Thiếu máu cục bộ cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và ứng dụng lâm sàng của tính chọn lọc trên mô ở các sulfonylurea

Thiếu máu cục bộ cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và ứng dụng lâm sàng của tính chọn lọc trên mô ở các sulfonylurea

THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM Ở BỆNH

NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA TÍNH

CHỌN LỌC TRÊN MÔ Ở CÁC

SULFONYLUREA

PGS.TS ĐẶNG VẠN PHƯỚC

ĐẠI HỌC Y – DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

DIAMICRON MR

I Vai trò của kênh K + - ATP: trong

cơ chế tự bảo vệ cơ tim với tổn thương do thiếu máu cục bộ và tai

tươi máu – cơ tim thích nghi trước (Preconditioning)

I Vai trò của kênh K + - ATP: trong

cơ chế tự bảo vệ cơ tim với tổn thương do thiếu máu cục bộ và tai

tươi máu – cơ tim thích nghi trước (Preconditioning)

II Vai trò của kênh K + - ATP trong cơ

chế tiết insulin.

Các đặc tính dược lý học của các thuốc điều trị đái tháo đường

nhóm sulfonylurea

DIAMICRON MR

Initial state:

pump open to insideInitial state:

pump open to inside

1

3 Na + are taken from inside

1

3 Na + are taken from inside

pho-α subunits

2

ATP phorylates

pho-α subunits

ADP ATP

phosphorylation expels

3 Na + to outside

3

A conformation change following

phosphorylation expels

3 Na + to outside

Pump open to outside, ready to start second half of cycle

Pump open to outside, ready to start second half of cycle

through several conformational states during its cycle of

transporting 3 Na+ out and 2 K+ into the cell.

DIAMICRON MR

Source : L.H.Opie, 1997.

DIAMICRON MR

THIẾU MÁU CỤC BỘ TỔN THƯƠNG HỒI PHỤC

TỔN THƯƠNG KHÔNG HỒI PHỤC

CHẾT TẾ BÀO

FUNCTIONAL RECOVERY

DELAYED (STUNNING)DELAYED

(STUNNING) (HIBERNATION) (HIBERNATION)PERSISTENT PERSISTENT IMMEDIATE

- ACUTE ISCHAEMIA HYPOPERFUSION VIABILITY

- THROMBOLYSIS

- INFARCTION SURGERY

- THROMBOLYSIS

- INFARCTION SURGERY

DIAMICRON MR

CƠ TIM CHOÁNG VÁNG

ĐỊNH NGHĨA:

“RỐI LOẠN CHỨC NĂNG SAU THIẾU MÁU

(Postischemic Dysfunction) hay CƠ TIM CHOÁNG VÁNG ( Myocardial Stunning) là rối loạn chức năng

cơ học của cơ tim tồn tại sau khi tái tưới máu

(Reperfusion) Mặc dù không có tổn thương không

phục hồi và mặc dù lưu lượng dòng máu động

mạch vành đã khôi phục lại bình thường hoặc gần

bình thường.

Tài liệu: Bolli R Mechanism of Myocardial “Stunning Circulation 1990: 82 - 723-738

DIAMICRON MR

Wall motion abnormality Clamp

Wall motion abnormality during

occlusion Coronary occlusion

Coronary reperfusion

Return of function

Persistent wall motion abnormality (despite reperfusion and viable myocytes

Gradual return of function (hours to days) Source : Am.J.Med.86(Suppl.1A):14, 1986.

DIAMICRON MR

Stunning

15min 1h 3h 24h 72h 5min 30min 2h 4h 48h 1w

DIAMICRON MR

CÁC CƠ CHẾ GÂY RA CƠ TIM CHOÁNG VÁNG

HỢP LÝ NHẤT

1 GIẢ THUYẾT GỐC TỰ DO: Sự hình thành các gốc

tự do có nguồn gốc từ oxygen.

2 GIẢ THUYẾT CALCIUM:

a Mất sự kết hợp kích thích - co bóp do rối loạn chức năng Sarcoplasmic Reticilum.

b Quá tải Calcium

c Giảm đáp ứng của sợi cơ tim đối với Calcium

DIAMICRON MR

Uncoupling of glucose

metabolism due

to ischaemia

Calcium overload upon reperfusion

DIAMICRON MR

Source : Am.J.Physiol 268:H100-H111, 1995.

DIAMICRON MR

Source : L.H.Opie, 1997.

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ

TIM NGỦ ĐÔNG (Hibernating Myocardium)

- 1980: Dưạ vào quan sát bệnh nhân sau mổ bắc cầu ĐMV

- 1984: Đặt từ: “Hibenating Myocardium”

- 1986: Braun Wald & Rutherford ủng hộ

Tài liệu: Rahimtoola: Dialogues in Cardiovascular Medicine, Vol.2, No.2, p.59-61

DIAMICRON MR

CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA CƠ TIM CHOÁNG VÁNG,

NGỦ ĐÔNG VÀ THIẾU MÁU

ISCHEMIA Chức năng co bóp

Lưu lượng mạch vành

Thời gian

Khả năng hồi phục

Chuyển hóa năng

lượng của cơ tim

Giảm Bình thường /cao Vài giờ – ngày Hoàn toàn

Bình thường

Giảm Giảm vừa phải Vài ngày – tháng

Hoàn toàn nếu lưu lượng được khôi phục

Giảm

Giảm Giảm nặng Vài phút – giờ

Nhồi máu nếu thiếu máu tồn tại

Giảm nặng

DIAMICRON MR

Cải thiện chức năng cơ tim sau phẫu thuật bắc cầu ĐMV ở

bệnh nhân con đau thắt ngực ổn định

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI

CƠ TIM NGỦ ĐÔNG

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

LỊCH SỬ :

Mô tả lần đầu bởi Murry và c/s* 1986

Thực nghiệm trên chó: làm nghẽn ĐMV trong 40 phút Nhómcó từng đợt nghẽn 5 phút tái tưới máu -> vùng nhồi máu nhỏhơn

Thực nghiệm ở chuột, thỏ, heo, tế bào cơ tim người: kết qủa

tương tự **

Tài liệu: * Murry CE et al Circulation 1986 ; 74: 1124 – 1136

** Ikonomidis JS et al Am J Physiol 1997; 272 (3, pt 2) : H1220-H1230

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

Nghiên cứu mở đầu của Murry và cộng sự

Tài liệu: * Murry CE et al Circulation 1986 ; 74: 1124 – 1136

** Ikonomidis JS et al Am J Physiol 1997; 272 (3, pt 2) : H1220-H1230

Control Preconditioned

40 min

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

Thích nghi trước: Từ thực nghiệm đến áp dụng trên BN

Repeat ischemia (prolonged)

REPEAT

expected infract

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚCHAI HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI TRƯỚC

- Thích nghi trước “cổ điển” hay “sớm” ( Classic or early preconditioning)

- Thích nghi trước ở cửa sổ thứ 2

( Second Window of preconditioning - SWOP)

Tài liệu: Downey & Cohen: Diagues in Cardiovascular Medicine Vol 12 No.4 1997, p.181

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

CƠ CHẾ HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI TRƯỚC Ở NGƯỜI

Yellon và c/s* :

Sinh thiết vách trước thất trái khi mổ bắc cầu ĐMV

Tìm được thích nghi trước bằng 2 đợt thiếu máu kéo dài 3 phútcách 2 phút (kẹp ĐMC)

Cả 2 nhóm điều có thiếu máu chung kéo dài 10 phút

Kq: lượng ATP ở cơ tim nhóm có thích nghi trước cao hơn nhómchứng (P<0.05)

Tài liệu: Yellon DM at al Lancet 1993; 342: 276 - 277

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI TRƯỚC CÓ GIẢM TỬ VONG Ở NGƯỜI ?

Kloner và c/s: Khảo sát n/c TIMI

(Thrombolysis in Myocardial Infarction)

Nhóm bệnh nhân có một hay nhiều CĐTN trước NMCT có tầnsuất tử vong trong bệnh viện và suy tim ít hơn nhóm không cóCĐTN

Tài liệu: Kloner RA et al Circulation 1995: 91 : 37-45

Protection against repeat ischemia

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

CÁC GIẢ THUYẾT CẮT NGHĨA THÍCH NGHI TRƯỚC:

Phosphorylation and synthesis

Heat shock pro other

?

DIAMICRON MR

Source : L.H.Opie, 1997.

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

CÓ THỂ TẠO THÍCH NGHI TRƯỚC BẰNG THUỐC ?

Thuốc cần có tác dụng :

Kích thích thụ thể Adenosine A1 hoặc

Mở kênh Kali nhạy cảm ATP

Nhóm bệnh nnân cần sử dụng :

Bệnh nhân cần mổ bắc cầu ĐMV Bệnh nhân CDTN không ổn định

Tài liệu: Yellon DM et al Dialogues in Cardiovascular Medicine Vol 2 N.4, 1997, p.210

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

DƯỢC CHẤT TẠO THÍCH NGHI TRƯỚC (1)

Chất tác động thụ thể Adenosine A1 (Adenosine A1 receptor agonists): Thực nghiệm của Dana A và c/s* trên thỏ

Chất tăng tổn hợp Adenosine

- Draflazine (R 75231)**

- Acadesine ***

- Ức chế men chuyển ****(qua sự tăng hoạt bradykinis)

* Dana A et al J Mol Cell Cardiol 1997: 29 : A 67

** Itoya M et al Circulation 1992 : 86 (SuppI I): 1-125

*** Mangano DT JAMA 1997 ; 227 : 325 – 332

**** Morris SD et al, J Am Coll Cardiol 1997; 29 : 1599 - 1606

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

DƯỢC CHẤT TẠO THÍCH NGHI TRƯỚC (2)

Thuốc tăng hoạt hoá Protein Kinase C (PKC) : chưa có

Thuốc ức chế c GMP phosphodiesterase (do đó tăng hoạt c GMP -> Giảm Ca++ vào tế bào ) : Zaprinast *

Thuốc mở kênh Kali ** : Nicorandil

* Parratt JR Trends Pharmacol Sci, 1994 ; 15 : 19 – 25

** Hearse DJ Cardiovasc Res, 1995 ; 30 : 1 -17

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:

CƠ TIM NGỦ ĐÔNG VÀ CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

KẾT LUẬN

Hiện tượng cơ tim thích nghi trước chứng tỏ có thể bảo vệ

cơ tim chống với thiếu máu cục bộ

Ngoài thực nghiệm ở động vật, n/c lâm sàng đã chứng tỏ

có hiện tượng thích nghi trước ở người

Đã có một số dược chất đang nghiên cứu tạo hiện tượng

thích nghi trước sớm hay “cổ điển”

Monophosphoryl Lipid A (MLA) là dược chất đang được

nghiên cứu tạo thích nghi trước của sổ thứ 2

DIAMICRON MR

I Vai trò của kênh K + - ATP: trong

cơ chế tự bảo vệ cơ tim với tổn thương do thiếu máu cục bộ và tai

tươi máu – cơ tim thích nghi trước (Preconditioning)

II Vai trò của kênh K + - ATP trong cơ

chế tiết insulin.

Các đặc tính dược lý học của các thuốc điều trị đái tháo đường

nhóm sulfonylurea

trong cơ chế tiết insulin.

Các đặc tính dược lý học của các thuốc điều trị đái tháo

đường nhóm sulfonylurea

DIAMICRON MR

Source : L.H.Opie, 1997.

DIAMICRON MR

Quá trình chuyển hoá liên quan

đến sự tiết insulin

DIAMICRON MR

Quá trình chuyển hoá liên quan

đến sự tiết insulin

DIAMICRON MR

Quá trình chuyển hoá liên quan

đến sự tiết insulin

DIAMICRON MR

Quá trình chuyển hoá liên quan

đến sự tiết insulin

DIAMICRON MR

Quá trình chuyển hoá liên quan

đến sự tiết insulin

-40 mV Kênh Ca2+ hoạt động

theo điện thế mở

DIAMICRON MR

Kênh KATP được tìm thấy ở nhiều mô

khác nhau

Các nơron trung ương và ngoại biên Ty lạp thể

Chúng đóng vai trò quan trọng trong

điều kiện sinh lý lẫn sinh lý bệnh

Tiết insulin phụ thuộc glucose Mỏi cơ

Trương lực cơ trơn mạch máu Bảo vệ trong quá trình thiếu máu cục bộTính nhạy cảm với glucose của não Tiền thích nghi trong thiếu máu cục bộ

DIAMICRON MR

Sulfonylurea receptor subtypes

Kir6.2

S U R 1

S U R 1

K ir6 2

- SUR2A: cardiac, skeletal muscle

- SUR2B: smooth muscle

Kir6.2

Gribble FM Diabetes 1998

DIAMICRON MR

KATP channel roles and distribution

Pancreatic β-cells / SUR1

Cardiac muscle / SUR2A

Vascular smooth muscle

/ SUR2B

Physiological stimulus

Hyperglycemia Close channels

Insulin secretion

Shorten action potential Cardiac work Hypoxia

Hypoxia

6 8

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

C IC50 184 nM

Lawrence CL et al Diabetologia 2001

Native pancreatic β-cell

DIAMICRON MR

Diamicron MR

at native β-cell and cardiac channels

Maximum free concentration

Kir6.2/SUR1 β-cell type

0.2 0.4 0.6 0.8 1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

6 5 4

SUR1 SUR2A

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

-log10 {[Glimepiride] (M)}

5

.

DIAMICRON MR

DIAMICRON MR

Differential secretagogue selectivity

Glimepiride

Selectivity ratio Diamicron MR

Glibenclamide

Repaglinide

16 000

61.8

<1

Cardiac EC50 Selectivity ratio:

Pancreatic EC50 Ashcroft FM Diabetologia 1999; Gribble FM Diabetes 1998; Song DK J Pharmacol 2001

DIAMICRON MR

Gliclazide chẹn những kênh có

chứa SUR1 với ái lực cao nhưng

không chẹn kênh có SUR2A

(SUR1 chứ không phải SUR2A có

vị trí gắn kết với ái lực cao cho

gliclazide)

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

DIAMICRON MR

Glibenclamide chẹn cả 2 loại kênh có

chứa SUR1 hay SUR2A với ái lực cao

(cả hai SUR1 và SUR2A đều có vị trí

gắn kết với ái lực cao cho

glibenclamide)

Ngược lại, gliclazide chỉ chẹn với ái lực cao trên kênh

có chứa SUR1 (tiểu đơn vị của tế bào β )

DIAMICRON MR

Tốc độ đảo ngược được

của sự chẹn kênh Kir6.2/SUR1 khác nhau

với các loại sulphonylurea khác nhau

Benzamido-like group

N O

O O

N H

N H

S

H3C

O O O

N H

N H

S

H3C

O O O

N H

N H

S O

N H OCH3

Cl

O O O

N H

N H

S O

N H OCH3

Kir 6.2

Kir 6.2

DIAMICRON MR

Nhóm Sulphonylurea (eg gliclazide)

Nhóm Sulphonylurea và benzamido (eg glibenclamide)

Tốc độ đảo ngược của glibenclamide thấp là do nó tương tác bằng cả

2 phần của phân tử

Kir 6.2

Kir 6.2

Kir 6.2

Kir 6.2 B

B

B

DIAMICRON MR

Sulfonylurea/nicorandil interactions

0 2

4 3

1

6 5

OPEN

CLOSED Diamicron MR Glibenclamide Glimepiride

NS

Nicorandil Sulfonylurea

DIAMICRON MR

KẾT LUẬN

định trong cơ chế tự bảo vệ của cơ tim chống lại các tổn thương do thiếu máu cục bộ và tái tưới máu.

các thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea

điểm khác nhau giữa các hoạt chất trong nhóm.

3 Điều này giúp thêm thông tin cho các thầy thuốc trên

lựa chọn các thuốc điều trị đái tháo đường, đặc biệt

trên nhóm bệnh nhân có phối hợp với bệnh cơ tim

thiếu máu cục bộ.