02 kháng sinh trị liệu word

KHÁNG SINH LIỆU PHÁP TS.BS Hồ Đặng Trung Nghĩa MỤC TIÊU: Kiến thức: Trình bày khái niệm hóa trị liệu kháng sinh Phân loại kháng sinh theo chế tác động Trình bày chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn Trình bày nguyên tắc sử dụng kháng sinh Phân loại kháng sinh theo số PK/PD Kỹ năng: Vận dụng số PK/PD để tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh điều trị bệnh nhiễm trùng Thái độ: Hình thành ý thức ảnh hưởng thực trạng đề kháng kháng sinh vi khuẩn sức khỏe người dân Tích cực chủ động phịng chống, ngăn ngừa xuất lan tràn vi khuẩn kháng thuốc cộng đồng môi trường bệnh viện ĐẠI CƯƠNG: Bệnh nhiễm trùng vi sinh vật gây chiếm phần quan trọng cấu bệnh tật người nước phát triển mà nước phát triển Các thuốc kháng vi sinh vật vũ khí quan trọng chiến điều trị bệnh nhiễm trùng Trước có thuốc kháng vi sinh vật, đa số bệnh nhân mắc bệnh viêm màng não mủ hay bệnh lao tử vong Các thuốc kháng vi sinh vật cứu sống hàng triệu bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng góp phần giúp kiểm soát dịch bệnh Tuy nhiên, hiệu điều trị thuốc kháng vi sinh vật ngày gặp nhiều thử thách tượng kháng thuốc vi sinh vật không xuất ngày nhiều môi trường bệnh viện mà xuất cộng đồng Việc phát triển thuốc kháng vi sinh vật ngày Do đó, người ta dựa vào đặc điểm dược động học dược lực học thuốc kháng sinh để tìm cách sử dụng tối ưu thuốc cũ việc điều trị bệnh vi khuẩn kháng thuốc gây 1.1 Hóa trị liệu kháng sinh: 1.1.1 Hóa trị liệu kháng sinh (antimicrobial chemotherapy): Hóa trị liệu kháng sinh phương thức điều trị sử dụng chất có tác dụng kháng vi sinh vật mức độ tồn thân (phân biệt với thuốc sát trùng có tác dụng chỗ) Chất có nguồn gốc tự nhiên tổng hợp, có tác dụng tồn thân, hấp thu đường tiêu hóa từ chỗ tiêm chích đến ổ nhiễm trùng đường máu [1] Thuốc kháng vi sinh vật sử dụng hiệu người có số đặc tính chung sau: - Có hoạt tính kháng vi sinh vật: ức chế giết chết vi sinh vật độ pha lỗng cao mơi trường hóa học phức tạp (như thể người) - Ở liều điều trị không gây hại cho quan thể 1.1.2 Lịch sử hóa trị liệu kháng sinh chia giai đoạn: - Alkaloids: o Nguồn gốc từ thực vật tự nhiên o Được đánh dấu năm 1619 ghi nhận lần điều trị thành công bệnh sốt rét vỏ “cinchona” Peru - Các hợp chất tổng hợp: o Được đánh dấu năm 1909 khám phá hợp chất arsenic hữu (salvarsan) Ehrlich o Năm 1935, việc công bố khám phá Prontosil (hợp chất “tổ tiên” nhóm sulphonamides) đánh giá bắt đầu thời kỳ điều trị hiệu bệnh lý nhiễm trùng vi khuẩn - Thuốc kháng sinh (antibiotics): o Được đánh dấu năm 1940 báo cáo Howard Florey cộng hiệu điều trị nhiễm trùng vượt bậc penicillin 1.1.3 Thuốc kháng vi sinh vật (antimicrobial agents) bao gồm: - Thuốc kháng vi khuẩn (antibacterial agents) - Thuốc kháng virus (viral agents) - Thuốc kháng nấm (antifungal agents) - Thuốc kháng kí sinh trùng (antiparasitic agents) Lưu ý: - Thuật ngữ “antibiotics” mà tiếng Việt gọi kháng sinh (đơi cịn gọi trụ sinh) Selman Abraham Waksman (1988-1973) đưa từ năm 1942 dùng để chất tiết vi sinh vật, có khả ức chế tiêu diệt vi sinh vật khác Định nghĩa kháng sinh nguyên thủy khơng bao gồm Sulfonamides chất hóa học có khả điều trị bệnh nhiễm vi khuẩn Về sau, nhiều thuốc kháng vi khuẩn khác tạo cách tổng hợp chất hóa chất (như Trimethoprim, Quinolones) Do đó, thuật ngữ kháng sinh ngày dùng rộng rãi để tất thuốc kháng vi sinh vật có khả điều trị bệnh nhiễm trùng vi khuẩn Ngoài ra, số thuốc kháng sinh có tác dụng trị ký sinh trùng (ví dụ: Doxycycline trị sốt sét), số thuốc kháng ký sinh trùng trị bệnh vi khuẩn (ví dụ: Metronidazole thuốc trị ký sinh trùng trị nhiễm trùng vi khuẩn yếm khí) - Thuật ngữ thuốc kháng vi khuẩn (antibacterial) dùng ngơn ngữ ngồi y khoa thuốc sát trùng chỗ (ví dụ Triclosan thuốc sát trùng có xà phòng kem đánh răng) - Bài giảng chủ yếu đề cập đến thuốc kháng sinh theo nghĩa dùng phổ biến 1.1.4 Kết cục điều trị nhiễm trùng phản ánh tương tác phức tạp yếu tố cấu thành kháng sinh liệu pháp (xem hình 1): ký chủ, vi sinh vật thuốc kháng sinh Phân tích dược động học/dược lực học (pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis) lồng ghép tất thông tin cho phép nhà lâm sàng tối ưu hóa việc chọn lựa xác định liều lượng kháng sinh loại nhiễm trùng địa bệnh nhân nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm thiểu tác dụng phụ ngăn chặn xuất tình trạng kháng thuốc Hình Tam giác tương tác ký chủ, tác nhân gây bệnh kháng sinh điều trị nhiễm trùng (Nguồn: Asin-Prieto, E et al Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents J Infect Chemother, 2015 21(5): p 319-29.) 1.2 Phân loại kháng sinh theo chế tác dụng: Do vi khuẩn có cấu trúc chuyển hóa khác với tế bào động vật có vú nên lý thuyết kháng sinh khơng có có tác động lên tế bào động vật Thuốc kháng sinh tiêu diệt hay bất hoạt vi khuẩn qua nhiều chế khác (xem bảng 1): 1.2.1 Ức chế tổng hợp vách vi khuẩn (bacterial cell wall): (xem hình 2) - Kháng sinh họ β-lactam: penicillin, cephalosporin, carbapenem Chúng ngăn ngừa hình thành liên kết ngang chuỗi peptidoglycan, làm ức chế trình tổng hợp vách vi khuẩn - Glycopeptides (Vancomycin) Teicoplanin ức chế tổng hợp peptidoglycan - Fosfomycin ức chế bước khởi đầu tổng hợp peptidoglycan - Một số thuốc kháng lao (Isoniazid, Ethambutol) 1.2.2 Ức chế tổng hợp protein vi khuẩn: (xem hình 3) - Nhóm Aminoglycosides (Streptomycin, Amikacin, Gentamycin…) Tetracyclines (Tetracycline, Doxycycline…) gắn vào tiểu đơn vị 30S, ức chế kết hợp aminoacyl-tRNA Ngồi ra, aminoglycosides cịn gây đọc sai mRNA, làm tạo protein khơng có chức - Chloramphenicol ức chế men peptidyl transferase tiểu đơn vị 50S, làm ức chế trình chuyển peptide - Macrolides (Erythromycin, Spiramycin, Clarithromycin, Azithromycin…) Lincosamides (Lincomycin, Clindamycin) gắn vào tiểu đơn vị 50S, ức chế trình chuyển vị - Linezolid gắn vào tiểu đơn vị 50S, ngăn ngừa hình thành phức hợp với tiểu đơn vị 30S, ARN thơng tin , qua ngăn ngừa q trình tổng hợp protein 1.2.3 Ức chế tổng hợp acid nucleic: (xem hình 4) - Sulphonamides Trimethoprim ức chế tổng hợp acid folic Đây chất cần thiết cho trình tổng hợp ADN - Quinolones (Nalidixic acid, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin) ức chế men DNA gyrase - Rifampicin ngăn ngừa trình phiên mã vi khuẩn cách ức chế men DNA-dependent RNA polymerase - 5-Nitroimidazoles (Metronidazole, Tinidazole) Nitrofurans (Nitrofurantoin) ức chế tổng hợp ADN làm hư hại ADN 1.2.4 Tác động lên tính thấm màng tế bào vi khuẩn (bacterial cell membrane): (xem hình 5) - Polymyxins (Polymyxin B, Colistin) Daptomycin gây phá vỡ màng bào tương làm rò rỉ thành phần bào tương gây chết tế bào vi khuẩn Bảng Các vị trí tác động kháng sinh (Nguồn: Antibiotic and Chemotherapy, R.G Finch, et al., Editors 2010, Saunders Elsevier: USA.) Vị trí Vách vi khuẩn (cell wall) Nucleic acid Thuốc kháng sinh Penicillins Cephalosporins Vancomycin, Teicoplanin Fosfomycin Isoniazid Ethambutol Chloramphenicol Tetracyclines Aminoglycosides Macrolides Lincosamides Fusidic acid Linezolid Quinolones Màng tế bào (cell membrane) Tổng hợp acid folic Rifampicin 5-Nitroimidazoles Nitrofurans Polymyxins Daptomycin Sulfonamides Diaminopyrimidines Ribosome Đích tác dụng Transpeptidase Transpeptidase Acyl-D-alanyl-D-alanine Pyruvyl transferase Mycolic acid synthesis Arabinosyl transferases Peptidyl transferase Ribosomal A site Initiation complex/translation Ribosomal 50S subunit Ribosomal A and P sites Elongation factor G Ribosomal A site DNA gyrase (α subunit)/ topoisomerase IV RNA polymerase DNA strands DNA strands Phospholipids Phospholipids Pteroate synthetase Dihydrofolate reductase Hình Sơ đồ tổng hợp vách vi khuẩn vị trí tác động kháng sinh họ β-lactam (Nguồn: Medical Pharmacology at a Glance, 7th ed 2012, UK: Wiley-Blackwell.) Hình Tiến trình tổng hợp protein vị trí tác động kháng sinh (Nguồn: Medical Pharmacology at a Glance, 7th ed 2012, UK: Wiley-Blackwell.) Hình Tiến trình tổng hợp axit nucleic vị trí tác động kháng sinh (Nguồn: Medical Pharmacology at a Glance, 7th ed 2012, UK: Wiley-Blackwell.) Hình 5.Tác động lên tính thấm màng tế bào vi khuẩn (Nguồn: Antibiotic and Chemotherapy, R.G Finch, et al., Editors 2010, Saunders Elsevier.) 1.3 Khái niệm phổ kháng khuẩn: Một kháng sinh có tác dụng vài nhiều loại vi khuẩn khác Tùy vào loại vi khuẩn nhạy cảm mà kháng sinh xếp vào phổ kháng khuẩn khác (xem hình 6): - - Kháng sinh phổ hẹp: tác dụng lên số vi khuẩn Gram dương (ví dụ penicillin chủ yếu tác dụng lên vi khuẩn Gram dương) Gram âm (ví dụ ceftazidime tác dụng lên trực khuẩn Gram âm), Kháng sinh phổ rộng: có tác dụng lên vi khuẩn Gram dương, Gram âm kỵ khí (ví dụ ampicillin tác dụng lên vi khuẩn Gram âm Gram dương) Trong trường hợp cần mở rộng phổ kháng khuẩn người ta phối hợp nhiều kháng sinh có phổ kháng khuẩn khác Hình Phổ kháng khuẩn số loại kháng sinh (Nguồn: http://www.wellingtonicu.com/Data/Wellington ICU Drug Manual v2013.pdf) Ghi chú: Các vi sinh vật ESCAPPM bao gồm Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, Aeromonas spp., Proteus spp., Providencia spp & Morganella morganii 1.4 Kháng thuốc vi khuẩn: 1.3.1 Định nghĩa kháng thuốc: Định nghĩa kháng thuốc dựa xét nghiệm định lượng độ nhạy cảm vi khuẩn kháng sinh phịng thí nghiệm Điển hình việc xác định nồng độ ức chế tối thiểu thuốc (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) Theo Viện tiêu chuẩn phòng xét nghiệm lâm sàng (Clinical Laboratory Standards Institute, CLSI) Hoa Kỳ, kháng thuốc định nghĩa sau [2]: - - - Nhạy cảm (Susceptible, S): chủng vi khuẩn bị ức chế nồng độ thuốc đạt mô huyết với liều lượng kháng sinh khuyến cáo thực hành lâm sàng Kháng (Resistant, R): chủng vi khuẩn không bị ức chế nồng độ thuốc đạt mô huyết với liều lượng kháng sinh khuyến cáo thực hành lâm sàng Trung gian (Intermediate, I): MIC kháng sinh nằm khoảng nồng độ thuốc đạt mô huyết với liều lượng kháng sinh khuyến cáo thực hành lâm sàng nồng độ gần với nồng độ thuốc tối đa huyết mô nên hiệu điều trị thấp chủng nhạy 1.3.2 Cơ chế kháng thuốc: Vi khuẩn đề kháng kháng sinh chế sau (xem hình 7): - Tiết men làm bất hoạt thuốc kháng sinh trước sau thuốc xâm nhập vào tế bào vi khuẩn (Ví dụ: men β-lactamase) - Vỏ vi khuẩn bị biến đổi làm cho kháng sinh khó thấm qua (Ví dụ: vi khuẩn Gram âm kháng số thuốc kháng sinh cách giảm số lượng kênh porin đặc hiệu) - Thâu nhận đường chuyển hóa bỏ qua đích tác dụng kháng sinh - Thuốc bị bơm khỏi tế bào vi khuẩn cách chủ động thông qua hệ thống bơm xuyên màng - Biến đổi đích tác động kháng sinh làm giảm lực gắn kháng sinh vào đích (Ví dụ: Kháng kháng sinh họ β-lactam cách biến đổi protein gắn penicillin (Penicillin-Binding Proteins) - Sản xuất protein ngăn ngừa kháng sinh tiếp cận đích tác dụng (Protein Qnr mã hóa qua plasmid làm gia tăng MIC fluoroquinolone) 1.3.3 Tình hình đề kháng kháng sinh giải pháp ngăn chặn kháng thuốc: Trong 60 năm qua, kháng sinh xem thuốc điều trị hữu hiệu loại nhiễm trùng vi khuẩn Tuy nhiên, phát Penicillin, Alexander Fleming khuyến cáo vi khuẩn trở nên đề kháng thuốc kháng sinh Do đó, đời kháng sinh thường kèm theo sau phát tình trạng đề kháng vi khuẩn thuốc kháng sinh Sự phát triển đề kháng kháng sinh q trình tiến hóa bình thường vi sinh vật trình bị gia tăng áp lực chọn lọc việc sử dụng rộng rãi thuốc kháng sinh Trong vòng 30 năm qua, nhà khoa học khơng khám phá nhóm kháng sinh tình hình kháng thuốc ngày trở nên nghiêm trọng, lan tràn khắp giới, gây nhiều khó khăn việc điều trị nhiễm trùng thường gặp cộng đồng, bệnh viện Báo cáo giám sát tình hình đề kháng kháng sinh vi khuẩn Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2014 công bố số báo động sau [3]: - Tình trạng giảm nhạy cảm cephalosporine hệ (ceftriaxone cefixime) Neisseria gonorrhoeae xác nhận nhiều quốc gia giới: 0-36% - - - Tình trạng đề kháng fluoroquinilones Escherichia coli (>50%) lan rộng khắp giới Đây loại kháng sinh uống thường dùng điều trị nhiễm trùng tiểu Tình trạng đề kháng Methicillin Staphylococcus aureus ngày gia tăng khắp giới: 20-80% Đây tác nhân thường gây nhiễm trùng nặng mắc phải cộng đồng bệnh viện Tình trạng đề kháng Carbapenem trực khuẩn Gram âm đường ruột (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli…) lan tràn khắp châu lục giới Đây nhóm kháng sinh cuối dành để điều trị loại vi khuẩn Do đó, thời kỳ hậu kháng sinh, tức thời kỳ mà nhiễm trùng thông thường tổn thương nhỏ gây chết người, khả có thật kỷ XXI không khẩn cấp nỗ lực chung tay hành động Để giảm thiểu xuất lan tràn tính kháng thuốc, phải đồng thời tiến hành nhiều biện pháp: - Ngăn ngừa tình trạng nhiễm trùng ngăn ngừa lan truyền kháng thuốc biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện - Giám sát tình hình kháng thuốc xác định nguyên nhân - Cải thiện việc kê toa kháng sinh, xây dựng chiến lược sử dụng kháng sinh hợp lý tối ưu hóa liều lượng thuốc kháng sinh cịn hữu dụng - Nỗ lực tìm kiếm thuốc kháng sinh - Nâng cao khả xét nghiệm chẩn đốn vi sinh Hình Cơ chế đề kháng kháng sinh vi trùng (Nguồn: Medical Microbiology and Infection at a Glance 2012, UK: John Wiley & Sons, Ltd.) NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 2.1 Chọn lựa khởi điều trị kháng sinh: - Chẩn đốn xác bệnh lý nhiễm trùng: o Xác định vị trí nhiễm trùng (ổ nhiễm trùng, ngõ vào…) o Tìm hiểu địa bệnh nhân: suy giảm miễn dịch, tiểu đường, người già… o Thiết lập chẩn đoán vi sinh:  Bệnh phẩm phải lấy phương pháp gửi đến khoa vi sinh, tốt trước điều trị kháng sinh o Tình trạng bệnh lý khơng nhiễm trùng phải ln nghĩ đến chẩn đốn phân biệt, đặc biệt trường hợp chẩn đoán nhiễm trùng khơng rõ ràng Có thể làm thêm số xét nghiệm gợi ý chẩn đoán nhiễm trùng: CRP, procalcitonin… - Thời điểm dùng kháng sinh: o Đối với bệnh nhân khoa săn sóc tích cực, bệnh nhân mắc bệnh nặng shock nhiễm trùng, viêm màng não mủ, nhiễm trùng địa giảm bạch cầu hạt …: điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm nên bắt đầu lập tức, lúc sau lấy bệnh phẩm xét nghiệm chẩn đoán nhiễm trùng o Đối với tình trạng nhiễm trùng ổn định viêm nội tâm mạc nhiễm trùng (bán cấp), viêm xương tủy xương…: việc khởi phát điều trị kháng sinh “trì hoãn” sau lấy xong bệnh phẩm xét nghiệm nhiễm trùng Cho kháng sinh trước lấy bệnh phẩm ức chế phát triển vi khuẩn làm hội xác lập chẩn đoán vi sinh (rất cần thiết cho việc điều trị nhiễm trùng bệnh nhân này) - Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm dựa vào tác nhân vi sinh xác định được: o Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm:  Phần lớn bệnh nhiễm trùng chưa có kết xét nghiệm vi sinh vịng 24-72 khơng thể phân lập tác nhân gây bệnh kháng sinh nên cho dựa kinh nghiệm lâm sàng  Thông thường sử dụng kháng sinh phổ rộng (có thể phối hợp thuốc) nhằm bao phủ tác nhân gây bệnh thường gặp liên quan đến hội chứng lâm sàng chuyên biệt  Để chọn lựa kháng sinh, bác sĩ cần xem xét yếu tố sau: • Vị trí nhiễm trùng tác nhân gây bệnh thường gặp vị trí • Các hiểu biết trước tình trạng mang trùng bệnh nhân • Tình trạng kháng thuốc vi khuẩn thường gặp địa phương o Điều trị kháng sinh sau phân lập tác nhân gây bệnh có kháng sinh đồ:  Thu hẹp phổ kháng khuẩn  Lợi ích: giảm chi phí, giảm độc tính ngăn ngừa tình trạng xuất đề kháng kháng sinh cộng đồng - Lý giải kết kháng sinh đồ (KSĐ): o Kháng sinh đồ đo lường khả chủng vi khuẩn phát triển có diện loại kháng sinh riêng biệt điều kiện thí nghiệm dựa theo hướng dẫn CLSI (Hoa Kỳ) EUCAST (Châu Âu) 10 - - o Mục đích: tiên đốn khả điều trị thành công/thất bại lâm sàng kháng sinh thử nghiệm chủng vi khuẩn riêng biệt o Kết KSĐ:  Nhạy/ kháng/ trung gian (xem định nghĩa mục 1.3.1)  Phát men β-lactamase phổ rộng (ESBL), β-lactamase AmpC cảm ứng… o Một số kỹ thuật xác định độ nhạy cảm kháng sinh:  Phương pháp Kirby-Bauer (phương pháp khuếch tán đĩa thạch) • Đo đường kính vịng vơ khuẩn • “Nhạy”; “Kháng”; hay “Trung gian” tùy theo tiêu chuẩn CLSI/EUCAST  Đo MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) • Nồng độ kháng sinh thấp ức chế phát triển vi khuẩn (thấy mắt) • “Nhạy”; “Kháng”; hay “Trung gian” tùy theo tiêu chuẩn CLSI/EUCAST • Một số lưu ý MIC  Không thể so sánh trực tiếp MIC thuốc KS khác tác nhân gây bệnh  Kết KSĐ (nhạy/kháng…) đánh giá khác tùy theo vị trí nhiễm trùng (ví dụ: S pneumoniae phân lập từ máu từ DNT có MIC để xác định kháng thuốc khác nhau) Chọn lựa kháng sinh kềm khuẩn hay diệt khuẩn: o Kháng sinh diệt khuẩn: kháng sinh giết chết vi khuẩn cách tác động lên vách, màng trình tổng hợp ADN vi khuẩn (họ β-lactam, vancomycin, fluoroquinolones…) o Kháng sinh kềm khuẩn: ức chế nhân lên vi khuẩn cách ức chế tổng hợp protein vi khuẩn (tetracyclines, macrolides…) o Phân loại khơng có giá trị tuyệt đối Một số kháng sinh có tính diệt khuẩn tác nhân gây bệnh lại có tác dụng kềm khuẩn tác nhân gây bệnh khác ngược lại o Ở hầu hết bệnh lý nhiễm trùng, phân loại có ý nghĩa thực hành lâm sàng Tuy nhiên, bệnh lý nhiễm trùng nặng (viêm màng não mủ, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng…), người ta khuyến cáo chọn kháng sinh diệt khuẩn Phối hợp kháng sinh: o Tác dụng hiệp đồng KS phối hợp  Ví dụ: Phối hợp PNC G + Gentamycin viêm nội tâm mạc Enterococcus sp o Cần phổ kháng khuẩn rộng  Trong điều trị KS ban đầu (theo kinh nghiệm) trường hợp nhiễm trùng nặng chưa có kết vi sinh  Trong nhiễm trùng đa vi khuẩn: nhiễm trùng ổ bụng… o Nguy vi khuẩn đa kháng thuốc  Nhiễm trùng bệnh viện o Ngăn ngừa xuất kháng thuốc 11 - - - -  Lao, HIV, sốt rét Xem xét địa bệnh nhân: o Chức gan, thận: chọn lựa thuốc hiệu chỉnh liều lượng o Tuổi: người già, trẻ nhỏ… o Phụ nữ có thai cho bú sữa: thuốc độc thai thải qua đường sữa mẹ o Yếu tố di truyền: thiếu men G6PD bị tán huyết sử dụng số loại kháng sinh có tính oxy hóa cao… o Tiền dị ứng, không dung nạp thuốc o Thuốc kháng sinh sử dụng gần (trong vòng tháng): vi khuẩn gây bệnh kháng với thuốc kháng sinh Chọn kháng sinh uống hay tiêm tĩnh mạch: o Bệnh nhân nhập viện thường cần phải điều trị thuốc đường tĩnh mạch tình trạng bệnh nặng o Ở số trường hợp nhiễm trùng, bệnh nhân chuyển từ thuốc tiêm tĩnh mạch sang thuốc uống tình trạng lâm sàng ổn định Xem xét tính chất dược động học dược lực học kháng sinh: (xem mục 3) Xem xét hiệu điều trị kháng sinh vị trí nhiễm trùng: o Hiệu điều trị tùy thuộc:  Nhạy cảm kháng sinh đồ  Đạt đủ nồng độ máu  Đạt đủ nồng độ điều trị vị trí nhiễm trùng (dịch nhãn cầu, dịch não tủy, ổ áp-xe, tuyến tiền liệt, xương… vị trí nhiễm trùng mà nồng độ kháng sinh thường thấp nhiều lần so với huyết thanh) o Ví dụ:  Macrolides, cephalosporin hệ không qua hàng rào máu não  Daptomycin không hữu hiệu điều trị viêm phổi bị bất hoạt surfactant  Nhiều loại kháng sinh aminoglycosides hiệu môi trường nhiều protein, thiếu oxy, pH thấp ổ áp-xe Theo dõi nồng độ thuốc điều trị: o Một số loại kháng sinh có số điều trị (therapeutic index) hẹp (tính tỉ số liều độc liều điều trị) cần phải theo dõi nồng độ thuốc o Chỉ định theo dõi nồng độ thuốc định số loại kháng sinh sau:  Aminoglycosides (gây độc tính nồng độ cao)  Vancomycin (thất bại điều trị nồng độ thấp) 2.2 Xác định thời gian điều trị kháng sinh: - Thời gian điều trị kháng sinh: o Chủ yếu dựa ý kiến chuyên gia (kinh nghiệm) o Hậu nguy hại việc kéo dài thời gian điều trị kháng sinh:  Gia tăng tác dụng phụ  Gia tăng nguy không tuân thủ điều trị  Chọn lọc dòng vi khuẩn kháng thuốc  Chi phí điều trị cao 12 - o Nhiều tác giả khuyến cáo nên rút ngắn thời gian điều trị kháng sinh để giảm thiểu tác dụng nguy hại nêu như: ngày nhiễm trùng tiểu không biến chứng phụ nữ; ngày viêm phổi cộng đồng; ngày viêm phổi bệnh viện… Đánh giá đáp ứng điều trị kháng sinh: o Lâm sàng:  Dựa cải thiện triệu chứng thực thể o Xét nghiệm:  Công thức máu, X-quang, procalcitonin/máu…  Vi sinh: • Cấy máu âm tính • Cấy máu dương tính kéo dài do:  Chưa xử trí ổ nhiễm trùng?  Nhiễm trùng nội mạch (viêm nội tâm mạc, liên quan dụng cụ nội mạch…)  Kháng thuốc ỨNG DỤNG CÁC CHỈ SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD INDEX) TRONG KHÁNG SINH LIỆU PHÁP Một nguyên nhân quan trọng đề kháng kháng sinh sử dụng kháng sinh không (về định, liều lượng, thời gian…) lạm dụng kháng sinh Để cải thiện tình trạng đề kháng kháng sinh, chiến lược cần quan tâm tối ưu hóa liều lượng thuốc kháng sinh Hình cho thấy vùng “OD” (“optimal dosage”) vùng liều lượng thuốc tối ưu: xác suất điều trị thành công cao nguy kháng thuốc thấp Nếu chọn sai thuốc cho không đủ liều (liều thấp không đủ thời gian) tỉ lệ điều trị thành cơng thấp tỉ lệ kháng thuốc tăng cao Nhưng cho liều cao làm gia tăng tác dụng phụ tỉ lệ bỏ thuốc đưa đến tỉ lệ điều trị thành công thấp tỉ lệ kháng thuốc tăng cao Các phân tích PK/PD với mơ Monte Carlo cho phép tối ưu hóa liều lượng thuốc kháng sinh nhằm bảo tồn giá trị điều trị chúng 3.1 Khái niệm dược động học (PK) dược lực học (PD): - Dược động học (pharmacokinetics): mơ tả q trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa thải trừ thuốc thể - Dược lực học (pharmacodynamics): xác định mối liên hệ nồng độ kháng sinh tác dụng quan sát tác nhân gây bệnh đích thể 3.2 Chỉ số PK/PD [5]: - Định nghĩa: Chỉ số PK/PD phản ánh mối quan hệ định lượng thông số dược động học (như diện tích đường cong phân bố nồng độ thuốc theo thời gian (AUC), nồng độ đỉnh…) thông số vi sinh (như nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)) 13 Hình Xác suất điều trị thành công xuất kháng thuốc theo mức độ tiếp xúc thuốc kháng sinh (Nguồn: Asin-Prieto, E et al Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents J Infect Chemother, 2015 21(5): p 319-29.) Hình Các số PK/PD (Nguồn: Asin-Prieto, E et al Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents J Infect Chemother, 2015 21(5): p 319-29.) - Một số số PK/PD (xem hình 9): o T>MIC:  Mô tả tỷ lệ phần trăm tích lũy 24 thời gian nồng độ thuốc cao MIC điều kiện nồng độ thuốc ổn định  Đơn vị: % o Peak/MIC hay Cmax/MIC:  Mô tả tỷ số nồng độ đỉnh MIC  Đơn vị: khơng có o AUC0-24h/MIC:  Mơ tả tỷ số diện tích đường cong nồng độ - thời gian 24 trạng thái nồng độ thuốc ổn định MIC  Đơn vị: khơng có 14 o Tác dụng hậu kháng sinh (PAE):  “In vitro PAE”: • Mơ tả khoảng thời gian ức chế phát triển vi khuẩn sau tiếp xúc ngắn vi khuẩn với kháng sinh • Đơn vị: thời gian (giờ…)  “In vivo PAE”: • Mơ tả khác biệt thời gian nhóm điều trị nhóm chứng để lượng vi khuẩn mơ gia tăng log10 so với lượng vi khuẩn thời điểm nồng độ thuốc huyết mô nhiễm trùng giảm xuống MIC Chỉ số “in vivo PAE” bao gồm ảnh hưởng kháng sinh nồng độ thuốc xuống MIC • Đơn vị: thời gian (giờ…) 3.3 Phân loại kháng sinh theo số PK/PD (xem bảng 2): 3.3.1 Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ kèm với PAE dài: - Chỉ số PK/PD phản ánh hiệu nhóm kháng sinh này: Cmax/MIC hay AUC0-24h/MIC - Tiêu diệt vi khuẩn nồng độ thuốc cao MIC vi khuẩn, nồng độ thuốc cao hiệu diệt khuẩn cao Do có hiệu tác dụng diệt khuẩn kéo dài nên ngăn ngừa tượng tái phát triển vi khuẩn nồng độ thuốc giảm xuống MIC - Kháng sinh thuộc nhóm bao gồm: aminoglycosides, fluoroquinolones, polymyxins, daptomycin metronidazole - Ví dụ: tiêm gentamycin lần/ngày (160mg người lớn) giúp đạt hiệu điều trị giảm nguy độc tính tai thận 3.3.2 Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian khơng có PAE PAE ngắn: - Chỉ số PK/PD phản ánh hiệu nhóm kháng sinh này: T>MIC - Tiêu diệt VK nồng độ thuốc cao MIC VK (nhưng nồng độ tăng >4 lần MIC, hiệu tăng thêm ít) - Kháng sinh thuộc nhóm bao gồm: họ β-lactam (penicillins, cephalosporins, carbapenems monobactams) - Ví dụ: truyền liên tục kéo dài thời gian truyền piperacillin – tazobactam giúp cải thiện dự hậu giảm tử vong bệnh nhân nhiễm trùng nặng 3.3.3 Kháng sinh diệt khuẩn vừa phụ thuộc nồng độ, vừa phụ thuộc vào thời gian có PAE trung bình/dài: - Chỉ số PK/PD phản ánh hiệu nhóm kháng sinh này: AUC0-24h/MIC - Kháng sinh thuộc nhóm bao gồm: vancomycin, linezolid, tetracyclines, macrolides… - Ví dụ: tỉ số AUC0-24h/MIC vancomycin >400 giúp điều trị hiệu nhiễm trùng Staphylococcus aureus 15 Bảng Phân loại kháng sinh theo số PK/PD (Nguồn: Downes, K.J., et al., Dose optimisation of antibiotics in children: application of pharmacokinetics/pharmacodynamics in paediatrics Int J Antimicrob Agents, 2014 43(3): p 223-30.) Cơ chế diệt khuẩn Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ kèm với PAE trung bình/dài Nhóm kháng sinh Aminoglycosides Fluoroquinolones Metronidazole Daptomycin Họ β-lactam: Penicillins Cephalosporins Carbapenems Monobactams (Aztreonam) Macrolides Kháng sinh diệt khuẩn vừa phụ thuộc Tetracyclines Glycopeptides nồng độ, vừa phụ thuộc vào thời gian Clindamycin có PAE trung bình/dài Linezolid Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian khơng có PAE PAE ngắn Chỉ số PK/PD Cmax/MIC AUC0-24h/MIC Phương pháp tối ưu hiệu điều trị Cực đại hóa nồng độ: tăng liều T>MIC Cực đại hóa thời gian tiếp xúc kháng sinh: gia tăng thời gian truyền tần suất dùng thuốc AUC0-24h/MIC Cực đại hóa tiếp xúc thuốc: tăng liều, gia tăng thời gian truyền tần suất dùng thuốc 3.4 Vận dụng PK/PD điều trị kháng sinh: 3.3.4 Ý nghĩa lâm sàng kết kháng sinh đồ [6]: - Thử nghiệm kháng sinh đồ nên xem thử nghiệm phát đề kháng kháng sinh, không nên xem thử nghiệm phát nhạy cảm kháng sinh kháng sinh nhạy cảm (in vitro) có nên định để điều trị hay khơng cịn tùy thuộc kháng sinh có đến đạt nồng độ điều trị hiệu (dựa số PK/PD) - Với kết MIC, bác sĩ tiên đốn hiệu kháng sinh cách so sánh nồng độ hữu dụng kháng sinh đạt dịch thể bệnh nhân (được gọi điểm gãy PK/PD) với MIC kháng sinh vi khuẩn Nếu điểm gãy PK/PD cao MIC điều trị kháng sinh hiệu 3.3.5 Xác định điểm gãy PK/PD kháng sinh: - Dựa vào bảng 3, điểm gãy số kháng sinh thường dùng sau: o Aminoglycosides: Cmax/10 o Quinolones: AUC0-24h/125 o Vancomycin: AUC0-24h/400 o β-lactam:  Penicillin 50-60%  Cephalosporin 60-70%  Carbapenem 40-50% 16 - Thông tin điểm gãy PK/PD lấy từ: o Các nhà cung cấp kháng sinh o Các cơng trình nghiên cứu o Sử dụng phần mềm tính PK/PD kháng sinh Bảng Chỉ số PK/PD đích PK/PD số loại kháng sinh (Nguồn: Asin-Prieto, E et al Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents J Infect Chemother, 2015 21(5): p 319-29.) Kháng sinh Họ β-lactam • Penicillins • Cephalosporins • Carbapenems Aminoglycosides Quinolones Tetracycline Glycopeptides • Vancomycin • Teicoplanin Macrolides • Clarithromycin • Azithromycin Daptomycin Tygecycline Linezolid Colistin Chỉ số PK/PD Đích PK/PD f % T>MIC f % T>MIC f % T>MIC Cmax/MIC AUC0-24h/MIC AUC0-24h/MIC 50-60 60-70 40-50 10 125 25 AUC0-24h/MIC Cmin/MIC 400 ≥ 10 (nhiễm trùng vi khuẩn Gram dương nặng) ≥ 20 (ổ nhiễm trùng sâu) fAUC0-24h/MIC AUC0-24h/MIC AUC0-24h/MIC AUC0-24h/MIC AUC0-24h/MIC fAUC0-24h/MIC 25 25 666 17.9 100 27.6-45.9 3.3.6 Vận dụng PK/PD điều trị kháng sinh: - Lựa chọn kháng sinh hay liều lượng kháng sinh có điểm gãy PK/PD cao hay MIC kháng sinh vi khuẩn để sử dụng điều trị o Ví dụ: Lựa chọn liều Amoxicillin/A.clavulanic tùy theo MIC S pneumoniae [7] - Thay đổi cách thức sử dụng kháng sinh để nâng điểm gãy PK/PD vượt MIC90 kháng sinh vi khuẩn: o Phương thức tăng liều kèm giãn khoảng cách liều:  Chiến lược dùng để tối ưu hóa PK/PD kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ: aminoglycosides, levofloxacin daptomycin; kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian: azithromycin  Ví dụ: Ban đầu Gentamycin Tobramycin sử dụng liều 1mg/kg sử dụng liều 5-7mg/kg lần/ngày bệnh nhân có chức thận tốt Chiến lược giúp nâng cao nồng độ 17 aminoglycosides nhằm đạt Cmax/MIC ≥10 (tiên đoán điều trị thành cơng) nhóm kháng sinh có PAE dài nên giãn khoảng cách liều để giảm tác dụng độc thận… o Phương thức kéo dài thời gian truyền truyền liên tục thuốc kháng sinh:  Phương thức điều trị bao gồm liều nạp (loading dose) phối hợp với truyền liên tục giúp trì kéo dài nồng độ thuốc ngưỡng đích (xem hình 10) Lưu ý việc truyền liên tục thuốc mà khơng có liều nạp làm chậm trễ (kéo dài) thời gian thuốc đạt nồng độ ngưỡng đích (xem hình 11)  Ví dụ: Các phân tích gộp thử nghiệm lâm sàng piperacillin – tazobactam carbapenem kéo dài thời gian truyền truyền liên tục gợi ý phương thức truyền làm giảm nguy tử vong so với phương thức truyền ngắt quãng, ngắn [8, 9] o Hiệu chỉnh liều kháng sinh dựa theo dõi nồng độ thuốc:  Ví dụ: đo nồng độ vancomycin aminoglycosides để hiệu chỉnh liều nhằm đạt đích PK/PD Hình 10 Nồng độ thuốc theo thời gian (3g/ngày) phương thức truyền: truyền ngắn (trong giờ); truyền dài (trong giờ); kết hợp liều nạp (truyền giờ) với truyền liên tục (Nguồn: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious diseases, 8th edition, Saunders, 2015) 18 Hình 11 Nồng độ thuốc theo thời gian (3g/ngày) phương thức truyền liên tục có khơng có khởi đầu truyền ngắn (Nguồn: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious diseases, 8th edition, Saunders, 2015) TĨM TẮT Định nghĩa Đích tác động kháng sinh Hóa trị liệu kháng sinh (antimicrobial chemotherapy) phương thức điều trị sử dụng chất có tác dụng kháng vi sinh vật mức độ toàn thân - Cơ chế kháng thuốc Tình hình đề kháng kháng sinh - Tiết men làm bất hoạt kháng sinh Biến đổi cấu trúc vỏ làm kháng sinh khó thấm qua (giảm kênh porin…) Có đường chuyển hóa mới, bỏ qua đích tác dụng kháng sinh Bơm chủ động đẩy kháng sinh ngồi Biến đổi đích tác động kháng sinh Sản xuất protein ngăn ngừa kháng sinh tiếp cận đích tác dụng Vách vi khuẩn Ribosome Acid nucleic Màng tế bào Trong vịng 30 năm qua, khơng có nhóm kháng sinh đời phát triển đề kháng kháng sinh trình tiến hóa bình thường vi khuẩn Do đó, tình hình kháng thuốc ngày trở nên nghiêm trọng, lan tràn khắp giới, môi trường bệnh viện lẫn cộng đồng 19 Nguyên tắc sử dụng kháng sinh Vận dụng số PK/PD kháng Chẩn đốn xác bệnh lý nhiễm trùng sinh liệu pháp Điều trị kháng sinh kịp thời Phân tích PK/PD lồng ghép tồn Điều trị kháng sinh dựa theo kinh thông tin: ký chủ, tác nhân gây bệnh nghiệm, dựa vào tác nhân vi sinh phân thuốc kháng sinh Do đó, vận dụng lập được, xem xét yếu tố địa bệnh số PK/PD (T>MIC, AUC/MIC, Cpeak/MIC) cho nhân, vị trí ổ nhiễm trùng đánh giá phép nhà lâm sàng tối ưu hóa việc chọn lựa hiệu điều trị xác định liều lượng kháng sinh đối Xem xét thời gian điều trị kháng sinh với loại nhiễm trùng địa bệnh Ngưng kháng sinh nhiễm trùng nhân nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm nguyên nhân bệnh thiểu tác dụng phụ ngăn chặn xuất tình trạng kháng thuốc TỪ KHÓA: kháng sinh, dược động học/dược lực học (PK/PD) CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ Thuật ngữ “antibiotics” mô tả: A Thuốc kháng sinh (antibacterial agents) B Thuốc kháng vi sinh vật có nguồn gốc tự nhiên tổng hợp C Chất tiết vi sinh vật, có khả ức chế tiêu diệt vi sinh vật khác D Câu A C Kết cục điều trị nhiễm trùng phản ánh tương tác yếu tố: A Ký chủ - Tác nhân gây bệnh – Môi trường B Ký chủ - Tác nhân gây bệnh – Thuốc kháng sinh C Tác nhân gây bệnh – Môi trường – Thuốc kháng sinh D Ký chủ - Thuốc kháng sinh – Điều trị nâng đỡ Thuốc kháng sinh sau có vị trí tác động vách vi khuẩn (cell wall): A Vancomycin B Rifampicin C Erythromycin D Colistin (polymyxins) Kháng sinh sau kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian: A Gentamycin B Ciprofloxacin C Ceftriaxone D Levofloxacin Điều sau ĐÚNG đề cập đến kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ kèm với tác dụng hậu kháng sinh (PAE) dài: A Chỉ số PK/PD phản ánh hiệu là: T>MIC B Khi nồng độ tăng lần MIC hiệu tăng thêm C Ngăn ngừa tượng tái phát triển vi khuẩn nồng độ thuốc giảm thấp MIC thuốc vi khuẩn D Kháng sinh thuộc nhóm họ β-lactam (penicillins, cephalosporins, carbapenems…) 20 Đáp án: Câu C Thuật ngữ “antibiotics” đại diện chất tiết vi sinh vật, có khả ức chế tiêu diệt vi sinh vật khác Câu B (xem hình 1) Câu A (xem bảng 2) Câu C Các kháng sinh họ quinolones (ciprofloxacin, levofloxacin) aminoglycosides (gentamycin) kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Câu C Các câu cịn lại mơ tả kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian kèm khơng có PAE PAE ngắn TÀI LIỆU THAM KHẢO Greenwood, D., Historical introduction, in Antibiotic and Chemotherapy, R.G Finch, et al., Editors 2010, Saunders Elsevier: USA p 2-9 CLSI, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing CLSI document M100-S25 2015, Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute WHO, Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014, WHO: Switzerland Leekha, S., C.L Terrell, and R.S Edson, General principles of antimicrobial therapy Mayo Clin Proc, 2011 86(2): p 156-67 Mouton, J.W., et al., Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update J Antimicrob Chemother, 2005 55(5): p 601-7 Van, P.H and P.T Binh, Khang sinh - De khang khang sinh - Ky thuat khang sinh Cac van de co ban thuong gap 2013, Tp Ho Chi Minh: Nha xuat ban Y hoc White, A.R., et al., Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent J Antimicrob Chemother, 2004 53 Suppl 1: p i3-20 MacVane, S.H., J.L Kuti, and D.P Nicolau, Prolonging beta-lactam infusion: a review of the rationale and evidence, and guidance for implementation Int J Antimicrob Agents, 2014 43(2): p 105-13 Teo, J., et al., Prolonged infusion versus intermittent boluses of beta-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis Int J Antimicrob Agents, 2014 43(5): p 403-11 21