Báo Cáo Tổng Hợp 5.7.21.Docx

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI CHƯƠNG TRÌNH “NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ CHĂM SÓC SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG” MÃ SỐ KC 10/16 20 BÁO CÁO T[.]

TỔNG QUAN

Tổng quan hội chứng truyền máu song thai

 Song thai là sự phát triển đồng thời hai thai trong buồng ối, là một bất thường về số lượng thai nhưng không phải là bệnh lý [3], [7], [8] Song thai được chia làm hai loại chính theo phôi thai: Song thai hai noãn và Song thai một noãn [9], [10]

 Song thai hai noãn (Song thai dị hợp tử) [3], [8], [11]: Chiếm

70% các trường hợp song thai Sinh bệnh học: Hai thai nhi là kết quả của hai sự thụ tinh khác nhau bởi hai noãn với hai tinh trùng khác nhau Hai noãn có thể rụng từ một buồng trứng hoặc từ hai buồng trứng Hai tinh trùng có thể từ cùng một người đàn ông hoặc từ hai người đàn ông khác nhau Hai sự thụ tinh có thể xảy ra trong một lần giao hợp, hoặc hai lần giao hợp khác nhau nhưng trong cùng một chu kỳ kinh nguyệt gọi là sự bội thụ tinh đồng kỳ Giải phẫu học: Hai thai nằm trong hai buồng ối riêng, có bánh rau và màng ối riêng nên có vách ngăn hai buống ối gồm bốn lớp: hai màng ối (nội sản mạc), hai màng rau (trung sản mạc) Mỗi thai nhi có riêng một bánh rau với hai hệ tuần hoàn thai nhi riêng biệt Hai bánh rau có thể nằm tách biệt trong buồng ối nếu hai vị trí làm tổ của thai cách xa nhau hoặc nằm sát thành một khối, nếu hai vị trí làm tổ của thai gần nhau Tuy nhiên trong trường hợp hai thai làm tổ gần nhau, giữa hai bánh rau không có thông nối tuần hoàn và quan sát mặt rau về phía mẹ ta thấy có một đường phân cách giữa hai bánh rau Song thai hai noãn có thể cùng hoặc khác giới tính và khác nhau về các đặc tính di truyền học.

 Song thai một noãn (Song thai đồng hợp tử) [3], [9], [12]: Chiếm khoảng 30% các trường hợp song thai Hai thai nhi là kết quả từ sự thụ tinh của một noãn với một tinh trùng Trong quá trình phân sinh và biệt hoá tế bào, hợp tử đột nhiên phát triển phân đôi thành hai thai nhi Tuỳ theo thời điểm phân đôi sớm hay muộn mà ta có các loại song thai khác nhau.

− Song thai một noãn, hai rau, hai buồng ối: Sự phân chia xảy ra rất sớm, khoảng 1– 3 ngày sau khi thụ thai, trước khi khối tế bào trong thành lập và lớp tế bào ngoài của phôi nang biệt hoá thành rau thai.

− Song thai một noãn, một rau, hai buồng ối: Sự phân chia vào khoảng ngày thứ năm sau thụ thai, hai khối tế bào trong đã thành lập và khối tế bào ngoài đã biệt hoá nhưng túi ối chưa xuất hiện Mỗi thai nhi nằm trong một buồng ối riêng nhưng giữa hai buồng ối chỉ gồm hai lớp màng ối (nội sản mạc) Hai thai nhi có bánh rau chung với hai hệ tuần hoàn thông thương nhau.

− Song thai một noãn, một bánh rau, một buồng ối: Sự phân chia xảy ra muộn, khoảng ngày 8 – 10 sau thụ thai, lúc túi ối bắt đầu xuất hiện Hai thai nhi nằm trong một buồng ối, không có màng nào ngăn cách giữa hai thai nhi Hai dây rốn cùng đi vào một bánh rau chung Hai hệ tuần hoàn thai nhi thông thương nhau Nếu sự phân chia không hoàn toàn do xảy ra muộn hơn nữa (sau ngày thứ 13) hai thai bị dính nhau ở một phần thân thể hoặc có chung một cơ quan nào đó.

Song thai một noãn luôn luôn cùng giới tính và giống nhau về các đặc tính di truyền Trường hợp có thông thương tuần hoàn, có thể là thông nối động mạch – động mạch (AA) hay thông nối tĩnh mạch – tĩnh mạch (VV)(thường nằm nông, quan sát thấy ở mặt rau về phía thai nhi, tức là sát bên dưới của màng nội sản mạc) hay thông nối tĩnh mạch – động mạch (VA)(thường nằm sâu trong múi rau) Khi có hiện tượng thông nối động mạch – tĩnh mạnh sẽ xảy ra hiện tượng truyền máu thai nhi Máu dồn nhiều về một thai nhi, làm thai này phát triển to nhanh đôi khi phù nề, tăng hồng cầu,trong khi thai còn lại bị nhẹ cân, thiếu máu, thậm chí teo đét, chết đi Hiện tượng này gọi là hội chứng truyền máu song thai

Hình 1.1 Thời điểm phân chia của phôi và các loại song thai trong song thai một noãn [3]

 Biến chứng của song thai chung một bánh rau

-Hội chứng truyền máu song thai (TTTS)

Hội chứng truyền máu song thai là một biến chứng trước sinh vô cùng nghiêm trọng Theo Hiệp hội truyền máu song thai tại Mỹ, hội chứng này xảy ra với khoảng 15% trường hợp mang song thai có chung một bánh rau

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng TTTS ở những thai đôi được cho là do mất cân bằng trong hệ thống tuần hoàn rau thai giữa hai thai nhi (một thai cho và một thai nhận) Khi mất sự cân bằng trong truyền máu giữa hai thai nhi dẫn tới sự thay đổi lượng máu của thai nhi thông qua truyền máu rau thai Thai cho dần dần giảm thể tích, thiếu máu và hạn chế tăng trưởng và hậu quả là thiểu ối Ngược lại, thai nhận lại có thể tích tăng nhanh, đa hồng cầu với quá tải tuần hoàn và đa ối nặng [13]

Hình 1.2a Sự kết nối mạch máu thai nhi có hội chứng truyền máu

Nghiên cứu của Denbow và cộng sự về cấu trúc mạch của rau thai cho thấy trong những thai nhi có hội chứng TTTS, không có sự khác biệt giữa số lượng các mạch nối tiếp giữa tĩnh mạch – động mạch (AV) và giữa tĩnh mạch – tĩnh mạch (VV) tuy nhiên nhận thấy sự giảm đáng kể số lượng mạch nối tiếp động mạch – động mạch (AA) ở những thai nhi có hội chứng TTTS so với những thai nhi không có hội chứng TTTS (Hình 1.2a) Những phát hiện này cho thấy mạch nối AA là một phần thiết yếu trong việc duy trì trạng thái gradient áp suất giữa hai vòng tuần hoàn trong rau thai ở những cặp đôi song thai [14]

Diehl và cộng sự đã nghiên cứu 126 trường hợp mang thai đôi có hội chứng TTTS nặng và nhận thấy luôn có dòng truyền máu một chiều từ thai cho đến thai nhận, sự mất cân bằng truyền máu trong các AV như một tiền đề cho sự phát triển của TTTS và dường như số lượng và kiểu kết nối mạch máu trên rau thai có ảnh hưởng tới sự phát triển của hội chứng TTTS [15] Chẩn đoán dựa vào siêu âm, xác định giai đoạn theo bảng phân loạiQuintero.

Hình 1.2 b Hội chứng truyền máu song thai

- Song thai Thiếu máu đa hồng cầu (TAPS)

Song thai Thiếu máu đa hồng cầu (Twin Anemia PolycythemiaSequence /TAPS) là một dạng của hội chứng truyền máu song thai (TTTS).Trong TAPS, có sự mất cân bằng trong các tế bào hồng cầu giữa các 2 thai.Một thai có quá ít hồng cầu (thiếu máu), trong khi thai còn lại có quá nhiều hồng cầu, dẫn đến máu đặc (đa hồng cầu) Nếu không được điều trị, sự tiến triển của TAPS có thể khiến cả hai cặp song sinh có nguy cơ bị các biến chứng nghiêm trọng và đe dọa sự sống còn của một hoặc cả hai em bé Thai cho có thể không nhận được oxy và chất dinh dưỡng cần thiết cho sự phát triển của thai nhi, trong khi máu của thai nhận có thể trở nên quá đặc, dẫn đến nguy cơ tắc nghẽn hoặc căng quá mức cho tim Cả hai thau đều có thể gặp các vấn đề về tim mạch khi bệnh tiến triển, nặng nhất là tử vong cả 2 thai.

Cả TAPS và TTTS đều xảy ra trong các trường hợp song thai 2 buồng ối chung một bánh nhau Cơ chế đều do các kết nối mạch máu bất thường trong rau thai chung, cho phép một thai truyền hoặc bơm máu cho người kia Tuy nhiên, trong TAPS, sự truyền máu giữa các cặp song sinh này diễn ra từ từ thông qua một vài kết nối mạch máu nhỏ Hồng cầu chảy từ thai

“cho” đến thai “nhận” một cách từ từ, nên thai nhận được một lượng hồng cầu ngày càng tang, nhưng không tăng thể tích máu như ở TTTS, do đó không có hiện tượng tăng nước tiểu hoặc đa ối như hội chứng truyền máu song thai (TTTS) Trong TAPS, mức nước ối 2 thai bình thường.

Hình 1.3 Song thai Thiếu máu đa hồng cầu

Nguyên nhân của TAPS là không rõ, biến chứng có thể xảy ra: Tự phát trong các trường hợp mang thai liên quan đến các cặp song sinh giống hệt nhau có chung một bánh nhau Hoặc xuất hiện sau phẫu thuật laser nội soi để điều trị hội chứng truyền máu song thai (TTTS)

Tổng quan hội chứng dải xơ buồng ối

1.2.1 Khái niệm hội chứng dải xơ buồng ối

Hội chứng dải xơ buồng ối (ABS) là hội chứng đặc trưng bởi các dải xơ trong buồng ối gắn liền với thai nhi Hội chứng ABS có các dị tật đặc trưng và thường gây hạn chế cử động của thai Mức độ nghiêm trọng có thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng thai tùy thuộc vào nơi các dải xơ quấn thắt và mức độ chặt của dải xơ.

Tần số xuất hiện dự đoán của ABS ở nước Mỹ là 1/3000 thai kỳ (nếu tính cả những thai sảy do nguyên nhân vòng thắt sớm) Số liệu thường gặp hơn cho thấy khả năng mắc trong quần thể là 1/10.000 đến 1/15.000 [45].Một trong số ít các nghiên cứu dịch tễ thực hiện năm 1988 tại thành phốAtlanta cho thấy tỷ lệ là 1,16/10.000 dân Không có sự khác biệt về giới tính thai nhi Tỷ lệ mắc bệnh ở các nước khác cũng tương tự, ở TâyAustralia là 1,15/10.000 dân [46].

1.2.3.1 Sự phát triển của thai nhi trong buồng tử cung

Thai nhi sống trong tử cung mẹ được bao quanh bởi nước ối Chất lỏng xung quanh thai nhi được bao bọc bởi một túi bao gồm hai lớp màng. Màng ngoài cùng là màng đệm liên tục với tử cung Lớp bên trong gần với thai nhi là lớp màng ối.

Các dải xơ xuất phát từ màng ối bên trong của thai nhi và dẫn đến một loạt các dị thường tùy thuộc vào nơi xảy ra sự co thắt và độ chặt của nó Các bất thường khác nhau bao gồm các dải xơ co thắt nhẹ do tắc nghẽn dòng máu hoặc cắt cụt các bộ phận, và đôi khi thậm chí toàn bộ chi Các trường hợp nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong và sảy thai của thai nhi [47].

Hình 1.6 Hình ảnh minh họa về thai nhi trong tử cung và các màng 1.2.3.2 Giải phẫu và giải phẫu bệnh của hội chứng dải xơ buồng ối

Sự phát triển phôi nằm trong hai buồng, buồng ối và rau Trong quá trình phát triển, buồng ối ép vào khoang ngoài ối và chiếm trọn khoang này Kể từ đây chỉ có một buồng ối được bánh rau nuôi dưỡng Hiện tượng này diễn ra vào khoảng tuần 12 của thai kỳ Nếu vì một lý do nào đó,khoang ngoài ối không bị chiếm chỗ hoàn toàn thì buồng ối sẽ trở nên mong manh và dễ vỡ do nguyên nhân tự phát hoặc chấn thương [48] Sau khi ối vỡ sẽ xuất hiện hiện tượng thiểu ối thoáng qua do dịch ối thoát ra khỏi buồng ối Cho tới khi tính thấm của màng đệm thích ứng, thai nhi có rất ít chỗ để cử động Đây có thể là nguyên nhân làm nặng thêm dị tật khoèo chân thường thấy trong hội chứng dải xơ buồng ối.

Sự chật chội này cũng cho phép những dải xơ buồng ối dễ dàng cuốn vào một phần cơ thể đang lớn của thai Nếu gặp trong giai đoạn sớm của thai kỳ, các vòng cuốn có thể gây sảy thai tự nhiên Nếu hiện tượng thắt diễn ra khi quá trình phát triển thai nhi gần hoàn tất thì các dị tật được coi là dấu hiệu đặc trưng gồm có khe hở, dính ngón và cụt chi trong tử cung. Nếu dải xơ bị thai nhi nuốt trong khi vẫn dính một phần vào bánh rau thì thai có thể bị dị sứt môi và khe hở vòm miệng bất thường.

Giải phẫu liên quan phẫu thuật trong hội chứng dải xơ buồng ối phụ thuộc vào diện tích cơ thể bị ảnh hưởng Đa số vòng thắt lỏng lẻo và chỉ ảnh hưởng da và mô dưới da Tuy nhiên nếu như có sự xuất hiện của bó mạch thần kinh gần vị trí vòng thắt thì phải cân nhắc cắt bỏ nhằm tránh việc thiểu dưỡng mạch và thần kinh tại phần cơ thể liên quan.

Hiện nay cơ chế bệnh sinh của hội chứng dải xơ vẫn chưa có sự đồng thuận, các giả thuyết đã được đưa ra để giải thích cho các đặc điểm dị tật của thai nhi Trước đây, hầu hết các tài liệu trong y văn đều đưa ra hai cơ chế chính để giải thích cho hội chứng dải xơ buồng ối: giả thuyết ngoại lai và giả thuyết nội tại.

Hippocrates cho rằng chính áp lực bên ngoài gây ra bởi màng ối không toàn vẹn dẫn đến sự hình thành các dải xơ và hiện tượng cắt cụt chi. Năm 1652, Van Helmont đã báo cáo các trường hợp thiếu chi từ trong tử cung, cho rằng nguyên nhân là do người mẹ đã “ngưỡng mộ” các binh lính tàn tật trong chiến tranh Sau đó, Montgomery [49] năm 1832 và Simpson

[50] năm 1836 đã lần lượt mô tả một loạt các dị tật liên quan đến dải xơ buồng ối và phân tích những điểm khác biệt giữa thiểu sản và hiện tượng cụt chi do dải xơ buồng ối.

Tuy nhiên phải đến thập niên 1930, bệnh lý này mới được gọi là loạn sản Streeter khi ông nêu ra một cơ chế bệnh sinh khả dĩ liên quan đến bất thường từ chất phôi Tác giả Streeter cho rằng các bất thường và những dải sợi xơ có cùng chung một nguồn gốc là do sự đảo lộn quá trình phát triển của đĩa phôi trong giai đoạn sớm của thai kỳ (giai đoạn phôi), gây ra những tổn thương tiên phát trong 26 ngày đầu của phôi, khi tuần hoàn phôi chưa hình thành [51] Tại thời điểm đó, giả thuyết này được chấp nhận bởi người ta nhận thấy những bất thường xuất hiện ở các vị trí cách xa vòng thắt

Năm 1960, Patterson dùng mô học chứng minh các dải thắt trông giống các nếp nhăn trên da Ông giả thuyết rằng trung bì kém phát triển tại vị trí của dải xơ, do đó khiến chúng đơn giản chỉ là những nếp nhăn bất thường [52].

Giả thuyết của Patterson sau đó bị Torpin bác bỏ sau khi thăm khám và kiểm tra rất nhiều bánh rau và trẻ sơ sinh mắc hội chứng này Năm 1965,Torpin giới thiệu trở lại ý tưởng đã được Hippocrates phát biểu [53] Ông cho rằng sang chấn của mẹ làm mất tính liên tục của màng ối, từ đó tạo thành những dải xơ Những dây vòng tròn này tròng vào đầu hoặc chi tạo thành áp lực bên ngoài dẫn tới sự hình thành của dải xơ, gây tắc mạch và cuối cùng là cụt chi Ngày nay, đây là giả thuyết được ủng hộ rộng rãi nhất Và vì thế mà cái tên Hội chứng dải xơ buồng ối (Amniotic Band Syndrome – ABS) chính xác hơn so với loạn sản Streeter khi mô tả bất thường này.

Hình 1 7 Hình ảnh minh họa về hội chứng dải xơ buồng ối [54]

Cho đến nay, một số tác giả đã đưa ra các bằng chứng cho thấy tổn thương mạch máu cũng có thể là nguyên nhân của hội chứng dải xơ buồng ối Hiện tượng vỡ mạch máu dẫn đến thiếu máu nuôi dưỡng cho thai và phần phụ của thai sẽ dẫn đến các khuyết tật thai nhi Các dị tật liên quan đến quá trình vỡ mạch máu trong thai kỳ có thể kể đến như thoát vị thành bụng, teo hẹp ruột, bất sản thận, chân khoèo, tai nhỏ, các dị tật ở chi đoạn xa, hay loạn sản vách thị giác Các dị tật này thường đi kèm “dải xơ buồng ối” – các mô sợi xơ xuất phát từ màng ối – cũng được cho là do hiện tượng rối loạn vận mạch (thiếu máu nuôi) Một trong những ví dụ để ủng hộ cho thuyết này, đó là trong y văn cho thấy có mối liên quan giữa loạn sản vách thị giác với hội chứng dải xơ buồng ối [54],[55].

Tóm lại, các giả thuyết hiện tại đã được đưa ra để giải thích cho các bất thường trong hội chứng dải xơ buồng ối, bao gồm:

+ Rối loạn vận mạch: quá trình suy giảm tưới máu, dẫn đến thiếu oxy, tổn thương các tế bào nội mô, chảy máu và tiêu mô.

+ Rối loạn cơ học (giả thuyết Torpin)

+ Rối loạn đĩa phôi (giả thuyết Streeter)

+ Vỡ màng ối sớm (Giả thuyết Hypocrat).

+ Vỡ màng ối và sự dính các phần của phôi vào khoang ngoài phôi

+ Rối loạn di truyền: các yếu tố di truyền của mẹ và thai có thể tạo ra sự tắc nghẽn hoặc hình thành huyết khối trong mạch máu, dẫn đến các dị tật thai [48].

Tổng quan về một số Marker sinh học phôi thai trong máu mẹ

1.3.1 DNA phôi thai tự do lưu hành trong máu mẹ

Kể từ năm 1997, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng axit nucleic thai nhi có trong huyết thanh và huyết tương của người mẹ [66], nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để khám phá các phương pháp mới để chẩn đoán và giám sát trước khi xâm lấn ADN thai nhi tự do trong máu mẹ được cho là có nguồn gốc từ các tế bào trophoblast của nhau thai [43] Lượng ADN này phần lớn là kết quả của sự thay đổi số lượng tế bào trophoblast màng đáy, và một lượng nhỏ hơn do quá trình chết tự nhiên của hồng cầu có nhân của thai nhi lưu thông trong máu của người mẹ [67]

ADN tự do có thể phát hiện được trong huyết tương mẹ từ 3 tháng đầu (từ khoảng tuần thứ bảy) [68] Tuy nhiên, ADN tự do bị phân hủy rất nhanh và không thể phát hiện được 24 giờ sau khi sinh [69], do đó có thể được coi là một marker sinh học cho thai kỳ hiện tại Các nghiên cứu chỉ ra rằng ADN tự do bị phân mảnh, và các mảnh ADN của mẹ lớn hơn rõ rệt so với các đoạn ADN bào thai tương ứng [70] Mức độ ADN tự do cao đã được ghi nhận trong huyết tương của những thai phụ có các điều kiện liên quan đến những bất thường của nhau thai, cũng như trong chứng tiền sản giật, trong đó sự phân hủy của các acid nucleic tự do từ bào thai chậm [70]. Điều này cho thấy thai đôi và đa thai có nồng độ ADN phôi thai cao hơn đáng kể so với trường hợp mang thai đơn [66]

1.3.2 Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

Hình thành mạch máu rau thai đóng vai trò quyết định trong sự hình thành và phát triển của thai nhi Quan trọng nhất trong số các yếu tố hình thành và phát triển mạch máu là các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) Họ VEGF bao gồm VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, và yếu tố tăng trưởng rau thai (PGF) [71]

Hình 1.13 Yếu tố tăng sinh nội mạch và các thụ thể

VEGF kích hoạt các hoạt động hình thành mạch bằng cách liên kết với hai thụ thể là VEGFR-1 (Flt-1) và VEGFR-2 (Flk-1) [72] Trong khi thụ thể VEGFR-1 làm giảm sự tăng sinh tế bào và tổ chức phân nhánh và mạng lưới mao mạch thì thụ thể VEGFR-2 có vai trò cho sự tăng sinh các tế bào mạch máu, thúc đẩy phân nhánh mạch máu và duy trì các tế bào nội mô [73]

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng hoạt động của VEGF được điều hòa bởi VEGR-R1 VEGF-R1 có vai trò là chất ức chế nội sinh của VEGF thông qua hoạt động gắn đặc hiệu với VEGF của các VEGF-R1 tự do dư thừa dẫn tới việc giảm nồng độ VEGF gắn với VEGF-R2 [74] Các nhà nghiên cứu đã báo cáo rằng nồng độ VEGF-R1 tăng đột ngột trong thai kỳ và sau đó giảm nhanh sau khi sinh [75] Vai trò chức năng hỗ trợ lẫn nhau của hai thụ thể VEFGR-1 và VEGFR-2 khiến cho chúng không thể thiếu trong quá trình hình thành mạch máu rau thai.

VEGF-R1 hòa tan (sFlt-1) là một dạng nội sinh tự nhiên của VEGF- R1, ban đầu được tìm thấy trong phần dịch nổi của các tế bào nội mô mạch máu ở người Nó được tạo ra bằng các cách ghép nối khác nhau của gen

Flt-1 In vitro VEGF-R1 được sử dụng để ức chế VEGF-A qua trung gian tín hiệu trong tế bào nội mô và in vivo, nó có thể được sử dụng để ngăn chặn hình thành mạch sinh lý ở một số cơ quan, ví dụ trong buồng trứng hoặc trong xương Các tế bào khối u được chuyển gen Flt-1 bị ức chế tăng trưởng in vivo bởi vì sự giới hạn trong sự phát triển các mạch máu khối u qua tín hiệu VEGF-A Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng phân tử này hiện diện nội sinh ở nồng độ ng/mL trong các dịch sinh học của người bình thường hoặc trong môi trường điều hòa của các loại tế bào dương tính với Flt-1.

Tín hiệu và chức năng của VEGFR-1 dường như khó nắm bắt hơn so với các VEGFR khác VEGFR-1 được biểu hiện rộng rãi, và hoạt động kinase của VEGFR-1 kém và không cần thiết cho chức năng tế bào nội mô. Một vai trò quan trọng của VEGFR-1 là điều hòa âm tính sinh học của VEGFR-2, bằng cách liên kết với VEGF, và điều hòa sự di chuyển của bạch cầu đơn nhân trong quá trình viêm Hơn nữa, các phối tử VEGFR-1 khác nhau có các chức năng khá riêng biệt, chẳng hạn như vận chuyển các axit béo và điều chỉnh sự hình thành mạch trong bệnh lý.

VEGFR-1 (ký hiệu khác là tyrosine kinase 1, Flt1, ở chuột) liên kết với VEGFA, VEGFB và PlGF Sự liên kết phụ thuộc vào các vòng 2 và 3 giống Immunoglobulin (Ig) ngoại bào của VEGFR-1 VEGFR-1 tồn tại ở dạng có chiều dài đầy đủ và dạng hòa tan, được nối xen kẽ (sFlt1) Cả hai lực cao hơn so với VEGFR-2 Do đó, sự liên kết của VEGFA với VEGFR-

1 có thể ngăn cản sự kích hoạt của VEGFR-2 Do đó, sFlt1 được coi là một chất điều chỉnh tiêu cực quá trình hình thành mạch Hơn nữa, sFlt1 được biểu hiện trong rau thai một cách có quy định khi mang thai và có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật [76] Đặc biệt, một biến thể sFlt1 được ký hiệu là sFlt-14 (chứa exon 14) tích tụ trong tuần hoàn của những phụ nữ bị tiền sản giật [77].

VEGFR-2 là thụ thể VEGF chính trên tế bào nội mô VEGFR-2 cần thiết cho sinh học tế bào nội mô trong quá trình phát triển và ở người trưởng thành, trong sinh lý và bệnh lý Người ta biết nhiều hơn về tín hiệu VEGFR-2 so với các thụ thể VEGF khác Tính thấm của mạch là một hệ quả thiết yếu in vivo của quá trình hoạt hóa VEGFR-2 Một số chất ức chế trọng lượng phân tử nhỏ của VEGFR-2 kinase được sử dụng trên lâm sàng để ngăn chặn sự hình thành mạch bệnh lý trong ung thư.

VEGFR-2 còn được gọi là KDR (thụ thể chèn miền kinase) ở người và Flk1 (kinase-1 ở gan thai nhi) ở chuột VEGFR-2 liên kết với VEGFA qua các miền giống Ig ngoại bào 2 và 3, nhưng có ái lực thấp hơn 10 lần so với VEGFR-1 Trái ngược với VEGFR-1, VEGFR-2 cũng liên kết vớiVEGFC và VEGFD đã qua xử lý protein [78] VEGFR2 còn được nối vớiVEGFR2 hòa tan (sVEGFR2), có trong các mô khác nhau như da, tim,lách, thận, buồng trứng và trong huyết tương Nó liên kết với VEGFC và ngăn chặn liên kết với VEGFR3, do đó ức chế sự tăng sinh tế bào nội mô bạch huyết [2].

Hình 1.14 Dòng tín hiệu của VEGFR-2

Phân tích DNAADN bào thai trong huyết tương có thể chỉ ra sự có mặt và nồng độ của vật liệu di truyền từ bào thai trong máu người mẹ [66]. Tuy nhiên, cũng có thể phát hiện RNA bào thai (mRNA), do tính ổn định trong máu mẹ và lưu thông trong các thành phần không bị chêt theo chương trình [70] hoặc kết hợp với các bào quan bên trong tế bào [66] Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mRNA có nguồn gốc nhau thai có thể phát hiện được trong huyết tương bà mẹ và nhanh chóng được thải loại sau khi sinh

[2] Phân tích mRNA bào thai trong huyết tương có thể có các bằng chứng giá trị đối với mô hình biểu hiện gien của mô thai nhi [43] và nồng độ huyết tương đã được gợi ý để phản ánh các điều kiện bệnh lý hoặc sinh lý gần đây do động học nhanh chóng của mRNA [1] trong vòng tuần hoàn.

Do đó đánh giá mức độ mRNA thai nhi có thể cung cấp thông tin về sự sự rối loạn NST bằng cách không xâm lấn [70]

Gần đây nghiên cứu đã gợi ý rằng các mRNA (mRNA) tự do có thể được sử dụng để dự báo tiền sản giật [66] Đối với mối liên hệ trong mang thai đôi với vị trí bất thường và TTTS có thể là một điều kiện chống angiogenic có thể là bất thường trong TTTS? Do đó chúng tôi giả thiết rằng sự thay đổi nồng độ mRNA thai nhi trong máu ngoại vi của mẹ có một vai trò nhất định trong sự phát triển hội chúng chứng truyền máu song thai và hội chứng dải xơ buồng ối Nồng độ mRNA thay đổi này có thể là dấu hiệu của sự biểu hiện quá mức của một số marker sinh học được sản xuất ra trong quá trình phát triển của thai nhi cũng như có thể liên quan đến sự phát triển bất thường của thai nhi bao gồm cả hội chứng truyền máu song thai và dải xơ buồng ối

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

-Thai phụ có song thai 1 bánh rau 2 buồng ối bình thường và thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu.

-Thai phụ có đơn thai bình thường và thai phụ có đơn thai mắc hội chứng dải xơ buồng ối.

Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Bệnh viện Phụ sản Hà Nội

Nghiên cứu tiến hành trong 36 tháng: từ tháng 6 năm 2018 đến tháng

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp kết hợp theo dõi dọc

Chọn cỡ mẫu thuận tiện

- 60 thai phụ có song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau, thai phát triển bình thường (30 song thai bình thường quý 1 và 30 song thai bình thường quý 2)

- 60 thai phụ có 1 thai 1 buồng ối, 1 bánh rau, phát triển bình thường

(30 đơn thai bình thường quý 1 và 30 đơn thai bình thường quý 2)

- 33 thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu quý 2

- 30 thai phụ có đơn thai mắc hội chứng dải xơ buồng ối trong quý 2

2.3.3.1 BƯỚC 1: Nghiên cứu xây dựng quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng truyền máu song thai và dải xơ buồng ối

Công việc 1: Xây dựng dự thảo quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng truyền máu song thai và dải xơ buồng ối

 Dự thảo quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng truyền máu song thai

- Lựa chọn thai phụ nghiên cứu

- Siêu âm 4D (theo quy trình phụ lục 1)

- Khám phụ khoa (tuần thứ 12)

- Xét nghiệm máu: (tuần thứ 12) Công thức máu, Nhóm máu, Rh, HbsAg, TPHA, HIV, Đông máu, Glucose, GOT, GPT, Ure, Creatinin, Albumin, Cholesteron, Điện di huyết sắc tố, xét nghiệm TORCH (Toxoplasma, Rubella, CMV, Herpes),

- Xét nghiệm nước tiểu (2 tuần/lần, từ tuần thứ 12 – 20  5 lần/1 thai phụ)

-Chụp MRI khi thai 30-32 tuần (tối thiểu 1 lần, tuần thứ 30-32).

 Dự thảo quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng dải xơ buồng ối

- Siêu âm 4D (theo quy trình phụ lục 2)

- Khám phụ khoa (tuần thứ 12)

- Xét nghiệm máu: (tuần thứ 12) Công thức máu, Nhóm máu, Rh, HbsAg, TPHA, HIV, Đông máu, Glucose, GOT, GPT, Ure, Creatinin, Albumin, Cholesteron, Điện di huyết sắc tố, xét nghiệm TORCH (Toxoplasma, Rubella, CMV, Herpes),

- Xét nghiệm nước tiểu (2 tuần/lần, từ tuần thứ 12 – 20  5 lần/1 thai phụ)

-Chụp MRI xác định tổn thương (1 lần ngay khi phát hiện có hội chứng) (theo quy trình phụ lục 3)

- Nội soi chẩn đoán xác định: vị trí dải xơ, số lượng dải xơ (1 lần). (theo quy trình phụ lục 7)

Công việc 2: Thực hiện nghiên cứu theo dự thảo quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng truyền máu song thai và dải xơ buồng ối

 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn thai phụ nghiên cứu

-Xây dựng tiêu chuẩn lý thuyết lựa chọn thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu.

-Xây dựng tiêu chuẩn lý thuyết lựa chọn thai phụ có đơn thai mắc hội chứng dải xơ buồng ối.

-Xây dựng tiêu chuẩn lý thuyết lựa chọn thai phụ song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau phát triển bình thường, không có biểu hiện mắc hội chứng truyền máu song thai.

-Xây dựng tiêu chuẩn lý thuyết lựa chọn thai phụ có đơn thai phát triển bình thường, không có biểu hiện mắc hội chứng dải xơ buồng ối.

 Thực hiện nghiên cứu theo dự thảo quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng truyền máu song thai

-Khám thai: song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau (Cân, Đo HA, Nghe tim phổi Thai phụ, Đánh giá mức độ phù, Đo chiều cao tử cung, vòng bụng, nghe tim thai) (5 lần/1 thai phụ, lần khám 1 từ tuần thứ 12, khám theo dõi 2 tuần 1 lần cho đến 20 tuần).

Hẹn khám 2 tuần 1 lần: (5 lần/1 thai phụ tuần thứ 12-20); Đánh giá các yếu tố sau:

+ Chẩn đoán xác định song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau

+ Vị trí dây rốn bám

+ Sinh trắc học thai nhi

+ Doppler động mạch rốn (khi thai >20 tuần) cho cả hai thai nhi

+ nên được tính toán và ghi lại ở mỗi lần quét từ 20 tuần.

+ Vận tốc tâm thu đỉnh của động mạch não giữa (PSV-MCA) nên được ghi lại từ tuần thứ 20, để tầm soát TAPS.

+ Sự chênh lệch về trọng lượng ước tính của thai nhi (EFW)

+ Khảo sát các bất thường liên quan đến cặp song sinh bao gồm dị tật ống thần kinh, dị tật thành bụng trước, sứt môi, dị tật não, dị tật tim và dị tật đường tiêu hóa.

+ Chiều dài cổ tử cung

-Xét nghiệm máu: (tuần thứ 12) Công thức máu, Nhóm máu, Rh, HbsAg, TPHA, HIV, Đông máu, Glucose, GOT, GPT, Ure, Creatinin, Albumin, Cholesteron, Điện di huyết sắc tố, xét nghiệm TORCH (Toxoplasma, Rubella, CMV, Herpes),

-Xét nghiệm nước tiểu (2 tuần/lần, từ tuần thứ 12 – 20  5 lần/1 thai phụ)

Trên cơ sở quy trình xây dựng, lựa chọn được 33 thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu trong quý 2 và 30 thai phụ song thai 2 buồng ối,

1 bánh rau phát triển bình thường, không có biểu hiện mắc hội chứng truyền máu song thai.

 Thực hiện nghiên cứu theo dự thảo quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng dải xơ buồng ối (30 thai phụ)

-Khám thai: nghi dải xơ buồng ối (Cân, Đo HA, Nghe tim phổi Thai phụ, Đánh giá mức độ phù, Đo chiều cao tử cung, vòng bụng, nghe tim thai) (mỗi 2 tuần 1 lần, từ tuần thứ 12-20  5 lần/1 thai phụ).

-Siêu âm 4D chẩn đoán xác định dải xơ buồng ối, mỗi 2 tuần 1 lần (5 lần/1 thai phụ tuần thứ 12-20).Khám phụ khoa (tuần thứ 12).

-Xét nghiệm máu: Công thức máu, Nhóm máu, Rh, HbsAg, TPHA, HIV, Đông máu, Glucose, GOT, GPT, Ure, Creatinin, Albumin, Cholesteron, Điện di huyết sắc tố, XN TORCH (Toxoplasma, Rubella, CMV, Herpes) tuần thứ 12).

-Xét nghiệm nước tiểu (từ tuần thứ 12 – 20  5 lần/1 thai phụ).

-Chụp MRI xác định tổn thương (1 lần ngay khi phát hiện có hội chứng).

-Nội soi chẩn đoán xác định: vị trí dải xơ, số lượng dải xơ (1 lần).

Trên cơ sở quy trình xây dựng, lựa chọn được 30 thai phụ đơn thai mắc hội chứng dải xơ buồng ối trong quý 2 và 30 thai phụ đơn thai 1 thai 1 buồng ối, 1 bánh rau, phát triển bình thường, không có biểu hiện mắc hội chứng dải xơ buồng ối.

Công việc 3: Hoàn thiện quy trình quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng truyền máu song thai và dải xơ buồng ối

-Viết báo cáo tổng hợp và hoàn thiện quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng truyền máu song thai.

-Viết báo cáo tổng hợp và hoàn thiện quy trình chẩn đoán trước sinh hội chứng dải xơ buồng ối.

2.3.3.2 BƯỚC 2: Khảo sát biến đổi nồng độ của một số marker sinh học ở thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu và dải xơ buồng ối.

Công việc 1: Khảo sát biến đổi nồng độ của ADN phôi thai tự do, VEGF và sVEGFR-1 ở thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu.

-Xác định nồng độ ADN phôi thai tự do, VEGF và sVEGFR-1 trong máu ngoại vi của 30 thai phụ có song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau, bình thường ở quý 1 và 2.

- thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu ở qúy 2.

-Báo cáo: biến đổi nồng độ của ADN phôi thai tự do, VEGF và sVEGFR-1 ở thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu.

Công việc 2: Khảo sát thay đổi biểu hiện mRNA của các gen mã hóa các marker VEGF và sVEGFR-1 phôi thai ở thai phụ có thai mắc hội chứng truyền máu

-Tách chiết mRNA phôi thai trong máu ngoại vi của 30 thai phụ có song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau bình thường ở quý 1 và 2.

-Tách chiết mRNA phôi thai của 33 thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu ở quý 2.

Khảo sát sự biểu hiện mRNA của các gene mã hóa marker sinh học VEGF và sVEGFR-1 phôi thai của 30 thai phụ có song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau bình thường ở quý 1 và 2 và của 33 thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu ở quý 2.

-Báo cáo về sự thay đổi biểu hiện mRNA của các gene mã hóa marker sinh học VEGF và sVEGFR-1 phôi thai ở thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu.

Công việc 3: Khảo sát biến đổi nồng độ các cytokine (IL-1β, IL-6, IL-8 và TNF-α) ở những thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu.

-Xác định nồng độ IL-1β, IL-6, IL-8 và TNF-α i trong máu ngoại vi của 30 thai phụ song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau bình thường ở quý 1 và 2.

-Xác định nồng độ IL-1β, IL-6, IL-8 và TNF-α của 33 mắc hội chứng truyền máu song thai 2 buồng ối, 1 bánh rau ở quý 2.

-Báo cáo: biến đổi nồng độ các cytokine (IL-1β, IL-6, IL-8 và TNF-α) ở những thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu.

Công việc 4: Khảo sát biến đổi nồng độ của ADN phôi thai tự do, VEGF và sVEGFR-1 ở thai phụ có đơn thai mắc hội chứng dải xơ buống ối.

- Xác định nồng độ ADN phôi thai tự do, VEGF và sVEGFR-1 trong máu ngoại vi của 30 thai phụ đơn thai 1 thai 1 buồng ối, 1 bánh rau, phát triển bình thường, không có biểu hiện mắc hội chứng dải xơ buồng ối ở quý

- Xác định nồng độ ADN phôi thai tự do, VEGF và sVEGFR-1 của 30 thai phụ có đơn thai mắc hội chứng dải xơ buống ối ở qúy 2.

- Báo cáo: biến đổi nồng độ của ADN phôi thai tự do, VEGF và sVEGFR-1 ở thai phụ có đơn thai mắc hội chứng dải xơ buống ối.

Công việc 5: Khảo sát thay đổi biểu hiện mRNA của các gen mã hóa các marker VEGF và sVEGFR-1 phôi thai ở thai phụ có đơn thai mắc hội chứng dải xơ buống ối.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của thai phụ song thai 1 bánh rau hai buồng ối bình thường (không có TTTS)

Tiền sử nạo thai, thai lưu: n (%) 9 (30%)

Thai IVF: n (%) 9 (30%) Đái tháo đường thai kỳ: n(%) 9 (6,7%)

Nhận xét: Tuổi mẹ trung bình là 29,87 ± 3,77 tuổi, số con trung bình là 2,03 ± 0,88 Phương pháp thụ thai có 9 trường hợp chiếm 30% thai IVF,

9 trường hợp có tiền sử nạo thai, thai lưu.

Bệnh lý của mẹ trong thai kỳ của đối tượng nghiên cứu có 36,7% có viêm phụ khoa; 6,7% thai phụ đái tháo đường thai kỳ Không có trường hợp nào bị viêm gan B, tăng huyết áp hay phù.

Song thai là một thai kỳ nguy cơ cao, các nghiên cứu cũng đã chứng minh tỷ lệ các bệnh lý của mẹ trong thai kỳ của song thai tăng cao hơn so với đơn thai như đái tháo đường có nguy cơ tăng gấp 3 lần, tiền sản giật nguy cơ tăng gấp 2,6 lần [66] Bệnh lý mẹ kèm theo sẽ tăng thêm các nguy cơ của thai kỳ cho mẹ và thai Tình trạng viêm phụ khoa ở phụ nữ có thai khá phổ biến do hiện tượng thay đổi môi trường âm đạo, có thể gặp cả ở đơn thai và song thai, trong các nghiên cứu đã báo cáo, tỷ lệ này dao động từ 10 – 50% [110] Viêm phụ khoa có thể tăng nguy cơ sinh non cho thai phụ [110].

Bảng 3.2 Đặc điểm siêu âm song thai 1 bánh rau 2 buồng ối bình thường

Rau mặt sau 16 (53,3%) 16 (53,3%) Đặc điểm dây rốn

Dây rốn bám mép, màng 6 (20%) 6 (20%) Đặc điểm lượng nước ối

Thiểu ối 60mm thai 1 2 (6,7%) 1 (3,3%) Đa ối >60mm thai 2 1 (3,3%) 1 (3,3%)

Khác biệt về số đo của hai thai

Chu vi vòng bụng (AC) >

Chu vi vòng bụng (AC) >

30 (100,0%) 29 (96,7%) Đường kính lưỡng đỉnh Đường kính lưỡng đỉnh >

Nhận xét: Chiều dài CTC trung bình của các thai phụ ở quí II có giảm so với quí I nhưng không đáng kể (31,47 ± 7,86 và 31,47 ± 7,86) 100% thai phụ có chẩn đoán song thai 1 bánh rau ở cả quí I và quí II của thai kỳ. Điều này chứng tỏ nhóm nghiên cứu đã chẩn đoán chính xác số lượng bánh rau ngay từ quý I

Việc chẩn đoán số lượng bánh rau được hiệp hội siêu âm sản phụ khoa thế giới (ISOUG) khuyến cáo nên được thực hiện trong 3 tháng đầu với sự xuất hiện của dấu hiện T-sign Lý giải nguyên nhân nên chẩn đoán số lượng bánh rau ở 3 tháng đầu vì độ nhạy, độ đặc hiệu giảm khi tuổi thai cáo là 99% nhưng độ nhạy giảm xuống còn 77% Ở những bệnh nhân khám muộn sau 14 tuần tuổi thai, chẩn đoán dễ nhầm hơn vì song thai có 2 bánh rau thường nằm liền kề nhau, xuất hiện như một khối duy nhất và ngược lại 3% trường hợp song thai chung 1 bánh rau nhưng trên SA lại thấy có hai khối rau thai trên siêu âm [66] Do vậy, ngoài quan sát số lượng màng ối, bánh rau, còn nên dựa thêm vào giới tính thai nhi

Nếu không thể xác định được tình trạng giãn màng đệm bằng hình ảnh siêu âm qua ổ bụng, thì nên tiến hành phương pháp này bằng siêu âm qua ngã âm đạo Nếu vẫn không thể xác định được tình trạng giãn màng đệm, nên tìm kiếm ý kiến thứ hai từ một trung tâm giới thiệu đại học Nếu trung tâm không chắc chắn về màng đệm, thì quản lý như song thai chung 1 bánh rau Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định số lượng bánh rau sớm trong thai kỳ [68]

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy tỷ lệ rau bám mặt trước và mặt sau gần tương đương nhau (46,7% và 53,3%).

Về đặc điểm của dây rốn, 100% dây rốn có 3 mạch máu, có 20% dây rốn bám màng và mép bánh rau Các trường hợp dây rốn bám màng và bám mép bánh rau gây tăng nguy cơ thai lưu, chậm phát triển trong buồng tử cung, dây rốn bám màng bám mép bánh rau chiếm tỷ lệ khoảng từ 10 – 30% song thai 1 bánh rau 2 buồng ối [2] Các trường hợp này cần theo dõi sát trong quá trình khám thai để phát hiện sớm các biến chứng có thể xẩy ra. Đặc điểm lượng nước ối của các thai phụ, với dấu hiệu thiểu ối ở thai

1 xuất hiện 10,0% ở quí I và không còn trường hợp nào khi sang quý II; thai 2 xuất hiện 16,7% ở quí I và 1 trường hợp vẫn có tính trạng thiểu ối khi theo dõi sang quí II thai kỳ Dấu hiệu đa ối thai 1 xuất hiện 6,7% ở thai

1 và sang quý II còn 3,3%; thai 2 có 1 trường hợp (3,3%) ở quý I và trường hợp này vẫn có đa ối khi sang quý II Theo dõi sự thay đổi của lượng nước ối và chênh lệch số đo hai thai (bảng 3.2) giúp theo dõi sát sự xuất hiện TTTS ở song thai 1 bánh rau 2 buồng ối do dấu hiệu đầu tiên cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán của TTTS là sự thay đổi nước ối theo phân loại của Quintero [66]

Trong quá trình theo dõi chúng tôi ghi nhận 1 trường hợp có bất thường thai ở quí I là tăng khoảng sáng sau gáy, thai phụ đã được tư vấn và sàng lọc di truyền tuy nhiên sang quí II của thai kỳ, hiện tượng này đã mất.

Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng có 1 trường hợp thai lưu cả 2 thai (chiếm 3,3%) Song thai 1 bánh rau 2 buồng ối là một thai kỳ nguy cơ cao hơn so với các song thai 2 bánh rau, hiện tượng thai lưu trong song thai

1 bánh rau 2 buồng ối được ghi nhận khoảng từ 8 – 10%, có thể do các biến chứng của song thai 1 bánh rau 2 buồng ối như TTTS, sIUGR, TAP, TRAP hoặc không rõ nguyên nhân Do vậy cần theo dõi sát trong thai kỳ Khuyến cáo của các hiệp hội lớn về sản phụ khoa như ACOG, ISOUG, FIGO… về theo dõi song thai 1 bánh rau 2 buồng ối là theo dõi định kỳ 2 tuần/lần [70],

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của thai phụ song thai 1 bánh rau hai buồng ối được chẩn đoán hội chứng TTTS

Bảng 3.3 Đặc điểm chung của thai phụ song thai 1 bánh rau hai buồng ối có hội chứng truyền máu (n3)

Bệnh lý mẹ trước can thiệp: n (%)

Khoẻ mạnh 27 (81,8%) Đái tháo đường 1 (3,0%)

Nhận xét: Tuổi mẹ trung bình nghiên cứu là 28,33 ± 4,88 tuổi (bảng

4), các thai phụ đều trong độ tuổi sinh đẻ Tuổi thai trung bình xuất hiện TTTS là 20,34 ± 2,59 tuần Theo kết quả báo cáo của các nghiên cứu khác, TTTS thường xuất hiện ở 3 tháng giữa thai kỳ [2] 84,8% các thai phụ có thai tự nhiên, đều là song thai chung 1 noãn, và tỷ lệ xuất hiện TTTS trong các thai phụ song thai 1 bánh rau 2 buồng ối khoảng từ 10 – 15% nên việc song thai tự nhiên chiếm tỷ lệ cao hơn song thai có sử dụng biện pháp hỗ trợ sinh sản

Về bệnh lý mẹ hơn 80% thai phụ khoẻ mạnh, có 2 trường hợp mẹ có bệnh lý thai kỳ trước phẫu thuật là tiền sản giật và đái tháo đường thai kỳ chiếm 3,0% và 5 trường hợp có viêm nhiễm phụ khoa kèm theo (15,2%).Bệnh lý mẹ trước sinh làm tăng nguy cơ thai kỳ đặc biệt tăng nguy cơ hơn cho quá trình gây mê, gây tê khi có chỉ định phẫu thuật, làm tăng nguy cơ biến chứng trước phẫu thuật cũng như sau phẫu thuật [2] Với các trường hợp này cần được thăm khám, kết hợp điều trị sản khoa và gây mê hồi sức tốt trước, trong và sau phẫu thuật để đảm bảo an toàn phẫu thuật, tăng tỷ lệ thành công và giảm thiểu các biến chứng trước, trong và sau phẫu thuật Các trường hợp viêm phụ khoa tăng nguy cơ đẻ non cho sản phụ (bảng 3.3).

Bảng 3.4 Kết quả siêu âm của thai phụ song thai 1 bánh rau hai buồng ối có hội chứng truyền máu (n3)

Vị trí bám bánh rau: n (%)

Mặt sau 21 (63,6%) Đặc điểm dây rốn

Dây rốn bám mép, màng 9 (27,3%)

Hai dây rốn gần nhau (25% 12 (36,36%)

Thai cho (n= 33) Hình thái bất thường 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Thiểu ối (TC Quintero) 0 (0,0%) 33 (100,0%) Đa ối (TC Quintero) 33 (100,0%) 0 (0,0%)

Có quan sát thấy bàng quang 33 (100,0%) 10 (30,3%)

Không quan thấy bàng quang 0 (0,0%) 23 (69,7%)

Nhận xét: 63,6% các trường hợp có bánh rau bám mặt sau, gấp đôi số ca có bánh rau bám mặt trước (36,6%) Vị trí rau bám sẽ ảnh hưởng đến quá trình phẫu thuật FLP điều trị TTTS Theo các báo cáo, các nhà khoa học đã chỉ ra rằng vị trí rau bám mặt trước gây khó khăn hơn cho quá trình trường phẫu thuật, gây khó khăn hơn cho phẫu thuật viên khi xác định đường xích đạo và các cầu nối mạch hay sử dụng laser vào các mô đích (cầu nối mạch) Những khó khăn này làm tăng thời gian phẫu thuật và từ đấy góp phần tăng nguy cơ tai biến phẫu thuật [2], [68]. Đặc điểm của dây rốn (Bảng 3.4), 100% các trường hợp dây rốn có cấu trúc bình thường 3 mạch máu, trong đó có 9 trường hợp (27,3%) dây rốn bám ở màng, mép bánh rau Dây rốn bám màng gây tăng nguy cơ của thai kỳ, có thể gây ra tình trạng thai lưu, thai chậm tăng trưởng trong buồng tử cung Các nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ dây rốn bám màng, bám mép chiếm khoảng 10 – 30% song thai một bánh rau hai buồng ối [2] Trong nghiên cứu của chúng tôi có 6 trường hợp (18,2%) có vị trí bám của hai dây rốn sát nhau (khoảng cách hai dây rốn dưới 2cm) Việc vị trí bám của hai dây rốn sát nhau sẽ gây khó khăn khi phẫu thuật laser điều trị TTTS, các nhà nghiên cứu cũng đã chỉ ra việc đốt các cầu nối mạch ở mặt phẳng xích đạo trong tình huống này rất khó khăn, dễ gây tổn thương dây rốn, chảy máu, thai lưu và bỏ sót các cầu nối mạch, do vậy đây cũng là một trong những chỉ định cho việc sử dụng kỹ thuật đông dây rốn giữ một thai trong điều trị TTTS có khoảng cách hai dây rốn sát nhau dưới 2cm [68]. 36,36% (9 ca) trường hợp có cân nặng hai thai chênh lệch trên 25% (bảng

5), những trường hợp này là những trường hợp có kèm thai chậm phát triển chọn lọc trong buồng tử cung Khi chẩn đoán TTTS có kèm sIUGR cần phân biệt với các trường hợp sIUGR là một trong các song thai 1 bánh rau hai buồng ối Các nghiên cứu đã đưa ra tiêu chuẩn phân biệt khi TTTS bao giờ cũng có thiểu ối và đa ối theo tiêu chuẩn của Quintero đưa ra, có hoặc không hiện tượng chênh lệch cân nặng còn sIUGR thường có hay không thiểu ối còn không có hiệu tượng đa ối và bao giờ cũng có sự chênh lệch cân nặng giữa hai thai [70] Một số trường hợp TTTS có kèm sIUGR rất khó chẩn đoán do vậy các thai phụ cần được theo dõi sát và bác sỹ cần nắm được các tiêu chuẩn và quy trình chẩn đoán TTTS rõ ràng, thuần thục. Ngoài ra các trường hợp TTTS có kèm sIUGR cũng tiên lượng nặng hơn về kết cục sơ sinh và việc lựa chọn kỹ thuật phẫu thuật điều trị [68].

Về đặc điểm chẩn đoán TTTS , 100% các trường hợp có thiểu ối và đa ối theo tiêu chuẩn Quintero, ở thai cho máu có 10 trường hợp (33%) vẫn còn quan sát thấy bàng quang (TTTS GĐ I) Đánh giá siêu âm doppler thai,

1 (3,0%) trường hợp doppler bất thường ở thai cho và 6 (18,2%) trường hợp bất thường ở thai nhận Dấu hiệu phù thai có 1 trường hợp (1%) ở thai cho và 3 (3%) trường hợp phù ở thai nhận.

Về đặc điểm chẩn đoán TTTS , 100% các trường hợp có thiểu ối và đa ối theo tiêu chuẩn Quintero (bảng 3.4), dấu hiệu này một phần giúp chẩn đoán phân biệt với các biến chứng khác của song thai một bánh rau hai buồng ối như sIUGR, TAP [70] Thai cho máu có 10 trường hợp(33%) vẫn còn quan sát thấy bàng quang, đây là các trường hợp TTTS ở giai đoạn I, khi mới xuất hiện sự chệnh lệch nước ối theo tiêu chuẩn củaQuintero đưa ra [66] Đánh giá siêu âm doppler thai, 1 (3,0%) trường hợp doppler bất thường ở thai cho và 6 (18,2%) trường hợp bất thường ở thai nhận Dấu hiệu phù thai có 1 trường hợp (1%) ở thai cho và 3 (3%) trường hợp phù ở thai nhận (bảng 3.4) Trong các dấu hiệu trên siêu âm,việc xuất hiện bất thường ở doppler hay dấu hiệu phù thai thường ở các giai đoạn TTTS muộn, tiên lượng sơ sinh nặng, tăng nguy cơ tử vong sơ sinh và biến chứng thần kinh [2].

Bảng 3.5 Đặc điểm phân loại Quintero của thai phụ song thai

1 bánh rau hai buồng ối có hội chứng truyền máu (n3)

TTTS tiến triển giai đoạn I sang giai đoạn II 9/9 (100%

Thời gian tiến triển giai đoạn I sang giai đoạn

Nhận xét: khi áp dụng chẩn đoán phân loại theo hệ thống phân loại của Quintero TTTS GĐ I chiếm 30,3%, GĐ II chiếm hơn 50%, GĐ III và

IV có tỷ lệ ít hơn với 3 trường hợp cho mỗi giai đoạn (9,1%) (bảng 3.5). Hơn 80% ca của chúng tôi được chẩn đoán ở giai đoạn I, II, giúp có phương pháp theo dõi, điều trị kịp thời giúp tăng hiệu quả của phương pháp phẫu thuật điều trị

Những trường hợp TTTS giai đoạn I của chúng tôi khi theo dõi 100% tiến triển thành giai đoạn II, thời gian tiến triển giai đoạn trung bình là 9 ± 4,7 ngày và sản phụ được chỉ định phẫu thuật sau đấy Các nghiên cứu trên thế giới cũng đã báo cáo khoảng 60% - 70% các trường hợp TTTS giai đoạn I tiến triển thành giai đoạn nặng hơn, trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ này đang cao hơn, việc theo dõi sát tiến triển TTTS giai đoạn I rất quan trọng trong quá trình quản lý thai nghén khi thai phụ đã được chẩn đoán bệnh [13] Thời gian tiến triển giai đoạn của TTTS giai đoạn I trong nghiên cứu của chúng tối trung bình 9 ± 4,7 ngày, kết quả này khá phù hợp với kết quả nghiên cứu đã công bố năm 2020 từ 1 – 2 tuần [13] Đặc biệt, trong nghiên cứu của chúng tôi có 1 trường hợp từ giai đoạn

II trong vòng 24 giờ tiến triển sang giai đoạn IV, xuất hiện dấu hiệu phù thai Trường hợp thai phụ này đã nhập viện và chỉ định phẫu thuật vào ngày hôm sau Tình huống tiến triển của TTTS không qua tuần tự các giai đoạn như phân loại Quintero cũng đã được mô tả và điều này nhấn mạnh việc theo dõi sát, phẫu thuật sớm khi có chỉ định điều trị TTTS [66].

Bảng 3.6 Kết quả xét nghiệm

Song thai Không hội chứng quý I (n0) (1)

Song thai Không hội chứng quý II (n0) (2)

Song thai hội chứng truyền máu (n3) (3) p(1-3) p(2-3)

Song thai Không hội chứng quý I (n0) (1)

Song thai Không hội chứng quý II (n0) (2)

Song thai hội chứng truyền máu (n3) (3) p(1-3) p(2-3)

1 Creatinine (mmol/l) 57,97 ± 7,66 61,14 ± 11,74 56,01 ± 7,0 0,293 0,037 GPT (IU/ml) 25,03 ± 24,57 15,0 ± 7,98 33,4 ± 40,5 0,331 0,017 GOT (IU/ml) 26,05 ± 15,92 20,19 ± 3,77 32,8 ± 26,5 0,231 0,012 Cholesterol 4,52 ± 0,73 5,64 ± 1,35 5,96 ± 1,45 0,05 >0,05 Glucose niệu 0 (0,0%) 2 (6,7%) 1 (3,03%) >0,05 >0,05 Protein niệu 3 (10,0%) 0 (0,0%) 10 (30,30%) 0,047 0,001

Nhận xét: Kết quả xét nghiệm cơ bản của các thai phụ đa phần bình thường Tuy nhiên kết quả xét nghiệm nước tiểu có xuất hiện của bạch cầu niệu khá cao 45,5%, glucose niệu có 1 trường hợp (3%), protein ở 10 trường hợp (30,3%) Sự xuất hiện của bạch cầu, protein, glucose trong nước tiểu có thể do tình trạng nhiễm trùng đường tiết niệu, đái tháo đường thai kỳ, cũng như trong song thai một bánh rau 2 buồng ối, cần loại trừ các bệnh lý về thận hoặc tiền sản giật xuất hiện sớm ở các thai phụ

Khi so sánh 3 nhóm thai phụ thấy tình trạng thiếu máu ở nhóm hội chứng truyền máu song thai có tình trạng thiếu máu rõ hơn (p0,05 >0,05 Bạch cầu niệu 19 (63,3%) 22 (73,3%) 20 (66,7%) >0,05 >0,05 Thalassemia 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Nhận xét: Kết quả xét nghiệm cho thấy 100% các sản phụ có Rh (+).

Viêm gan B gặp 2 ca ở nhóm đơn thai bình thường XN TORCH chưa phát hiện ca nào có IgM (+) Các chỉ số sinh hóa máu đều trong giới hạn bình thường ở cả 3 nhóm Có gần 20 % thai phụ ở 3 nhóm có protein niệu Hơn60% các thai phụ ở cả 3 nhó có bạch cầu niệu Không phát hiện thai phụ nào Thalassemia Tuy nhiên khi so sánh nhóm đơn thai quý I và đơn thai quý II với nhóm đơn thai hội chứng dải xơ buồng ối cho thấy các yếu tố nhiễm trùng IgG của Toxoplasma, Rubella, Herpes ở nhóm hội chứng dải xơ buồng ối gặp nhiều hơn (P2500gr Điều này cho thấy các thai phụ sau can thiệp có thai kỳ khỏe mạnh tương tự nhóm đơn thai bình thường Tỷ lệ mổ đẻ 52%, sinh thường 48%.

Cân nặng sơ sinh trung bình 3022g Chỉ số Apgar của trẻ 1,5 phút trung bình tương ứng 8,9 điểm thời gian nằm viện của sơ sinh trung bình 3 ngày, trường hợp sinh non nằm lâu nhất là 7 ngày Điều này cho thấy ứng dụng FLP điều trị hội chứng dải xơ buồng ối đạt hiệu quả cạo.

Cả 30 ca thai nhi tham gia phẫu thuật đều có bộ nhiễm sắc thể bình thường Điều này cho thấy nguyên nhân gây bất thường trong hội chứng dải xơ buồng ối ít liên quan đến di truyền.

Đánh giá kết quả xét nghiệm marker trong hội chứng dải xơ buồng ối

4.9.1 Nồng độ ADN phôi thai tự do, VEGF-R1 và VEGF-R2 ở bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối

4.9.1.1 Kết quả nồng độ DNA tự do trong máu mẹ ở nhóm bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối và không có dải xơ buồng ối

DNA tự do được tách chiết từ huyết tương của thai phụ và được so sánh giữa nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và không có hội chứng dải xơ buồng ối Nồng độ DNA tự do thu được từ máu mẹ của các bệnh nhân không có hội chứng dải xơ buồng ối là 3,27±0,77 ng/μl Trong khi nồng độ DNA tự do thu được từ máu mẹ của các bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối là 3,38±1,35 ng/μl Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P>0,05) (Hình 3.13).

Hình 4.10 Nồng độ DNA tự do trong máu mẹ ở thai phụ có hội chứng dải xơ buồng ối và không có dải xơ buồng ối

4.9.1.2 Nồng độ VEGF-R1 ở bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối và bệnh nhân không có hội chứng dải xơ buồng ối

Hình 4.11 Nồng độ VEGF-R1 ở nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và không dải xơ buồng ối

Kết quả xác định nồng độ VEGF-R1 trong nhóm bệnh nhân đơn thai có hội chứng dải xơ buồng ối và nhóm bệnh nhân đơn thai không dải xơ buồng ối nhận thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ VEGF-R1 ở hai nhóm này

Hình 4.12 Nồng độ VEGF-R1 ở nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và không dải xơ buồng ối quý 1 thai kỳ

Hình 4.13 Nồng độ VEGF-R1 ở nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và không dải xơ buồng ối quý 2 thai kỳ Đánh giá về sự khác nhau trong biểu hiện của VEGF-R1 giữa hai nhóm nghiên cứu là bệnh nhân đơn thai có hội chứng dải xơ buồng ối và nhóm bệnh nhân đơn thai không hội chứng dải xơ buồng ối tại hai thời điểm quý 1 và quý 2 của thai kỳ Kết quả cho thấy đều không nhận thấy sự khác nhau trong biểu hiện nồng độ VEGF-R1 giữa hai nhóm nghiên cứu tại thời điểm quý 1 và quý 2 của thai kỳ.

Hình 4.14 Nồng độ VEGF-R1 ở nhóm bệnh nhân dải xơ buồng ối

Hình 4.15 Nồng độ VEGF-R1 ở nhóm thai phụ không dải xơ buồng ối

Khi đánh giá nồng độ VEGF-R1 tại nhóm bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối và nhóm bệnh nhân không hội chứng dải xơ buồng ối giữa hai thời điểm quý 1 và quý 2 của thai kỳ, kết quả đều nhận thấy không có sự khác biệt trong mức độ biểu hiện VEGF-R1 giữa hai thời điểm quý 1 và quý 2 của thai kỳ

Chúng tôi tiến hành so sánh nồng độ VEGF-R1 ở bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối trước và sau phẫu thuật, tuy nhiên không có sự khác biệt về nồng độ VEGF-R1 ở bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối trước và sau phẫu thuật.

3.9.1.3 Nồng độ VEGF-R2 ở bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối và bệnh nhân không có hội chứng dải xơ buồng ối

Hình 4.16 Nồng độ VEGF-R2 ở nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và không dải xơ buồng ối

Giống như thụ thể VEGF-R1, kết quả đánh giá nồng độ VEGF-R2 trong nhóm bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối và nhóm bệnh nhân không dải xơ buồng ối cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ ở hai nhóm này

Hình 4.17 Nồng độ VEGF-R2 ở nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và không dải xơ buồng ối quý 1 thai kỳ

Hình 4.18 Nồng độ VEGF-R2 ở nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và không dải xơ buồng ối quý 2 thai kỳ

Tìm hiểu sâu hơn về sự khác biệt của nồng độ VEGF-R2 giữa nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và nhóm không dải xơ buồng ối được đánh giá ở hai thời điểm là quý 1 và quý 2 của thai kỳ Kết quả đưa ra cho thấy không có sự khác nhau về nồng độ VEGF-R2 ở nhóm bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối và nhóm không dải xơ buồng ối tại hai thời điểm. p = 0,049

Hình 4.19 Nồng độ VEGF-R2 ở nhóm bệnh nhân dải xơ buồng ối

Hình 4.20 Nồng độ VEGF-R2 ở nhóm bệnh nhân không dải xơ buồng ối

Tại nhóm những bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối và nhóm không hội chứng dải xơ buồng ối khi đánh giá về biểu hiện của VEGF-R2 đều nhận thấy không có sự khác biệt trong mức độ biểu hiện VEGF-R2 giữa hai thời điểm quý 1 và quý 2 của thai kỳ.

Chúng tôi tiến hành so sánh nồng độ VEGF-R2 ở bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối trước và sau phẫu thuật, tuy nhiên không có sự khác biệt về nồng độ VEGF-R1 ở bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối trước và sau phẫu thuật.

Quá trình hình thành mạch là quá trình quan trọng không thể thiếu trong sự phát triển của thai nhi Nghiên cứu của chúng tôi đánh giá nồng độ của yếu tố hình thành mạch VEGF-R2 và yếu tố chống hình thành mạch VEGF-R1 ở những thai phụ mang song thai và đơn thai Kết quả cho thấy nồng độ của VEGF-R1 cao hơn ở nhóm song thai so với nhóm đơn thai. VEGF-R1 cao hơn trong nhóm song thai so với nhóm đơn thai tại cả hai thời điểm quý 1 và quý 2 của thai kỳ Ngược lại với VEGF-R1, biểu hiện của VEGF-R2 cao hơn ở nhóm đơn thai so với nhóm song thai Tuy nhiên khi đánh giá về nồng độ VEGF-R2 ở hai nhóm đơn thai và song thai tại hai thời điểm quý 1 và quý 2 của thai kỳ nhận thấy tại thời điểm quý 1, nồng độ VEGF-R2 cao hơn trong nhóm đơn thai so với nhóm song thai còn tại thời điểm quý 2, không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Trong quá trình hình thành và phát triển của thai nhi, VEGF được cơ thể mẹ tiết ra để tham gia quá trình hình thành mạch trong nội mạc tử cung [133],[134] Đã có báo cáo cho thấy sự biểu hiện quá mức của VEGF ở nội mạc tử cung dẫn tới khó thụ thai, tăng sẩy thai và biến dạng mạch máu lan rộng trong nhau thai đặc biệt là kênh nối tĩnh mạch- tĩnh mạch giữa mẹ và thai [134] Để hấp thụ và loại bỏ các VEGF dư thừa, trong nhau thai đã tiết ra VEGF-R1 có nhiệm vụ liên kết đặc hiệu với các VEGF ngăn chặn sự liên kết của VEGF với VEGF-R2 làm giảm và ngăn chặn các triệu chứng do VEGF biểu hiện quá mức gây nên VEGF-R1 đóng vai trò thiết yếu trong việc duy trì tính toàn vẹn của mạch máu trong nhau thai bằng cách liên kết với các VEGF tự do của người mẹ [134] Đây cũng là nguyên nhân nồng độ VEGF-R1 tăng đột ngột trong thai kỳ và sau đó giảm nhanh sau khi sinh [75]

VEGR kết hợp với VEGF-R2 kích hoạt quá trình tạo mạch trong nội mạc tử cung dẫn tới tạo mạch cung cấp dinh dưỡng cho sự phát triển của thai nhi So với thai đơn, thai đôi cần nhiều dưỡng chất hơn để có thể phát triển do đó đáp ứng của cơ thể mẹ dẫn tới việc sản xuất VEGF cao hơn.

Nghiên cứu của chúng tôi đưa ra kết quả phù hợp khi nhận thấy nồng độ VEGF-R1 cao hơn ở nhóm song thai so với nhóm đơn thai và ngược lại nồng độ VEGF-R2 thấp hơn ở nhóm song thai so với nhóm đơn thai

Nhiều những biến chứng chu sinh là hậu quả của quá trình tổn thương hay bất thường trong sự hình thành mạch trong quá trình phát triển thai nhi gây ra Một trong những yếu tố dẫn tới hội chứng dải xơ buồng ối có thể là sự tổn thương mạch máu và xuất huyết có thể là những yếu tố trung tâm

[135] Tuy nhiên dữ liệu về mức độ biểu hiện của VEGF-R1 và VEGF-R2 ở trong những bệnh nhân dải xơ buồng ối gần như không có Chúng tôi đã đánh giá mức độ biểu hiện của VEGF-R1 và VEGF-R2 trong người mẹ ở nhóm bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối so với nhóm bệnh nhân không có hội chứng dải xơ buồng ối Nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy không có sự khác biệt về mức độ biểu hiện VEGF-R1 và VEGF-R2 giữa nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và nhóm không có dải xơ buồng ối tại cả hai thời điểm quý 1 và quý 2 của thai kỳ

3.9.2 Biểu hiện mRNA VEGF ở bệnh nhân có hội chứng dải xơ buồng ối

Hình 4.21 Biểu hiện mRNA VEGF ở nhóm có hội chứng dải xơ buồng ối và không dải xơ buồng ối