Tổng hợp hydroxyalkyl β cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc

1 BỘGIÁODỤC VÀ ĐÀOTẠO BỘ YTẾ ĐẠIHỌCYDƢỢCTHÀNHPHỐHỒCHÍMINH PHÙNGĐỨCTRUYỀN TỔNGHỢPHYDROXYALKYL-β-β-βCYCLODEXTRINỨNGDỤNGLÀMTÁDƢỢCTĂNGĐỘ TANTRONGBÀO CHẾTHUỐC Chunngành:CơngnghệdƣợcphẩmMãsố: 62730101 LUẬNÁNTIẾNSĨDƢỢCHỌC Ngƣờihƣớngdẫnkhoahọc: PGS.TS ĐặngVănTịnh PGS.TS.HuỳnhVănHóa TP.HồChíMinh-β-Năm2014 LỜICAMĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu trongluận án trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình nàokhác Phùng ĐứcTruyền MỤCLỤC Trang TrangphụbìaLời camđoan MỤCLỤC iii DANHMỤCCÁC KÝHIỆU, CÁC CHỮVIẾTTẮT vi DANHMỤCCÁCBẢNG ix DANHMỤCCÁCHÌNH xiii DANHMỤCCÁC BIỂUĐỒ .xiv DANHMỤCCÁCSƠĐỒ xvi ĐẶTVẤNĐỀ CHƢƠNG1.TỔNGQUANTÀILIỆU 1.1 Tổng hợp2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HPβCD) 1.2 Tổng hợp2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin(HBβCD) .13 1.3 Tốiƣuhóacácthơngsốcủaphảnứngtổnghợp 14 1.4 Phứcthuốc-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(thuốc-HPβCD) 15 1.5 Phứcthuốc-hydroxybutyl-β-cyclodextrin(thuốc-HBβCD) 25 1.6 Cáchoạtchấtđƣợcứngdụngđểtạophứcvới2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin và2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin .26 CHƢƠNG2-ĐỐITƢỢNGVÀPHƢƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU 31 2.1 Đốitƣợng,hóa chất,dung mơi,ngunliệu,trang thiết bị 31 2.1.1 Đối tƣợngnghiêncứu 31 2.1.2 Hóa chất,dung môi,nguyênliệu,máy, thiếtbịdùngchotổng hợp, điềuchế 31 2.1.3 Tốiƣuhóaquitrìnhtổnghợpvàxửlýthốngkêvớisựtrợgiúp củaphầnmềm: 33 2.2 Phƣơng pháp nghiêncứu 33 2.2.1 Tổnghợp2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HPβCD) 33 2.2.2 Tổnghợp2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin(HBβCD) 40 2.2.3 Điều chếphứcrutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(R-HPβCD) 42 2.2.4 Điềuchếphứcrutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) 46 2.2.5 Sosánhđộhòatan,độtancủarutin trongphứcR-HBβCD vàrutin trongphức R-HPβCD 47 2.2.6 Điềuchếphứcitraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(ITZ-HPβCD) .47 2.2.7 Điềuchếphứcitraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin(ITZ-HBβCD) .49 2.2.8 Sosánhđộhòatan,độtancủaitztrong phứcITZ-HBβCD vàitz trongphứcITZ-HPβCD .50 2.2.9 Điềuchếphứcmeloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(ME-HPβCD) 50 CHƢƠNG3.KẾTQUẢNGHIÊNCỨU 53 3.1 Tổng hợp2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HPβCD) 53 3.2 Tổng hợp2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin(HBβCD) .65 3.3 Điềuchếphứcrutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(R-HPβCD) .75 3.4 Điềuchếphứcrutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin(R-HBβCD) .82 3.5 Sosánhđộhòatan,độtancủarutintrongphứcR-HBβCD vàrutin trongphứcR-HPβCD 86 3.6 Điềuchếphứcitraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(ITZ-HPβCD) 88 3.7 Điềuchếphứcitraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin(ITZ-HBβCD) 93 3.8 Sosánhđộhòatan,độtancủaitztrongphứcITZ-HBβCD vàitz trongphức ITZ-HPβCD .98 3.9 Điềuchếphứcmeloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(ME-HPβCD) .100 CHƢƠNG4.BÀNLUẬN 106 4.1 Tổng hợp2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 106 4.2 Tổng hợp2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 120 4.3 ĐiềuchếphứcR-HPβCD .124 4.4 ĐiềuchếphứcR-HBβCD .150 4.5 Sosánhđộhòatan,độtancủarutintrong phứcR-HBβCD vàrutin trongphứcR-HPβCD .151 4.6 ĐiềuchếphứcITZ-HPβCD 151 4.7 ĐiềuchếphứcITZ-HBβCD 156 4.8 Sosánhđộhòatan,độtancủaitztrongphứcITZ-HBβCD vàitztrong phứcITZ-HPβCD .132 4.9 ĐiềuchếphứcME-HPβCD 132 KẾTLUẬN 161 KIẾNNGHỊ .162 DANHMỤCCÁCCƠNGTRÌNHNGHIÊNCỨUĐÃCƠNGBỐTÀILIỆ UTHAMKHẢO PHỤLỤC DANHMỤC CÁCKÝHIỆU,CÁCCHỮVIẾTTẮT Kýhiệu,từviếttắt ChữđầyđủvànghĩatiếngViệt AUC AreaUnder theCurve(Diệntíchdưới đườngcong) BP BritishPharmacopoeia(Dược điểnAnh) CE ComplexationEfficiency(Hiệuquảtạophức) Cmax Nồngđộtốiđa COSY CorrelationSpectroscopy:(PhổCOSY) d Doublet(Mũiđôi) dd Doubletofdoublets(Mũiđôi-đôi) DĐVN DƣợcđiểnViệtnam DEPT DistortionlessE n h a n c e m e n t b y P o l a r i z a t i o n T r a nsfer(Phổ dm DEPT) Dungmôi DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxyd DS Degreeof Substitution(Độthế) DSC DifferentialScanningCalorimetry(Phântích nhiệtvisai) Eur.Ph EuropeanPharmacopoeia(Dượcđiển ChâuÂu) HBβCD 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin HMBC HeteronuclearMultipleBondCoherence(PhổHMBC) HPLC HighP e r f o r m a n c e L i q u i d C h r o m a t o g r a p h y ( S ắ c k ý l ỏ n ghiệu HPβCD năngcao) 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin HSQC HeteronuclearSingleQuantumCorrelation(PhổHSQC) IR Infrared(Hồngngoại) Itz Itraconazol ITZ-HBβCD Phứcitraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin ITZ-HPβCD Phứcitraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin J Hằngsốghép K1:1 Hằngsốcânbằng(Hằngsốbềncủaphứcchất) kDa Kilodalton(Đơnvịđo khốilượngphântử) kl/tt Khốilƣợng/thểtích m Multiplet(Mũiđa) ME Meloxicam m/z Tỷlệkhốilƣợngtrênđiệntíchcủaion ME-HPβCD Phứcmeloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin MS MassSpectroscopy(Phổkhối) ms Molarsubstitution(Mứcđộthaythếphântử) NMR NuclearMagneticResonance(Cộnghưởngtừhạtnhân) NOESY NuclearOverhauserEnhancementSpectroscopy(PhổNOESY) pic Đỉnh,(Mũi) ppm Partper million(Phầntriệu) R-HBβCD Phứcrutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin R-HPβCD Phứcrutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin ROESY Rotating-FrameOverhauserEnhancementSpectroscopy(Phổ ROESY) RSD RelativeStandardDeviation(Độlệchchuẩntươngđối) s Singlet(Mũiđơn) SD StandardDeviation(Độlệchchuẩn) SEM ScanningElectron Microscope(Kínhhiểnviđiệntửquét) t Triplets(Mũiba) TCCS Tiêuchuẩncơsở TCNSX Tiêuchuẩnnhàsảnxuất TLC ThinLayerChromatography(Sắckýlớpmỏng) Tmax Thờigian đạtnồngđộtốiđa TT ThuốcThử tt Thểtích USP-NF TheUnited States PharmacopoeiaandThe NationalFormulary (Dược điểnvà DượcthưHoakỳ) UV Ultraviolet(Tửngoại) X Giátrịtrungbình βCD BetaCyclodextrin DANHMỤC CÁCBẢNG Trang Bảng2.1.Danhmụcngunliệuvàhóachất dùngchotổnghợp 31 Bảng2.2.Danhmụcnguyênliệudùngchođiềuchếphức 31 Bảng2.3.Danhmụchóachấtdùngchophântích,kiểmnghiệm 32 Bảng2.4.Danhmụcmáy,thiếtbị 32 Bảng3.1.ẢnhhƣởngcủanồngđộNaOHđếnhiệusuấtvàDScủaphảnứng tổnghợpHPβCD 54 Bảng3.2.Sosánhphổ IRcủaHPβCDtổnghợpvàHPβCDthƣơngmại .54 Bảng3.3.Sosánhđộdịchchuyển hóahọc phổ1Hvà13C-NMRcủaHPβCD tổnghợp vàHPβCDthƣơng mại 55 Bảng3.4.ẢnhhƣởngcủavậntốckhuấyđếnhiệusuấtvàDScủaphảnứng tổnghợpHPβCD 56 Bảng3.5.ẢnhhƣởngcủanhiệtđộđếnhiệusuấtvàDScủaphảnứng tổnghợpHPβCD 56 Bảng3.6.ẢnhhƣởngcủathờigianđếnhiệusuấtvàDScủaphảnứngtổnghợpHPβCD Bảng3.7 Mãhóacácyếutốbiến thiênkhảo sátquitrìnhtổng hợpHPβCD 58 Bảng3.8.BốtríthínghiệmBox-Behnkenmứccơbảnkiểubềmặtđápứng vàkếtquảhiệusuấtvàDScủaquitrìnhtổnghợpHPβCD 59 Bảng3.9.HiệusuấtvàDScủa3phảnứngtổnghợpHPβCDởđiềukiệntốiƣu 60 Bảng3.10.Sảnphẩmcủaphảnứngtổnghợp HPβCDvớitỷlệmol βCD: 1,2-propylenoxidkhácnhau .61 Bảng3.11.HiệusuấtvàDScủaphảnứngtổnghợpHPβCDcỡlôkg 62 Bảng3.12.KếtquảkiểmnghiệmcủaHPβCD tổnghợp .63 Bảng3.13.Độổnđịnh củaHPβCDtổnghợp 64 Bảng3.14.Côngthức(chomộtlô)tổnghợpHPβCD 64 Bảng3.15.ẢnhhƣởngcủanồngđộNaOHđếnhiệusuấtvàDScủaphảnứng tổnghợp HBβCD 66 Bảng3.16.ẢnhhƣởngcủavậntốckhuấyđếnhiệusuấtvàDScủaphảnứng tổnghợp HBβCD 67 Bảng3.17.ẢnhhƣởngcủanhiệtđộđếnhiệusuấtvàDScủaphảnứng tổnghợp HBβCD 68 Bảng3.18.ẢnhhƣởngcủathờigianđếnhiệusuấtvàDScủaphảnứng tổnghợp HBβCD 68 Bảng3.19.Mãhóa cácyếutốbiếnthiênkhảo sátcủaphảnứngtổng hợpHBβCD 69 Bảng3.20 Bốtrí thínghiệmBox-Behnkenmức cơbảnkiểu bềmặt đápứng vàkếtquảhiệusuấtvàDScủaqui trìnhtổnghợpHBβCD 70 Bảng3.21.HiệusuấtvàDScủa3phảnứngtổnghợpHBβCDởđiềukiệntốiƣu .71 Bảng3.22 SảnphẩmHBβCDvớitỷlệmolβCD:1,2-butylen oxidkhácnhau .72 Bảng3.23 HiệusuấtvàDScủaphảnứngtổnghợpHBβCDcỡlôkg .72 Bảng3.24 KếtquảkiểmnghiệmcủaHBβCD tổnghợp 73 Bảng3.25 Độổn địnhcủaHBβCDtổng hợp 74 Bảng3.26 Côngthức(chomộtlô)tổnghợpHBβCD 74 Bảng3.27.TƣơngquangiữanồngđộvàđộhấpthụphổUVcủadungdịch rutinchuẩnở362,5nm 75 Bảng3.28.ĐộchínhxáccủaquytrìnhđịnhlƣợngrutintrongphứcR-HPβCD 76 Bảng3.29 Độtan củarutintrong dungdịchHPβCDnồngđộtừ0-10 mmol .76 Bảng3.30 Độtan củarutintrong phứcR-HPβCDvớicáctỷlệmol khácnhau 77 Bảng3.31 Độhịatan củarutinvàrutintrong phứcR-HPβCDđiều chế bằngphƣơngphápnghiềnƣớtvàđồngbayhơidungmơi .79 Bảng3.32 Độtan củarutinvàrutintrongphứcR-HPβCDđiềuchếbằng phƣơngphápđồngbayhơidungmôi .80 Bảng3.33 BiệngiảiphổIRcủarutin, HPβCDvàphức R-HPβCD 81 Bảng3.34.Độtan củarutintrong dungdịchHBβCDnồngđộtừ0-10 mmol .83