Nghiên cứu tổng hợp pralidoxime chloride ứng dụng làm nguyên liệu dược

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - PHAN TRỌNG NGHĨA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PRALIDOXIME CHLORIDE ỨNG DỤNG LÀM NGUYÊN LIỆU DƯỢC LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - Năm 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - PHAN TRỌNG NGHĨA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PRALIDOXIME CHLORIDE ỨNG DỤNG LÀM NGUYÊN LIỆU DƯỢC Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Vũ Ngọc Tốn GS.TS Nguyễn Đình Thành LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Trung tá, TS Vũ Ngọc Tốn (Phịng Hóa Kỹ thuật, Viện Hóa học - Vật liệu/Viện KH-CN quân sự) GS TS Nguyễn Đình Thành (Bộ mơn Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên/Đại học Quốc gia Hà Nội) giao đề tài trực tiếp hướng dẫn tơi hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn trân thành đến tập thể cán Phịng Hóa Kỹ thuật, Viện Hóa học - Vật liệu/Viện KH-CN quân Lãnh đạo, Chỉ huy Viện Hóa học - Vật liệu/Viện KH-CN quân giúp đỡ tạo điều kiện cho suốt q trình thực luận văn đơn vị Tơi xin trân trọng cảm ơn Q thầy, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên/Đại học Quốc gia Hà Nội giảng dạy giúp đỡ trình học tập Khoa Hà Nội, ngày 26 tháng năm 2020 Học viên Phan Trọng Nghĩa MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan chất độc họ phospho hữu 1.1.1 Giới thiệu chung thuốc bảo vệ thực vật họ phospho hữu 1.1.1.1 Lịch sử phát triển thuốc BVTV họ phospho hữu 1.1.1.2 Độc tính đường xâm nhập thuốc BVTV họ phospho hữu 1.1.2 Giới thiệu chung chất độc thần kinh 1.2 Cơ chế gây độc chất độc họ phospho hữu 12 1.3 Giới thiệu chung pralidoxime chloride 14 1.4 Một số phương pháp tổng hợp pralidoxime chloride 15 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 2.1 Tổng hợp tinh chế sản phẩm pralidoxime chloride 3b 19 2.1.1 Tổng hợp pralidoxime chloride qua tác nhân methyl iodide xuất phát từ 2-pyridinecarboxaldehyde 20 2.1.1.1 Tổng hợp syn-2-pyridinealdoxime 20 2.1.1.2 Tổng hợp pralidoxime iodide 3a 21 2.1.1.3 Tổng hợp pralidoxime chloride 3b .21 2.1.2 Tổng hợp pralidoxime chloride qua tác nhân methyl tosylate 22 2.1.2.1 Tổng hợp pralidoxime tosylate 3d .22 2.1.2.2 Tổng hợp pralidoxime chloride 3b .23 2.1.3 Tổng hợp pralidoxime chloride qua tác nhân methyl methanesulfonate 24 2.1.3.1 Tổng hợp pralidoxime mesylate 3c 24 2.1.3.2 Tổng hợp pralidoxime chloride 3b .24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Phương pháp sắc ký lớp mỏng 25 2.2.2 Phương pháp kết tinh lại 25 2.2.3 Phương pháp xác định cấu trúc 26 2.2.4 Đánh giá chất lượng sản phẩm pralidoxime chloride 26 2.2.4.1 Tính chất 26 2.2.4.2 Đánh giá tiêu định tính 27 2.2.4.3 Đánh giá tiêu nhiệt độ nóng chảy 27 2.2.4.4 Đánh giá tiêu khối lượng làm khô 27 2.2.4.5 Đánh giá tiêu cắn sau nung (tro sulfate) 28 2.2.4.6 Đánh giá tiêu hàm lượng chloride 28 2.2.4.7 Đánh giá tiêu định lượng .29 2.2.4.8 Đánh giá tiêu hàm lượng kim loại nặng 30 2.2.5 Phương pháp tối ưu hóa 31 2.2.6 Xác định giá trị LD50 sản phẩm pralidoxime chloride tổng hợp 32 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 3.1 Tổng hợp tinh chế sản phẩm pralidoxime chloride qua tác nhân methyl iodide .34 3.1.1 Kết tồng hợp syn-2-pyridinealdoxime 34 3.1.2 Kết tổng hợp pralidoxime iodide 3a 35 3.1.2.1 Phổ hồng ngoại 36 3.1.2.2 Phổ NMR .36 3.1.3 Kết tổng hợp pralidoxime chloride 40 3.1.3.1 Phổ hồng ngoại 40 3.1.3.2 Phổ NMR .41 3.2 Tổng hợp tinh chế sản phẩm pralidoxime chloride qua tác nhân methyl tosylate 42 3.2.1 Kết tổng hợp pralidoxime tosylate 42 3.2.1.1 Phổ hồng ngoại 43 3.2.1.2 Phổ NMR .44 3.2.2 Kết tổng hợp pralidoxime chloride 48 3.2.2.1 Phổ hồng ngoại 48 3.2.2.2 Phổ NMR .49 3.3 Tổng hợp tinh chế sản phẩm pralidoxime chloride qua tác nhân methyl methanesulfonate 53 3.3.1 Kết tổng hợp pralidoxime mesylate 53 3.3.1.1 Phổ 1H NMR 53 3.3.1.2 Phổ 13C NMR .54 3.3.2 Kết tổng hợp pralidoxime chloride 55 3.3.2.1 Phổ 1H NMR 55 3.3.2.2 Phổ 13C NMR .56 3.4 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp pralidoxime chloride qua tác nhân methyl tosylate 57 3.4.1 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố đến hiệu suất tổng hợp pralidoxime tosylate 57 3.4.2 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố đến hiệu suất tổng hợp pralidoxime chloride 61 3.5 Đánh giá chất lượng sản phẩm pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl tosylate 65 3.6 Xác định giá trị LD50 sản phẩm pralidoxime chloride 69 KẾT LUẬN 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO 72 PHỤ LỤC DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tổng hợp muối 2-PAM phản ứng methyl hóa 2-pyridinealdoxime 16 Sơ đồ 1.2 Tổng hợp pralidoxime chloride 3b từ α-picoline qua tác nhân CH3I 16 Sơ đồ 2.1 Tổng hợp pralidoxime chloride 3b qua tác nhân methyl iodide 19 Sơ đồ 2.2 Tổng hợp pralidoxime chloride 3b qua tác nhân methyl tosylate 19 Sơ đồ 2.3 Tổng hợp pralidoxime chloride 3b qua tác nhân methyl methanesulfonate 20 Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp pralidoxime tosylate .43 Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp pralidoxime mesylate 53 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Giá trị LD50 số thuốc BVTV họ phospho hữu thử nghiệm chuột Bảng 1.2 Một số đặc tính chất độc thần kinh điển hình 10 Bảng 3.1 Kết phổ HSQC HMBC pralidoxime iodide .38 Bảng 3.2 Kết phổ HSQC HMBC pralidoxime tosylate 46 Bảng 3.3 Kết phổ HSQC, HMBC pralidoxime chloride .51 Bảng 3.4 Hiệu suất phản ứng tổng hợp pralidoxime tosylate 58 Bảng 3.5 Kết phân tích phương sai hiệu suất phản ứng tổng hợp pralidoxime tosylate 59 Bảng 3.6 Kết thẩm định lại hiệu suất phản ứng tổng hợp pralidoxime tosylate 61 Bảng 3.7 Hiệu suất phản ứng tổng hợp pralidoxime chloride 61 Bảng 3.8 Kết phân tích phương sai tổng hợp pralidoxime chloride 63 Bảng 3.9 Kết thẩm định lại hiệu suất phản ứng tổng hợp pralidoxime chloride 64 Bảng 3.10 Chỉ tiêu chất lượng nguyên liệu pralidoxime chloride theo USP 38 65 Bảng 3.11 Kết phân tích hàm lượng kim loại nặng .68 Bảng 3.12 Kết thử độc tính cấp (LD50) mẫu pralidoxime chloride .69 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Enzyme AChE thủy phân acetyl choline 12 Hình 1.2 Chất độc phospho hữu tương tác với serine AChE 13 Hình 1.3 Phospho hữu gắn chặt với enzyme AChE .13 Hình 1.4 Liên kết P-O bị thủy phân chưa bị "lão hóa" 14 Hình 1.5 Liên kết P-O bị "lão hóa" 14 Hình 1.6 Nguyên tử nitơ mang điện dương cơng vị trí mang điện âm enzyme cholinesterase 15 Hình 3.1 Hình ảnh sản phẩm syn-2-pyridinealdoxime 34 Hình 3.2 Phổ IR syn-2-pyridinealdoxime 35 Hình 3.3 Hình ảnh sản phẩm pralidoxime iodide 35 Hình 3.4 Phổ IR pralidoxime iodide 36 Hình 3.5 Phổ 1H NMR pralidoxime iodide 37 Hình 3.6 Phổ COSY pralidoxime iodide .38 Hình 3.7 Phổ tương tác gần HSQC pralidoxime iodide 39 Hình 3.8 Một phần phổ tương tác xa HMBC pralidoxime iodide .39 Hình 3.9 Phổ IR pralidoxime chloride 40 Hình 3.10 Phổ 1H NMR pralidoxime chloride 41 Hình 3.11 Phổ 13C NMR pralidoxime chloride 42 Hình 3.12 Phổ IR pralidoxime tosylate .43 Hình 3.13 Đánh số phân tử pralidoxime tosylate 44 Hình 3.14 Phổ 1H NMR pralidoxime tosylate .44 Hình 3.15 Một phần phổ COSY (vùng thơm) pralidoxime tosylate .47 Hình 3.16 Một phần phổ HSQC (vùng thơm) pralidoxime tosylate 47 Hình 3.17 Phổ IR pralidoxime chloride 49 Hình 3.18 Một phần phổ 1H NMR pralidoxime chloride (phần thơm) 49 Hình 3.19 Một phần phổ 13C NMR pralidoxime chloride (phần thơm) .50 Hình 3.20 Một phần phổ COSY pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl tosylate 51 Hình 3.21 Một phần phổ HSQC pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl tosylate 52 Hình 3.22 Một phần phổ HMBC pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl tosylate 52 Hình 3.23 Phổ 1H NMR pralidoxime mesylate 54 Hình 3.24 Phổ 13C NMR pralidoxime mesylate 54 Hình 3.25 Một phần phổ 1H NMR pralidoxime chloride (phần thơm) 55 Hình 3.26 Phổ 13C NMR pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl methanesulfonate 56 Hình 3.27 Điều kiện tối ưu phản ứng tổng hợp pralidoxime tosylate phần mềm Minitab 17 dự kiến .60 Hình 3.28 Điều kiện tối ưu phản ứng tổng hợp pralidoxime chloride phần mềm Minitab 17 dự kiến .64 Phụ lục 8.4 Một phần phổ COSY pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl tosylate Phụ lục 8.5 Một phần phổ HSQC pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl tosylate Phụ lục 8.6 Một phần phổ HMBC pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl tosylate Phụ lục 9: Phổ NMR pralidoxime mesylate Phụ lục 9.1 Phổ 1H NMR pralidoxime mesylate Phụ lục 9.2 Phổ 13C NMR pralidoxime mesylate Phụ lục 10: Phổ NMR pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl methanesulfonate Phụ lục 10.1 Một phần phổ 1H NMR pralidoxime chloride (phần thơm) tổng hợp qua tác nhân methyl methanesulfonate Phụ lục 10.2 Phổ 13C NMR pralidoxime chloride tổng hợp qua tác nhân methyl methanesulfonate Phụ lục 11: Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp pralidoxime tosylate 80 Hiệu suất (%)60 40 -1 Tỷ lệ mol Nhiệt độ -1 Phụ lục 11.1 Mối quan hệ tỷ lệ mol nhiệt độ tới hiệu suất tổng hợp pralidoxime tosylate 70 60 Hiệu suất (%) 50 40 -1 Tỷ lệ mol Thời gian -1 Phụ lục 11.2 Mối quan hệ tỷ lệ mol thời gian tới hiệu suất tổng hợp pralidoxime tosylate 70 Hiệu suất (%)60 50 40 -1 Nhiệt độ Thời gian -1 Phụ lục 11.3 Mối quan hệ nhiệt độ thời gian tới hiệu suất tổng hợp pralidoxime tosylate A 1.0 [0.2727] -1.0 Optimal D: 1.000 High Cur Predict Low B 1.0 [1.0] -1.0 C 1.0 [0.0101] -1.0 Y Maximum y = 78.3394 d = 1.0000 Phụ lục 11.4 Điều kiện tối ưu hiệu suất tổng hợp pralidoxime tosylate dự kiến phần mềm Minitab 17 Phụ lục 12: Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp pralidoxime chloride qua tác nhân methyl tosylate 90 Hiệu suất (%) 75 60 -1 Tỷ lệ mol Nhiệt độ -1 Phụ lục 12.1 Mối quan hệ tỷ lệ mol nhiệt độ tới hiệu suất tổng hợp pralidoxime chloride 90 80 Hiệu suất (%) 70 60 -1 Tỷ lệ mol Thời gian -1 Phụ lục 12.2 Mối quan hệ tỷ lệ mol thời gian tới hiệu suất tổng hợp pralidoxime chloride 80 Hiệu suất (%) 70 60 50 -1 Nhiệt độ Thời gian -1 Phụ lục 12.3 Mối quan hệ nhiệt độ thời gian tới hiệu suất tổng hợp pralidoxime chloride Optimal High D: 1.000 Cur Predict Low A B C 1.0 [0.4949] -1.0 1.0 [-0.0505] -1.0 1.0 [0.3131] -1.0 H Maximum y= 89.3883 d= 1.0000 Phụ lục 12.4 Điều kiện tối ưu hiệu suất tổng hợp pralidoxime chloride dự kiến phần mềm Minitab 17 CQNG £t A£tOI CBiJ h'GBiA VfE.T NAM Doc l4p Tq - ltanh phiie KIEM NGBIE Vi LAS 08s nghiem chi c6 gif *i või mdu dem Ha*fi ng&Đnr wM*6n li$u IoM,ngdyEKã £/gndig• Ngrâivéxoigdixd‹r Pralidoxime chloride Vipn hda hQc- vat L8 5X: Kh6ng c8 thing tin Ngây SX: 10/2018 Khong co th8ng tin S#£TL:Khong co th8ng tin Vién hoa hpc-vat lieu e Kiem tra chAt lugng Ngây, théng, nf zri nlian Mi ni 3/ /2 01 So ding Irf KN: 47 Agm nA#mmWa: Trinh Tht Quy Mñlieo: Dugc dien M} 38 Mau dGng g8i ip nâp kin, nh3 tOm qt két tinh mAu trâng dén véng nhQt, kh6ng mdi, on dinh kh6ng kh1, dâ tan nudc Phuc'ng p hoa Oun g DGng Phuong phâp IR EhO g ghây 4’ : Odng 0Bt (215°C - 222 °C) Of t Che ph8m phâi the hién phép thu dtoh tinh cña ion clorid Tzon g phan dinh uqng, s âo ky cda dung dich thu phAi cho pic chlnh co thoi gian luu tuong ung vdi thdi gian luu cña pic pralidoxim cloiid thu dugc trén s8c ky cia dung d{ch chuan Pro hip thv h6Dg ngopi cña m4u thi phdi phG hgp voi hip thy h6ng ngopi cda pralidoxim clorid chum Zu 215 ° C din 225° C, phJn hiiy Kh0ng quâ 2,0% C£fi TfEU VA TIEU CBUAN DUNG CA lai sau nung Opt Kh8ng qué 0,5% ( 0, & ) Hâm logng clorid Phuong phép chuan the tich Oinh lcong Phuong phâp HPLC A#f*as Oat (20,5",} Det (99,1%} Tu 20,2% din 20,8%, tinh theo che pham dâ lâm kho [he pham phai ohua tu 97,0% den l02,0% pralidoxim clorid (C,H)ClN,O), tinh theo ché phAm dé lâm kho Mau gui kiém nghiem {49G 471) 4pt yéu cpu chat lvgng theo Dugc dien My 38 Hâ Nc›i ngây.‹'1.I thâng b .nâm 2019 M VIE.N TRR G VIENTRUO ’NG MN U OC G UO Câc 6én trien, ii gon rids st Réitg ct gid in ining no sy ddng j cite Pijn firm nQiym £nu6r Tmzig uxmg VKNfBM/25.02 - Tiang M B{O Y TE CUC KH-CN VA DAO TAO VIEN KH-CN QUAN SU VIEN HOA HOC - ñAO CAG ITQUA Dé tâi.’ NGHIEN CATONG HQP VA DSHGIA HOAT TINH CUA PRALIDOXIME CRLORIDE (2-PAM) LAM THUOC GIS DOC DAC HIE HO LVHPC€f VA CATDOC TOKINH Tén bâo câo ITQUA DCD{NH GB TRJ EDso VA L so CATSAN PPMTONG HtJP DON CHU NHIE.M DE TAI Trung ta, TS Vñ Ngpc Toñn Ha Noi - 2019 VIñN DUOC LNU KHOA Dt/C/C LY SINU HOA BAO CAO KET QUA NGN CADOC TOCAP CUA PRALIDOXIME CHLORIDE DRUG TOMTDD MACH DUOI TU Noi, thfing nñm 2018 - long vat Chi nghiem Chuot nhat trang chiing Albino Swiss, ct doc vñ cii co lupng (20 2) g ciia Hpc vien Quân y Chu{ot duqc cho ân thuc ân tiéu chs ciia Vien Ve sinh dich té trung umig - Trang thiet bi: + Cân phân tich Precise 125A SCS (Thuy SQ; + Cân sttc vat Satorius ding de câri chuot; + Chuñng nhot chuot, binh uong nuñc, kim dau tu va cdc thiét bt can thiét khac Phirong phap thi nghi9m 2.1 Phuong phâp nghién ct: Theo ”Phuong phap xac d{nh doc tinh cua thuoc” LD50 dupe tinh theo phuong phap Behrens-Karber [1] 2.2 Tién hânh thi nghiem - Chu3ot mua ve duqc nuñi ugly truñc thi nghiem dé chuot thich nghi diéu kien thi nghiem, cho ân uong mâi Trudc thi nghiem, cho chuot dđi qua dim, de nuoc uong theo nhu cau cua chuot, Chu?ot du‹yc chia thânh cac lñ thi nghiem (moi lfi 10 chu3ot), moi lñ chu{ot dupe tiém cac muc lieu khac cña mau thii voi cting the tich 0,1 mL/10 g thé trpng chuot - Du 'ng dñng thuoc: Tiém tinh mach duoi chuot - Chub bi mau thii: mñu thir duqc cân mot lupng chinh xdc râi hba tan vñi mot thé tich nuñc nhat d}nh dung di.ch NaCl 0,9 % dé dat ducic nong duo thich hpp tiém cho chuot - Thñi gran theo dñi: Sau duqc tiém man thii, chuot duo.c cho kn va uong day du Theo dñi va quan sat cac bieu hien ve hânh vi, hoat dong, ân uong, bai tiét cua chu{ot vd so chuot song chet (72 gio) 12 - Tim liéu toi da ma khñng cñ chuot ndo cua lñ thi nghiem chét (LD ) •a liéu toi thiéu de 100 % chuot cua lñ thi nghiem chét (LD t00) Thir them 2-4 lieu trung gran giiia lieu nñi trén dé xac {dinh LDioCong thee tinh: LDAP — LD100 — " Trong dfi: d: hiéu so ciia hat liéu ké tiép; z: trung binh sñ chu{ot chet giña liéu ke tiép; n: so chu°ot lñ Ket qua thi nghiem: Lieu tiém, so chuñt song chet ciia moi lieu dupc trinh bñy Bâng Bâng I, Két qub the djs ti’nh cap cua pralidoxime chloride Lñ thi nghijm Lieu mg/kg 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 n So chuot chet / lo 10 10 10 10 10 10 Z (d x z) d z dxz I 0,0 10,0 10,0 10,0 0,5 3,5 6,5 8,5 5,00 35,00 65,00 85,00 190,00 Két qBa Bâng cho thay LDS ciia pralidoxime chloride la 70 mg/kg, lieu LD â 110 mg/kg Tinh toân duqc LDAP 91,0 mg/kg ii liéu 70 mg/kg, chuot sau tiém hau nhu khong co bieu hien bat thu g, chuot tinh tdo, hoat dong binh thuñng, chi co mot non sau tiém co bieu hien thñ nhanh hot met nhimg sau phut thi tinh tao binh thu0ng San 72 gif chu{ot v% khfie m , kn uong binh thu rig, kbñng co chu9t chét fi liéu 80 mg/kg, chuot sau tiém hau nhu khñng co biéu hien bat thu rig, chuot tinh tâo, hoat d{ong binh thu0ng, chi co mot chuot sau tiém bi co giat vñ chét sau phut Sau 72 gid chuot chuot lai v% khoe m , ân uong binh tbuñng, chu{ot chét 1/10 sau tiém va sau 72 gio chuot vân khñe m binh thir rig Sau 72 giñ, sñ chuot song sot cua 1o 90 mg/kg lâ 4/10, lfi 100 mg/kg la 3/10, lñ 110 mg/kg la 0/10 Ket Iu3n Da tim duoc LD5o ciia pralidoxime chloride du0ng tiém tinh mach duoi la 91,0 mg/kg thé trpng chuot Tâi lieu tham khâo Do Trung Dâin, Phuong phap xcc dinh doc tinh ciia thoñc, NXB Y h9c — Ha Noi, 2014 Yien Dupc lieu (2008), Phirong phap nghién cñu léc dung dirpc Iy cña thuoc tir thao dine, NXB Khoa hpc va Ky thufit, tr 352-368 Hâ Noi, ngây thâng mm 2018 Khoa D*c ly Sinh hfia TS Ph9m Th{ Nguy9t Hang ... nguồn pralidoxime chloride cho ngành Y tế tương lai Đó lý chọn đề tài "Nghiên cứu tổng hợp pralidoxime chloride ứng dụng làm nguyên liệu dược" làm đề tài luận văn CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan... 2.1.1.3 Tổng hợp pralidoxime chloride 3b .21 2.1.2 Tổng hợp pralidoxime chloride qua tác nhân methyl tosylate 22 2.1.2.1 Tổng hợp pralidoxime tosylate 3d .22 2.1.2.2 Tổng hợp pralidoxime. .. tích phương sai tổng hợp pralidoxime chloride 63 Bảng 3.9 Kết thẩm định lại hiệu suất phản ứng tổng hợp pralidoxime chloride 64 Bảng 3.10 Chỉ tiêu chất lượng nguyên liệu pralidoxime chloride theo