Bài giảng Các khái niệm chung về kháng sinh trị liệu có nội dung trình bày về cơ sở phân tử các thuốc hóa trị liệu chống vi khuẩn; Tổng hợp đại phân tử tế bào vi khuẩn; Mục tiêu lý tưởng cho các kháng sinh tác động. Mời các bạn cùng tham khảo!
Các khái niệm chung kháng sinh trị liệu Chương trình Dược sĩ đại học Dược lý học – Tập – Đại học Y Dược TPHCM Rang and Dale’s Pharmacology, 8Ed 2015 Goodnam Gilman The pharmacological basic of Therapeutics 12Ed 2012 David Golan’s Principles of Pharmacology, 4Ed 2017 AHFS Drug information thongtinthuoc.com Hố trị liệu gì? Các vi sinh vật hoá trị liệu chia làm nhóm? Liệt kê phân loại nhóm chất chống (kháng) nhóm vi sinh vật này? à Định nghĩa Kháng sinh (chất chống nhiễm – chống vi sinh vật)? à Phân biệt kháng sinh với chất sát khuẩn (antiseptics) - Cho ví dụ Theo Ehrlich, thuốc thể tác động nào? Các thuốc ngoại lệ, không cần tính chất thể? Cho ví dụ Trong trường hợp kháng sinh, mục tiêu tác động kháng sinh gì? …………… có tính chất gì? …………… Phân biệt Antimicorbials, Antibiotics, Antiseptics, Disinfectants Định nghĩa kháng sinh • Chất có tác động ức chế phát triển phá huỷ vi sinh vật • có nguồn gốc sinh học tạo từ chủng vi sinh vật khác (vi khuẩn, nấm) có nguồn gốc tổng hợp ü Vi khuẩn: Kháng sinh kháng khuẩn ü Nấm: Kháng sinh kháng nấm ü Virus: Kháng sinh kháng virus ü Ký sinh: Kháng sinh kháng ký sinh - Chemotherapy dùng thuốc hoá chất để trị liệu dựa độc tính chọn lọc Hoặc tế bào ký chủ (thuốc điều trị ung thư) Hoặc độc tính chọn lọc tế bào vi sinh vật xâm lấn, tác động ký chủ (thuốc kháng sinh) - Kháng sinh thể tác động có gắn kết với receptor vi sinh vật – có tính chất protein - Phân biệt kháng sinh với chất sát khuẩn (antiseptics)? Cách thức kháng sinh kháng khuẩn phân loại dựa tính chất? Hãy kế tên tính chất dùng để phân loại kháng sinh? 1. Cấu trúc hoá học chịu trách nhiệm cho tác động sinh học dược lý 2. Phổ 3. Các đường , …… …… 4. Các lớp Có lớp phản ứng sinh hóa? Nêu tính chất lớp thơng thường có tiềm làm đích tác động thuốc hóa trị liệu vi khuẩn? - Lớp 1: phản ứng sử dụng …… ……………… khác để sản xuất …………………………………… - Lớp 2: đường sử dụng …… …… …… …… …… …… nhóm để sản xuất phân tử nhỏ …… ……, ,…………… - Lớp 3: đường chuyển phân tử nhỏ thành đại phân tử hữu …… , …… …… , …….…… Cơ sở phân tử thuốc hóa trị liệu chống vi khuẩn • 04 tính chất làm sở phân loại kháng sinh bao gồm + Cấu trúc hoá học chịu trách nhiệm cho tác động kháng sinh, + Phổ kháng khuẩn, + Đường sinh hoá mà kháng sinh tác động, + Các lớp phản ứng sinh hố • Thuốc hóa trị gây độc sinh vật khơng độc vật chủ Độc tính chọn lọc xảy khác biệt mặt sinh hóa ký chủ tác nhân gây bệnh khai thác cách phù hợp trình phát triển thuốc • Có ba lớp phản ứng sinh hóa thơng thường có tiềm làm đích tác động thuốc hóa trị liệu vi khuẩn: - Lớp 1: phản ứng sử dụng glucose nguồn carbon khác để sản xuất ATP hợp chất carbon đơn giản - Lớp 2: đường sử dụng lượng sản phẩm nhóm để sản xuất phân tử nhỏ (amino acid, nucleotide) • Lớp 3: đường chuyển phân tử nhỏ thành đại phân tử hữu protein, nucleic acid , peptidoglycan Tổng hợp đại phân tử tế bào vi khuẩn [A] Tế bào vi khuẩn [B] Quá trình tổng hợp đại phân tử tế bào vi khuẩn Các phản ứng Lớp tạo phân tử tiền chất dùng cho cho phản ứng Lớp để tổng hợp phân tử thành phần tham gia vào việc xây dựng đại phân tử hữu cơ, cấu thành nên tế bào vi khuẩn tiến hành Lớp (Modified from Mandelstam J, McQuillen K, Dawes I (eds) 1982 Biochemistry of Bacterial growth Blackwell Scientific, Oxford.) Ribosome Thành Màng sinh chất Tiền chất ATP DNA (nhiễm sắc thể) Mục tiêu lý tưởng cho kháng sinh tác động lớp phản ứng nào? Giải thích? Cho ví dụ 1. Lớp 1: CĨ/KHƠNG? 2. Lớp 2: CĨ/KHƠNG? 3. Lớp 3: CĨ/KHƠNG? Mục tiêu lý tưởng cho kháng sinh tác động - Lớp 1: KHÔNG – Hai lý do: Vi khuẩn tế bào người sử dụng chế tương tự để tạo lượng từ glucose (hai đường) - Ngay đường oxi hoá glucose bị chặn, vi khuẩn dùng thành phần khác để tạo lượng đường thay - Lớp 2: CĨ – có đường khác biệt tồn vi sinh vật, khơng có tế bào người Folate – vi khuẩn tổng hợp hai dùng THF tạo với enzym dihydrofote reductase nhạy cảm vi sinh vật - Lớp 3: CÓ - Các tế bào vi sinh vật tự tạo đại phân tử đặc biệt, phản ứng nhóm mục tiêu đặc biệt tốt cho độc tính chọn lọc: tổng hợp peptidoglycan, protein, nuleic acid - Đích tác động kháng sinh thành phần quan trọng phản ứng sinh hoá liên quan đến đường sinh hoá tiêu diệt vi sinh vật Chọn lọc Vi khuẩn Protozoal: Trimethoprim, Pyrimethamine Chọn lọc người: Methotrexate Hãy kể tên thành phần cấu tạo tế bào vi khuẩn? Vị trí tác động theo chế kháng sinh? Cho ví dụ? Kháng sinh tác động lên trình, chức vi sinh vật? Cho ví dụ? Lựa chọn chất kháng khuẩn Sử dụng thời gian qui định Thời gian sử dụng dài ngắn tùy vào Tác nhân gây bệnh (bệnh nấm mycobacteria dùng kháng sinh dài ngày) Nơi nhiễm khuẩn (xương tủy, màng tim,… dùng kháng sinh dài ngày ) Tình trạng bệnh, hệ miễn dịch bệnh nhân Sử dụng hết vi khuẩn (hết sốt) tiếp tục 2-3 ngày, có suy giảm miễn dịch – 5-7 ngày Lựa chọn chất kháng khuẩn Sử dụng kháng sinh dự phòng Dự phịng cho người tiếp xúc tác nhân gây bệnh, có nguy nhiễm trùng, chuẩn bị phẫu thuật - Sử dụng 30 - 60 phút trước rạch da - Có thể lặp lại cần trì nồng độ thuốc kéo dài - Thông thường cần liều - Xem xét sử dụng tiếp sau 24 bị nhiễm, phẫu thuật kéo dài cấy ghép Lựa chọn chất kháng khuẩn Phối hợp kháng sinh Mục đích: • Mở rộng phổ kháng khuẩn • Tăng cường tác động diệt khuẩn • Ngăn ngừa phát sinh chủng đề kháng Phối hợp kháng sinh - Phối hợp đồng vận à hiệp lực bội tăng a + b > a-b - Phối hợp đối kháng a + b < a-b - Phối hợp cộng đơn a + b = a-b Jawetz Gunnison (1952) Phối hợp kháng sinh Các phối hợp đồng vận: • • • • • Beta-lactamin + Aminosid ± Vancomycin Beta-lactamin + Fluoroquinolon Glycopeptid + Aminosid Rifampicin + Vancomycin Rifampicin + Fosfomycin Phối hợp kháng sinh Các phối hợp đối kháng: • • • • • Aminosid + Chloramphenicol Aminosid + Tetracyclin Quinolon + Chloramphenicol Penicillin G/ Ampicillin + Tetracyclin Penicillin G/ Ampicillin + Macrolid Phối hợp kháng sinh Bất lợi phối hợp KS: • Thất bại đối kháng tác động • Tăng nguy tác dụng phụ, tương tác thuốc • Tăng giá thành trị liệu Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh Sáu điều cân nhắc lựa chọn kháng sinh WHO: • Phổ tác dụng thuốc • Đặc tính dược động • Độc tính • Hiệu • Khả sẵn có • Giá phù hợp Tác dụng phụ kháng sinh Ba nhóm tác dụng phụ kháng sinh: • Tác dụng phụ vi khuẩn học • Các phản ứng dị ứng • Các tai biến độc tính Tác dụng phụ kháng sinh Tác dụng phụ vi khuẩn học • Rối loạn hệ tạp khuẩn • Chọn chủng đề kháng • Sự phóng thích nội độc tố Tác dụng phụ kháng sinh Các phản ứng dị ứng • Mức độ nhẹ: mề đay, ban đỏ, sốt … • Mức độvừa đến nặng: - Khó thở, phù quản - Hội chứng Stevens-Johnson (ban đầu cúm, viêm màng nhầy, nốt sần đỏ đau, bọng nước à nhiễm khuẩn, tử vong) - Hội chứng Lyell (viêm da hoại tử) - Sốc phản vệ Tác dụng phụ kháng sinh Các tai biến độc tính kháng sinh • Tai biến thận: aminosid, sulfamid • Tai biến thính giác: aminosid, vancomycin • Tai biến huyết học: chloramphenicol • Tai biến thần kinh: penicillin liều cao… • Tai biến thai nhi: nhiều loại kháng sinh • Tai biến trẻ em tetracyclin, chloramphenicol Phản ứng Jarisch – Herxheimer: sốt lặp lại, đau đầu, đau làm trầm trọng tổn thương da Thuốc cảm ứng ức chế enzyme Bảng 9.4: Ví dụ thuốc cảm ứng chuyển hóa enzym Bảng 9.5 Ví dụ thuốc ức chế chuyển hóa enzym Thuốc cảm ứng enzym Thuốc bị ảnh hưởng Thuốc ức chế enzym Thuốc bị ảnh hưởng Phenobarbital Warfarin Allopurinol Mercaptopurine, Azathioprine Rifampicin Các thuốc tránh thai đường uống Chloramphenicol Phenytoin Cimetidine Amiodarone, Phenytoin, Pethidine Ciprofloxacin Theophylline Corticosteroid Thuốc chống trầm cảm vòng, cyclophosphamide Disulfiram Warfarin Erythromycin Ciclosporin, Theophylline Thuốc ức chế MAO Pethidine Ritonavir Saquinavir Griseofulvin Corticosteroid Phenytoin Ciclosporin Ethanol Carbamazepine Các thuốc liệt kê bên tay trái bị ảnh hưởng Phân loại kháng sinh kháng khuẩn Các kháng sinh phân loại dựa cấu trúc hóa học chế tác động đề nghị: Phân loại theo cấu trúc: 1. ß – Lactam 2. Macrolid 3. Lincosamid 4. Phenicol 5. Aminosid 6. Cyclin 7. Quinolon 8. Sulfonamide 9. Các kháng sinh (lao, phong) ... dụ kháng sinh? Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, kháng sinh phụ thuộc thời gian? Cho ví dụ Kể tên chế đề kháng kháng sinh? Giải thích chế đề kháng kháng sinh? Cho ví dụ kháng sinh đề kháng Kháng sinh. .. tác động kháng sinh tổng hợp DNA chức Các kháng sinh tác động lên màng sinh chất, vi ống Cơ chế tác động kháng sinh tổng hợp DNA chức năng? Rifampin (Rifampicin) Quinolones Các kháng sinh tác... vi sinh vật • có nguồn gốc sinh học tạo từ chủng vi sinh vật khác (vi khuẩn, nấm) có nguồn gốc tổng hợp ü Vi khuẩn: Kháng sinh kháng khuẩn ü Nấm: Kháng sinh kháng nấm ü Virus: Kháng sinh