa lỗng pha động cho vừa đủ thê tích (dd có nồng độ khoảng 60|ig/ml), lắc Lọc qua màng lọc 0,45ịim Dung dịch thử: Cân xác khoảng 1,0 gam chế phấm vào bình định mức 50,0ml, hòa tan pha động cho vừa đủ thể tích (dd A) Hút xác 3,0ml dd A, cho vào bình định mức dung tích 50,0ml, hòa lỗng pha động cho vừa đủ thể tích (dd có nồng độ khoảng 60|ig/ml), lắc Lọc qua màng lọc 0,45(j.m Tiến hành tiêm dd chuẩn dd thử vào hệ thống sắc ký Ghi lại sắc ký đồ Hàm lượng ceftiofur hydroclorid so với hàm lượng ghi nhãn tính theo cơng thức: % hoat chất so với hl nhãn = — Xlì7c x d x Ccx\ 00 S c X m, Trong đó: (2.3.5) X s c , s t diện tích pic chuấn thử mc , mt khối lượng cân chuẩn, thử Cc hàm lưcmg ceftiofur hydroclorid chuẩn III ĐÓNG GÓI- GHI NHÃN- BẢO QUẢN - HẠN DÙNG 3.1 Đóng gói: Lọ thuỷ tinh không màu 20ml, 100ml G h i n h ã n : Đ ú n g quy c h ế g hi nhãn 3.3 Bảo quản: Bảo quản nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng 3.4 Hạn dùng: Hà nội, ngày tháng năm PHỤ LỤC QUY TRÌNH SẢN XUẤT H ỗ N DỊCH TIÊM CEFTIOFUR HYDROCLORID 5% Đặc điểm thành phẩm - Tên sản phẩm: Vinacef - Dạng bào chế: Lọ thuốc tiêm lOOml - Số đăng ký: TWI-X3-199 - Hạn sử dụng: 24 tháng - Tiêu chuẩn: TCCS - Qui cách đóng gói: 01 lọ / hộp - Cỡ lơ sản xuất: 400 lọ - Cỡ mẻ pha: 400 lọ X 70 hộp / hòm carton Tiêu chuẩn kỹ th u ật 2.1 Công thức pha chê STT Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Cho lOOml Cho 400 lọ T/c nhà sx 5,0 g 12 kg Ceftiofur hydroclorid 100% WA USP 27 0,3 g 0,72 kg Span 80 BP2007 0,5 g 1,2 kg Propylen glycol BP2007 0,5 mỉ 1,2 lít BHT BP2007 0,1 g 0,24 kg Alcol benzylic BP2007 1,5 ml 3,6 lít Labrafac PG vừa đủ USP 27 100 ml 240 lít 2.2 Tiêu chuẩn chất lượng : 2.2.1 Tính ch ấ t Hỗn dịch màu trắng đến vàng ngà, lắc mạnh phút chế phẩm phải đồng nhất, đóng lọ thủy tinh trung tính, khơng màu, 100ml 2.2.2 Độ đồng th ể tích: 100 - 105ml 2.2.3 Kích thước tiểu phân: KTTB < 10 Ịim, 90% hạt < 20 |am, 80% hạt < 10 |im, khơng có hạt kích thước lón 50 |am 2.2.4 Độ vô khuẩn: Chế phẩm phải vô khuẩn 2.2.5 Định tính : Chế phẩm phải cho phản ứng dương tính ceftiofur hydroclorid 2.2.6 Định lượng: Hàm lượng ceftiofur hydroclorid phải đạt từ 90,0% đến 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn, tính theo khối lượng trung bình T hiết bị, dụng cụ STT Tên máy móc thiết bị Yêu cầu Cân điện tử (5 kg) Sạch Cân điện tử ( 60 kg) Sạch Máy rửa lọ siêu âm Sạch, an toàn vận hành Hầm sấy tiệt trùng Sạch, an toàn vận hành Máy tạo tinh khiết Sạch, an toàn vận hành Hệ thống cất nước - trữ nước Sạch, an tồn vận hành Bình pha chế Sạch, tiệt trùng, an toàn vận hành Thiết bị lọc dung dịch Sạch, tiệt trùng, an toàn vận hành Máy chiết dd vào lọ, đậy núl cao Sạch, có nhãn su 100 ml 10 Máy đậy, xiết nắp nhơm Sạch, có nhãn 11 Tủ hấp tiệt trùng dụng cụ Sạch, an toàn vận hành Kiểm tra dọn quang dây chuyền - Tổ trưởng kiểm tra toàn nhà xưởng máy móc, thiết bị, lưu hồ sơ vệ sinh, nhà xưởng hồ sơ lô Sơ đổ quy trình pha chê Dầu thực vật Cho chất gây phân tán, BHT Cho tiếp PG, alcol benzylic Cho ceftiofur vào ó.Tiến hành pha chê 6.1.Cân nguyên liệu - DS phụ trách pha chế vào công thức gốc, vật tư có để tính tốn, viết cơng thức vào phiếu cân 6.2 Tiến hành Bước Pha chế Quy trìn h thao tác Vận hành hệ thống rửa lọ thuốc tiêm rỗng theo SOP: F1.QTVH001 Vận hành tủ sấy lọ thủy tinh gió nóng tuần hồn F.QTVH014 Căn vào phiếu cân tiến hành cân hóa chất theo SOP: F.QTCC008 Cho 240 lít Labrafac PG vào bồn pha chế, cấp để đun dầu nhiệt độ 160°c Để nguội dầu đến 80°c Cho lần lượng toàn lượng chất gây phân tán, BHT, propylene glycol, alcol benzylic cân vào bồn pha chế Khuấy trộn cho tan Lọc qua cột lọc cỡ màng lọc 0,2 |_im theo SOP F1.QTVH005, cho dd lọc vào bồn pha chế Cho ceftiol'ur hydroclorid vào, vận hành bình pha chế theo SOP: F1.QTVH005 Cho máy khuấy chạy tốc độ 75 vòng/phút 15 phút để tạo hỗn dịch đồng Tiến hành xay máy xay keo vòng 45 -60 phút Kiểm tra bán thành phẩm Sau có kết kiểm nghiệm BTP đạt, chuyển hỗn dịch sang bình trung gian để cấp cho máy chiết, đậy nút cao su tự động Người Ngưòi làm KT Bước Đóng thuốc vào lọ máy chiết, đậy nút tự động, xiết nắp nhôm Người Người làm KT Quy trìn h thao tác Vận hành thiết bị theo SOP: F1.QTVH009, F1.QTVH010 Sau đóng thử khoảng 20 lọ Kiểm tra sơ thể tích đạt đóng đại trà Lọ đóng đậy nút cao su chuyển tự động sang máy đậy xiết nắp nhôm Lấy mẫu kiểm tra chất lượng bán thành phẩm Bước Đóng gói Dán nhãn, vào hộp, đónạ kiện theo quy cách lọ/hộp Bước Lấy mẫu kiểm tra chất lượng thành phẩm X 70 lọ/thùng Ir ion Da:3a:npl= Name - '24 : ■jhu;- Acq Operator Acg Method Last changed NGA : : PM Vial c : VH P C H E M X ' M E T H O D S \ K N DBG M 9/24/10 2:31:25 PM by NGA (modified after loading) Analysis Method Last changed c : \H PC HEM \1\METHODS\KNCDBC.M 9/24/10 3:23:42 PM by NGA (modified after loading) VWD1 A, W avelength=292 nm (NG A\CEFTI001.D) mAU 250 "j 200 150 100 50 10 rnin: Area Percent Report with Performance Multiplier Dilution : : 1.0000 0000 Signal 1: VWD1 A, Wavelength=292 nm Results obtained with enhanced integrator! RetTime [min] k' 1 12.915 - Area Height Symm Width Plates Resol Select mAU *s [mAU ] [min] ut ion ivity 1 1 1 1 5239.01562 257.98349 0.56 0.2863 11270 — *** End of Report *** t Instrument 9/24/10 4:24:28 PM NGA Page of Data File C:\HPCHEM\1\DATA\NGA\CEFTI00 6.D DINH LUONG CEFTIOFUR Injection Date Sample Name Acq Operator Acq Method Last changed Analysis Method Last changed Sample Name: 9/24/10 4:11:39 PM THU 2-LO 09 NGA C:\HPCHEM\1\METHODS\KNCDBC.M 9/24/10 3:23:42 PM by NGA (modified after loading) C:\HPCHEM\1\METHODS\KNCDBC.M 9/24/10 4:43:58 PM by NGA (modified after loading) THU -LO 09 Vial VWD1 A W avelength=2S2 nm (NG A\CEFTI006.D) mAU £ 250 w 200 150 100 50 0 10 mini Area Percent Report with Performance Multiplier Dilution : : 1.0000 1.0000 Signal 1: VWD1 A, Wavelength=292 nm Results obtained with enhanced integrator! RetTime [min] k' 12.772 - S ỵ m m Width Area Height Plates Resol Select ution ivity mAU *s [mAU ] [min] -1 I I I I 5321.07959 261.81140 0.56 0.2863 11022 *** End of Report *** Instrument 9/24/10 4:45:01 PM NGA Page of Interim % # um < 0.00- — 1— - 56.00— -24.00—3—4—5—6—7—8—910 - - - 11- - - 10 Filter - 1- 0% - - 0 - A-T - s - -0.00- - 0.00- - 2.00- -10 0.00-11 0.00 - - - -3D—82-31—87-32—92- Bin ISO , - -18—22-19—27-20—32-21—37-22—42-23—47-24—52-25—5726 62 -27—67-28—72-29—77— —4 4.00- - 4.00- - 4.00- - - -16—16-17—17- - -4-4-4- I ■I I I I I Ị I I I ị I I I - - - 6.00- 12 -12 13 13 -14—14-15— 15- Spectrex Laser Particle Counter 800-822-3940 v8.3 C ount S-T -0-0- 00 - - -0.00-0.00-0.00-0.00-õ;õõ-0.00-0.00-0.00-0.00-0.00-0.00- - \> 0 0 0 16 s - Dilut'n - 00:1 - O ffset -0- - o.oov Gain -0.00-0.00-0.00-0.00-0.00-0.00- 5.55X 0 0 0 -0- -0.00-0.00- - - - - - - - - - - - - Counts ISO -0.00- G roups -0.00- Size > > > 10 > 15 > 25 > 50 Class: 6/1 Total counts / cc Counts percent 4.00 0.40 0.00 0.00 0.00 0.00 100.00% 10.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Surface area percent 100.00% 60.06% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Volum e percent Mass/bin ppm 100.00% 76.82% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 Total counts: 4.00/cc Total suspended solids: O.OOppm (mg/liter) Spec, gravity: 1.00 Mean size: 2.00um Standard dev: 1,66um Page of S am ple taken on July 21, 2009 at 15:33 ... đề tài Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm hồn dịch ceftiofur hydroclorid dùng thú y với mục tiêu: - X y dựng công thức, phương pháp bào chế thuốc tiêm hồn dịch ceftiofur hydroclorid - X y dựng phương... - Jindal cộng nghiên cứu bào chế công thức thuốc tiêm hỗn dịch gồm ceftiofur hydroclorid, dầu thực vật, lecithin, sorbitan monooleat Các tác giả đưa quy trình bào chế hồn dịch ceftiofur sau:... dung dịch thc tiê m • Bao bì đóng thuốc tiêm Bao bì đóng thuốc tiêm có vai trò bảo vệ trì độ vơ khuân nguyên vẹn thuốc, dễ dàng cho việc vận chuyên bảo quản sử dụng Bao bì đóng thuốc tiêm ống tiêm,