BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH TRỌNG ĐIỂM CẤP NHÀ NƯỚC “Nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ và chăm sóc sức khỏe cộng đồng” Mã số KC 10/16 20 BÁO CÁO TỔNG HỢP K[.]
BỘ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH TRỌNG ĐIỂM CẤP NHÀ NƯỚC “Nghiên cứu ứng dụng phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ chăm sóc sức khỏe cộng đồng” Mã số: KC.10/16-20 BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG, GIÁ TRỊ CỦA CÁC DẤU ẤN SINH HỌC (BIOMARKERS) TRONG TIÊN LƯỢNG BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE MÃ SỐ: KC.10.22/16-20 Đơn vị chủ trì: Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Bùi Vũ Huy Hà Nội, 2019 BỘ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH TRỌNG ĐIỂM CẤP NHÀ NƯỚC “Nghiên cứu ứng dụng phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ chăm sóc sức khỏe cộng đồng” MÃ SỐ: KC.10/16-20 BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG, GIÁ TRỊ CỦA CÁC DẤU ẤN SINH HỌC (BIOMARKERS) TRONG TIÊN LƯỢNG BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE MÃ SỐ: KC.10.22/16-20 Chủ nhiệm nhiệm vụ Thủ trưởng Tổ chức chủ trì nhiệm vụ PGS.TS Bùi Vũ Huy TS Phạm Ngọc Thạch Ban chủ nhiệm chương trình Bộ Khoa học Cơng nghệ Văn phịng chương trình trọng điểm cấp Nhà nước Nguyễn Thiện Thành Hà Nội, 2019 THÔNG TIN CHUNG VỀ NHIỆM VỤ 1/ Bối cảnh chung: Trong bối cảnh bệnh sốt xuất huyết dengue lan rộng toàn cầu với số người mắc tăng lên nhanh, tỉ lệ tử vong cao đánh giá tình trạng y tế công cộng quốc tế khẩn cấp, quan hệ đến an ninh Y tế Tại Việt Nam, bệnh sốt xuất huyết dengue diễn biến phức tạp Năm 2017 vụ dịch sốt xuất huyết dengue xảy bình diện nước, nhiều lứa tuổi, với nhiều biến chứng nặng nhiều trường hợp tử vong Việc nghiên cứu toàn diện trường hợp mắc sốt xuất huyết dengue năm 2017, dịch tễ, lâm sàng biomarker có giá trị tiên lượng, đặc điểm di truyền virus dengue góp phần hồn thiện chứng khoa học bệnh sốt xuất huyết dengue Việt Nam, giúp ích cho chẩn đốn, điều trị tiên lượng bệnh 2/ Thông tin đề tài Tên đề tài: Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng, giá trị dấu ấn sinh học (biomarkers) tiên lượng bệnh sốt xuất huyết Dengue Mã số: KC.10.22/16-20 Được phê duyệt theo Quyết định số 3113/QĐ-BKHCN ngày 9/11/2017 Bộ trưởng Bộ Khoa học Công nghệ việc phê duyệt tổ chức chủ trì, cá nhân chủ nhiệm, kinh phí, phương thức khoán chi thời gian thực nhiệm vụ KH&CN cấp Quốc gia bắt đầu thực từ năm 2017, thuộc Chương trình: “Nghiên cứu ứng dụng phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ chăm sóc sức khỏe cộng đồng”, mã số KC.10/16-20 Thời gian thực hiện: 24 tháng, từ 13/11/2017 đến 30/10/2019 Tổng kinh phí thực hiện: 7.060,0 triệu đồng Nguồn kinh phí: Từ ngân sách nhà nước Tổ chức chủ trì: Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương Cơ quan chủ quản đề tài: Bộ Khoa học Cơng nghệ 3/ Thành viên thực đề tài T T Họ tên, Chức danh học hàm/học vị thực đề tài Tổ chức công tác Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TƯ /Trường Đại học Y Hà Nội Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TƯ PGS.TS Bùi Vũ Huy Chủ nhiệm đề tài Ths.BS Đặng Thị Thúy Thư ký đề tài GS.TS Nguyễn Văn Kính Thành viên Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TƯ TS.Tạ Thị Diệu Ngân Thành viên TS.BS Nguyễn Văn Vĩnh Châu Thành viên BSCK2 Nguyễn Thanh Trường Thành viên PGS.TS Nguyễn Thanh Hùng TS Ngô Ngọc Quang Minh TS Lê Văn Duyệt 10 TS Đào Tuyết Trinh Thành viên Thành viên Thành viên Thành viên Bệnh viện Bệnh Nhiệt TƯ ương/Trường Đại học Y Hà Nội Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, TP.Hồ Chí Minh Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, TP.Hồ Chí Minh Bệnh viện Nhi đồng Bệnh viện Nhi đồng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TƯ Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TƯ 4/ Mục tiêu đề tài: Xác định đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) năm 2017 Phân tích đặc điểm di truyền vi rút Dengue gây dịch sốt xuất huyết năm 2017 Phân tích yếu tố dự báo, tiên lượng bệnh sốt xuất huyết Dengue dựa vào biomarkers Xác định mối liên quan lâm sàng, vi rút, biomarkers chẩn đoán điều trị bệnh Sốt xuất huyết Dengue 5/ Sản phẩm đề tài: a/ Sản phẩm dạng II: Các báo cáo Báo cáo đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue năm 2017 Báo cáo kết phân tích đặc điểm di truyền vi rút Dengue gây dịch sốt xuất huyết năm 2017 Báo cáo dự báo tiên lượng dựa vào Biomarkers bệnh nhân SXHD Báo cáo mối liên quan lâm sàng, vi rút, biomarkers chẩn đoán điều trị bệnh SXHD Bản kiến nghị giải pháp để giảm biến chứng bệnh nhân SXHD b/ Sản phẩm dạng III Bài báo nước: 04 Bài báo quốc tế: 02 Sách chuyên khảo: 01 c/ Kết tham gia đào tạo Thạc sỹ y học: 03 Chuyên khoa cấp II: 02 Tiến sỹ: 01 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanine Aminotransferase APTT : Thời gian thromboplastin hoạt hoá phần (Activated partial thromboplastin time) ARN : Axit ribonucleic AST : Aspartate Aminotransferase Bilirubin GT : Bilirubin gián tiếp Bilirubin TP : Bilirubin toàn phần Bilirubin TT : Bilirubin trực tiếp CK : Creatin-kinase CK : Creatinkinase CK MB : Creatin-kinase -MB CK-MB : Creatine kinase-MB CRP : Protein C phản ứng DEN : Dengue DEN-1 : Dengue typ DEN-2 : Dengue typ DEN-3 : Dengue typ DEN-4 : Dengue typ DENV : Virus Dengue ELISA : Enzyme-linked Immunosorbent assay HTD : Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới – thành phố Hồ Chí Minh (Hospital for Tropical Diseases) IgG : Immunoglobulin M IgM : Immunoglobulin G ND1 : Bệnh viện Nhi Đồng NGS : Giải trình tự gen hệ (Next Generation Sequencing) NHTD : Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương (National Hospital for Tropical Diseases) NS : Protein không cấu trúc (Non structure) PCR : Phản ứng chuỗi polymerase (Polymerase Chain Reaction) PT : Thời gian prothrombin ROTEM : Đo đàn hồi cục máu đông (Rotational ThromboElastoMetry) SXHD : Sốt xuất huyết dengue WHO : Tổ Chức Y tế Thế giới (Wold Health Oranization) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .4 1.1 DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE 1.1.1 Tình hình bệnh SXHD giới 1.1.2 Tình hình bệnh SXHD Việt Nam 1.1.3 Dengue với du lịch quốc tế .10 1.2 CĂN NGUYÊN GÂY BỆNH 10 1.2.1 Cấu trúc gen 11 1.2.2 Quá trình nhân lên DENV .15 1.2.3 Phân typ DENV 17 1.2.4 Đo lường dự đoán tiến hóa, dịch tễ học phân tử DENV 18 1.2.5 Tốc độ tiến hóa DENV quần thể người 19 1.2.6 So sánh tiến hóa DENV gây bệnh người DENV hoang dã, dự đoán nguy xuất dòng DENV quần thể virus gây bệnh người .20 1.2.7 Các yếu tố tác động tới tiến hóa đa dạng DENV 21 1.2.8 Phân bố typ DENV toàn cầu .23 1.3 VẬT CHỦ VÀ ĐƯỜNG LÂY TRUYỀN .24 1.3.1 Vật chủ 24 1.3.2 Đường lây truyền 25 1.4 SINH LÝ BỆNH, CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ GIẢI PHẪU BỆNH .25 1.4.1 Sinh lý bệnh SXHD 25 1.4.2 Cơ chế bệnh sinh 25 1.4.3 Giải phẫu bệnh .31 1.5 LÂM SÀNG BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE 32 1.5.1 Diễn biến lâm sàng bệnh SXHD 32 1.5.2 Các biểu bất thường, bao gồm biến chứng 35 1.6 CẬN LÂM SÀNG 38 1.6.1 Huyết học .38 1.6.2 Sinh hoá 38 1.6.3 Xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh .39 1.6.4 Xét nghiệm đông máu 39 1.6.5 Xét nghiệm miễn dich 39 1.6.6 Xét nghiệm virus học .41 1.7 CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI LÂM SÀNG 47 1.7.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh 47 1.7.2 Tiêu chuẩn phân loại lâm sàng sốt xuất huyết Dengue 48 1.8 ĐIỀU TRỊ 50 1.8.1 Điều trị sốt xuất huyết Dengue .50 1.8.2 Điều trị Sốt xuất huyết dengue có dấu hiệu cảnh báo 50 1.8.3 Điều trị sốt xuất huyết Dengue nặng 50 1.8.4 Tiêu chuẩn cho người bệnh xuất viện 53 1.9 PHÒNG BỆNH 53 1.10 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH SXHD TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM 54 1.10.1 Các nghiên cứu dịch tễ 54 1.10.2 Các nghiên cứu lâm sàng 54 1.10.3 Các nghiên cứu tiên lượng bệnh 54 1.10.4 Những hạn chế nghiên cứu trước .62 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 63 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .63 2.2 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 63 2.3 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 63 2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 63 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 63 2.4.2 Mục tiêu 1: Xác định đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh SXHD năm 2017 63 2.4.3 Mục tiêu 2, 66 2.4.4 Các phương pháp nghiên cứu lâm sàng 73 2.4.5 Các kỹ thuật xét nghiệm 73 2.4.6 Các tiêu chuẩn đánh giá 93 2.5 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP THƠNG TIN, QUẢN LÝ, PHÂN TÍCH SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU 96 2.5.1 Phương pháp thu thập thông tin nghiên cứu 96 2.5.2 Phương pháp thu thập, quản lý phân tích số liệu .96 2.6 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU TRONG Y SINH 97 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 98 3.1 CÁC ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ LÂM SÀNG VỤ DỊCH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE NĂM 2017 98 3.1.1 Các đặc điểm dịch tễ lâm sàng .98 3.1.2 Các biểu lâm sàng 102 3.1.3 Thay đổi huyết học, sinh hóa máu bệnh SXHD .106 3.1.4 Diến biến biến chứng nặng số yếu tố tiên lượng tử vong 109 3.2 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA DENV GÂY DỊCH SỐT XUẤT HUYẾT NĂM 2017 111 3.2.1 Kết xác định serotype định lượng DENV 111 3.2.2 Kết giải trình tự hệ gene chủng DENV gây dịch năm 2017 112 3.3 KẾT QUẢ SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CÁC CHỦNG DENV GÂY DỊCH NĂM 2017 VỚI CÁC CHỦNG DENV TRƯỚC ĐÂY TẠI VIỆT NAM VÀ TRÊN THẾ GIỚI 114 3.3.1 Cây phát sinh lồi phân tích phả hệ DENV 118 3.3.2 Bộ liệu di truyền học DENV 126 3.4 CÁC YẾU TỐ DỰ BÁO, TIÊN LƯỢNG BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE DỰA VÀO CÁC BIOMARKERS 129 3.4.1 Kết theo dõi lâm sàng 129 3.4.2 Phân tích giá trị dự báo, tiên lượng SXHD nặng biomarker người lớn 130 3.4.3 Phân tích yếu tố dự báo, tiên lượng bệnh sốt xuất huyết dengue dựa vào biomarkers trẻ em 146 3.4.4 Kết phân tích đa biến .158 3.5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA LÂM SÀNG, VIRUS, BIOMARKERS TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE .160 3.5.1 Mối liên quan lâm sàng, virus, biomarkers chẩn đoán bệnh SXHD 161 3.5.2 Liên quan lâm sàng, virus, biomarkers điều trị SXHD nặng .194 BÀN LUẬN 220 4.1 CÁC ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ LÂM SÀNG VỤ DỊCH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE NĂM 2017 220 4.1.1 Một số đặc điểm dich tễ lâm sàng 220 4.1.2 Các đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết dengue vụ dịch năm 2017 .226 4.1.3 Sự khác lâm sàng miền Nam miền Bắc trẻ em với người lớn 231 4.1.4 Một số yếu tố tiên lượng tử vong bệnh nhân sốt xuất huyết dengue 233