BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH TRỌNG ĐIỂM CẤP NHÀ NƯỚC “Nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ và chăm sóc sức khỏe cộng đồng” Mã số KC 10/16 20 BÁO CÁO TỔNG HỢP K[.]
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2922 bệnh nhân SXHD người lớn từ 18 tuổi trở lên
1446 bệnh nhân SXHD trẻ em dưới 18 tuổi [206]
ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU
Miền Bắc: 01 Trung tâm là bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương (NHTD), gồm 2 đơn vị tham gia nghiên cứu:
+ Đơn vị nghiên cứu đại diện cho người lớn phía Bắc (từ 18 tuổi trở lên) + Đơn vị nghiên cứu đại diện cho trẻ em phía Bắc (dưới 18 tuổi)
Miền Nam: gồm 2 Trung tâm
+ Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới - TP Hồ Chí Minh (HTD): Đơn vị nghiên cứu đại diện cho người lớn phía Nam.
+ Bệnh viện Nhi đồng 1 (NĐ1): Đơn vị nghiên cứu đại diện cho trẻ em phía Nam.
THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
Giai đoạn nghiên cứu hồi cứu: từ 01/01/2017 – 31/08/2017
Giai đoạn nghiên cứu tiến cứu: từ 01/09/2017 – 31/12/2017
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.4.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang
2.4.2 Mục tiêu 1 (nghiên cứu hồi cứu): Xác định đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh SXHD năm 2017.
Là 4368 bệnh nhân mắc bệnh SXHD, trong vụ dịch năm 2017, không phân biệt tuổi và giới tính.
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu: Dựa theo các tiêu chuẩn của WHO và Bộ Y tế Việt Nam [7],[18].
Lâm sàng: Sốt cao, liên tục từ 2-7 ngày và có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau:
Xuất huyết: dưới da, chân răng, chảy máu cam, hoặc dây thắt (+)
Nhức đầu, chán ăn, buồn nôn.
Da xung huyết, phát ban.
Đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt.
Có kết quả xét nghiệm hematocrit, tiểu cầu, bạch cầu
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh: có ít nhất NS1 định tính (+) trong 5 ngày đầu của bệnh và/hoặc
+ IgM dương tính với DENV (từ ngày thứ 5 trở đi), hoặc
+ Kết quả xét nghiệm PCR (+).
Bệnh nhân có bằng chứng đồng nhiễm các vi khuẩn và virus khác
Đang trong giai đoạn điều trị các bệnh lý máu có nguy cơ gây suy giảm các thành phần máu: Suy tủy, xuất huyết giảm tiểu cầu, leukemia
Người được xác định nhiễm HIV
2.4.2.2 Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế mô tả, kết hợp cả hai giai đoạn nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu
Chúng tôi dùng công thức tính mẫu cho một nghiên cứu mô tả: n= z 2 1−α/2 (1− p) pε 2
+ n là cỡ mẫu tối thiểu.
+ z1-α/2 là hệ số tin cậy, với độ tin cậy 95% thì z1-α/2 =1,96
+ p là tỷ lệ bệnh nhân SXHD nặng, chúng tôi tính p = 10% (0,10, theo số liệu thống kê 9 tháng đầu năm 2017 của Bệnh viện Nhi đồng 1), chung cho cả người lớn và trẻ em)
+ ε là sai số tương đối, chúng tôi chọn ε = 25% (ε = 0,25).
Thay các tham số vào công thức, chúng tôi tính cỡ mẫu là 550 bệnh nhân, tại một đơn vị nghiên cứu Trong nghiên cứu này vì tuổi ở người lớn tuổi phân bố rộng hơn và trên thực tế trong vụ dịch này số bệnh nhân người lớn mắc nhiều hơn, số trường hợp tử vong được thông báo cao hơn, nên chúng tôi chọn số bệnh nhân người lớn gấp đôi số bệnh nhân trẻ em
Số trẻ em sốt xuất huyết dengue hồi cứu cần chọn:
550 trẻ em/đơn vị nghiên cứu X 2 đơn vị nghiên cứu = 1100 bệnh nhân
Số người lớn sốt xuất huyết dengue hồi cứu cần chọn:
550 người lớn/đơn vị nghiên cứu X 2 X 2 đơn vị = 2200 bệnh nhân Tuy nhiên kết thúc quá trình tuyển chon, chúng tôi đã tuyển được 4368 bệnh nhân SXHD vào nghiên cứu, gồm:
Số người lớn là 2922 bệnh nhân và số trẻ em 1446 bệnh nhân.
Bệnh nhân của giai đoạn hồi cứu là 3300 bệnh nhân và giai đoạn tiến cứu là 1068 bệnh nhân (gồm cả người lớn và trẻ em)
2.4.2.4 Cách chọn mẫu nghiên cứu hồi cứu: Để bảo đảm tính đại diện cho mẫu nghiên cứu, chúng tôi tiến hành chọn mẫu dựa vào các yếu tố sau:
Theo đặc điểm địa lý: đề tài mặc định tại Miền Bắc và Miền Nam
Theo thời gian và không gian (đề tài mặc định nghiên cứu dịch SXHD năm 2017): tại mỗi đơn vị nghiên cứu, dựa theo cỡ mẫu (trẻ em 550 bệnh nhân/đơn vị và người lớn 1100 bệnh nhân/đơn vị) rút số bệnh án SXHD tỷ lệ theo số bệnh nhân nhập viên từng tháng của năm 2017, tại phòng hồ sơ lưu trữ
Theo đặc điểm lâm sàng, mức độ nặng, nhẹ: giả thiết các tháng có sự phân bố ngẫu nhiên bệnh nhân nặng Việc rút bệnh án ngẫu nhiên theo tỷ lệ theo từng tháng sẽ đạt được sự ngẫu nhiên về bệnh nặng và nhẹ.
Tại mỗi đơn vị nghiên cứu hồi cứu lại hồ sơ bệnh án của bệnh nhân SXHD đủ tiêu chuẩn, theo cỡ mẫu và cách chọn mẫu đã trình bầy ở phần trên.
Thu thập thông tin nghiên cứu: Theo các chỉ số nghiên cứu
Mỗi bệnh nhân có một phiếu điều tra riêng theo mẫu bệnh án hồi cứu
2.4.2.5 Các chỉ số nghiên cứu hồi cứu a/ Các chỉ số nghiên cứu dịch tễ học
Các chỉ số dịch tễ (tuổi, giới, thời gian mắc bệnh trong năm, địa dư )
Các yếu tố cơ địa của người bệnh: phụ nữ có thai, tiền sử các bệnh mạn tính, các bệnh đã mắc, bệnh bẩm sinh. b/ Các chỉ số nghiên cứu lâm sàng:
Các biểu hiện toàn thân: Đau cơ, khớp, nhức hai hố mắt, chán ăn, nôn, đau bụng, da xung huyết, phát ban
+ Xuất huyết dưới da: Chấm, nốt, mảng
+ Xuất huyết niêm mạc: gồm chẩy máu cam, chân răng, tiểu ra máu, xuất huyết tiêu hóa (nôn và đi ngoài ra máu), xuất huyết âm đạo bất thường.
Các dấu hiệu cảnh báo sốc: Nôn, li bì, đau bụng, đái ít, nôn nhiều, xuất huyết niêm mạc
Các biểu hiện SXHD nặng: sốc/tràn dịch nặng, xuất huyết niêm mạc nặng, suy tạng
Các phân loại lâm sàng: theo 3 mức SXHD, SXHD cảnh báo và SXHD nặng.
Kết quả điều trị: Khỏi và tử vong c/ Các chỉ số nghiên cứu xét nghiệm:
Các chỉ số huyết học: gồm hematocrit, số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu
Các xét nghiệm khác (nếu có):
+ Chức năng gan: Albumin, ALT, AST, bilirubin TP/TT/GT
+ Chức năng thận: ure, creatinin
Xét nghiệm virus: NS1 và/hoặc IgM, PCR
2.4.3 Mục tiêu 2, 3 và 4 (nghiên cứu tiến cứu)
Phân tích đặc điểm di truyền của DENV gây dịch sốt xuất huyết năm 2017
Phân tích các yếu tố dự báo, tiên lượng bệnh sốt xuất huyết Dengue dựa vào các biomarkers
Xác định mối liên quan giữa lâm sàng, virus, biomarkers trong chẩn đoán và điều trị bệnh sốt xuất huyết Dengue
Là 300 bệnh nhân được chẩn đoán xác định SXHD, trong vụ dịch năm
2017, không phân biệt giới tính:
Trẻ em: 100 bệnh nhân dưới 18 tuổi
Người lớn: 200 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu: được chẩn đoán xác định bệnh sốt xuất huyết dengue [7],[18] và có đủ các tiêu chuẩn sau:
+ Đủ tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh SXHD
+ Người bệnh được theo dõi lâm sàng trong 10 ngày đầu của bệnh.
Thực hiện đầy đủ các xét nghiệm theo yêu cầu của nghiên cứu tiến cứu
Có kết quả xét nghiệm PCR (+) với DENV.
Tại thời điểm tuyển chọn vào nghiên cứu có một trong các bằng chứng:
+ Có bằng chứng đang mắc các bệnh nhiễm virus hoặc vi khuẩn khác. + Đang được chẩn đoán và điều trị các bệnh lý máu có ảnh hưởng đến hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu (suy tủy, xuất huyết giảm tiểu cầu, leukemia)
Bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu
Hoặc người bệnh xin rút khỏi nghiên cứu nhưng chưa khám đủ ít nhất 2 thời điểm yêu cầu của nghiên cứu
2.4.3.2 Cỡ mẫu: Để đáp ứng tiêu chuẩn nặng/nhẹ trong giải trình tự gen (mục tiêu 2), đánh giá các biomarker (mục tiêu 3) và xác định các mối liên quan (mục tiêu
Phân tầng: người lớn và trẻ em
Trong mỗi tầng đảm bảo tỷ lệ bệnh nhân có phân loại lâm sàng: SXHD nặng/SXHD có dấu hiệu cảnh báo/SXHD = 1/1/1 ở cả trẻ em và người lớn.
Trong mỗi phân loại lâm sàng đảm bảo ít nhất 30 bệnh nhân [207], như vậy:
Số mẫu cần đánh giá ở trẻ em tối thiểu là:
30 bệnh nhân/phân loại x 3 phân loại = 90 bệnh nhân trẻ em.
Số mẫu cần đánh giá ở người lớn được lấy gấp đôi số trẻ em:
30 bệnh nhân/phân loại x 3 phân loại x 2 = 180 bệnh nhân người lớn. Riêng xét nghiệm giải toàn bộ trình tự bộ gene của DENV để phân tích đặc điểm di truyền và phát hiện các đột biến (mục tiêu 2), được thực hiện như sau:
Chọn ngẫu nhiên 60 mẫu bệnh phẩm của năm 2017, có nồng độ virus
≥10 3 copies/ml để phân tích đặc điểm di truyền của các type DENV
Chọn 20 mẫu, bao gồm 18 mẫu DEN-1 và 2 mẫu DEN-2 (của 2 năm 2015 – 2016) để đối chứng.
2.4.3.3 Cách chọn mẫu giai đoạn tiến cứu:
Do mục tiêu không đòi hỏi sự phân bố bệnh nhân theo vùng/miền Tỷ lệ sốt xuất huyết nặng được tính toán là 10% (theo số liệu thống kê 9 tháng đầu năm 2017 của Bệnh viện Nhi đồng 1) và dựa theo kết quả nghiên cứu ở người lớn tại Thái lan là 10,6% [176] Vì vậy để chọn được 90 – 100 bệnh nhân SXHD nặng, chúng tôi cần thu nhận 1000 bệnh nhân tại tất cả các đơn vị nghiên cứu để tiến hành tuyển chọn vào nghiên cứu
Chúng tôi sử dụng cách chọn mẫu thuận tiện để đảm bảo:
Chọn tối thiểu 180 SXHD người lớn theo tỷ lệ SXHD nặng/SXHD có dấu hiệu cảnh báo/SXHD = 1/1/1
Chọn tối thiểu 90 SXHD trẻ em theo tỷ lệ SXHD nặng/SXHD có dấu hiệu cảnh báo/SXHD = 1/1/1
Chọn 60 mẫu theo tỷ lệ SXHD nặng/SXHD có dấu hiệu cảnh báo/SXHD = 1/1/1 để giải trình toàn bộ bộ gen của DENV
Các đơn vị nghiên cứu cùng tham gia tuyển chọn bệnh nhân, tuần tự theo thời gian và cách chọn mẫu như đã trình bầy ở phần trên cho đến khi đủ số lượng bệnh nhân nghiên cứu
Các đơn vị nghiên cứu thường xuyên thông báo số lượng bệnh nhân đã được lựa chọn vào nghiên cứu. a) Sàng lọc bệnh nhân vào nghiên cứu:
Lâm sàng - vi rút – Biomarker
≤ 3 ngày Bệnh nhân có nghi ngờ Dengue
Lâm sàng và Biomarker Loại
>3 ngày và có tiêu chuẩn nặng
CN Gan: ALT, AST, Bilirubin, Albumin
CN Tim: CK, CK MB
Hô hấp: S.âm, SpO2, chụp phổi H.Học: CTM, Đông máu, ROTEM Khác: CRP, PCT, lactat, TG, cho, glu
NS1 định lượng, tải lượng, Serotype, Genotype (mục tiêu 2) Đặc điểm dịch tễ lâm sàng
Thu thập dữ liệu nghiên cứu
Bệnh án đủ tiêu chuẩn
- Lâm sàng: theo tiêu chuẩn BYT
- XN NS1 và/hoặc IgM (+)
SƠ ĐỒ SÀNG LỌC BỆNH NHÂN VÀO NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân đến khám trong 3 ngày đầu của bệnh được hỏi diễn biến bệnh và đánh giá các dấu hiệu lâm sàng (xem sơ đồ sàng lọc bệnh nhân vào nghiên cứu) Những bệnh nhân có chẩn đoán nghi ngờ bệnh SXHD được chỉ định ngay các xét nghiệm: công thức máu và NS1 định tính.
Nếu kết quả xét nghiệm NS1 (+) bệnh nhân được tư vấn về nghiên cứu:
Các thời điểm khám, đánh giá và các xét nghiệm cần làm, các thời điểm làm xét nghiệm, những xét nghiệm cần làm thêm trong quá trình diễn biến bệnh.
Bệnh nhân được nhập viện điều trị (hoặc đăng ký theo dõi ngoại trú và nhập viện ngay khi nghi ngờ bệnh diễn biến bất thường) Đối với bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu: Lấy chấp thuận tham gia nghiên cứu và tuyển vào nghiên cứu:
Bệnh nhân được loại khỏi nghiên cứu theo các tiêu chuẩn loại trừ đã được trình bày ở trên
Mỗi bệnh nhân tham gia nghiên cứu có 1 phiếu điều tra riêng, theo mẫu bệnh án nghiên cứu tiến cứu thiết kế sẵn và có mã số riêng
Tất cả bệnh nhân được tiến hành khai thác các thông tin nghiên cứu, gồm:
Các chỉ số nghiên cứu dịch tễ học
Các chỉ số nghiên cứu lâm sàng.
Chỉ định các xét nghiệm nghiên cứu.
PHƯƠNG PHÁP THU THẬP THÔNG TIN, QUẢN LÝ, PHÂN TÍCH SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU
2.5.1 Phương pháp thu thập thông tin nghiên cứu
Mỗi bệnh nhân nghiên cứu được thu thập các thông tin nghiên cứu theo mẫu bệnh án chung, được đánh mã số nghiên cứu, gồm:
Mẫu bệnh án nghiên cứu hồi cứu (phụ lục 2a)
Mẫu bệnh án nghiên cứu tiến cứu (phụ lục 2b)
2.5.2 Phương pháp thu thập, quản lý và phân tích số liệu
2.5.2.1 Phương pháp thu thập số liệu nghiên cứu Đây là nghiên cứu đa trung tâm, nên đề tài đã tiến hành đánh giá và tập huấn tại 3 đơn vị tham gia nghiên cứu NHTD, HTD và ND1:
Tập huấn và thảo luận đề cương nghiên cứu
Tập huấn, thảo luận mẫu phiếu điều tra hồi cứu, tiến cứu, cách điền phiếu điều tra
Tập huấn và thống nhất cách lấy mẫu bệnh phẩm theo yêu cầu của từng loại xét nghiệm, cách bảo quản mẫu, vận chuyển mẫu bệnh phẩm
Tập huấn và thống nhất về các kỹ thuật xét nghiệm cơ bản
Đánh giá cơ sở vật chất, thống nhất các kỹ thuật được sử dụng, thảo luận về đánh giá kết quả xét nghiệm và tham chiếu giá trị của các xét nghiệm tại các đơn vị tham gia nghiên cứu.
Trình bầy và thảo luận về các kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch (interleukin),xét nghiệm virus học, ROTEM (chỉ thực hiện tại NHTD)
2.5.2.2 Quản lý và phân tích số liệu
Xây dựng cơ sở dữ liệu nghiên cứu trên hệ thống RED CAP - Trường Đại học Y Hà nội:
+ Toàn bộ số liệu của đề tài được gửi về bộ phận nhập liệu
+ Do nghiên cứu viên chính của đề tài (Bộ môn Dịch tễ) thực hiện
Số liệu được xử lý và phân tích bằng các phần mềm như STATA, SPSS
Các thuật toán thống kê đơn biến được sử dụng để mô tả đặc tính của các nhóm đối tượng nghiên cứu Sử dụng các thuật toán thống kê, mô hình đa biến, phân tích tìm các yếu tố liên quan giữa đặc tính virus, với lâm sàng và các chỉ số xét nghiệm để tìm các chỉ số có giá trị tiên lượng bệnh
ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU TRONG Y SINH
Bệnh nhân tham gia nghiên cứu được tư vấn đầy đủ về nghiên cứu và lấy thỏa thuận tham gia nghiên cứu (xem phụ lục 3)
Người bệnh có quyền rút ra khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào và vẫn được theo dõi và điều trị theo “Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh sốt xuất huyết Dengue” của Bộ y tế năm 2011 [7]
Tất cả các thông tin nghiên cứu được giữ bí mật.
Bệnh án được mã hóa và được bảo quản tại NHTD Các kết quả nghiên cứu và các báo cáo được thống nhất trong các thành viên tham gia nghiên cứu. Đề cương nghiên cứu được thông qua “Hội đồng Y đức trong nghiên cứu Y sinh” của NHTD.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CÁC ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ LÂM SÀNG VỤ DỊCH SỐT XUẤT HUYẾT
Trong vụ dịch SXHD năm 2017, chúng tôi đã được tuyển chọn được 4368 bệnh nhân để phân tích các đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng, gồm:
Bệnh nhân SXHD người lớn 2922 (miền Bắc 1738 và miền Nam 1184)
Bệnh nhân SXHD trẻ em 1446 (miền Bắc 716 và miền Nam 730)
Các kết quả phân tích như sau
3.1.1 Các đặc điểm dịch tễ lâm sàng.
Bảng 3.1: Đặc điểm về giới tính và ngày nhập viện
Người lớn Trẻ em Chung
Nhận xét: Trong kết quả nghiên cứu này
Bệnh SXHD gặp ở mọi lứa tuổi Tỷ lệ mắc giữa Nam/Nữ = 1/1 Tỷ lệ này ở người lớn là 1/1,1 ở trẻ em là 1,3/1.
Hầu hết (71,9 %) số bệnh nhân nhập viện từ ngày thứ 4 của bệnh trở đi.
Biểu đồ 3.1: Thời gian nhập viện trong năm 2017 của bệnh nhân SXHD Nhận xét: Trong vụ dịch SXHD năm 2017, bệnh nhân SXHD trên cả hai miền Bắc và Nam nhập viện quanh năm và đều tăng vào 6 cuối năm (chiếm 81,04%), cao nhất vào các tháng 8, 9 và 10.
Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi của bệnh nhân SXHD Nhận xét: Trong nghiên cứu này bệnh nhân SXHD gặp ở mọi lứa tuổi (nhỏ nhất là 1 tháng tuổi và cao tuổi nhất là 91 tuổi) Nhóm tuổi từ 11 – 30 tuổi gặp nhiều nhất (chiếm 53,8%)
Bảng 3.2: Tiền sử các bệnh mạn tính
Người lớn Trẻ em Chung
NHTD (Nq6) n(%) Các bệnh gan 1 9 (0,7) 12 (0,7) 1 (0,1) 2 (0,3) 24 (0,5)
1: viêm gan, xơ gan; 2: viêm thận, suy thận; 3: viêm phổi mạn, hen, lao…; 4: cao huyết áp, bệnh mạch vành, bệnh van tim…; 5: thalassemia, thiếu máu, thiếu men G6PD, hemophily, hội chứng thực bào, xuất huyết giảm tiểu cầu; 6: bệnh hệ thần kinh trung ương, miễn dịch dị ứng…
Nhận xét: Trên bệnh nhân SXHD được nghiên cứu trong vụ dịch năm 2017, ở cả trẻ em và người lớn đều có nhiều bệnh lý mạn tính khác nhau, như bệnh lý gan, thận, thần kinh trung ương, bệnh máu và có sự khác nhau về các bệnh lý mạn tính giữa hai miền.
Hình 3.1: Bản đồ phân bố ca bệnh SXHD tại Việt Nam vụ dịch năm 2017
Nhận xét: Trong vụ dịch SXHD năm 2017, bệnh nhân SXHD đến từ 56/63 tỉnh thành của cả nước, trừ 4 tỉnh thuộc Đông Bắc Bộ (Hà Giang, Tuyên Quang,CaoBằng, Lạng Sơn); một tỉnh thuộc Tây Bắc Bộ (Điện Biên); một tỉnh thuộc BắcTrung Bộ (Quảng Trị) và một tỉnh thuộc Tây Nguyên (Kon tum).
3.1.2 Các biểu hiện lâm sàng
Bảng 3.3: Các biểu hiện lâm sàng
Các biểu hiện lâm sàng
Người lớn Trẻ em Chung
Nhận xét: Trong vụ dịch này, các biểu hiện hay gặp là sốt (97,2), da xung huyết (60,9%) và các biểu hiện xuất huyết (49,5%) Các biểu hiện như đau mỏi người, đau xương khớp, nôn, buồn nôn gặp với tần suất thấp Tỷ lệ gan to dao động từ 8,8% Tần xuất các biểu hiện lâm sàng có khác nhau theo lứa tuổi và vùng miền.
Bảng 3.4: Các biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng
Các biểu hiện lâm sàng
Người lớn Trẻ em Chung
NHTD (Nq6) n(%) Xuất huyết dưới da 482(40,7) 363(20,9) 307(42,1) 199 (27,8) 1351(30,9)
Nhận xét: Các biểu hiện xuất huyết có tần xuất thấp, gồm xuất huyết dưới da
(30,9%) và xuất huyết niêm mạc (29,7%%) Các dạng biểu hiện xuất huyết hay gặp nhất là xuất huyết dưới dạng chấm, nốt (29,3%), tiếp theo là chẩy máu răng, lợi (14,4%) Xuất huyết tiêu hóa, như nôn ra máu 3,4% và đi ngoài phân máu là 3,8%.
Bảng 3.5: Các biểu hiện bất thường
Các biểu hiện bất thường
Dịch màng phổi 46 (3,9) 10 (0,6) 90(12,3) 12(1,7) 158(3,6) Suy hô hâp 41(3,5) 11(0,6) 76(10,4) 8(1,1) 136(3,1) Dịch ổ bụng 47(4,0) 8(0,5) 61(8,4) 15(2,1) 131(3,0) Ran phổi 41(3,5) 13(0,7) 25(3,4) 7(1,0) 86(2,0)
Biểu hiện thần kinh khác
Nhận xét: Trong bệnh lý SXHD, ngoài các biểu hiện lâm sàng của bệnh còn gặp nhiều biểu hiện bất thường trên hệ hô hấp (như tràn dịch màng phổi, suy hô hấp, ran phổi), hệ tuần hoàn (như tiếng tim bất thường), hệ thần kinh trung ương (như bứt rứt, lừ đừ, co giật), hoặc các biểu hiện toàn thân như vàng da,phù.
Bảng 3.6: Phân loại lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
Nhận xét: Kết quả nghiên cứu này cho thấy:
Tỷ lệ SXHD nặng/SXHD cảnh báo/SXHD ở người lớn là 1/2,7/5 và ở trẻ em là 1/1,5/2 Ở trẻ em tỷ lệ SXHD nặng cao hơn ở người lớn.
Trong SXHD nặng, tỷ lệ có suy tạng ở bệnh nhân miền Bắc cao hơn ở miền Nam, ở người lớn có xu hướng cao hơn so với ở trẻ em.
Số tử vong ở người lớn là 24/2922 (0,8%) và trẻ em là 2/1446 (0,1%)
3.1.3 Thay đổi về huyết học, sinh hóa máu trong bệnh SXHD
3.1.3.1 Các thay đổi trên xét nghiệm huyết học
Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5 Ngày 6 Ngày 7 Ngày 8 Ngày 9 0.35
Diễn biến Hematocrit ở người lớn
SXHD Cảnh báo Nặng đơ n vị (% )
Biểu đồ 3.3: Diễn biến hematocrits ( ± SD) theo phân loại lâm sàng và ngày sốt ở người lớn
Nhận xét: Ở người lớn SXHD nặng chỉ số hematocrit tăng cao ngay trong những ngày đầu của sốt (so với SXHD cảnh báo và SXHD)
Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5 Ngày 6 Ngày 7 Ngày 8 Ngày 9 0.34
Diễn biến Hematocrit ở trẻ em
SXHD Cảnh báo Nặng đơ n vị (% )
Biểu đồ 3.4: Diễn biến hematocrits ( ± SD) theo phân loại lâm sàng, ngày sốt ở trẻ em Nhận xét: Ở trẻ em chỉ số hematocrit tăng cao từ ngày thứ 3 của sốt trong
SXHD nặng so với SXHD cảnh báo và SXHD
Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5 Ngày 6 Ngày 7 Ngày 8 Ngày 9 0
Diễn biến tiểu cầu ở người lớn
Biểu đồ 3.5: Diễn biến tiểu cầu ( ± SD) theo phân loại lâm sàng và ngày sốt ở người lớn
Nhận xét: Ở người lớn số lượng tiểu cầu giảm (100.000/mm 3 ) từ ngày thứ 4 và đều có xu hướng hồi phục từ ngày thứ 9 của sốt, ở cả 3 phân loại lâm sàng. Trong SXHD nặng số lượng tiểu cầu có xu hướng giảm nặng hơn
Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5 Ngày 6 Ngày 7 Ngày 8 Ngày 9 0
Diễn biến tiểu cầu ở trẻ em
Biểu đồ 3.6: Diễn biến tiểu cầu ( ± SD) theo phân loại lâm sàng và ngày sốt ở trẻ em
Nhận xét: Ở trẻ em số lượng tiểu cầu đều giảm dưới 100.000/mm 3 từ ngày thứ 4 của sốt ở cả 3 phân loại lâm sàng Trong SXHD nặng số lượng tiểu cầu có xu hướng giảm rõ rệt hơn và đều có xu hướng hồi phục từ ngày thứ 9 của sốt
3.1.3.2 Các thay đổi trên xét nghiệm sinh hóa
Bảng 3.7: Kết quả xét nghiệm chức năng thận và chức năng gan Các chỉ số
Người lớn Trẻ em Chung n(%)
Nhận xét: Ở bệnh nhân SXHD có tình trạng tổn thương chức năng thận và chức năng gan Các tình trạng này ở người lớn cao hơn ở trẻ em và khác nhau giữa bệnh nhân ở miền Bắc với bệnh nhân ở miền Nam.
Bảng 3.8: Phân loại các mức độ tăng men ALT và AST
Người lớn Trẻ em Chung n(%) HTD n(%)
Nhận xét: Trong bệnh SXHD, có tình trạng tăng enzyme ALT > 80 U/L
(37,4%) và AST > 80 U/L (53,7%), trong số đó tình trạng hoại tử tế bào gan (ALT/AST ≥ 1000 U/l) là 2,1%.
Bảng 3.9: Thay đổi các chỉ số đông máu ở bệnh nhân SXHD
Người lớn Trẻ em Chung
Nhận xét: Trong vụ dịch SXHD 2017, tình trạng rối loạn các chỉ số đông máu gặp ở mọi lứa tuổi.
3.1.4 Diến biến các biến chứng nặng và một số yếu tố tiên lượng tử vong
Xuất huyết nặng Suy tạng
Biểu đồ 3.7: Diễn biến các biến chứng nặng theo ngày có sốt
Nhận xét: Các biến chứng nặng bao gồm suy tạng, sốc và xuất huyết nặng.
Tính theo ngày có sốt, suy tạng gặp từ ngày thứ nhất đến ngày thứ 8; sốc, tràn dịch nặng gặp từ ngày thứ 2 đến ngày 8 và xuất huyết nặng xẩy ra từ ngày thứ
Shock Suy tạng Xuất huyết nặng
Biểu đồ 3.8: Số trường hợp tử vong tính theo ngày có sốt
Nhận xét: Các trường hợp tử vong do SXHD nặng chủ yếu xẩy ra từ ngày thứ 3 đến ngày 7 của sốt.
Bảng 3.10: Một số yếu tố tiên lượng tử vong
Các yếu tố tiên lượng Khỏi bệnh
Ngày có biến chứng nặng > 3 474(93,67) 16(84,2) 0,11 0,36
Nhận xét: Các yếu tố liên quan với tử vong là nhóm người trên 40 tuổi, người có các bệnh lý nền, không có sự khác biệt về giới tính, phân loại nặng và ngày xuất hiện hội chứng sốc.
PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA DENV GÂY DỊCH SỐT XUẤT HUYẾT NĂM 2017
3.2.1 Kết quả xác định serotype và định lượng DENV
Biểu đồ 3.9: Kết quả xác định type của các chủng DENV gây bệnh năm
Nhận xét: Trong 300 mẫu bệnh phẩm có kết quả test NS1 dương tính, đã xác định được type 1 là 295 (98,3%), type 2 là 5 (1,7%), không có mẫu dương tính với type 3, 4 và không ghi nhận đồng nhiễm.
Bảng 3.11: Kết quả xác định nồng độ các chủng DENV gây bệnh Nồng độ (copies/ml) Số mẫu (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Hầu hết (98,7%) mẫu bệnh phẩm nghiên cứu có nồng độ virus >
3.2.2 Kết quả giải trình tự hệ gene của các chủng DENV gây dịch năm 2017
3.2.2.1 Kết quả giải trình tự hệ gene của các chủng DEN-1
Hình 3.2: Kết quả giải trình tự hệ gene của các chủng DEN-1
Nhận xét: Kết quả giải trình tự gene 55 chủng DEN-1 cho thấy độ lặp lại
(trung bình) trên các đoạn mã hoá 10 protein virus có giá trị cao (nhỏ nhất ≈ 300X, lớn nhất hơn 20000X) Phân đoạn gene mã hoá 3 protein cấu trúc, đặc biệt protein E, có độ lặp lại 1000X giúp tăng độ chính xác khi phân tích các đột biến nhỏ Các phần còn lại của bộ gene mã hoá 7 protein không cấu trúc cũng được giải trình tự hoàn toàn với độ lặp lại đều ở mức độ cao từ 800- 8000X.
3.2.2.2 Kết quả giải trình tự hệ gene của các chủng virus DEN-2
Hình 3.2: Kết quả giải trình tự hệ gene của các chủng DNV serotype 2
Hình 3.3: Kết quả giải trình tự hệ gene của các chủng DNV-2
Nhận xét: Kết quả giải trình tự bộ gene của 5 chủng DEN-2 có độ lặp lại
(trung bình) của từng đoạn gene mã hoá 10 protein virus và chất lượng trình tự cao (nhỏ nhất ≈ 100X, lớn nhất hơn 10000X) Vùng gene mã hoá 3 protein cấu trúc (protein E, M, C) có độ lặp lại ≈ 1000X Đọc trình tự các gene mã hóa 7 protein không cấu trúc cũng có trình tự giải hoàn toàn với mức độ đọc lặp lại cao Đảm bảo chất lượng trình tự nucleotide toàn bộ genome 5 chủng type 2 để các phân tích về biến dị di truyền và phả hệ.
KẾT QUẢ SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CÁC CHỦNG DENV GÂY DỊCH NĂM 2017 VỚI CÁC CHỦNG DENV TRƯỚC ĐÂY TẠI VIỆT NAM VÀ TRÊN THẾ GIỚI
Bảng 3.12: So sánh độ tương đồng các điểm đột biến axit amin giữa 55 chủng DEN-1 nghiên cứu với các chủng DEN-1 trước đây tại Việt Nam và thế giới
Geno me Vị trí Chủng DENV trong NC Vietnam
Nhận xét: So sánh mức độ tương đồng tại các vị trí đột biến axit amin của 55 chủng DEN-1 gây dịch năm 2017 với các chủng DEN-1 gây bệnh trước đây tại Việt Nam và các nước trong khu vực, trên thế giới cho thấy có sự khác biệt rất lớn Khác biệt nhiều nhất với chủng DEN-1 gây bệnh tại Việt Nam năm
2005, tại các vị trí 75 (gene C), 4 (gene PrM), 85, 173, 344 (gene E), 17, 258 (gene NS1), 24, 142 (gene NS2A), 5, 67 (NS2B), 25, 102, 402, 403, 532, 596,
796, 827 (gene NS5) Kết quả cũng cho thấy có sự tương đồng về các điểm đột biến với chủng đã gây dịch tại Việt Nam năm 2008 và các chủng gây dịch tại các nước Cambodia, Thailand, Myanmar, Brunei, China và Brazil
Bảng 3.13: So sánh độ tương đồng các điểm đột biến axit amin giữa 5 chủng DEN-2 gây bệnh năm 2017 với các chủng DEN-2 gây bệnh tại trước đây tại Việt Nam và trên thế giới
Gene Vị trí 72 chủng trong NC nam Viet 2004 nam Viet 2008
Nhận xét: Mức độ đột biến axit amin trên các gene thuộc type DEN-2 thấp, mỗi gene chỉ xuất hiện một vị trí đột biến Các gene PrM, NS2B, NS4B không có đột biến, nhưng gene NS5 có 6 vị trí đột biến So sánh độ tương đồng các vị trí axit amin bị đột biến với một số chủng gây bệnh trước đây tại Việt Nam, Thái Lan, Malaysia, Indonesia, Ấn Độ, Trung Quốc, Cambodia, Brunei và Brazil cho thấy có tính tương đồng tương đối cao, ít có sự khác biệt lớn như các chủng DEN-1
3.3.1 Cây phát sinh loài và phân tích phả hệ của DENV
3.3.1.1 Cây phát sinh loài của các chủng DEN-1
Cây phả hệ di truyền được phân tích và xây dựng dựa trên trình tự của cả hệ gene virus và mối quan hệ di truyền của 55 chủng DEN-1 gây dịch
SXHD năm 2017 với các chủng gây bệnh trước đây tại Việt Nam, trong khu vực và trên thế giới Kết quả cho thấy các chủng gây bệnh năm 2017 (Hình 3.3) có mức độ tương đồng di truyền với chủng gây bệnh năm 2007 và năm
Phân tích cây phả hệ di truyền của hệ gene 55 chủng DEN-1cho thấy các chủng này nằm trong nhóm các DEN-1gây dịch SXHD trong khu vực, như Việt Nam (2007, 2008), Cambodia (2001, 2006, 2008), Thailand (2001,
2010), Myanmar (2002), Malaysia (2005) và không cùng nhóm với các chủng gây bệnh tại USA, Brazil, Mexico, Argenetina, Venezuela, Comlombia Kết quả phân tích cũng cho thấy tuy cùng khu vực địa lý, nhưng các chủng DEN- 1có sự khác biệt lớn với các chủng DEN-1 gây bệnh tại Singapore (2013), Myanmar (1976), Malaysia (1972), China (2006), Indonesia (1998), Brunei
(2006) Trong nghiên cứu này, xây dựng cây phả hệ di truyền dựa trên trình tự của cả hệ gene và envelope gene đều cho kết quả tương đương nhau, không có nhiều sự khác biệt.
Hình 3.4: Cây phát sinh loài của các chủng DEN-1.
Xây dựng cây phát sinh loài dựa trên mức độ tương đồng trình tự bộ gene của 55 chủng DEN-1 gây bệnh tại Việt Nam với 47 chủng virus DEN-1 gây bệnh trên thế giới Các chủng gây bệnh tại Việt Nam năm 2017 ký hiệu bằng D1, các chủng gây bệnh tại Việt Nam trước đây và trên thế giới được ký hiệu bằng tên nước, GeneBank accession number và năm gây bệnh.
3.3.1.2 Cây phát sinh loài của các chủng DEN- 2
Phân tích mối quan hệ di truyền giữa 5 chủng DEN-2 gây dịch SXHD năm 2017 với các chủng DEN-2 gây dịch SXHD các năm trước đây tại Việt Nam cũng như trong khu vực và trên thế giới, sử dụng phần mềm MAFFT và toàn bộ hệ gene của 5 chủng SENV để xây dựng cây phát sinh loài (Hình 3.4).
Kết quả cho thấy các chủng DEN-2 gây bệnh 2017 có mức độ tương đồng di truyền gần với chủng gây bệnh tại Ấn Độ năm 2006 (mã geneJ898454) Trên bản đồ cây phát sinh loài cho thấy chỉ có 3 chủng DEN-2 gây bệnh tại Việt Nam nằm cùng nhánh với chủng DEN-2 gây bệnh tại Ấn Độ năm 2006, ngoài ra hai chủng này cũng nằm cùng nhánh với chủng DEN-2 gây bệnh tại Indonesia (GQ398624), Brunei (EU179859), China (JX470186,Singapore (JN851123), Philipine (KU517487) Kết quả phân tích cũng cho thấy 5 chủng DEN-2 có khoảng cách khá xa với các chủng gây bệnh tại khu vực Mỹ La tin như Mexico, Comlombia, Peru, Haiti, Samoa…điều đặc biệt là trong số các chủng DEN-2 gây bệnh tại Việt Nam trước đây như chủng gây bệnh năm 1988 (JN819418), 2003 (EU482788), 2008 (FJ410215), 2004(EU482744), 2006 (EU482445), 2007 (JF730049) không có mối liên quan gần với 5 chủng DEN-2 gây dịch năm 2017 tại Việt Nam.
Hình 3.5: Cây phát sinh loài của các chủng DEN-2.
Xây dựng cây phát sinh loài dựa trên mức độ tương đồng trình tự bộ gene các chủng DEN-2 gây bệnh tại Việt Nam với một số chủng DEN-2 gây bệnh trên thế giới Các chủng gây bệnh tại Việt Nam năm 2017 được ký hiệu bằng D2, các chủng gây bệnh tại Việt Nam trước đây và trên thế giới được ký hiệu bằng tên nước, GeneBank accession number và năm gây bệnh.
3.3.1.3 Bản đồ heatmap của các chủng DEN-1
Hình 3.6: Phân cụm bộ gene của 55 mẫu DEN-1 và 47 mẫu tham chiếu dựa trên khoảng cách MASH Heatmap minh họa sự tương đồng theo cặp giữa các mẫu, thang màu nằm trong khoảng từ 0 (màu xanh) đến 0,1 (màu đỏ) Hai nhóm lớn được xác định và tô màu với cùng một khóa.
Biểu đồ Heatmap hiển thị thông tin dưới dạng ma trận, thể hiện giá trị khoảng cách giữa hai biến số hàng (55 chủng DEN-1) và cột (47 chủngDENV tham khảo), từ màu lạnh tới màu nóng biểu thị sự tăng dần về giá trị khoảng cách giữa các mẫu DEN-1và các mẫu DENV tham khảo Kết quả cho thấy có sự phân tách thành 2 nhóm khá rõ rệt, hợp lý về mặt địa lý), nhóm 1 toàn màu xanh đồng nghĩa với khoảng cách giữa các mẫu với ref nhỏ, do đó mức độ tương đồng giữa các gene lớn, nhóm có màu cam và đỏ thể hiện kết quả ngược lại Các mẫu D1 có độ tương đồng thấp hơn với các chủng DENV từ Nhật Bản và Myanmar (màu vàng), và có sự khác biệt khá lớn với các chủng từ Brunei và Singapore (màu đỏ cam) gây bệnh trong khu vực Đông Nam Á Trình tự của các mẫu D1 gần như trùng khớp với các DEN-1 gây bệnh tại Vietnam năm 2007-2008 (màu xanh đậm).
3.3.1.4 Bản đồ heatmap của các chủng DEN-2
CÁC YẾU TỐ DỰ BÁO, TIÊN LƯỢNG BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT
Dựa trên kết quả sàng lọc 1068 bệnh nhân có chẩn đoán xác định SXHD, chúng tôi đã chọn 300 bệnh nhân, gồm 200 bệnh nhân SXHD người lớn và 100 bệnh nhân SXHD trẻ em đủ tiêu chuẩn nghiên cứu để đánh giá các yếu tố dự báo, tiên lượng nặng dựa vào các biomarker Để đánh giá giá trị của các biomarker, chúng tôi tiến hành phân tích theo từng giai đoạn diễn biến bệnh (giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm) Tại mỗi giai đoạn chúng tôi đã tiến hành phân tích tìm sự khác biệt của các biomarker giữa 3 phân loại lâm sàng và đánh giá giá trị dự báo Kết quả như sau:
3.4.1 Kết quả theo dõi lâm sàng
Bảng 3.14: Kết quả phân loại lâm sàng
Thể lâm sàng Người lớn (n 0) Trẻ em (n0) Chung n % n % n %
Trong 200 bệnh nhân người lớn có tỷ lệ: SXHD/SXHD cảnh báo/SXHD nặng = 1,1/1/1,03 Trong 100 bệnh nhân trẻ em có tỷ lệ là 1,05/1/0,9
Trong số bệnh nhân SXHD nặng, ở người lớn tỷ lệ sốc, tràn dịch nặng và suy tạng chiếm ưu thế Ở trẻ em sốc, tràn dịch chiếm ưu thế.
Bảng 3.15: Các biến chứng trong quá trình điều trị SXHD nặng
Người lớn (nf) Trẻ em (n0) n % n %
+ Sốc, tràn dịch đơn thuần 26 39,4 22 73,3
Nhận xét: Kết quả nghiên cứu này cho thấy trong quá trình điều trị, trên bệnh nhân sốc tràn dịch nặng có xuất hiện tình trạng suy tạng
3.4.2 Phân tích giá trị dự báo, tiên lượng SXHD nặng của các biomarker ở người lớn
3.4.2.1 Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số huyết học
Bảng 3.16: Phân tích giá trị các chỉ số huyết học trong 3 ngày đầu của sốt tt Các chỉ số SXHD (1)
SXHD cảnh báo (2) (nd) nặng (3) SXHD (nf) p p1,2 p1,3 p2,3
≤ 100 10(14,3) 17(26,6) 28(42,4) 0,001 0,167 0,000 0,02 Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt, khi số lượng tiểu cầu < 100.000/mm 3 có sự khác biệt giữa các phân loại lâm sàng.
Bảng 3.17: Giá trị dự báo của các chỉ số huyết học trong
Tt Các chỉ số SXHD không nặng (n4)
Nhận xét: Nguy cơ bệnh sẽ diễn biến nặng nếu số lượng tiểu cầu
Bảng 3.18: Phân tích giá trị của các chỉ số huyết học trong ngày 4 - 6 của sốt
SXHD cảnh báo (2) (nd) nặng (3) SXHD (nf) p p1,2 p1,3 p2,3
Nhận xét: Từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 6 của sốt, hematocrit > 40% và số lượng tiểu 40% (OR=2,99; p=0,007) hoặc số lượng tiểu cầu < 50.000/mm 3 (OR= 2,78; p=0,001).
3.4.2.2 Giá trị dự báo tiên lượng của các chỉ số sinh hóa
Bảng 3.20: Phân tích giá trị của các chỉ số creatinine, enzyme gan, bilirubin và albumin trong 3 ngày đầu của sốt
TT Các chỉ số SXHD
(np) (1) cảnh báo SXHD (nd) (2)
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt, ở bệnh nhân SXHD nặng chỉ số creatinine có sự tăng khác biệt so với phân loại SXHD và SXHD cảnh báo, tuy nhiên enzyme AST, ALT không tăng khác biệt so với SXHD cảnh báo.
Bảng 3.21: Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số creatinine, enzyme gan, trong 3 ngày đầu của sốt
TT Các chỉ số SXHD không nặng (n4)
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số creatinin, ALT, AST không rõ ràng (OR=1).
Bảng 3.22: Phân tích giá trị của các chỉ số glucose, cholesterol, triglycerit,
CK, CKMB, CRP và procancitonin trong 3 ngày đầu của sốt
TT Các chỉ số SXHD
(np) (1) cảnh báo SXHD (nd) (2) nặng (3) SXHD (nf) p p1,2 p1,3 p23
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt, glucose tăng trên ngưỡng khác biệt giữa ba phân loại lâm sàng, nhưng CRP >10mg/l không khác biệt giữa SXHD nặng với SXHD cảnh báo
Bảng 3.23: Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số glucose,
CRP trong 3 ngày đầu của sốt
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của bệnh giá trị dự báo nặng của các chỉ số glucose, CRP không rõ ràng (OR=1)
Bảng 3.24: Phân tích giá trị của các chỉ số creatinine, enzyme gan, bilirubin và albumin ngày thứ 4-6 của sốt
SXHD (1) (np) cảnh báo SXHD (nd) (2) nặng (3) SXHD (nf) p p1,2 p1,3 p23
Nhận xét: Từ ngày 4 – 6 của sốt, các chỉ số creatinine, bilirubin TP/TT tăng trên ngưỡng), enzyme AST/ALT (>400U/L), albumin máu giảm dưới ngưỡng có sự khác biệt giữa SXHD nặng với SXHD và SXHD cảnh báo.
Bảng 3.25: Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số creatinine, enzyme gan, bilirubin và albumin ngày thứ 4-6 của sốt
TT Các chỉ số SXHD không nặng (n4)
Nhận xét: Từ ngày thứ 4 – 6 của sốt, nguy cơ bệnh diễn biến nặng nếu creatinin > 120 àmol/L (OR=6,02; p=0,01), tăng trờn ngưỡng 400 U/L của enzyme AST (OR=4,65;p=0,00) và ALT (OR=7,58;p=0,00), albumin máu
17mol/L (OR=6,3;p=0,000)và bilirubin TT>4,3mol/L (OR=5,9;p=0,000)
Bảng 3.26: Phân tích giá trị của các chỉ số glucose, cholesterol, triglycerit,
CK, CRP và procancitonin ngày thứ 4-6 của sốt tt Các chỉ số
Nhận xét: Ngày 4 – 6 của sốt, ở phân loại SXHD nặng các chỉ số glucose,
CRP có sự tăng (trên ngưỡng) khác biệt so với SXHD, nhưng CRP không phân biệt được với SXHD cảnh báo.
Bảng 3.27: Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số glucose ngày 4-6 của sốt
1 Glucose (mmol/L) > 6,4 45(36,6) 50(75,8) 0,000 6,2 Nhận xét: Nguy cơ bệnh diễn biến nặng nếu glucose tăng trên 6,4 mmol/L
3.4.2.3 Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số chẩn đoán hình ảnh
Bảng 3.28: Phân tích giá trị các chỉ số chẩn đoán hình ảnh 3 ngày đầu của sốt tt Các chỉ số SXHD
SXHD cảnh báo (2) (nd) nặng (3) SXHD (nf) p p1,2 p1, 3 p23
(a) Bất thường:gồm nhịp nhanh, chậm, ngoại tâm thu, block
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt các chỉ số kết quả siêu âm, XQ phổi và điện tim không có sự khác biệt giữa SXHD nặng với SXHD và SXHD cảnh báo.
Như vậy, trong 3 ngày đầu của sốt, các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh không có giá trị dự báo SXHD nặng
Bảng 3.29: Phân tích giá trị các chỉ số chẩn đoán hình ảnh ngày 4-6 của sốt
TT Các chỉ số SXHD (1)
Nhận xét: Ngày 4- 6, xét nghiệm siêu âm phát hiện dịch màng bụng, màng phổi có sự khác biệt giữa SXHD nặng với SXHD và SXHD cảnh báo.
Bảng 3.30: Giá trị dự báo, tiên lượng chỉ số chẩn đoán hình ảnh ngày 4-6 của sốt tt Các chỉ số
Nhận xét: Từ ngày thứ 4- 6, nguy cơ bệnh tiến triển nặng nếu siêu âm có dịch màng phổi (OR=9,5; p=0,000), hoặc dịch màng bụng (OR",9; p=0,000)
3.4.2.4 Giá trị dự báo của các chỉ số đông máu (gồm cả rotem)
Bảng 3.31: Phân tích giá trị chỉ số đông máu trong 3 ngày đầu của sốt t t Các chỉ số SXHD (1)
(np) cảnh báo SXHD (nd) (2) nặng (3) SXHD (nf) p p1,2 p1,3 p23
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu, chỉ số APTT (s), APTTr thay đổi khác biệt ở
SXHD nặng so với SXHD và SXHD cảnh báo, nhưng A5-Fibtem không phân biệt được SXHD cảnh báo
Bảng 3.32: Giá trị dự báo, tiên lượng các chỉ số đông máu,
3 ngày đầu của sốt tt Các chỉ số SXHD không nặng (n4)
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt nguy cơ bệnh sẽ tiến triển nặng nếu có sự tăng trên ngưỡng của chỉ số APTT (s) (OR= 9,6; p0), APTTr (OR=5;p=0,003) và A5-Fibtem (OR; p=0,028)
Bảng 3.33: Phân tích giá trị chỉ số đông máu ngày 4-6 của sốt tt Các chỉ số SXHD (1)
Nhận xét: Từ ngày 4 – 6 của sốt các chỉ số CT-Extem, A5-Extem có sự thay đổi khác biệt giữa phân loại SXHD nặng với SXHD và SXHD cảnh báo
Bảng 3.34 a: Giá trị dự báo, tiên lượng các chỉ số đông máu ngày 4-6 của sốt tt Các chỉ số
Nhận xét: Từ ngày 4 – 6 của sốt các chỉ số CT-Intem và A5-Fibtem, không có giá trị dự báo, tiên lượng SXHD nặng
3.4.2.5 Giá trị dự báo, tiên lượng của chỉ số interleukin
Bảng 3.34 b: Phân tích giá trị của các chỉ số IL tt Các chỉ số SXHD SXHD cảnh báo SXHD nặng p
A Phân tích giá trị các chỉ số IL 3 ngày đầu của sốt
B Phân tích giá trị các chỉ số IL ngày 4-6 của sốt
Nhận xét: Giá trị trung bình của các IL6, IL10, TNF thay đổi không khác biệt theo thời gian diễn biến giữa 3 phân loại SXHD
0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 Se ns iti vi ty
1 - Specificity Area under ROC curve = 0.5430
1 - Specificity Area under ROC curve = 0.5642
0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 Se ns iti vi ty
1 - Specificity Area under ROC curve = 0.4996
1 - Specificity Area under ROC curve = 0.5694
Hình 3.11: Giá trị dự báo, tiên lượng của chỉ số IL6, IL10, TNF và NS1 trong 3 ngày đầu của sốt
Nhận xét: Mô hình đường cong ROC các IL và NS1 trong 3 ngày đầu cho thấy IL6, IL10, TNFα và Ns1 không có giá trị trong dự báo tiên lượng SXHD nặng với diện tích dưới đường cong lần lượt là 0,54 (CI 95%: 0,47 – 0,61); 0,56 (CI 95%: 0,49 – 0,63); 0,49 (CI 95%: 0,43 – 0,56); 0,56 (CI 95%: 0,50 – 0,63).
1 - Specificity Area under ROC curve = 0.5734
1 - Specificity Area under ROC curve = 0.5404
1 - Specificity Area under ROC curve = 0.5023
Hình 3.12: Giá trị dự báo, tiên lượng của IL6, IL10, TNF, ngày 4-6 của sốt
Nhận xét: Từ ngày 4 đến ngày 6 của sốt IL6, IL10 và TNFα không có giá trị trong tiên lượng SXHD nặng với diện tích dưới đường cong lần lượt là0,57 (CI 95%: 0,50 – 0,64); 0,54 (CI 95%: 0,46 – 0,61); 0,50 (CI 95%:0,43 – 0,57).
3.4.2.6 Các chỉ số virus học
Bảng 3.35: Phân tích giá trị nồng độ virus, genotype theo phân loại bệnh tt Các chỉ số SXHD (1) (np) SXHD cảnh báo (2)
1 Nồng độ virus(copies/ml)
Nhận xét: Kết quả nghiên cứu này cho thấy nồng độ virus không khác nhau giữa các phân loại bệnh, nhưng nồng độ NS1 (p=0,035)và genotype có sự khác biệt giữa các phân loại bệnh (p=0,045).
Tuy nhiên, khi tìm giá trị dự báo, tiên lượng nồng độ NS1 (hình 3.11), nồng độ DENV và genotype không có giá trị dự báo, tiên lượng SXHD nặng
Bảng 3.36: Phân tích đột biến gene của DENV theo phân loại bệnh
Vị trí biếnđột aminAxit biếnđột
SXHD (1) (n) cảnh báo SXHD (n) (2) nặng (3) SXHD (n) p p12 p13 p23
Nhận xét: Kết quả nghiên cứu cho thấy đột biến gen PrM ở axit amin 125 và gen NS5 ở axit amin 359 có sự khác nhau giữa các thể lâm sàng của bệnh.
Bảng 3.37: Giá trị của đột biến gene DENV trong tiên lượng bệnh nặng
Nhận xét: Đột biến gen PrM axit amin 125(I) và gen NS5 axit amin 395(V) thuộc genotyp 1 là hai đột biến có giá trị tiên lượng bệnh nặng.
3.4.3 Phân tích các yếu tố dự báo, tiên lượng bệnh sốt xuất huyết dengue dựa vào các biomarkers ở trẻ em
3.4.3.1 Giá trị dự báo của các chỉ số huyết học
Bảng 3.38: Phân tích giá trị các chỉ số huyết học trong 3 ngày đầu của sốt tt Các chỉ số SXHD (1)
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt, các chỉ số hematocrits, tiểu cầu và số lượng bạch cầu < 4000/mm 3 không khác biệt có ý nghĩa giữa SXHD nặng và SXHD cảnh báo
Trong 3 ngày đầu của sốt, các chỉ số hematocrit, hemoglobin, bạch cầu và tiểu cầu đều không có giá trị dự báo, tiên lượng SXHD nặng
Bảng 3.39: Phân tích giá trị của các chỉ số huyết học ngày 4 – 6 của sốt tt Các chỉ số SXHD (1)
Nhận xét: Từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 6 của sốt, giữa các phân loại SXHD, tiểu cầu < 100.000 và bạch cầu < 4000 có sự thay đổi khác biệt có ý nghĩa thống kê (tuy nhiên sự thay đổi số lượng bạch cầu theo xu hướng hồi phục)
Bảng 3.40: Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số huyết học ngày 4 – 6 của sốt tt Các chỉ số SXHD không nặng
Nhận xét: Từ ngày 4 - 6 của sốt, nguy cơ bệnh diễn biến nặng khi số lượng tiểu cầu 200 (U/L) và albumin máu giảm có sự tăng khác biệt giữa ba phân loại lâm sàng của SXHD.
Bảng 3.44: Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số enzyme gan, albumin ngày 4-6 của sốt tt Các chỉ số SXHD không nặng
3 Albumin (g/l) < 35 4 ( 5,7) 17 (56,7) 0,000 21,5 Nhận xét: Nguy cơ bệnh diễn biến nặng nếu enzyme ALT>200U/L
Bảng 3.45: Phân tích giá trị của các chỉ số glucose, cholesterol, triglycerit,
CK, CRP và procancitonin ngày thứ 4-6 của sốt tt Các chỉ số SXHD
SXHD cảnh báo (2) (n4) nặng (3) SXHD
Nhận xét: Từ ngày 4 – 6 của sốt, chỉ số CRP có sự tăng (trên ngưỡng) khác biệt ở phân loại SXHD nặng so với SXHD và SXHD cảnh báo
Tuy nhiên khi tìm giá trị dự báo chỉ số CRP không có ý nghĩa tiên lượng
3.4.3.3 Giá trị dự báo của các chỉ số chẩn đoán hình ảnh
Bảng 3.46: Phân tích giá trị các chỉ số chẩn đoán hình ảnh trong 3 ngày đầu của sốt
TT Các chỉ số (n6) SXHD (1) SXHD cảnh báo (2)
Nhận xét: Các kết quả xét nghiệm siêu âm, chụp XQ phổi không có sự khác biệt giữa SXHD nặng với SXHD và SXHD cảnh báo.
Trong 3 ngày đầu của sốt các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh không có giá trị trong tiên lượng SXHD nặng
Bảng 3.47: Phân tích giá trị các chỉ số chẩn đoán hình ảnh ngày 4-6 của sốt tt Các chỉ số (n6) SXHD SXHD cảnh báo
Nhận xét: Các kết quả xét nghiệm siêu âm, chụp XQ phổi, điện tim không có sự khác biệt giữa phân loại SXHD nặng với SXHD và SXHD cảnh báo.
Từ ngày thứ 4- 6 của sốt, các chỉ số siêu âm, Xquang phổi, điện tim không có giá trị tiên lượng
3.4.3.4 Giá trị dự báo của các chỉ số đông máu
Bảng 3.48: Phân tích giá trị chỉ số đông máu trong 3 ngày đầu của sốt t t Các chỉ số SXHD (1)
SXHD cảnh báo (2) (n4) nặng (3) SXHD (n0) p p12 p13 p23
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt, các chỉ số APTT và APTTr thay đổi khác biệt giữa các phân loại lâm sàng, chỉ số INR không khác biệt giữa SXHD nặng và SXHD cảnh báo.
Bảng 3.49: Giá trị dự báo, tiên lượng chỉ số đông máu 3 ngày đầu của sốt tt Các chỉ số SXHD không nặng
Nhận xét: Các chỉ số có giá trị dự báo, tiên lượng SXHD nặng là: APTT (s)
Bảng 3.50: Phân tích giá trị chỉ số đông máu trong ngày 4-6 của sốt t t Các chỉ số SXHD (1)
(n6) cảnh báo SXHD (n4) (2) nặng (3) SXHD (n0) p p12 p13 p23
Nhận xét: Từ ngày 4 – 6 của sốt, fibrinogen thay đổi khác biệt giữa các phân loại lâm sàng SXHD.
Bảng 3.51a: Giá trị dự báo, tiên lượng các chỉ số đông máu ngày 4-6 của sốt tt Các chỉ số SXHD không nặng
Nhận xét: Từ ngày 4 – 6 của sốt, nguy cơ bệnh tiến triển nặng khi fibrinogen
3.4.3.5 Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số interleukin
Bảng 3.51b: Phân tích giá trị của các chỉ số IL trong 3 ngày đầu của sốt
Các chỉ số SXHD SXHD cảnh báo SXHD nặng p
A Giá trị trung bình của các chỉ số IL trong 3 ngày đầu của sốt
B Giá trị trung bình của các chỉ số IL ngày 4 - 6 của sốt
Nhận xét: Giá trị trung bình của IL6, IL10 và TNF thay đổi không khác biệt theo diễn biến bệnh, giữa 3 phân loại SXHD.
Hình 3.13: Giá trị dự báo, tiên lượng của chỉ số IL6, IL10, TNF và NS1 trong 3 ngày đầu của sốt
Nhận xét: Mô hình đường cong ROC của các IL và NS1 trong 3 ngày đầu của sốt cho thấy IL6, IL10, TNFα và Ns1 không có giá trị trong dự báo tiên lượng SXHD nặng với diện tích dưới đường cong lần lượt là 0,55 (CI 95%: 0,44 – 0,66); 0,62 (CI 95%: 0,5 – 0,73); 0,47 (CI 95%: 0,36 – 0,59); 0,51 (CI 95%: 0,39 – 0,63).
Hình 3.14: Giá trị dự báo, tiên lượng của các chỉ số IL6, IL10, TNF từ ngày 4-6 của sốt
MỐI LIÊN QUAN GIỮA LÂM SÀNG, VIRUS, BIOMARKERS TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
Trong 300 bệnh nhân SXHD được nghiên cứu về giá trị của các biomarker trong chẩn đoán và điều trị (gồm 100 bệnh nhân trẻ em và 200 bệnh nhân người lớn) có phân loại lâm sàng như sau:
SXHD cảnh báo: 98 bệnh nhân
SXHD nặng: 96 bệnh nhân Để xác định các mối liên quan giữa lâm sàng, virus và các biomarker trong chẩn đoán, dựa trên bằng chứng xét nghiệm virus học (ARN của các DENV), chúng tôi tiến hành đối chiếu, tìm mối liên quan với dịch tễ lâm sàng, các biomarker và các chỉ số virus khác (nồng độ, genotype, các đột biến có ý nghĩa) để tìm hiểu các mối liên quan:
Chẩn đoán bệnh theo các giai đoạn lâm sàng
Chẩn đoán chuyển độ (phân loại) lâm sàng Để xác định các mối liên quan giữa lâm sàng, virus và các biomarker trong điều trị, chúng tôi tiến hành đối chiếu và tìm mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm DENV với thời gian điều trị và các biện pháp điều trị
3.5.1 Mối liên quan giữa lâm sàng, virus, biomarkers trong chẩn đoán bệnh SXHD
3.5.1.1 Mối liên quan giữa mức độ bệnh với một số yếu tố dịch tễ lâm sàng
Bảng 3.58: Liên quan một số yếu tố dịch tễ lâm sàng giữa SXHD và SXHD cảnh báo tt Các chỉ số SXHD
Nhận xét: Kết quả đối chiếu cho thấy các yếu tố tuổi, bệnh lý nền không làm tăng nguy cơ chuyển độ từ phân loại lâm sàng SXHD sang SXHD cảnh báo
Bảng 3.59: Liên quan giữa một số yếu tố dịch tễ lâm sàng với SXHD cảnh báo và SXHD nặng tt Các chỉ số SXHD cảnh báo
Nhận xét: Đối chiếu giữa phân loại lâm sàng SXHD nặng và SXHD cảnh báo cho thấy các yếu tố tuổi, bệnh nền không làm tăng nguy cơ chuyển độ lâm sàng.
3.5.1.2 Liên quan giữa mức độ bệnh với lâm sàng và các biomarker
Bảng 3.60: Các biểu hiện lâm sàng theo phân loại bệnh
Biểu hiện lâm sàng SXHD
Nhận xét: Các biểu hiện lâm sàng thường gặptrong bệnh SXHD là sốt, da sung huyết, đau cơ, đau xương khớp và xuất huyết Các biểu hiện khác ít gặp hơn.
Bảng 3.61: Các biểu hiện xuất huyết theo theo phân loại bệnh
Biểu hiện xuất huyết SXHD
(n) SXHD nặng (n) Chung n (%) Xuất huyết dưới da
Nhận xét: Các biểu hiện xuất huyết dưới da là 28%, các biểu hiện chảy máu chân răng, chảy máu cam có tần xuất thấp, lần lượt là 23,3% và 10,7%.
Bảng 3.62 Kết quả xét nghiệm công thức máu theo phân loại bệnh tt Các chỉ số SXHD
Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân (82,7%) có hematocrit tăng > 40%, tiểu cầu giảm < 100.000 (90,7%) và 96,3% có chỉ số bạch cầu 37 43/67(64,2) 21/36(58,3) 16/29(55,2) 80/132(60,6) A5-Extem (mm) ≥ 34 50/67(74,6) 24/36(66,7) 20/29(68,9) 94/132(71,2) A5-Fibtem(mm) ≥ 8mm 6/67(8,9) 9/36(25,0) 11/29(37,9) 26/131(19,8)
Nhận xét: Trong bênh SXHD, trên các chỉ số đông máu cơ bản có tình trạng rối loạn, cũng như trên các chỉ số ROTEM ở nhiều mức độ khác nhau
Bảng 3.65: Kết quả virus với các thể lâm sàng theo mức độ bệnh
Nồng độ virus (copies/ml)
Genotype 2 0 0 5(5,1) 5(1,7) Đột biến có ý nghĩa
Nhận xét: Nồng độ virus, các đột biến phân bố đều ở cả 3 phân loại lâm sàng.
Trong SXHD nặng ngoài genotype 1 còn gặp do genotype 2.
Bảng 3.66: Liên quan giữa chỉ số virus với SXHD và SXHD cảnh báo tt Các chỉ số SXHD
1 Nồng độ virus (copies/ml)
Nhận xét: Nồng độ virus, các đột biến vầ genotype không liên quan với nguy cơ chuyển độ SXHD sang SXHD cảnh báo.
Bảng 3.67: Liên quan giữa chỉ số virus với SXHD cảnh báo và SXHD nặng tt Các chỉ số SXHD cảnh báo
1 Nồng độ virus (copies/ml)
Nồng độ virus, các đột biến vầ genotype không liên quan với nguy cơ chuyển độ SXHD cảnh báo sang SXHD nặng.
Ngoài ra, kết qủa xét nghiệm siêu âm cho thấy có tình trạng tràn dịch màng phổi là 51/300 (17,0%) và tràn dịch màng bụng 54/300 (18,0%).
3.5.1.3 Liên quan giữa lâm sàng với các biomarker theo diễn biến bệnh
Chúng tôi tiến hành đối chiếu các biểu hiện lâm sàng với các biomarker với hai giai đoạn diễn biến bệnh (giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm) Kết quả như sau a/ Liên quan giữa lâm sàng, biomarker với mức độ nặng của bênh, trong
Các biểu hiện lâm sàng thường gặp
Bảng 3.68: Liên quan biểu hiện lâm sàng thường gặp giữa SXHD với
SXHD cảnh báo, trong 3 ngày đầu
Biểu hiện lâm sàng SXHD
Buồn nôn và/hoặc nôn 24(22,6) 29(29,6) 0,259 1,43
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt, các biểu hiện xuất huyết nói chung có liên quan với nguy cơ chuyển độ SXHD sang SXHD cảnh báo (OR=3,08;p=0,003)
Bảng 3.69: Liên quan biểu hiện lâm sàng thường gặp giữa SXHD cảnh báo với SXHD nặng, trong 3 ngày đầu
Biểu hiện lâm sàng SXHD cảnh báo
Buồn nôn và/hoặc nôn 29(29,6) 17(17,7) 0,054 0,5
Nhận xét: Các biểu hiện lâm sàng không liên quan với nguy cơ chuyển độ
SXHD cảnh báo sang SXHD nặng.
Các biểu hiện xuất huyết
Bảng 3.70: Liên quan biểu hiện xuất huyết giữa SXHD và SXHD cảnh báo, trong 3 ngày đầu
Biểu hiện xuất huyết SXHD
Nhận xét: Các biểu hiện xuất huyết niêm mạc xuất hiện trong 3 ngày đầu của sốt với tần xuất thấp và nguy cơ chuyển độ SXHD sang SXHD cảnh báo không rõ ràng
Bảng 3.71: Liên quan biểu hiện xuất huyết giữa SXHD cảnh báo và SXHD nặng, trong 3 ngày đầu của sốt
Biểu hiện xuất huyết SXHD cảnh báo
Nhận xét: Các biểu hiện xuất huyết da và niêm mạc xuất hiện trong 3 ngày đầu của sốt, nhưng không liên quan với nguy cơ chuyển độ giưa SXHD cảnh báo sang SXHD nặng
Các chỉ số huyết học
Bảng 3.72: Liên quan các chỉ số huyết học với SXHD và SXHD cảnh báo
(trong 3 ngày đầu của sốt)
TT Các chỉ số SXHD
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt, hematocrit và tiểu cầu không có nguy cơ liên quan đến SXHD tiến triển thành SXHD cảnh báo
Bảng 3.73: Liên quan các chỉ số huyết học giữa SXHD cảnh báo và
SXHD nặng (trong 3 ngày đầu của sốt)
TT Các chỉ số SXHD cảnh báo
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt, các chỉ số huyết học không liên quan với nguy cơ SXHD tiến triển thành SXHD nặng, mặc dù chỉ sô bạch cầu có khác biệt theo xu hướng đang hồi phục
Các chỉ số sinh hóa
Bảng 3.74: Liên quan các chỉ số sinh hóa giữa SXHD và SXHD cảnh báo
(trong 3 ngày đầu của sốt)
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt các chỉ số có nguy cơ liên quan SXHD tiến triển SXHD cảnh báo là AST > 40U/L (OR= 3,54; p=0,00), ALT >
Bảng 3.75: Liên quan các chỉ số sinh hóa giữa SXHD cảnh báo và SXHD nặng (trong 3 ngày đầu của sốt)
T Các chỉ số SXHD cảnh báo
Nhận xét: trong 3 ngày đầu của sốt, các chỉ số có nguy cơ liên quan với
SXHD cảnh bỏo tiến triển thành SXHD nặng là creatinin > 120àmol/l (OR 9,59; p=0,003) và ALT >80U/L (OR6,9;p=0,00)
Các chỉ số chẩn đoán hình ảnh
Bảng 3.76: Liên quan các chỉ số chẩn đoán hình ảnh giữa SXHD và
SXHD cảnh báo (trong 3 ngày đầu của sốt) tt Các chỉ số SXHD
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt chỉ số xét nghiêm siêu âm không liên quan với nguy cơ tiến triển của SXHD thành SXHD cảnh báo
Bảng 3.77: Liên quan các chỉ số chẩn đoán hình ảnh giữa SXHD cảnh báo và SXHD nặng (trong 3 ngày đầu của sốt) tt Các chỉ số SXHD cảnh báo
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu của sốt chỉ số xét nghiêm siêu âm không liên quan với nguy cơ tiến triển của SXHD cảnh báo sang SXHD nặng
Các chỉ số đông máu và ROTEM
Bảng 3.78: Liên quan các chỉ số đông máu giữa SXHD và SXHD cảnh báo (trong 3 ngày đầu của sốt) tt Các chỉ số SXHD
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu các chỉ số có liên quan với SXHD tiến triển thành SXHD cảnh báo là APTT (OR=2,6;p=0,006)
Bảng 3.79: Liên quan các chỉ số đông máu giữa SXHD cảnh báo và
SXHD nặng (trong 3 ngày đầu của sốt)
TT Các chỉ số SXHD cảnh báo
CT-Intem (s > 240 4/29(13,8) 5/29(17,2) 0,717 1,3 CT-Extem (s) > 80s 3/29(10,3) 4/29(13,8) 0,688 1,38 A5-Intem (mm) > 37 11/29(37,9) 13/29(44,8) 0,594 1,32 A5-Extem (mm) ≥ 34 15/29(51,7) 18/29(62,1) 0,427 1,52 A5-Fibtem(mm)≥ 8mm 4/29(13,8) 5/29(17,2) 1,0 1,0
Nhận xét: Trong 3 ngày đầu các chỉ số có liên quan với SXHD cảnh báo tiến triển thành SXHD nặng là APTT>40s (OR=7,7;p=0,000) và APTTr>1,2(OR=6,1;p=0,000)
Hình 3.15: Liên quan các chỉ số interleukin, NS1 giữa SXHD và SXHD cảnh báo trong 3 ngày đầu của sốt.
Nhận xét: Từ mô hình đường cong ROC cho thấy, giá trị của IL6, Il10,
TNFα, NS1, không có sự khác biệt giữa SXHD và SXHD cảnh báo, với diện tích dưới đường cong lần lượt là 0,48 (CI 95%: 0,4 – 0,56); 0,50 (CI 95%:0,42 – 0,58); 0,49 (CI 95%: 0,41 – 0,57); 0,52 (CI 95%: 0,50 – 0,61).
Hình 3.16: Liên quan các chỉ số interleukin, NS1 giữa SXHD cảnh báo và
SXHD nặng trong 3 ngày đầu của sốt
Nhận xét: Giá trị của các IL6, Il10, TNFα, NS1, không có sự khác biệt khi so sánh giữa SXHD cảnh báo và SXHD nặng, với diện tích dưới đường cong lần lượt là 0,55 (CI 95%: 0,47– 0,63); 0,56 (CI 95%: 0,48 – 0,64); 0,5 (CI 95%:0,42 – 0,58); 0,62 (CI 95%: 0,49 – 0,57). b/ Liên quan giữa biểu hiện lâm sàng, biomarker với mức độ nặng của bệnh, ngày 4-6 của sốt
Các biểu hiện lâm sàng thường gặp
Bảng 3.80: Liên quan biểu hiện lâm sàng thường gặp giữa SXHD và
Biểu hiện lâm sàng SXHD
Buồn nôn và/hoặc nôn 29(27,4) 53(54,1) 0,000 3,13
Nhận xét: vào ngày 4 – 6, các biểu hiện có liên quan với chuyển độ SXHD sang SXHD cảnh báo khi người bệnh còn sốt (OR=5,7;p=0,001), có xuất huyết (OR,08;p=0,00) và buồn nôn/nôn (OR=3,13;p=0,00).
Bảng 3.81: Liên quan biểu hiện lâm sàng thường gặp giữa SXHD cảnh báo và SXHD nặng ngày 4 – 6
Biểu hiện lâm sàng SXHD cảnh báo
Buồn nôn và/hoặc nôn 53(54,1) 33(34,4) 0,006 0,44
Nhận xét: vào ngày 4 – 6 của sốt, các biểu hiện có liên quan với chuyển
SXHD cảnh báo sang SXHD nặng là biểu hiện đau xương khớp (OR=1,9;p=0,022) Các biểu hiện da sung huyết, xuất huyết, nôn, buồn nôn và đau bụng gặp phổ biến trong SXHD cảnh báo
Các biểu hiện xuất huyết
Bảng 3.82: Liên quan biểu hiện xuất huyết giữa SXHD với SXHD cảnh báo ngày 4 – 6
Biểu hiện xuất huyết SXHD
Bầm tím nơi tiêm truyền 1(0,94) 4(4,1) 0,18 0,22
Ỉa phân đen/phân máu 1 3(3,1) 0,3 3,3
Nhận xét: vào ngày 4 – 6 của sốt, xuất huyết âm đạo có liên quan với chuyển độ SXHD sang SXHD cảnh báo
Bảng 3.83: Liên quan biểu hiện xuất huyết giữa SXHD cảnh báo với
Biểu hiện xuất huyết SXHD cảnh báo
Bầm tím nơi tiêm truyền 4(4,1) 12(12,5) 0,042 0,29
Ỉa phân đen/phân máu 3(3,1) 6(6,3) 0,3 2,1
Nhận xét: vào ngày 4 – 6 của sốt, bầm tím nơi tiêm truyền có liên quan với chuyển độ SXHD cảnh báo sang SXHD nặng
Các chỉ số huyết học
Bảng 3.84: Liên quan các chỉ số huyết học giữa SXHD và SXHD cảnh báo
TT Các chỉ số SXHD
Nhận xét: Từ ngày thứ 4 – 6 của sốt, các chỉ số liên quan với SXHD tiến triển thành SXHD cảnh báo là số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mm 3 (OR=2,3;p=0,004)
Bảng 3.85: Liên quan các chỉ số huyết học giữa SXHD cảnh báo và
T Các chỉ số SXHD cảnh báo
Nhận xét: Từ ngày thứ 4 – 6 của sốt, các chỉ số liên quan với SXHD cảnh báo tiến triển thành SXHD nặng là số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mm 3 (OR=2,3;p=0,005)
Các chỉ số sinh hóa
Bảng 3.86: Liên quan các chỉ số sinh hóa giữa SXHD và SXHD cảnh báo
TT Các chỉ số SXHD
Nhận xét: Từ ngày thứ 4 – 6 của sốt, các chỉ số có liên quan SXHD tiến triển sang SXHD cảnh báo là albumin 17 àmol/l (OR=9,3; p=0,04), bilirubin TT > 4,3 àmol/l (OR=3,25;p=0,019) và các ngưỡng của AST/ALT (trên 80 U/L và 200U/L).
Bảng 3.87: Liên quan giữa các chỉ số sinh hóa với SXHD cảnh báo và SXHD nặng
TT Các chỉ số SXHD cảnh báo
BÀN LUẬN
CÁC ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ LÂM SÀNG VỤ DỊCH SỐT XUẤT HUYẾT
Kết quả nghiên cứu này cho thấy trong vụ dịch năm 2017, bệnh SXHD không chỉ lan rộng về mặt địa lý mà còn có nhiều thay đổi bất thường như về thời gian mắc bênh và lứa tuổi mắc bệnh trên phạm vi cả nước.
4.1.1 Một số đặc điểm dich tễ lâm sàng
4.1.1.1 Đặc điểm phân bố về địa lý:
Kết quả nghiên cứu cho thấy, trong vụ dịch năm 2017 bệnh nhân SXHD đã có mặt tại ít nhất 56/63 (88,9%) tỉnh, thành trên phạm vi cả nước (hình 3.1) Chiểu theo cơ chế lan truyền của bệnh SXHD, chúng tôi nhận định SXHD đã không chỉ còn lưu hành tại các tỉnh/thành thuộc vùng đồng bằng mà đã lan rộng ra tất cả các tỉnh thành trong cả nước, kể cả vùng trung du và vùng núi cao Điều này sẽ được chúng tôi bàn ở phần dưới Đối chiếu lại lịch sử diễn biến bệnh SXHD tại Việt Nam cho thấy: Nếu như bệnh SXHD được báo cáo lần đầu tiên tại Hà Nội - miền Bắc vào năm 1959 và tại Cái Bè - miềnNam vào năm 1960, thì chỉ sau 40 năm, vào năm 1996, theo các kết quả điều tra, bệnh SXHD đã lan rộng ra 44/53 (83%) các tỉnh, thành ở Việt Nam (theo địa dư hành chính tại thời điểm năm 1996) [13] Cũng theo Đ.Q Hà, trong những vụ dịch trước đây, DENV đã gây dịch tại 17/17 tỉnh, thành ở miềnNam thuộc đồng bằng sông Cửu Long và 10/10 tỉnh, thành ven biển miềnTrung - Việt Nam Tại Tây nguyên, bệnh SXHD được báo cáo tại 2/3 (67%) tỉnh, thành và ở miền Bắc là 15/23 (65%) tỉnh thành đều thuộc vùng đồng bằng sông Hồng Tuy nhiên, trong vụ dịch SXHD năm 2017, kết quả nghiên cứu của chúng tôi đã cho thấy bệnh nhân SXHD phân bố ở tại 19/19 tỉnh thành ở miền Nam, 13/14 tỉnh thành ở miền Trung (không ghi nhận được bệnh nhân của tỉnh Quảng Trị) và đã xuất hiện tại 4/5 (80%) tỉnh, thành của Tây nguyên (không ghi nhận được bệnh nhân của tỉnh Kon tum) và 20/25 (80%) các tỉnh, thành ở miền Bắc và không ghi nhận được bệnh nhân 4 tỉnh thuộc Đông Bắc Bộ (Hà Giang, Tuyên Quang,Cao Bằng, Lạng Sơn); một tỉnh thuộc Tây Bắc Bộ (Điện Biên) Nói cách khác, trong vụ dịch năm 2017, tại 3 trung tâm lớn của Việt Nam, chúng tôi đã ghi nhận được số bệnh nhân nhập viện có mặt tai ít nhất 56/63 (88,89%) số tỉnh thành của cả nước
Chúng tôi đã tra cứu các nghiên cứu dịch tễ có liên quan và ghi nhận: tại các tỉnh, thành mặc dù không có bệnh nhân nhập viện trong nghiên cứu này, nhưng các điều tra dịch tễ trong những năm gần đây đã ghi nhận sự có mặt của dịch bệnh SXHD tại tất cả 7 tỉnh còn lại [140],[142],[214], [215], [216],[217] Như vậy, nguy cơ bệnh SXHD lan rộng trên toàn lãnh thổ Việt Nam là không thể tránh khỏi Chúng tôi xác định địa phương có nguồn bệnh dựa vào địa phương, nơi người bệnh khai báo đã cư trú hoặc làm việc Vấn đề này đã được các Y văn giải thích: Căn nguyên gây bệnh SXHD trên toàn cầu là do 4 typ DENV, trong từng năm (và từng châu lục) ưu thế gây dịch của các typ DENV có sự khác nhau và trong một vụ dịch cả 4 typ DENV có thể cùng tham gia gây bệnh [10], [12], [17],[18, 35, 36] Để lan truyền DENV có hai yếu tố chính: a/ Thứ nhất là vai trò của trung gian truyền bệnh là hai loài muỗi Aedes agypti và Aedes albopictus [1],[2],[20],[130],[218],[219] Hai loài muỗi này có đặc tính chỉ hoạt động trong phạm vi 30 – 50m [20] và chỉ phân tán xa 200m khi tìm vị trí sinh sản [18],[218] Vì vậy các loài muỗi này không thể di chuyển xa để lây lan bệnh, trừ khi có vai trò vận chuyển khác b/ Thứ hai là, trong sự lan truyền của DENV, con người mới đóng vai trò chính Ở một người đã nhiễm DENV, nồng độ virus trong máu tăng cao từ
2 ngày trước khi sốt, kéo dài đến 5 ngày sau sốt và có tới 75% số người khi nhiễm DENV mà không có biểu hiện lâm sàng (hiện tượng tảng băng trôi)[1],[82] Những người không có biểu hiện lâm sàng, hoặc chưa có biểu hiện lâm sàng (giai đoạn ủ bệnh), khi di chuyển từ khu này sang khu vực khác sẽ mang theo DENV Tại khu vực mới, nếu có trung gian muỗi có khả năng lây truyền DENV phù hợp, bệnh sẽ được phát tán qua muỗi [1],[17],[18]
Ngoài ra các hoạt động khác của con người trong vận tải, như ôtô và máy bay cũng đã được xác định góp phần lan tỏa trung gian truyền bệnh [1], [17],[18] Tại Việt Nam, vai trò gây bệnh của 4 typ DENV [24],[144], [149],
[220] và sự có mặt cũng như vai trò truyền bệnh của các loài muỗi Aedes
Agypti và Aedes Albopictus cũng đã được xác định [220],[221],[222] Vì vậy, những tỉnh chúng tôi không ghi nhân được bệnh nhân có thể do điều kiện vận chuyển bệnh nhân, hoặc do các tỉnh này đã quản lý tốt bệnh nhân SXHD.
Nếu tính theo khu vực, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 100% các tỉnh, thành thuộc vùng Đồng bằng Sông Hồng, Đồng bằng sông Cửu Long đều có bệnh nhân SXHD Về mặt lý thuyết, loài muỗi Aedes thường chỉ phân bố ở độ cao dưới 500m so với mực nước biển [18], tuy nhiên kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các tỉnh miền núi cao ở phía Bắc Việt Nam, như Lào cai, Sơn La, Lai Châu đều có bệnh nhân SXHD Điều này có thể lý giải do sự phát triển hệ thống giao thông và kinh tế liên quan với hoạt động của con người, là những yếu tố thuận lợi cho DENV lây lan nhanh [17],[18],[223],[224] Trong giai đoạn hiện nay, các tỉnh miền núi đang có sự phát triển mạnh về kinh tế, giao thông và du lịch đã tạo điều kiện cho bệnh SXHD lan rộng về mặt địa lý Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu đã chứng minh các yếu tố nguy cơ và vai trò lan truyền DENV của muỗi Aedes tại 11 tỉnh miền núi phía Bắc [222] và 20 tỉnh, thành ở phía Nam [225],[226], khu vực Đồng bằng Sông Cứu long [139],[141], cũng như các tỉnh, thành thuộc miền Trung [137],[227] và Tây nguyên [140],[214] Đây là những điều kiện thuận lợi giúp bệnh SXHD sẽ lan rộng tại Việt Nam
Nếu tính theo địa phương, kết quả nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận bệnh nhân SXHD tập trung nhiều nhất ở hai thành phố lớn là Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh Thậm chí bệnh nhân có mặt tại tất cả các quận huyện của
Hà Nội [149],[228],[229] và thành phố Hồ Chí Minh [154]
Các Y văn đã ghi nhận, ba yếu tố chính góp phần vào sự xuất hiện và lan tràn của bệnh SXHD trên toàn cầu[15], [17],[126] bao gồm: 1) Tình trạng đô thị hóa, 2)Toàn cầu hóa và 3) Thiếu kiểm soát muỗi hiệu quả Việt Nam đang giai đoạn phát triển, đặc biệt là tình trạng đô thị hoá nhanh, cùng với quá trình toàn cầu hoá, việc kiểm soát muỗi còn nhiều khó khăn, nên nguy cơ lan rộng của DENV là không thể tránh khỏi [214],[230] Kết quả phân tích của chúng tôi về tình hình dịch bệnh SXHD phù hợp với thông báo của Bộ Y tế năm 2017 [231]
Vì vậy, không như trước đây việc triển khai công tác phòng chống bệnh SXHD được các nghiên cứu đề xuất theo tháng [230] và theo khu vực [232] thì hiện nay công tác phòng chống SXHD cần được triển khai trên phạm vi toàn quốc.
4.1.1.2 Thời gian nhập viện theo tháng trong năm 2017 của bệnh nhân SXHD
Kết quả nghiên cứu cho thấy trong vụ dịch SXHD năm 2017, trên cả miền Nam và miền Bắc, bệnh nhân SXHD đều nhập viện tăng dần từ đầu năm và tăng càng cao vào những tháng cuối năm, từ tháng 7 đến tháng 12 (biểu đồ 3.1) Đối chiếu với các nghiên cứu trước đây, chúng tôi ghi nhận bệnh nhân SXHD ở miền Nam – Việt Nam vẫn có xu hướng nhập viện quanh năm [26],
[215], tuy nhiên so với những năm trước đây số lượng bệnh nhân trong vụ dịch năm 2017 nhập viện theo tháng có xu hướng cao hơn [233] Tại miền Bắc - Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu trước đây đều nhận xét bệnh nhân chỉ nhập viện từ tháng 6 đến tháng 11 hàng năm [149],[220],[230],[234] thì trong vụ dịch SXHD năm 2017 chúng tôi ghi nhận bệnh nhân SXHD ở miền Bắc cũng nhập viện quanh năm, tương tự như ở miền Nam Để giải thích cho các nguyên nhân trên, chúng tôi đã tìm hiểu những yếu tố có liên quan: a/ Đầu tiên là mối liên quan với các điều kiện khí hậu tại Việt Nam với sư lan tràn của bệnh SXHD [230],[235],[236],[237]:
Năm 2017 đã có sự tăng lên của nhiệt độ (tăng từ 0,5 – 1 0 C) và lượng mưa trung bình (dao động từ -200 đến 400mm) theo xu thế nóng lên trên toàn cầu [238] Khí hậu nóng lên tạo điều kiện lý tưởng cho các dịch bệnh do muỗi lây truyền phát triển và lan rộng, trong đó có muỗi Aedes. Nhiệt độ tăng cao góp phần gia tăng số lượng các loài muỗi, là môi trường tốt cho quá trình sinh sản và trứng muỗi phát triển nhanh hơn Cụ thể, ở nhiệt độ
25 độ C, trứng muỗi cần 2 tuần để phát triển, khi nhiệt độ tăng thêm 3 độ C tức là 28 độ C quá trình này sẽ hoàn tất trong 10 ngày [239] Hơn nữa, trong điều kiện nhiệt độ cao, muỗi hoạt động truyền virus sang người cũng nhanh hơn, khiến trong một vòng đời một con muỗi mang virus gây bệnh có thể lây lan cho nhiều người hơn, làm gia tăng nguy cơ và số lượng người bị nhiễm virus [218].
Trong những tháng cuối năm, ở miền Nam là những tháng mùa mưa, còn tại miền Bắc thời điểm này cũng là mùa mưa lũ Ngoài ra là các thói quen trữ nước của người dân Tất cả các yếu tố này kết hợp thành những điều kiện thuận lợi cho loài muỗi truyền bệnh sinh sản, phát triển mạnh và đốt, hút máu gây lây lan bệnh [13],[224],[240]
Các yếu tố trên tạo thuận lợi cho muỗi phát triển và lan truyền bệnh như đã được các nghiên cứu trên thế giới [6],[136] và Việt Nam [142],[230],
CÁC YẾU TỐ DỰ BÁO, TIÊN LƯỢNG BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT
Dịch bệnh SXHD đang ngày càng phổ biến trên toàn cầu [5],[6],[21],
[134] và tại Việt Nam bệnh đã trở thành bệnh lưu hành địa phương [25],[137], [141],[146],[149] Do tỷ lệ mắc và nguy cơ tử vong đang có xu hướng gia tăng, bệnh SXHD đã trở thành mối quan tâm của sức khỏe cộng đồng của ngành Y tế toàn cầu,[11],[13],[129] [275] Một số nghiên cứu và y văn đã đề xuất các chỉ số tiên lượng bệnh nặng dựa trên biểu hiện lâm sàng [171],[253],
[276], cũng như các chỉ số biomarker [134],[159], [171],[187] Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu này nhằm tìm hiểu giá trị của các biomarker trong dự báo và tiên lượng bệnh SXHD nặng Nghiên cứu được thực hiện trên 300 bệnh nhân SXHD, bao gồm 200 bệnh nhân người lớn và 100 bệnh nhân trẻ em.
4.3.1 Kết quả theo dõi trên lâm sàng
Trong tổng số 200 bệnh nhân SXHD người lớn được nghiên cứu, gồm phân loại SXHD là 70, SXHD cảnh báo là 64 và SXHD nặng là 66 bệnh nhân Tượng tự ở trẻ em SXHD là 36; 34 và 30 (bảng 3.14) Trong nghiên cứu này, các diễn biến nặng ở người lớn, cũng như ở trẻ em xẩy ra từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 8 của sốt Ở người lớn, tính theo ngày sốt, sốc xẩy ra từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7, xuất huyết nặng xẩy ra từ ngày thứ 3 đến ngày thứ
6 và suy tạng được phát hiện sớm nhất là ngày thứ 1 và muộn nhất là ngày thứ
8 Tuy nhiên các diễn biến nặng ở trẻ em xẩy ra từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 8 của sốt, trong đó sốc xẩy ra từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 8 của sốt, xuất huyết nặng xẩy ra tập trung vào ngày thứ 4 và ngày thứ 5 và suy tạng được phát hiện sớm nhất là ngày thứ 3 và muộn nhất là ngày thứ 8 Kết quả này tương tự như kết quả ở biểu đồ 3.7.
Theo phân loại của WHO và Bộ Y tế Việt Nam, phân loại lâm sàng SXHD nặng bao gồm tình trạng sốc, tràn dịch nặng và suy các tạng và xuất huyết nặng [1],[3],[4],[18] Tương tự như kết quả nghiên cứu của chúng tôi, WHO cũng ghi nhận thời gian xuất hiện các biến chứng nặng xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7 [1] thậm chí là ngày thứ 8 của bệnh [208], tập trung chủ yếu vào ngày thứ 4 và 5 và thường có một số dấu hiệu cảnh báo trước [1] Một số nghiên cứu cũng đưa ra nhận xét ở người lớn 2/3 số trường hợp sốc xẩy ra vào ngày thứ 5 của sốt [247] và ở trẻ em lâm sàng nặng được ghi nhận chủ yếu xẩy ra từ ngày thứ 4 – 6 của sốt [153] và 81,6% số trường hợp sốc sẽ xẩy ra vào ngày thứ 4 – 5 của sốt [167] Các biểu hiện rối loạn đông máu, hoặc suy tạng (suy gan nặng) cũng được ghi nhận từ ngày thứ 3,4 của sốt [247], tuy nhiên tổn thương gan có thể xuất hiện muộn hơn các biến chứng khác [185].
Trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi, SXHD nặng ở người lớn chủ yếu là sốc, tràn dịch 33/66 (50%) và suy tạng 28/66 (42%), ngoài ra là xuất huyết nặng 5/66 (7,6%) Trong số 30 trẻ em SXHD nặng gồm có sốc, tràn dịch nặng chiếm ưu thế 22/30 (73,3%), tiếp theo là xuất huyết nặng 5/30(16,7%) và suy tạng 3/30 (10%) Trong quá trình điều trị, trên bệnh nhân sốc cũng xuất hiện của các biến chứng nặng khác như suy tạng, xuất huyết nặng(bảng 3.15) Các nghiên cứu trước đây cũng ghi nhận trong phân loại lâm sàng nặng có sự đan xen giữa các biến chứng, như sốc do thoát huyết tương có thể xuất hiện suy tạng nặng [161],[167],[247],[260] hoặc trong quá trình sốc do thấm thoát huyết tương xuất hiện tình trạng xuất huyết nặng [162], [165],[164] hoặc tổn thương chức năng cơ tim [256],[277], hoặc có rối loạn đa cơ quan [161],[167],[247] và hệ quả chung là đều dẫn đến tử vong [1],[3], [278],[279] Tình trạng sốc cũng được ghi nhận trên những bệnh nhân có suy tạng như suy thận [176],[257],[280] suy chức năng gan [177],[247] hoặc suy đa tạng [165],[167] Sự đan xen của các tình trạng nặng được giải thích, khi sốc xẩy ra nếu không được điều trị kịp thời, hoặc trong những trường hợp có sốc sâu, kéo dài sẽ dẫn đến tình trạng thiếu oxy tổ chức, hậu quả là nhiễm toan chuyển hóa và có thể dẫn đến suy tạng và xuất huyết nặng Ngược lại suy tạng hoặc xuất huyết nặng cũng có thể dẫn đến rối loạn khối lượng tuần hoàn. Những rối loạn bệnh sinh trong bệnh lý SXHD tạo thành một vòng luẩn quẩn và làm cho bệnh cảnh lâm sàng càng nặng thêm [1],[17],[83]
4.3.2 Phân tích các yếu tố dự báo, tiên lượng bệnh sốt xuất huyết dengue dựa vào các biomarkers ở người lớn
Trong nghiên cứu này chúng tôi phân loại các biến chứng nặng theo các biến chứng được ghi nhân trước và tiến hành phân tích các yếu tố dự báo và tiên lương bệnh Do bệnh SXHD tiến triển theo thời gian, các chỉ số nghiên cứu đã được chúng tôi đánh giá theo thời gian Trong nghiên cứu này để đánh giá giá trị dự báo tiên lượng bênh SXHD của các biomarker, chúng tôi trình bày hai thời điểm: trong 3 ngày đầu của sốt, từ ngày thứ 4 – 6 của sốt Tại mỗi thời điểm các chỉ số tiên lượng sẽ được đánh giá dựa trên 6 nhóm xét nghiệm:
1 Giá trị dự báo của các chỉ số huyết học
2 Giá trị dự báo của các chỉ số sinh hóa
3 Giá trị dự báo của các chỉ số Interleukin
4 Giá trị dự báo của các chỉ số chẩn đoán hình ảnh
5 Giá trị dự báo của các chỉ số ROTEM
6 Giá trị dự báo của các chỉ số virus Để đánh giá giá trị tiên lượng của các chỉ số biomarker, chúng tôi căn cứ theo kết quả nghiên cứu ở phần 3.1 và các khuyến cáo của các tác giả trên thế giới để tiến hành: a/ Chọn điểm cắt, hoặc các ngưỡng trên và dưới của từng biomarker theo các khuyến cáo trước đây. b/ Tại mỗi điểm ngưỡng/điểm cắt chúng tôi tiến hành phân tích tìm hiểu giá trị phân biệt giữa SXHD nặng với SXHD và SXHD cảnh báo sau đó tiến hành đánh giá giá trị dự báo, tiên lượng của từng biomarker
Các biomarker được chúng tôi đánh giá có giá trị dự báo, tiên lượng khi có giá trị khác biệt giữa SXHD nặng với SXHD/SXHD cảnh báo và có giá trị đánh giá nguy cơ giữa SXHD nặng với SXHD không nặng (bao gồm SXHD và SXHD cảnh báo)
4.3.2.1 Giá trị dự báo của các chỉ số huyết học a/ Giá trị của chỉ số hematocrit
Tại thời điểm 3 ngày đầu của sốt: kết quả nghiên cứu cho thấy giá trị của hematocrit đã có xu hướng tăng khác nhau ở cả 3 phân loại lâm sàng (bảng 3.16) Tình trạng hematocrit tăng trong những ngày đầu của bệnh được đánh giá có liên quan với tình trạng sốt cao, nôn và người bệnh chưa được cung cấp đủ nước [1],[18] Vì vậy, khi tìm giá trị điểm cắt của hematocrit
>40% chúng tôi nhận thấy không có giá trị trong phân biệt giữa các phân loại lâm sàng, mặc dù tại điểm cắt này hematocrit có sự khác biệt rõ rệt giữa SXHD nặng và SXHD không nặng (bảng 3.17).
Tại thời điểm từ ngày thứ 4 – 6: giá trị của hematocrit tiếp tục tăng cao trên cả 3 phân loại bệnh Chúng tôi cũng ghi nhận khi giá trị của hematocrit tăng trên 40% có sự khác biệt giữa phân loại SXHD nặng với hai phân loại còn lai (bảng 3.18) Vì vậy nếu lấy điểm cắt 40% sẽ có giá trị dự báo, tiên lượng SXHD nặng (OR=2,99;p=0,007) (bảng 3.19)
Xét về cơ chế bệnh sinh, do hiện tượng đáp ứng miễn dịch trong bệnhSXHD đã dẫn đến tình trạng tăng tính thấm thành mạch và hậu quả là hiên tượng thoát huyết tương dẫn đến cô đặc máu và được phản ánh gián tiếp qua giá trị của hematocrit [1],[15],[18],[83] Chỉ số hematocrit tăng cao trong bệnh SXHD đã được nhiều nghiên cứu đề cập ở cả người lớn [152],[175],
[248] và trẻ em [158],[167] cũng như trong các Y văn của Việt Nam [7] và trên thế giới [1],[18],[83] Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy chỉ ở giai đoạn nguy hiểm (ngày thứ 4 – 6 của bệnh) giá trị của hematocrit >40% có giá trị để phân biệt giữa SXHD nặng với SXHD và SXHD có dấu hiệu cảnh báo Đối chiếu với giai đoạn nghiên cứu hồi cứu trên
2922 bệnh nhân SXHD ở người lớn (xem kết quả 3.1) cũng phản ánh hình ảnh tương tự của hematocrit trong 3 phân loại SXHD Tìm hiểu các nghiên cứu trong nước và trên thê giới chúng tôi ghi nhân: các nghiên cứu cũng đề xuất nên sử dụng hematocrit là chỉ số tiên lượng SXHD nặng Tuy nhiên, các nghiên cứu đã đưa ra nhiều ngưỡng khác nhau cho chỉ số này, như ngưỡng cảnh báo của hematocrit là 0,4 để tiên lượng sốc [155], và biến chứng xuất huyết nặng [175], hoặc ngưỡng dự báo nguy cơ sốc là 42% [180], thậm chí là 48% [262], hoặc 0,5 [260]
LIÊN QUAN GIỮA LÂM SÀNG, VIRUS, BIOMARKERS TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
4.4.1 Mối liên quan giữa lâm sàng, virus, biomarkers trong chẩn đoán bệnh sốt xuất huyết dengue Để đánh giá các mối liên quan giữa lâm sàng, virus và các biomarker, chúng tôi đã tiến hành đối chiếu lại kết quả xét nghiệm virus học với các biểu hiện lâm sàng, biomarker, các chỉ số nồng độ virus, genotype, các đột biến có ý nghĩa của 300 bệnh nhân SXHD, gồm 100 bệnh nhân trẻ em và 200 bệnh nhân người lớn Chúng tôi cũng tiến hành đối chiếu với từng thể lâm sàng (SXHD/SXHD cảnh báo/SXHD nặng) để tìm các chỉ số liên quan với chuyển phân loại lâm sàng, trong quá trình diễn biến bệnh theo 3 giai đoan: giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm và giai đoạn hồi phục.
4.4.1.1 Mối liên quan một số yếu tố dịch tễ với mức độ bệnh
Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận không có mối liên quan giữa tình trạng nhiễm DENV với lứa tuổi, giới tính (tỷ lệ nam/nữ = 1,1/1) và mặc dù 13,7% số bệnh nhân có các bệnh lý nền, nhưng cũng không có mối liên quan với nguy cơ chuyển độ lâm sàng (bảng 3.58 và bảng 3.59) Nếu tính chung mọi lứa tuổi, thì nhóm dưới 40 tuổi có tỷ lệ mắc cao nhất, nhưng nguy cơ mắc bệnh không cao hơn rõ rệt so với các nhóm tuổi khác Tại Việt Nam cũng như trên thế giới còn ít nghiên cứu đánh giá bệnh SXHD chung trên cả người lớn và trẻ em Các nghiên cứu quan sát tại Ấn độ trên 500 bệnh nhân SXHD từ 6 tháng đến 77 tuổi, cũng nhận xét lứa tuổi mắc bệnh cao nhất từ 13 tuổi đến 45 tuổi [258] Tại Brazin, Luiz J Souza (nghiên cứu trên 5686 bệnh nhân SXHD, trong vụ dịch năm 2010 – 2011) cũng ghi nhận lứa tuổi mắc bệnh cao nhất từ 10 – 34 tuổi [303] Guo C phân tích tình hình dịch tễ bệnh SXHD gồm cả người lớn và trẻ em trên toàn cầu, cũng ghi nhận độ tuổi mắc bệnh trung bình là 30,1 tuổi và nam chiếm tỷ lệ là 54,5% [21]
Về giới tính, các nghiên cứu trên đều cho thấy tỷ lệ mắc giữa nam và nữ như nhau, mặc dù Luiz J Souza có ghi nhận ở người lớn, nữ chiếm ưu thế hơn [303] Tại Việt Nam, theo Đ.Q Hà, trong các vụ dịch trước đây lứa tuổi mắc nhiều nhất ở miền Nam từ 5 - 14 tuổi và ở miền Bắc là từ 16 tuổi trở lên
[24] Nói chung, các nghiên cứu đều nhận xét ở người lớn tỷ lệ mắc SXHD cao nhất ở dưới 40 tuổi [182],[187],[229],[304] , ở trẻ em tuổi mắc bệnh trung bình là 8 tuổi [145],[156],[305] Kết quả nghiên cứu tại 10 quốc gia tại châu Á và Mỹ La tinh ở trẻ em cũng ghi nhận bệnh SXHD gặp ở mọi lứa tuổi và không có xu hướng rõ rệt giữa các nhóm tuổi, mặc dù trẻ từ 9 – 16 tuổi mắc nhiều hơn [306]
Tìm hiểu các mối liên quan giữa một số yếu tố dịch tễ dẫn đến nguy cơ chuyển độ lâm sàng của phân loại SXHD sang SXHD cảnh báo (bảng 3.58), cũng như SXHD cảnh báo sang SXHD nặng (bảng 3.59) chúng tôi nhận thấy các yếu tố giới tính, lứa tuổi, bệnh nền của bệnh nhân không làm tăng nguy cơ chuyển độ lâm sàng Một số nghiên cứu trước đây nhận xét người bệnh SXHD nặng có liên quan với các bệnh mạn tính, như tiểu đường [171], tiền sử viêm loét dạ dày và bệnh lý tiểu cẩu [1],[93],[125],[172] Một số nghiên ghi nhận tử vong hay gặp ở trẻ dưới 5 tuổi [93], trẻ càng nhỏ tuổi tỉ lệ tử vong càng cao [154],[157, 158], đặc biệt là trẻ sơ sinh [159] Ở người lớn,các nghiên cứu nhận xét tỷ lệ tử vong cao ở lứa tuổi trên 40 tuổi [161],[162],thậm chí trên 55 tuổi [163] Theo WHO viêm loét dạ dày làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa khi người bệnh có hội chứng sốc [1] Theo ý kiến của chúng tôi, đây là các yếu tố làm tăng nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân
SXHD nặng, không phải là yếu tố liên quan với chẩn đoán lâm sàng, hoặc làm tăng nguy cơ chuyển độ trên lâm sàng
Về mối liên quan với ngày nhập viện, nghiên cứu của Agrawal V.K. (Ấn Độ) [171] ghi nhận những người bệnh nhập viện muộn trên 5 ngày sẽ làm tăng phân loại nặng Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân đã được khám, hướng dẫn điều trị trong 3 ngày đầu của bệnh, nên chúng tôi không đánh giá yếu tố ngày nhập viên Hơn nữa, Bộ Y tế Việt Nam đã ban hành phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh SXHD, người bệnh SXHD được hướng dẫn điều trị ngoại trú và nhập viện khi được chẩn đoán SXHD có dấu hiệu cảnh báo, hoặc SXHD nặng, các cơ sở y tế đã được tập huấn và áp dụng thuần thục.
Như vậy, bệnh SXHD gặp ở mọi lứa tuổi, tập trung nhiều nhất ở lứa tuổi dưới 40 tuổi, phân bố cả hai giới (nam/nữ = 1,1/1) Các yếu tố tuổi, giới tính và các bệnh mạn tính không có mối liên quan với nguy cơ chuyển độ, từ phân loại SXHD sang SXHD cảnh báo và từ SXHD cảnh báo sang SXHD nặng
4.4.1.2 Liên quan giữa mức độ bệnh với lâm sàng và các biomarker
Dựa trên kết quả khẳng định chẩn đoán bằng xét nghiệm PCR, chúng tôi đã tiến hành đối chiếu với các biểu hiện trên lâm sàng và các biomarker.
Kết quả cho thấy, các biểu hiện lâm sàng hay gặp ở người bệnh SXHD là sôt (100%), da sung huyết (75%), đau cơ (62,7%), đau xương khớp 56,3% và các biểu hiện xuất huyết (54%) Các biểu hiện chán ăn, buồn nôn, đau hốc mắt gặp với tỷ lệ thấp (bảng 3.60 và 3.61) Đối chiếu với các kết quả nghiên cứu trước đây tại Việt Nam [141],[216],[230],[307] và trên thế giới [21],[254],[261],[307],[308], cũng có nhận xét tương tự như kết quả nghiên cứu của chúng tôi Mặc dù một số nghiên cứu ghi nhận tần xuất một số triệu chứng thấp hơn [141],[156],[307],[308], một số nghiên cứu khác ghi nhận với tần xuất của một số triệu chứng cao hơn[150], [248] Tần xuất các biểu hiện lâm sàng cũng đã được ghi nhân phụ thuộc vào từng vụ dịch, tình trạng nhiễmDENV sơ nhiễm hay tái nhiễm, đối tương nghiên cứu (trẻ em có biểu hiện lâm sàng nặng hơn người lớn, trẻ sơ sinh có triệu chứng nặng hơn trẻ nhỏ)
[112] và typ virus gây dịch của từng năm [149],[216]
Về các xét nghiệm, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy các biomarker có sự thay đổi rõ rệt trong bệnh SXHD Cụ thể là:
Trong các chỉ số huyết học: có 82,7% số bệnh nhân hematocrit tăng trên 40%, số lượng bạch cầu giảm dưới 5000/mm 3 ở 96,3% số bệnh nhân và 90,7% có số lượng tiểu cầu giảm dưới 100.000/mm 3 (bảng 3.62), tương tự như các kết quả nghiên cứu trước đây đã nhận xét trên người bệnh SXHD tại Việt Nam [169],[184],[229],[247] và trên thế giới [145],[256],[258], [283],
[287] Vì vậy cần sử dụng các chỉ số hematocrit, tiểu cầu và bạch cầu trong gợi ý chẩn đoán bệnh [1],[18],[83] Tuy nhiên, theo một khuyến cáo tại Thai Lan, trong 3 ngày đầu của sốt biểu hiện của bệnh thường không đặc hiệu Vì vậy, trên bệnh nhân không có vị trí nhiễm trùng rõ ràng, cần dựa vào test dây thắt ≥ 10 chấm xuất huyết/inch 2 và số lượng bạch cầu ≤5000/mm3 để chẩn đoán SXHD với giá trị tiên đoán dương tính 70-80% [284].
Trong các chỉ số sinh hóa, albumin máu có hiện tượng giảm dưới ngưỡng 35g/l khá phổ biến (51,3%), các chỉ số chức năng gan thay đổi rõ rệt như enzyme ALT tăng trên 40 U/L chiếm 94,0%, AST tăng trên 40U/L là 98%, đến mức độ suy gan nặng với các enzyme tăng trên 1000 U/L (1,0%), rối loạn chuyển húa bilirubin toàn phần (tăng trờn ngưỡng 17 àmol/l là 9,3%), hoặc có tổn thương thận với sự tăng của chỉ sô creatinine trên ngưỡng 120 àmol/l là 9,3% (bảng 3.63) Cỏc tổn thương này cũng đó được nhận xột trong nhiều nghiên cứu trong nước [167], [169],[187],[229], [247], [248] và trên thế giới [153],[176],[244],[246],[253],[257] Để hỗ trợ cho chẩn đoán Kalayanarooj, S khuyến cáo, trong giai đoạn sớm của bênh nếu nồng độ aspartate transaminase tăng 2 lần 5 lần so với giới hạn trên có giá trị tiên đoán cao bệnh SXHD [284].
Có tình trạng rối loạn các chỉ số đông máu, như PT
![Hình 1.12: Khuyến nghị phân loại các ca bệnh SXHD [83]. - Báo Cáo Tổng Hợp. Sau Nghiệm Thu.docx](https://media.store123doc.com/figures/005/038/hinh-khuyen-nghi-phan-loai-ca-benh-sxhd-5038468.webp)
