nghien cứu sự thay đổi nồng độ homocysteine máu tren bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có biến chứng sớm ỏ thận

LƯƠNG HỮU DŨNGNGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINE MÁU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ BIẾN CHỨNG SỚM Ở THẬN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2015... LƯƠNG HỮU DŨNGNGHIÊN

LƯƠNG HỮU DŨNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINE MÁU

TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

CÓ BIẾN CHỨNG SỚM Ở THẬN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2015

LƯƠNG HỮU DŨNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINE MÁU

TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Tác giả

Lương Hữu Dũng

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc!

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Sau đại

học Học viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình

học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn - Khoa Hóa Sinh đã tạo điều kiện

thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn Bệnh viện đa khoa tỉnh Sơn La đã tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS TS Phan Hải Nam là người thầy

đã tận tình trực tiếp giúp đỡ, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng đến các thầy trong hội đồng

chấm luận văn đã dành nhiều thời gian và công sức, giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự động viên, giúp đỡ vô tư, tận tình của

các anh chị đi trước, đồng nghiệp, bạn bè trong quá trình học tập.

Cuối cùng, tôi xin tỏ lòng biết ơn tới công ơn nuôi dạy của cha mẹ tôi,

sự quan tâm giúp đỡ, động viên của vợ, con trai Hữu Phong, anh, chị, em và bạn bè thân thiết để tôi có được ngày hôm nay.

Hà Nội, tháng 09 năm 2015

Lương Hữu Dũng

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

Danh mục sơ đồ

LỜI CAM ĐOAN 3

MỤC LỤC 5

DANH MỤC BIỂU ĐỒ 17

DANH MỤC HÌNH 18

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN 3

Chương 2 24

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

Chương 3 41

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

Chương 4 58

BÀN LUẬN 58

KẾT LUẬN 77

KIẾN NGHỊ 79

1 Bệnh viện Nội tiết Trung Ương (2012), "Báo cáo kết quả sơ bộ hoạt động điều tra lập bản đồ dịch tễ học bệnh đái tháo đường toàn quốc", tr 29 trang 80

đoạn cuối lọc màng bụng", Y học thực hành 805 80

3 Đặng Anh Đào (2008), "Nghiên cứu nồng độ homocysteine máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ", Luận văn Thạc sỹ y học Đại học Y khoa Huế 80

4 Nguyễn Đức Hoàng (2007), "Nghiên cứu yếu tố nguy cơ homocysteine máu ở bệnh nhân tai biến mạch não", Luận án tiến sỹ y học Trường Đại học Y Khoa Huế 80

5 Nguyễn Thị Hương (2006), "Xác định nồng độ homocysteine trong huyết thanh bệnh nhân tăng huyết áp", Luận văn dược sỹ chuyên khoa cấp 2 Học Viện Quân Y 80

6 Hà Hoàng Kiệm (2010), "Thận học lâm sàng", Nhà xuất bản Y học, tr 470-478 80

7 Hội tim mạch học Việt Nam (2008), "Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu", khuyến cáo 2008 về các bệnh lý tim mạch và

chuyển hóa Nhà xuất bản Y học tr 14-18 80

8 Phạm Thúy Ngà và Nguyễn Tất Thắng (2012), "Nồng độ Homocysteine

và acid folic huyết tương ở bệnh nhân vảy nến mảng tại Bệnh viện Da Liễu TP Hồ Chí Minh", Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh 16(1),

tr 275 - 283 80

9 Nguyễn Hữu Quốc Nguyên (2011), "Nghiên cứu nồng độ homocysteine

và CRP ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện lần đầu", Khoa Học - Công nghệ 81(5), tr 175-184 80

10 Cao Phi Phong (2005), "Mối quan hệ giữa tăng Homocysteine huyết tương và nhồi máu não", Y học thành phố Hồ Chí Minh 9(1) 81

11 Đỗ Trung Quân (2006), "Biến chứng bệnh đái tháo đường và điều trị", Nhà xuất bản Y học, tr 112-140 81

13 Nguyễn Văn Tuấn (2015), "Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ

homocysteine trên bệnh nhân đột quỵ, nhồi máu não", Y học Quân sự 304(1), tr 41-45 81

14 Đỗ Gia Tuyển (2012), "Tăng homocystein huyết thanh liên quan với

xơ vữa động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn ", Tạp chí Y học Việt Nam 1, tr 14-20 81

15 Dương Thị Tuyết và Nguyễn Thị Kim Thủy (2011), "Nghiên cứu nồng

độ homocysteine huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2", Y học thực hành 773(7), tr 2-4 81

16 Nguyễn Thanh Thủy, Đỗ Trung Quân và Nguyễn Thị Oanh (2013),

"Liên quan giữa nồng độ Homocystein máu và một số chỉ số cận lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 ", Tạp chí Y học thực hành 1, tr 42-46 81

17 Phạm Văn Trân, Nguyễn Văn Tuấn và Nguyễn Minh Hiện (2015),

"Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Homocysteine huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cắt lớp vi tính sọ não của đột quỵ nhồi máu não trên bệnh nhân lều giai đoạn cấp", Y học quân sự 1, tr 91-97 81

18 Phạm Toàn Trung và Hoàng Trung Vinh (2014), "Mối liên quan giữa biến đổi nồng độ Homocysteine máu với một số chỉ số ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2", Hội nghị khoa học về nội tiết - chuyển hóa lần thứ 7(66-67) 81

19 Z Cao và M E Cooper (2011), "Pathogenesis of diabetic

nephropathy", J Diabetes Investig 2(4), tr 243-7 82

20 L Guariguata (2013), "Contribute data to the 6th edition of the IDF Diabetes Atlas", Diabetes Res Clin Pract 100(2), tr 280-1 82

103(2), tr 137-49 82

22 H Kumakura và các cộng sự (2015), "High-sensitivity C-reactive Protein, Lipoprotein(a) and Homocysteine are Risk Factors for Coronary Artery Disease in Japanese Patients with Peripheral Arterial Disease", J Atheroscler Thromb 22(4), tr 344-54 82

23 M Laakso (2010), "Cardiovascular disease in type 2 diabetes from population to man to mechanisms: the Kelly West Award Lecture 2008", Diabetes Care 33(2), tr 442-9 82

24 S Poloni và các cộng sự (2014), "Body composition in patients with classical homocystinuria: body mass relates to homocysteine and choline metabolism", Gene 546(2), tr 443-7 82

25 Enola P Wijekoon et al (2006), "Homocysteine Metabolism ",

Biochemistry of Atherosclerosis(15), tr 329-355 82

26 Alev Erou Altova và Han Yeetkin (2002), "Homocysteine and

Atherosclerosis", Turkish Jounal of Endocrinology and Metabolism 6(234-239) 82

27 Western Pacific Region (IDF-WPR) Asia-Pacific Type 2 diabetes Policy Group and International Diabetes Federation (2012), "Type 2 Diabetes: Practical Targets and Treatment (IDI)", tr 2002 82

28 American Diabetes Association (2015), "Standard of Medical Cares in Diabetes 2015", Diabetes care 38 (Sup.1)(S7-S70) 82

29 Yana Bocheva, Rumyana Pateva và Rumyana Ilieva (2013), "Serum homocysteine and High-sensitive C-reactive protein levels and

cardiovascular disease patients diabetes mellitus type 2", Scripta

Scientifica Medica 45(1), tr 58-61 83

32 Thomas Brander et al Gudrun Boysen (2003), "Homocysteine and Risk of Recurrent Stroke", Stroke 34(5), tr 1258 - 61 83

33 K.M.D.S Panag Heen Singla, Anil Batta and Gitanjali Goyal (2014),

"Comparison of homocysteine levels and deranged lipid profile as a predictor of microalbuminuria in Type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy", International Journal of Biomedical Research 05(07), tr

450 - 454 83

34 Hafez Heydari-Zarnagh, Amireh Nejat-Shookohi và Abdolreza

Nourozi3 (2014), "Effect of Glycemic Control on Homocysteine Levels in Type 2 Diabetic Patients without Cardiovascular Disease", Zahedan J Res Med Sci 16(1), tr 23-27 83

35 Ozben O Isiklar (2012), "Do cardiac risk factors affect the

homocysteine and asymmetric dimethylarginine relationship in patients with coronary artery diseases?", Clinical Biochemistry 45, tr 1325–1330 .83

36 Kam S Woo và các cộng sự (1999), "Folic Acid Improves Arterial Endothelial Function in Adults With Hyperhomocystinemia" 34(7) 83

37 JIN L và R.B.CALDWELL (2007), "Homocysteine induces

endothelial dysfuntion via inhibition of arginin transport", journal of physiology and pharmacology 58(2), tr 191-206 83

38 Nicole A Hawthorne et al Mary Ann Johnson ( 2003;),

"Hyperhomocysteinemia and vitamin B-12 deficiency in elderly using Title IIIc nutrition services.", Am J Clin Nutr 77(1), tr 211–20 84

and atheroscleropathy: The pleiotropic effects of folate

supplementation", Nutrition Journal 3 84

40 Salvatore Condello Nadia Ferlazzo (2008), "NF-kappaB activation is associated with homocysteine induced injury in Neuro2a cells", BMC Neuroscience 9(62) 84

41 Wilfred A Nix, Rudolf Zirwes và Volkhard Bangert (2015), "Vitamin

B status in patients with type 2 diabetes mellitus with and without

incipient nephropathy", diabetes research chand clinical practice 1 (07),

tr 157 - 165 84

42 Bilgin Ozmen (2002), "Association Between Homocysteine and Renal Function in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus", Annals of Clinical & Laboratory Science 32(3) 84

43 H.J Blom P Frosst, R Milos et al (1995), "A candidate genetic risk factor for vascular disease: A common mutation in

methylenetetrahydrofolate", Published in Nature Genetics 10, tr 111-13 .84

44 Palanisamy Pasupathi, Jawahar Farook và Palanisamy Chinnaswamy (2010), "oxidant antioxidant status high sensitive c reactive protein and homocysteine levels in type 2 diabetic patients with and without

microalbuminuria ", international Journal of Biological & Medical

Research 1(3), tr 04-08 84

45 Irwin H Rosenberg Paul F Jacques, Gail Rogers et al (1999), "Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey 1-4", Am J Clin Nutr 1999 69(3), tr 482–9 84

C677T transition in the methylenetetrahydrofolate reductase gene", American Society for Nutritional Sciences 132, tr 283-8 85

47 Swati R.kaktikar (2012), "A cross sectional study of the association of serum homocysteine levels in nephropathy and retinopathy in type 2 diabetes mellitus ", tr 6-8 85

48 Reshmi Raju và các cộng sự (2010), "Hyperhomocysteinemia As A Risk Factor For Atherosclerosis In Chronic Kidney Disease",

International Journal of Basic and Applied Physiology 2(1), tr 150-156 .85

49 Nader Nouri Majalan Sarasadat Moghadasimousavi (2012),

"Relationship between Serum Homocysteine and Other Parameters in Overt Diabetic Nephropathy", Iranian Journal of Diabetes and obesity 4(1), tr 15-18 85

50 Armando D'Angelo and Jacob Selhub (1997), "Homocysteine and Thrombotic Disease", blood 90(1), tr 1-11 85

51 Stephen Ciment Shu Meng, Michael Jan, Tran Tran, Hung Pham et

al (2013), "Homocysteine induces inflammatory transcriptional signaling

in monocytes", Bioscience 18, tr 685-695 85

52 Estimates of Diabetes and Its Burden in the và United States (2014),

"National Diabetes Statistics Report", tr 6 85

53 World Health Organization Expert Consultation (2004),

"Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies", Lancet 363(9403), tr 157-63 85

D1 expression", J Cell Physiol 226(4), tr 1017-26 85

55 E H Cho và các cộng sự (2010), "Homocysteine as a risk factor for development of microalbuminuria in type 2 diabetes", Korean Diabetes

J 34(3), tr 200-6 86

56 A V Chobanian và các cộng sự (2003), "Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and

Treatment of High Blood Pressure", Hypertension 42(6), tr 1206-52 86

57 Suwipar Deebukkhum và các cộng sự (2012), "Estimated Creatinine Clearance, Homocysteine and High Sensitivity-C-Reactive Protein Levels Determination for Early Prediction of Nephropathy and Atherosclerosis Risk In Type 2 Diabetic Patients", Indian Journal of Clinical

Biochemistry 27(3), tr 239-245 86

58 M O Ebesunun và E O Obajobi (2012), "Elevated plasma

homocysteine in type 2 diabetes mellitus: a risk factor for cardiovascular diseases", Pan Afr Med J 12(48), tr 24 86

59 P Fotiou và các cộng sự (2014), "Vitamin status as a determinant of serum homocysteine concentration in type 2 diabetic retinopathy", J Diabetes Res 807209(10), tr 10 86

60 E K Hoogeveen và các cộng sự (2000), "Hyperhomocysteinemia Increases Risk of Death, Especially in Type 2 Diabetes : 5-Year Follow-

Up of the Hoorn Study", Circulation 101(13), tr 1506-1511 86

61 A J Ingram và các cộng sự (2004), "Activation of mesangial cell MAPK in response to homocysteine", Kidney Int 66(2), tr 733-45 86

62 P F Jacques và các cộng sự (2001), "Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort", Am J Clin Nutr 73(3), tr 613-21 86

64 E M Lakryc và các cộng sự (2015), "What is the influence of

hormone therapy on homocysteine and crp levels in postmenopausal women?", Clinics 70(2), tr 107-13 87

65 S R Lentz (2005), "Mechanisms of homocysteine-induced

atherothrombosis", J Thromb Haemost 3(8), tr 1646-54 87

66 A S Levey và các cộng sự (2009), "A new equation to estimate

glomerular filtration rate", Ann Intern Med 150(9), tr 604-12 87

67 J Li và các cộng sự (2014), "Homocysteine is linked to macular

edema in type 2 diabetes", Curr Eye Res 39(7), tr 730-5 87

68 Jianbo Li và các cộng sự (2012), "Relation of homocysteine to early nephropathy in patients with Type 2 diabetes", Clinical Nephrology 77(04), tr 305-310 87

69 N P Mahalle và các cộng sự (2013), "Differences in traditional and non-traditional risk factors with special reference to nutritional factors in patients with coronary artery disease with or without diabetes mellitus", Indian J Endocrinol Metab 17(5), tr 844-50 87

70 S Mao và các cộng sự (2014), "Association between homocysteine status and the risk of nephropathy in type 2 diabetes mellitus", Clin

73 R Ross (1999), "Atherosclerosis an inflammatory disease", N Engl J Med 340(2), tr 115-26 87

74 J Selhub (1999), "Homocysteine metabolism", Annu Rev Nutr 19, tr 217-46 88

75 Satyendra Kumar Sonkar và các cộng sự (2013), "Plasma

Homocysteine level and its clinical correlation with type 2 diabetes

mellitus and its complications", International Journal of Diabetes in Developing Countries 34(1), tr 3-6 88

76 K L Tucker và các cộng sự (1996), "Dietary intake pattern relates to plasma folate and homocysteine concentrations in the Framingham Heart Study", J Nutr 126(12), tr 3025-31 88

77 C van Guldener, F Stam và C D Stehouwer (2001), "Homocysteine metabolism in renal failure", Kidney Int Suppl 78(7), tr S234-7 88

78 A Vaya và các cộng sự (2012), "Homocysteine levels in morbidly obese patients: its association with waist circumference and insulin

resistance", Clin Hemorheol Microcirc 52(1), tr 49-56 88

79 T Wang và các cộng sự (2013), "Diagnostic value of the combined measurement of serum hcy, serum cys C, and urinary microalbumin in type 2 diabetes mellitus with early complicating diabetic nephropathy", ISRN Endocrinol 18(407452) 88

80 S Wild và các cộng sự (2004), "Global prevalence of diabetes:

estimates for the year 2000 and projections for 2030", Diabetes care 27(5), tr 1047-53 88

81 F Yi và các cộng sự (2007), "Podocyte injury and glomerulosclerosis

in hyperhomocysteinemic rats", Am J Nephrol 27(3), tr 262-8 88 88

Bảng 1.1 Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu 10

Bảng 2.1 Phân độ huyết áp theo JNC VII 36

Bảng 2.2 Phân chia giai đoạn suy thận mạn dựa vào GFR theo KDOQI 37

Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới 41

Bảng 3.2 Phân bố đối tượng theo nhóm tuổi 42

Bảng 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo BMI của BN ĐTĐ týp 2 42

Bảng 3.4 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường týp 2 44

Bảng 3.5 So sánh giá trị trung bình một số chỉ số xét nghiệm máu giữa 2 nhóm bệnh nhân 45

Bảng 3.6 So sánh tỷ lệ tăng huyết áp, rối loạn lipid máu giữa 2 nhóm 45

Bảng 3.7 Đặc điểm kiểm soát glucose ở BN ĐTĐ Týp 2 46

Bảng 3.8 Đặc điểm mức kiểm soát HbA1c ở BN ĐTĐ týp 2 46

Bảng 3.9 So sánh nồng độ trung bình homocysteine máu giữa 3 nhóm ở đối tượng nghiên cứu .48

Bảng 3.10 So sánh tỉ lệ tăng homocysteine máu ở nhóm tổn thương thận với nhóm chứng bệnh (giá trị tham chiếu là ± 2SD của nhóm chứng khỏe mạnh) 48

Bảng 3.11 Mối liên quan nồng độ homocysteine máu với giới ở BN ĐTĐ .50 Bảng 3.12 Mối liên quan nồng độ homocysteine máu với nhóm tuổi ở BN ĐTĐ 50

Bảng 3.13 Nồng độ homocysteine theo BMI, thời gian phát hiện bệnh 51

Bảng 3.14 Nồng độ Homocysteine máu theo mức kiểm soát đường máu, HbA1C 51

Bảng 3.15 Liên quan nồng độ homocysteine với RLLM, THA ở BN ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận 52

Bảng 3.16 Tương quan nồng độ Hcy máu với tuổi, giới 53

Bảng 3.17 Tương quan nồng độ Hcy máu với nồng độ ure máu, creatinin máu, e GFR, microalbumin niệu 54

Biểu đồ Tên Biểu đồ Trang

Biểu đồ 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới 41

Biểu đồ 3.2 Phân bố nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 42

Biểu đồ 3.3 Phân bố BMI của BN ĐTĐ týp 2 43

Biểu đồ 3.4 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo thời gian bị bệnh (năm) 44

Biểu đồ 3.5 Phân bố tỷ lệ tăng HA ở BN ĐTĐ týp 2 46

Nhận xét: 46

+ Chỉ có 18,2 % số BN ở nhóm tổn thương thận và 22,6% ở nhóm chứng bệnh kiểm soát được glucose máu 46

+ Có tới 81,2% số BN nhóm tổn thương thận và 77,4% ở nhóm chứng bệnh không kiểm soát được glucose máu 46

+ Tỷ lệ BN có glucose máu đói ở mức kém ở nhóm tổn thương thận cao hơn nhóm nhóm chứng bệnh .46

+ Tỷ lệ BN trong từng nhóm theo các mức khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) 46

Biểu đồ 3.6 Phân bố kiểm soát HbA1C ở nhóm BN ĐTĐ 47

Biểu đồ 3.7 Nồng độ homocysteine đối tượng nghiên cứu 48

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ tăng Hcy ở BN ĐTĐ týp 2 tại điểm cắt (± 2SD) 49

Biểu đồ 3.9 Phân bố nồng độ Hcy máu và BMI 51

Biểu đồ 3.10 Liên quan nồng độ Hcy với mức kiểm soát HbA1c 52

Biểu đồ 3.11 Liên quan nồng độ Hcy với huyết áp 53

Biểu đồ 3.12 Tương quan nồng độ homocysteine máu với eGFR ở nhóm ĐTĐ có tổn thương thận .55

55

Biểu đồ 3.13 Tương quan nồng độ homocysteine với microalbumin niệu 55

56

Biểu đồ 3.14 Tương quan nồng độ Hcy máu với creatinin máu 56

Biểu đồ 3.15 Tương quan nồng độ homocysteine máu với triglycerid ở nhóm ĐTĐ có tổn thương thận .57

Hình Tên hình Trang

Hình 1.1 Tổn thương mô học ở bệnh thận do ĐTĐ 9

Hình 1.2 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong XVĐM 16

Hình 2.1 Hệ thống máy AU 400 của hãng Beckman Coulter 39

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang Sơ đồ 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 5

Sơ đồ 1.1 Chẩn đoán bệnh thận do ĐTĐ 9

Sơ đồ 1.3 Chuyển hóa Hcy .13

Sơ đồ 1.4 Cơ chế gây xơ vữa động mạch, huyết khối 17

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 là một bệnh nội tiết - chuyển hóa thường gặp, tỷ lệ mắc ĐTĐ ngày càng tăng Đái tháo đường là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 4 hoặc thứ 5 ở các nước phát triển Theo hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF) đái tháo đường týp 2 chiếm khoảng 90% trong tổng số người mắc ĐTĐ

Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đang dần trở thành đại dịch trên toàn thế giới nếu không có biện pháp ngăn ngừa hiệu quả Đái tháo đường thường gây

ra những biến chứng nặng nề ảnh hưởng đến tuổi thọ và đòi hỏi kinh phí điều trị cao trở thành gánh nặng kinh tế cho cá nhân, gia đình và xã hội, vì các hậu quả nặng nề của bệnh do được phát hiện và điều trị muộn

Biến chứng mạn tính xuất hiện trên nền xơ vữa động mạch, bao gồm biến chứng mạch máu nhỏ (tổn thương võng mạc, thận, thần kinh ngoại vi) và biến chứng mạch máu lớn (tổn thương động mạch vành, não, và động mạch ngoại vi) Biến chứng cơ quan đích là nguyên nhân gây tàn phế hoặc tử vong

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Phát hiện sớm các biến chứng và ngăn ngừa phát triển sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài tuổi thọ

Biến chứng thận (BCT) là một trong những biến chứng mạch máu nhỏ, xuất hiện sớm, tiến triển ngày càng nặng và là nguyên nhân hàng đầu của suy thận và cần phải lọc máu để duy trì sự sống tại các nước phát triển Tại

Mỹ năm 2011 có 228.942 người ở mọi lứa tuổi bị suy thận do ĐTĐ, là nguyên nhân chính chiếm 44% trường hợp suy thận được phát hiện mới

Sinh học phân tử, sinh học tế bào, các stress oxy hóa, các gốc tự do ngày càng được nghiên cứu nhiều hơn Từng bước khẳng định trong cơ chế sinh bệnh học của bệnh ĐTĐ Trong những năm gần đây nhiều tác giả đã chú

ý đến yếu tố nguy cơ độc lập xuất hiện sớm các biến chứng trên bệnh nhân

ĐTĐ týp 2, đó là Homocysteine (Hcy) Hcy được xem như là một axít amin xấu, được tạo thành từ quá trình khử nhóm methyl của axit amin methionin Homocysteine là yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành , liên quan chặt chẽ tới tiên lượng bệnh lý tim mạch ở ĐTĐ týp 2 , , kháng insulin , tăng nguy cơ xuất hiện và mức độ trầm trọng bệnh thận, , , bệnh lý võng mạc , , bệnh lý thần kinh do ĐTĐ Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tăng Homocysteine làm tăng nguy cơ xuất hiện và liên quan đến biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 , Tại Việt Nam có rất ít nghiên cứu về mối liên quan giữa Homocysteine với bệnh thận, đặc biệt là giai đoạn đầu của bệnh thận do ĐTĐ

Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi nồng

độ Homocystein máu trên bệnh nhân đái đường týp 2 có biến chứng sớm ở thận”:

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là:

biến chứng sớm ở thận.

2 Phân tích mối liên quan quan giữa nồng độ Homocystein với một số chỉ

số lâm sàng, cậm lâm sàng trên bệnh nhân đái đường týp 2 có biến chứng sớm ở thận.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Bệnh đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa và dịch tễ học bệnh đái tháo đường

Định nghĩa: Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh chuyển hóa với đặc trưng

tăng glucose máu do thiếu hụt về insulin, về tác động của insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ dẫn đến những tổn thương, rối loạn chức năng nhiều cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu

Dịch tễ học: Bệnh ĐTĐ là một trong những bệnh không lây nhiễm phổ

biến nhất hiện nay trên toàn cầu Theo báo cáo của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO), năm 1985 trên thế giới có 30 triệu người mắc bệnh ĐTĐ thì năm

1994 là 98,9 triệu người, năm 2000 là 171 triệu người, năm 2004 là 220 triệu người, dự báo đến năm 2030 có khoảng 366 triệu người bị ĐTĐ, chiếm khoảng 4,4% dân số thế giới

Theo số liệu của IDF, năm 1985 trên thế giới có 30 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, đến năm 1994 tăng lên 110 triệu người, năm 2000 là 151 triệu người, năm 2007 là 246 triệu người, năm 2010 là 285 triệu người, năm 2012

là 371 triệu người, năm 2014 là 387 triệu người Khoảng 80 – 90% số người

bị bệnh không được phát hiện ở các nước phát triển và ở các nước phát triển con số này là 30% IDF nhận định khoảng 50% số người có rối loạn dung nạp đường máu hoặc ĐTĐ chưa được chẩn đoán trong cộng đồng

Tại Việt Nam, tình hình mắc bệnh ĐTĐ có chiều hướng gia tăng nhanh chóng về tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ có khác nhau từng vùng Kết quả số liệu điều tra mới nhất của Bệnh viện Nội Tiết Trung Ương tiến hành năm 2012 tại 6 vùng trong cả nước, tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ ở Việt Nam hiện chiếm 5,7% dân số Tỷ lệ nữ giới mắc nhiều hơn nam giới gần 5% Tỷ lệ

người mắc bệnh ĐTĐ trong cộng đồng không được phát hiện là 63,6% Các chuyên gia cho rằng có gần 5 triệu người đang bị bệnh chưa được phát hiện

Kết quả điều tra cho thấy bệnh ĐTĐ đang gia tăng quá nhanh tại Việt Nam Tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng 200% trong khi đó WHO dự báo trên thế giới chỉ tăng 54% trong 20 năm Trong đó 75,5% số người được hỏi có kiến thức rất thấp về bệnh ĐTĐ

Bệnh ĐTĐ là bệnh nguy hiểm đe dọa đến tính mạng và gây ra nhiều biến chứng Theo IDF, bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4-5 ở các nước phát triển và được coi là một dịch ở nhiều nước đang phát triển, những nước mới công nghiệp hóa Những biến chứng của ĐTĐ thường rất phổ biến như bệnh mạch vành, các bệnh mạch máu ngoại vi, biến chứng mắt

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

Nhiều chuyên gia hàng đầu về ĐTĐ trên thế giới đều thống nhất nguyên nhân bệnh sinh ĐTĐ týp 2 là hậu quả của quá trình tác động qua lại phức tạp của sự kháng insulin và khiếm khuyết tiết insulin, không có sự huỷ hoại tế bào β miễn dịch, với sự tham gia của các yếu tố môi trường và yếu tố gien

- Rối loạn bài tiết insulin: ở người bình thường, khi glucose máu tăng

sẽ xuất hiện bài tiết insulin sớm và đủ để kiểm soát nồng độ glucose máu Đối với người bị ĐTĐ, bài tiết insulin với kích thích tăng glucose máu chậm hơn ( không có pha sớm, xuất hiện pha muộn)

- Kháng insulin: ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, insulin không có khả năng thực hiện những tác động của mình như người bình thường Khi tế bào beta không còn khả năng bài tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, glucose máu lúc đói sẽ tăng và xuất hiện đái tháo đường Kháng insulin chủ yếu là 2

cơ quan gan và cơ

- Sự đề kháng insulin: tăng sản xuất glucose ở gan, giảm thu nạp glucose ở ngoại vi, giảm thụ thể insulin ở các mô ngoại vi.

- Kháng insulin không chỉ đóng góp vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 mà còn là một trong những yếu tố gây tăng huyết áp

ở bệnh nhân ĐTĐ Kháng insulin gây tăng nồng độ insulin máu dẫn đến tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm gây tăng huyết áp

Giảm khối lượng tế bào β

Nhiễm độc tế bào β do tăng glucose

Amyloid đảo tụy

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

1.1.3 Biến chứng của bệnh đái tháo đường

Các biến chứng của BN ĐTĐ týp 2 có thể xuất hiện ngay khi mới chẩn đoán bởi vì bệnh thường không được chẩn đoán trong nhiểu năm đầu

do tăng glucose máu phát triển rất âm thầm và ít có triệu chứng điển hình của đái tháo đường

* Biến chứng cấp tính

- Nhiễm acid cetonic (nhiễm toan ceton).

- Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu.

- Tăng acid lactic.

- Hạ glucose máu.

- Thường gặp các biến chứng nhiễm trùng cấp tính như viêm phổi,

viêm đường tiết niệu, nhiễm trùng da

- Các biến chứng không phải mạch máu bao gồm:

+ Bệnh lý thần kinh tự động: Tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu và sinh dục, thần kinh vận mạch, hạ đường huyết không nhận biết

+ Bệnh lý thần kinh: Bệnh lý thần kinh xa gốc đối xứng do ĐTĐ, bệnh

lý thần kinh gốc đối xứng do ĐTĐ, bệnh lý thần kinh tại chỗ (tổn thương thần kinh sọ não, viêm đơn dây thần kinh, viêm đa dây thần kinh)

+ Biến chứng nhiễm trùng

+ Biến chứng bàn chân

1.1.4 Biến chứng thận do ĐTĐ

- Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường týp 2.

Sinh lý bệnh học tổn thương thận do ĐTĐ phức tạp, có sự tham gia của nhiều yếu tố, trong đó hai yếu tố quan trọng là tăng glucose máu mạn tính kết hợp với rối loạn huyết động học ở BN ĐTĐ týp 2 đóng vai trò chính gây ra các biến đổi cấu trúc thận, ngoài ra chịu ảnh hưởng mạnh bởi yếu tố gen

+ Cơ chế chuyển hóa: Protein đường hóa, sự cô lập các sản phẩm cuối cùng của sự đường hóa cấp cao, con đường aldose reductase, các thay đổi do

glucose trên những yếu tố tăng trưởng, điều chỉnh sự đáp ứng tăng sinh mô

sợ, chức năng của thị thể hormon vận mạch, sản phẩm oxy hóa và các yếu tố khác, tất cả góp phần gây tổn thương thận do tăng glucose máu

+ Cơ chế huyết động: Sự biến đổi do rối loạn chuyển hóa làm tổn thương các mao mạch cầu thận gây nên rối loạn huyết động tại đơn vị thận, làm tăng áp lực lọc ở mao mạch cầu thận, biến đổi diện tích và dầy màng lọc cầu thận, tăng kích thước các lỗ lọc trên màng lọc, dẫn tới sự biến đổi cấu trúc

và chức năng thận Sự xuất hiện albumin qua cầu thận hậu quả của sự tăng áp lực trong cầu thận, sự mất đi lớp diện tích âm ở màng nền cầu thận và tăng kích thước các lỗ lọc cầu thận Các kết quả thực nghiệm cho thấy rằng, chính tăng áp lực trong cầu thận là yếu tố gây tổn thương thận quan trọng nhất ở BN ĐTĐ

+ Yếu tố di truyền

Tổn thương thận không xuất hiện ở tất cả các BN ĐTĐ Có tỷ lệ xuất hiện bệnh thận đái tháo đường khác nhau trong những dân tộc khác nhau Biến chứng thận xuất hiện với tỷ lệ cao ở BN ĐTĐ có bố mẹ hoặc anh chị em ruột có bệnh thận do ĐTĐ, do đó yếu tố gen cũng được đề cập đến trong cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do ĐTĐ

- Các giai đoạn bệnh thận do đái tháo đường.

+ Giai đoạn sớm: Bệnh được chẩn đoán bằng xét nghiệm microalbumin niệu (ARC 30-300 µg/mg) Ở giai đoạn này bệnh có khả năng ngăn được tiến triển Thời gian từ khi xuất hiện mcroalbumin niệu đến protein niệu (> 300 mg/24h) là vài năm Tầm soát microalbumin niệu hàng năm nên được tiến hành đối với bệnh nhân ĐTĐ týp 2 kể từ khi được chẩn đoán và với ĐTĐ týp

1 là sau 5 năm ,

+ Giai đoạn tổn thương thận: Bệnh trở nên rõ rệt khi có protein niệu và hoặc creatinin máu tăng dần Khoảng 40% trường hợp BN ĐTĐ có biểu hiện

hội chứng thận hư (phù toàn thân, giảm albumin máu, protein niệu > 3,5 g/24h, THA và suy thận) Thời gian trung bình từ protein niệu đến bệnh thận giai đoạn cuối là 5 năm

+ Giai đoạn cuối: Với hội chứng ure tăng rõ, thiếu máu và phù, thường kèm theo nhiều biến chứng mạn tính khác (mắt, thần kinh, tim mạch), tiên lượng xấu và tử vong nếu không được lọc máu và ghép thận

Các biện pháp can thiệp đặc hiệu kèm theo khuyến cáo đã được chứng minh là giảm đáng kể tần suất xuất hiện albumin niệu vi thể (microalbumin – MAU) giảm thải albumin niệu và làm chậm tiến triển của bệnh thận do ĐTĐ bao gồm: kiểm soát tích cực đường máu, kiểm soát tốt huyết áp, kiểm soát tốt lipid

- Tổn thương giải phẫu bệnh của thận do đái tháo đường

Bệnh thận do ĐTĐ là bệnh lý vi mạch của thận đặc trưng bởi sự dày màng đáy mao mạch cầu thận, lắng đọng các glycoprotein ở trung mạc, các tổn thương giải phẫu bệnh cấu trúc thận ở BN ĐTĐ týp 2 bao gồm tổn thương

ở cầu thận, mạch máu và ống kẽ thận Ba thay đổi lớn về mô học cầu thận ở

BN ĐTĐ

Đầu tiên mở rộng các tế bào quanh mạch máu, gây ra bởi sự tăng đương huyết, có lẽ do tăng sản xuất protein lưới hoặc glycosyl hóa protein lưới

Thứ hai là sự dày lên màng đáy của cầu thận

Thứ ba là xơ cứng cầu thận do tăng huyết áp nội cầu thận (gây ra bởi sự giãn nở các mạch máu hướng tâm hoặc do thiếu máu cục bộ gây ra do sự hẹp các mạch máu cung cấp cho tiểu cầu thận

Hình 1.1 Tổn thương mô học ở bệnh thận do ĐTĐ

- Chẩn đoán bệnh thận do đái tháo đường

Xét nghiệm microalbumin niệu

Chẩn đoán + microalbumin niệu→ điều trị

Hai trong ba lần xét nghiệm dương tính

Sơ đồ 1.1 Chẩn đoán bệnh thận do ĐTĐ

Có 3 phương pháp xác định microalbumin niệu (lấy mẫu nước tiểu).

- Lấy mẫu nước tiểu đo tỷ lệ albumin/creatinin (thời điểm bất kỳ)

- Lấy nước tiểu 24h định lượng microalbumin niệu

- Lấy nước tiểu buổi sáng định lượng microalbumin niệu

Theo Liên đoàn thận học quốc tế (KDOQI) Hai trong số 3 lần xét ngiệm

microalbumin niệu dương tính trong thời gian 1 đến 3 tháng

Bảng 1.1 Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu

Giá trị Nước tiểu bất

µg/mg creatinin

Nước tiểu 24 giờ mg/24 giờ

Nước tiểu buổi sáng ( µg/phút )

Microalbumin 30 – 300

(3-30 mg/mmol)

30 – 300(3-30 mg/mmol)

20 – 200(2-20 mg/mmol)Marcroalbumin > 300 > 300 > 200

1.2 Tổng quan về homocysteine

1.2.1 Cấu trúc phân tử Homocysteine

Homocysteine (Hcy) là một amino acid có chứa nhóm sulfur trong cấu trúc phân tử Được tạo thành từ quá trình khử methyl của methionine, là chất trung gian trong quá trình chuyển hóa từ methionine đến cysteine Trong huyết thanh Hcy toàn phần gồm Hcy tự do và kết hợp , Tỷ lệ giữa các dạng như sau:

+ Homocysteine tự do: chiếm khoảng 1%

HOOC CH CH2 CH2 SH

NH2

+ Homocysteine kết hợp: 2 phân tử Hcy liên kết với nhau bởi cầu nối disulfua (Homocysteine – Homocysteine), chiếm 5-10%

1.2.2 Quá trình chuyển hóa của Homocysteine

Homocysteine chuyển hóa theo một trong con đường tái methyl hóa hoặc chuyển nhóm sulphur Trong chu trình tái methyl hóa, Hcy kết hợp với nhóm methyl từ N-5-methyltetrahydrofolate hoặc từ betaine để tạo thành methionine, phản ứng này do methionin synthase xúc tác Vitamin B12 là một đồng yếu tố quan trọng của methyonin synthase, acid folic có vai trò tạo thành tetrahydrofolate, còn enzym methionine synthase và N5, N10- methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) là chất xúc tác của chu trình tái methy hóa Khi methionine trong cơ thể tăng cao quá mức hoặc khi cơ thể cần tổng hợp cysteine, Hcy sẽ chuyển hóa theo con đường chuyển sulfur Trong quá trình này, Hcy kết hợp với seriene tạo thành cystathionine, phản ứng này do enzyme CBS xúc tác, và hoạt động của enzyme này phụ thuộc vitamin B6 Sau đó cystathionin bị phân hủy để tạo thành cystein Cystein tham gia vào quá trình tổng hợp glutathion hoặc chuyển hóa thành sulfat rồi được bài tiết qua nước tiểu

Sơ đồ 1.3 Chuyển hóa Hcy

1.2.3 Yếu tố gây tăng homocysteine máu

* Các yếu tố về sinh lý

Tuổi và giới có ảnh hưởng quan trọng đến nồng độ Hcy máu Trẻ em cả hai giới có nồng độ Hcy thấp và tương tự nhau (khoảng 5 µmol/l) Đến tuổi thiếu niên, trưởng thành nam tăng nhiều hơn nữ, tăng dần theo tuổi, tương quan thuận với nồng độ creaitin máu

* Yếu tố về lối sống

Stress, hút thuốc lá, uống nhiều rượu, uống cà phê có chứa cafein đều gắn liền với sự gia tăng nồng độ Hcy máu Việc tiêu thụ bia cũng làm giảm Hcy máu, có thể do trong bia có chứa folate

* Yếu tố di truyền

Sự thiếu hụt các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa Hcy (CBS, MTHFR, methyonin synthase, rối loạn chuyển hóa vitamin B12) gây gia tăng nồng độ Hcy máu, trong đó thiếu CBS chiếm tỷ lệ cao nhất Ngoài ra đột biến gen C667 cũng là một nguyên nhân thường gặp gây tăng Hcy trong dân số

* Thiếu hụt dinh dưỡng

Một sự thiếu hụt bất kỳ một enzym hoặc một đồng yếu tố liên quan đến quá trình trao đổi chất của Hcy đều có thể dẫn đến sự tích tụ Hcy huyết tương Folate và vitamin B12 thiếu hụt dẫn đến giảm quá trình methyl hóa của homocysteine đến methionin và làm tăng Hcy huyết tương được thấy ở bệnh nhân suy dinh dưỡng do thiếu vitamin B12 và Folate Vitamin B2 là một đồng yếu tố cho MTHFR và sự thiếu hụt vitamin B2 liên quan đến sự tăng Hcy huyết tương, đặc biệt ở những người có tình trạng folate thấp kết hợp với đồng hợp tử C667T đột biến

* Do thuốc

Các thuốc chống động kinh (phenytoin, phenobarbital, primidone, valproate), methotrexate, trimethoprim, thuốc lợi tiểu, thuốc ngừa thai đường uống chứa estrogen, metfomin…cũng làm tăng Hcy máu

* Các bệnh lý làm tăng homocysteine huyết tương

Suy thận, suy giáp, ĐTĐ Ngoài ra còn gặp trong bệnh bạch cầu cấp, ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư tụy, vẩy nến, đột quỵ , ,

1.2.4 Cơ chế gây xơ vữa mạch máu do tăng Homocysteine máu

Cơ chế ở mức độ phân tử gây tổn thương mạch máu do Hcy vẫn chưa được xác định đầy đủ mặc dù các tổn thương stress oxy hóa sinh ra do nồng

độ Hcy máu cao đã được đề cập

Các oxít nitơ của nitrogen được giải phóng từ lớp tế bào nội mạc mạch máu, có chức năng bảo vệ lớp tế bào nội mạc mạch máu chống lại các tác nhân bất lợi do Hcy, S-nitrosoHcy, ngoài ra còn nó ức chế sự hình thành peroxide hydrogen Khi Hcy máu tăng, cơ chế bảo vệ này bị phá vỡ, dẫn đến tổn thương nội mạc mạch máu Bởi vai trò của các hợp chất sulfate trong sự hình thành các đường amin cần thiết cho màng cơ bản của các mạch máu Nồng độ Hcy cao gây tổn thương mạch máu bởi các phản ứng oxy hóa Kết quả cuối cùng là sự kết hợp giữa phản ứng oxy hóa có hại và tình trạng không ổn định của các sợi collagen nội mạc mạch máu trong sự hình thành mảng xơ vữa ,

Cơ chế gây xơ vữa động mạch do tăng Hcy máu liên quan đến sự tạo thành sản phẩm có tính oxy hóa Trong máu, Hcy nhanh chóng tự oxy hóa khi Hcy tăng cao hình thành Hcy, cysteine-Hcy disulfide, sản sinh superoxide, hydrogen peroxide có tính oxy hóa cao và gây giảm hoạt tính superoxide dismutase, glutathion peroxidase tế bào (enzym tạo thành một phần “hàng rào” phòng thủ chống lại quá trình oxy hóa và giảm tổn thương do các gốc peroxide gây nên) Các sản phẩm có tính oxy hóa mạnh gây xơ vữa động mạch qua nhiều cơ chế: gây tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu, kích thích sự tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu, thúc đẩy peroxid hóa lipid và oxy hóa LDL-C Lentz và cs khi nghiên cứu trên động vật linh trưởng ghi nhận tình trạng tăng Hcy làm suy giảm chức năng điều hòa vận mạch và chức năng chống huyết khồi của nội mạc mạch máu ngoài cơ thể Kết quả nghiên cứu của Kam S Woo và cs nhận thấy khi tăng Hcy máu sẽ làm chức năng giãn mạch của nội mạc bị suy giảm Tăng Hcy máu gây xơ vữa động mạch qua cơ chế kích thích quá trình tăng sinh các tế bào cơ trơn

mạch máu Hcy làm bộc lộ chất nền dưới nội mạc mạch máu, gây ra hiện tượng hoạt hóa và ngưng tập tiểu cầu Nghiên cứu của Sun Meng và cộng sự chỉ ra rằng Hcy là một acid amin tiền viêm và gây ra các con đường tín hiệu gây viêm, đáng chú ý là Hcy là giảm sự biểu hiện của 2 gen kháng viêm PPARα và PPARɣ Hcy có khả năng hoạt hóa NF-Kb (yếu tố đóng vai trò trung gian truyền tín hiệu của quá trình viêm) kích thích sản sinh các cytokin, inteferon, các phần tử kết dính bạch cầu, chemokin gây viêm mạch và cuối cùng dẫn tới xơ vữa động mạch Hcy-thiolacton phản ứng mạnh với các sản phảm phẩm phụ oxy hóa của Hcy, thường là lipoprotin tỷ trọng thấp (LDL-C) tạo thành hỗn hợp thu hút màng nội mạc và kết hợp với tế bào bọt ở các mảng

xơ vữa mới sinh

Độ thấm sự di trú sự bám vào sự bám

Lớp nội mạc bạch cầu lớp nội mạc vào bạch cầu

Hình 1.2 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong XVĐM

Một trong những phát hiện quan trọng nhất đã được quan sát trong các nghiên cứu tăng Hcy trên thực nghiệm là làm suy yếu giãn mạch gián tiếp do oxit nitơ (NO) xuất phát từ lớp nội mạc mạch máu Oxít nitơ có tác dụng gây giãn mạch và khử hoạt tính gây hòa tan vòng guanyl trong cơ trơn mạch máu, kết quả tích tụ GMP vòng và giãn mạc NO tạo ra sự đồng dạng tổ chức nội mạc mạch máu do tổng hợp NO (eNOS), nó là yếu tố chính làm giãn nội mạc trong các mạch máu Khi thiếu Arginin, eNOS sự dụng các phân tử oxygen

làm chất nên thay thế, tạo thành các gốc superoxide Nghiên cứu của OZ ben O.Isiklar và CS chỉ ra rằng có mối tương quan thuận giữa Hcy với ADMA (Asymmetric Dimethylarginine - Dimethylarginine bất đối xứng), chất đối vận cạnh tranh với eNOS Dẫn đến hậu quả cuối cùng là gây huyết khối động mạch, xơ vữa động mạch

Homocysteine

Hcy-thiolacton NF-kB tự oxy hóa vận chuyển L- Arginin ADMA +LDL-C

Tế bào bọt Các dạng oxygen phản ứng eNOS

Phân tử kết dính phân tử oxygen

superoxide anion superoxide dismutase

+NO Tăng trưởng cơ trơn mạch máu

Lắng đọng thành mạch Hydrooxide anion Glutathion (-)

Peroxidase

Peroxynitrit Peroxid hóa lipid, oxy hóa LDL-C

Lipid Lipid peroxyl

Peroxylnitrit

Rối loạn chức năng nội mạc

Vữa xơ động mạch, huyết khối mạch máu

Sơ đồ 1.4 Cơ chế gây xơ vữa động mạch, huyết khối

* Cơ chế tăng homocysteine ở bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương thận.

Cơ chế tăng Homocysteine trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có biến chứng sớm ở thận rất phức tạp Cho dù 80% lượng Hcy lưu thông là dạng kết hợp, phần tự do còn lại được lọc ở cầu thận Sau khi được lọc ở cầu thận, Hcy gần

như được tái hấp thu hoàn toàn ở ống thận và thoái hóa ở mô thận bởi chu trình sulfur hay methy hóa Tăng Homocysteine máu mạn tính làm cho động mạch và các tiểu động mạch dày lên, làm tổn thương biểu mô kẽ và tế bào nội

mô Hcy gây kích hoạt MAP kinase và gây stress lưới nội chất trong tế bào nuôi cấy mesangial Sự đề kháng insulin là một giả thuyết cho sự tăng Hcy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Cơ chế đề xuất cho sự tăng Hcy là do giảm mức lọc cầu thận Ngoài ra sự gia tăng Hcy được xem là yếu tố gây tăng nguy cơ xuất hiện microalbumin niệu, chất chỉ điểm cho tổn thương thận giai đoạn sớm ở

BN ĐTĐ týp 2

1.3 Tình hình nghiên cứu homocysteine trong nước và thế giới

1.3.1 Một số nghiên cứu homocysteine trong cộng đồng

Nghiên cứu của và NHANES cho thấy rằng nồng độ Hcy máu tăng dần theo tuổi Nồng độ Hcy máu ở nam cao hơn ở nữ và tăng dần theo tuổi Nồng độ Hcy máu tăng dần theo tuổi xác định có ý nghĩa thống kê (< 0,001) cho cả nam

và nữ ngay sau khi hiệu chỉnh các nồng độ vitamin trong máu

Tucker và cs (1996) nhận thấy mối liên dịch tễ học giữa Hcy và vitamin

là vấn đề thời sự Phân tích dữ liệu Framingham Heart Study trên 885 đối tượng có độ tuổi từ 67 – 96 được phân nhóm tác giả nhận thấy nồng độ Hcy máu và folate máu trung bình ở đối tượng nam tương ứng là 13,2 µmol/l và 12,7 µmol/l, ở đối tượng nữ lần lượt là 12,1 µmol/l (p<0,05) và 16,3 µmol/l (p<0,05)

Jacques PF và CS (2001) nghiên cứu 1960 đối tượng tuổi từ 28 – 82 nhận thấy nồng độ Hcy máu trung bình ở đối tượng tuổi 65 trở lên sau khi hiệu chỉnh tuổi, giới, nồng độ creatin, folate, Vitamin B12, Vitamin B6 lần lượt

là 10,4 µmol/l và 10,6 µmol/l cao hơn 23% so với đối tượng < 45 tuổi tương ứng là 8,8 µmol/l và µmol/l (p < 0,001) Nồng độ Hcy trung bình của nam cao hơn 11% so với nữ (10,8 µmol/l so với 8,8 µmol/l, p<0,001) Tăng dần theo

tuổi xác định có ý nghĩa thống kê cho cả nam và nữ ngay sau khi hiệu chỉnh (p < 0,001)

Dữ liệu từ NHANES cũng chứng minh rằng nồng độ Hcy máu trung bình tăng dần theo tuổi và cho thấy ít so sự khác biệt trong nhóm chủng tộc Jonson MA (2003) đưa ra kết luận thiếu hụt vitamin B12 thường kết hợp với sa sút nhận thức, thiếu máu và tăng Hcy

Boysen G (2003) nghiên cứu tiến cứu trên 1039 BN đột quỵ não có tuổi trung bình 75, được định lượng Hcy máu lúc đói, theo dõi dọc trong vòng 15 tháng Tác giả nhận thấy nồng độ trung bình Hcy ở bệnh nhân có đột quỵ não tái phát trong thời gian nghiên cứu cao hơn nhóm không đột quỵ (13,4 ± 10,7 µmol/l so với 11,8 ± 7,1 µmol/l, p = 0,008) Tương tự, nồng độ Hcy máu trung bình ở bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não cao hơn có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân đột quỵ chảy máu não (13,4 ± 10,7 µmol/l so với 11 ± 7,1 µmol/l, p < 0,001) Tác giả đưa ra kết luận tăng Hcy máu là YTNC độc lập của tất cả các thể đột quỵ não tái phát (nhồi máu não, chảy máu não)

Tại việt nam cũng đã có một số tác giả nghiên cứu nồng độ Hcy trên các đối tượng BN bệnh lý mạch máu (bệnh ĐMV, đột quỵ não), suy thận mạn, tăng huyết áp, tiền sản giật

Cao Phi Phong (2005) nghiên cứu 220 BN nhồi máu não và 230 ca chứng thấy nồng độ Hcy máu trung bình nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng có

ý nghĩa thống kê (13,28 ± 5,49 µmol/l so với 9,67 ± 3,07 µmol/l, p < 0,001)

Tỷ lệ tăng Hcy vừa ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng (25,5% so với 3,9%, p

< 0,001) Trên cơ sở hồi quy tỷ suất chênh Hcy > 15 µmol/l là 8,38% (95%

CL = 4,0 – 17,43, p < 0,001) so với < 15 µmol/l Sau khi hiệu chỉnh YTNC

vữ xơ động mạch, tuổi, giới, tỷ suất chênh là 5,29 (95% CI = 2,4 – 11,64 p < 0,001) Dựa trên các bằng chứng tìm thấy tác giả đề nghị tăng Hcy là YTNC độc lập của nhồi máu não

Nguyễn Thị Hương (2006) khi nghiên cứu ở bệnh nhân tăng huyết áp tác giả nhận thấy nồng độ Hcy trung bình ở bệnh nhân tăng huyết áp cao hơn nhóm chứng (12,82 ± 5,98 µmol/l so với 7,87 ± 2,26) µmol/l, p < 0,05) và giá trị nồng độ Hcy gia tăng theo giai đoạn tăng huyết áp có ý nghĩa thống kê (p< 0,05)

Phạm Thúy Ngà và CS (2012) nghiên cứu 80 BN vẩy nến và 80 BN làm nhóm chứng Kết quả thu được nồng độ Hcy trung bình của nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng (14,7 ± 9,3 µmol/l so với 6,6 ± 2 µmol/l, p < 0,05) và nồng độ acid folic ở nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng (10,8 ± 4,8 ng/ml so với 13,4 ± 5,2 ng/ml, p < 0,05) Tác giả đưa ra kết luận nồng độ Hcy tăng cao ở nhóm BN vảy nến, đây là yếu tố nguy cơ sẽ làm gia tăng bệnh lý tim mạch

Võ Tam và CS nghiên cứu trên 90 BN trong đó 60 BN suy thận mạn lọc màng bụng, 30 BN suy thận mạn giai đoạn cuối Kết quả cho thấy nồng

độ homocystein huyết tương có tương quan thuận mức độ chặt với huyết áp tâm thu (r = 0,701; p < 0,01), huyết áp tâm trương (r = 0,719; p < 0,01) và huyết áp trung bình (r = 0,746; p < 0,01) Nồng độ homocystein huyết tương

có tương quan thuận mức độ vừa với lipid (r = 0,302; p < 0,05) và mức độ chặt triglycerid (r = 0,861; p < 0,01) Tương quan nghịch mức độ vừa với mức lọc cầu thận (r = -0,305; p < 0,05)

Đỗ Gia Tuyển và CS (2013) đã tiến hành nghiên cứu nồng độ Hcy máu

ở bệnh nhân suy thận mạn chưa được điều trị thay thế Kết quả thu được nồng

độ Hcy máu ở bệnh nhân suy thận mạn cao hơn nhóm không suy thận có ý nghĩa thống kê Có mối liên quan giữa nồng độ Hcy với độ dày lớp nội trung mạc của động mạch cảnh theo phương trình tuyến tính: Độ dày lớp nội trung mac = 0,62 + 0,01*Hcy (p<0,01)

Nguyễn Văn Tuấn (2015) và CS nghiên cứu ở 120 BN bệnh nhân đột quỵ, nhồi máu não và 136 ca chứng Kết quả cho thấy nồng độ Hcy trung bình

ở bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (18,09 µmol/l so với 12,88 µmol/l, p < 0,05 µmol/l) Chọn điểm cắt > 14 µmol/l thì OR = 1,71 , 95% (CI), 1,02 – 2,82 và p < 0,05) Tác giả kết luận tăng nồng độ Hcy máu > 14 µmol/l là YTNC bệnh lý đột quỵ, nhồi máu não

Phạm Văn Trân (2015) và CS đã tiến hành nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ homocysteine huyết thanh với đặc điểm lâm sàng và hình ảnh cắt lớp vi tính sọ não của đột quỵ nhồi máu não trên lều giai đoạn cấp Kết quả cho thấy nồng độ Hcy máu trung bình của nhóm nghiên cứu cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê Tác giả kết luận không có mối liên quan giữa Hcy máu với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cắt lớp vi tính sọ não trên bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não giai đoạn cấp

1.3.2 Mối liên quan giữa homocysteine máu với bệnh đái tháo đường,

bệnh thận do ĐTĐ týp 2.

Hiện nay vẫn chưa chứng minh được là ĐTĐ týp 2 làm tăng Hcy máu hay tăng Hcy nguy cơ dẫn đến ĐTĐ týp 2 Tuy nhiên ĐTĐ týp 2 và tăng Hcy đều là YTNC bệnh tim mạch và bệnh thận mạn tính Bởi vậy đã thôi thúc các nhà nghiên cứu tìm mối quan hệ giữa chúng trong tổng thể mối quan hệ giữa chúng trong tổng thể các nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ nói chung Nồng độ Hcy máu cao là YTNC gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp so với người bình thường

Cho EH và CS (2010) nghiên cứu bệnh chứng trên 887 bệnh nhân ĐTĐ

có MAU (-) và trong đó có 76 BN xuất hiện MAU (+) trong quá trình nghiên cứu (trung bình 36,0 ± 11,7 tháng, có dải từ 18- 76 tháng) Nhóm chứng gồm

152 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tương đồng về tuổi, không xuất hiện MAU (+) trong thời gian nghiên cứu Các tác giả nhận thấy nồng độ trung bình của Hcy

ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (11,8 ± 3,7 so với 10,3 ± 3,1 µmol/l, p < 0,003) Nghiên cứu này chỉ ra rằng Hcy là tăng nguy cơ

xuất hiện MAU ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, và cho rằng Hcy có vai trò trong cơ chế bệnh sinh bệnh thận do ĐTĐ

Năm 2012 Suwipar Deebuk Khum và CS khi nghiên cứu về nồng độ Hcy, Hs-CRP, Độ thanh thải Creatinin ở 54 BN ĐTĐ týp 2 và 40 người khỏe mạnh có cùng độ tuổi làm nhóm chứng Kết quả nghiên cứu cho thấy mức lọc cầu thận (MLCT) ở nhóm BN ĐTĐ thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống

kê (57,9 ml/min/1.73m3 so với 72,8 ml/min/1.73m3 < 0,05) Nồng độ trung bình Hcy, Hs-CRP ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (16,2 µmol/l so với 13,7 µmol/l, p < 0,05 và 3,26 mg/l so với 1,27 mg/l, p < 0,05) Tác giả kết luận có mối tương quan thuận giữa MLCT với Hcy (r = -0,504, p < 0,001) Tác giả cho rằng sự giảm MLCT đồng thời tăng Hcy, Hs-CRP hiện tại là một yếu tố nguy cơ bệnh thận do ĐTĐ và bệnh tim mạch trong tương lai

Năm 2012, Sarasadat Moghadasimousavi và cộng sự khi nghiên cứu về mối liên quan giữa Hcy với một số chỉ số ở BN bệnh thận do ĐTĐ Tác giả kết luận rằng ở BN bệnh thận do ĐTĐ, nồng độ Hcy tăng, có mối tương quan nghịch giữa Hcy với MLCT (r = - 0,4 P < 0,007) Tuy nhiên không có mối tương quan giữa Hcy với Protein niệu

Yana Bocheva và CS (2013) nghiên cứu bệnh chứng trên 50 BN, trong

đó nhóm 1 gồm 20 BN ĐTĐ týp 2 không có dấu hiệu bệnh động mạch vành (ĐMV), nhóm 2 gồm 20 BN có tiền sử bệnh ĐMV, 10 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Nghiên cứu chỉ ra rằng sự tăng đồng thời Hs-CRP và Hcy là yếu

tố nguy cơ cao nhất ở bệnh nhân ĐMV

Năm 2014 Heen Singla và CS đã tiến hành nghiên cứu trên 150 bệnh nhân chia làm 3 nhóm Nhóm A gồm 60 BN có MAU (+), nhóm B gồm 60

BN có MAU (-), nhóm C gồm 30 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Kết quả cho thấy nồng độ Hcy trung bình ở nhóm có MAU (+) (19,34 ± 6,48 µmol/l) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm tiểu đường có MAU (-) (10,76 ±3,7