Nghiên cứu tình trạng giảm tỷ lệ prothrombin và đánh giá hiệu quả dự phòng bằng vitamin K1 ở trẻ sơ sinh sớm tại bệnh viện Phụ sản Trung ương

Nghiên cứu tình trạng giảm tỷ lệ prothrombin và đánh giá hiệu quả dự phòng bằng vitamin K1 ở trẻ sơ sinh sớm tại bệnh viện Phụ sản Trung ương

Trường đại học y hμ nội

-♦ -

Cung thị thu thuỷ

Nghiên cứu tình trạng giảm tỷ lệ prothrombin

vμ đánh giá hiệu quả dự phòng bằng vitamin K1

ở trẻ sơ sinh sớm tại Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ y học

hà nội - 2008

Tr−êng §¹i häc Y Hμ Néi

Vµo håi giê phót, ngµy th¸ng n¨m 2008

Cã thÓ t×m hiÓu luËn ¸n t¹i:

- Th− viÖn Quèc gia

- Th− viÖn Tr−êng §¹i häc Y Hµ Néi

- Th− viÖn Y häc Trung −¬ng

- Th− viÖn BÖnh viÖn Phô s¶n Trung −¬ng.

đến luận án

1 Cung Thị Thu Thuỷ (2006) “Bước đầu Nghiên cứu

Prothrombin không carboxyl hoá (PIVKA II) trong máu rốn trẻ

sơ sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương” Tạp chí Y Học thực hành, Công trình nghiên cứu khoa học Huyết học – Truyền

máu; 545 - 2006, 54 -57

2 Cung Thị Thu Thuỷ (2007) “Đánh giá hiệu quả dự phòng của

tiêm vitamin K1 cho trẻ sơ sinh dựa trên sự thay đổi prothrombin ”, Tạp chí Y Học thực hành; 589+ 590/2007, 36 -39

3 Cung Thị Thu Thuỷ (2008) "Tìm hiểu một số yếu tố liên quan

đến giảm tỷ lệ Prothrombin ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Phụ Sản

Trung ương" Tạp chí thông tin Y Dược; Số 2/2008, 24 - 27

ra ở Thụy Điển vào những năm 1981-1983 hầu như không gặp xuất huyết não - màng não ở trẻ nhỏ đã được tiêm bắp 1mg ngay sau khi được sinh ra

Mục tiêu nghiên cứu

1 Xác định tỷ lệ prothrombin, nồng độ PIVKAII ở trẻ sơ sinh được đẻ tại bệnh viện PSTW từ năm 2003- 2006

2 Xác định giá trị của prothrombin trong chẩn đoán thiếu vitamin K ở trẻ sơ sinh

3 Đánh giá dự phòng giảm tỷ lệ prothrombin bằng vitamin K1 ở trẻ sơ sinh sớm tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Những đóng góp mới của luận án

1 Trẻ mới sinh ngày đầu, tỷ lệ prothrombin trung bình là 62,1%, 48% dưới mức bình thường

2 Định lượng được PIVKAII để chứng minh giảm prothrombin ở trẻ sơ sinh phần lớn do thiếu vitamin K, 53% trẻ có PIVKAII > 2 ng/ml, gián tiếp phản ánh 53% trẻ mới sinh thiếu vitamin K

3 Tỷ lệ prothrombin thấp hơn ở trẻ đẻ non, cân nặng lúc sinh thấp, có can thiệp thủ thuật lúc sinh, Apgar ≤ 7 điểm, mẹ có bệnh lý TSG

4 Có thể sử dụng tỷ lệ prothrombin để chẩn đoán thiếu vitamin K, là xét nghiệm mà các địa phương thực hiện được

5 Tiêm bắp vitamin K1 có ý nghĩa trong việc dự phòng xuất huyết sơ sinh Thêm 1 chứng cứ để chứng minh cần thực hiện tiêm vitamin K cho mọi trẻ mới sinh

Cấu trúc của luận án

Luận án gồm 127 trang, 4 chương, 41 bảng, 13 biểu đồ, 3 sơ đồ và 141 tài liệu tham khảo

Đặt vấn đề: 2 trang.

Chương 1 Tổng quan tài liệu: 30 trang.

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 12 trang.

Chương 3 Kết quả: 36 trang

Chương 4 Bàn luận: 44 trang

Kết luận: 1 trang

Kiến nghị: 1 trang.

Danh mục các bài báo liên quan: 1 trang.

Tài liệu tham khảo, Danh sách đối tượng nghiên cứu

Chương 1 Tổng quan tμi liệu 1.1 quá trình đông máu

Có sự tham gia của các yếu tố II, VII, IX, X phụ thuộc vitamin K có

tác dụng làm cho các yếu tố này có khả năng gắn với ion canxi mới có chức năng đông máu

1.2 Vai trò của vitamin K trong phòng chống xuất huyết ở trẻ sơ sinh vμ trẻ nhỏ

1.2.1 Nguồn cung cấp vitamin K

1.2.1.1 Nguồn cung cấp vitamin K từ chế độ ăn

Chế độ ăn là nguồn quan trọng cung cấp vitamin K

1.2.1.2 Nguồn vitamin K do vi khuẩn ruột tổng hợp

Sự tổng hợp vitamin K2 (menaquinon) do vi khuẩn ruột cung cấp chiếm khoảng 50% nhu cầu vitamin K của cơ thể

1.2.1.3 Nguồn cung cấp vitamin K từ mẹ qua rau thai

Trẻ sơ sinh không có dự trữ đủ vitamin K, vitamin K qua rau thai rất

ít, cần có sự chênh lệch lớn nồng độ vitamin K giữa mẹ - con

1.2.2 Sự hấp thu vitamin K

Phylloquinon (K1) từ rau xanh được hấp thu ở ruột non, menaquinon (K2) được tổng hợp từ các quần thể vi khuẩn ruột

1.2.3 Dự trữ vitamin K trong cơ thể

Sự dự trữ vitamin K ít có ý nghĩa lâu dài bởi vitamin K này nhanh chóng bị chuyển khỏi gan

1.2.4 Sự chuyển hoá của vitamin K Vitamin K cần thiết cho sự carboxyl hóa để biến một protein có gốc glutamat (glu) không có chức năng thành một protein có gốc γcarboxylglutamat (gla) có tác dụng đông máu.

1.2.5 Vai trò sinh học của vitamin K

Chức năng của vitamin K là giúp các tiền chất protein đông máu ở gan thành dạng dễ kết hợp với canxi, có tác dụng đông máu

1.3 Dự phòng thiếu vitamin K ở trẻ sơ sinh

1.3.1 Tình trạng thiếu vitamin K ở trẻ sơ sinh

Trẻ sơ sinh có nguy cơ thiếu vitamin K vì vitamin K được vận chuyển rất ít qua rau thai, chưa được tổng hợp từ vi khuẩn ruột, gan chưa trưởng thành, sữa mẹ là nguồn cung cấp không đủ vitamin K

1.3.2 Biểu hiện lâm sμng bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh

Nguyên nhân gây xuất huyết ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ ngoài tuổi sơ sinh gặp nhiều nhất là giảm tỷ lệ prothrombin do thiếu vitamin K tiên phát hoặc thứ phát

1.3.2 1 Bệnh chảy máu ở trẻ sơ sinh sớm: trong vòng 24 giờ đầu sau sinh 1.3.2.2 Bệnh chảy máu sơ sinh kinh điển: gặp ở tuần đầu sau đẻ

1.3.2.3 Hình thái xuất huyết muộn ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Gặp từ 2 - 12 tuần tuổi Thể bệnh xuất huyết muộn thường biểu hiện bằng xuất huyết não, màng não

1.3.3 Các yếu tố nguy cơ thiếu vitamin K

Một số yếu tố từ trẻ sơ sinh, hoặc từ mẹ bệnh nhi có thể liên quan đến giảm tỷ lệ prothrombin

1.3.4 Các phương pháp thăm dò thiếu vitamin K

1.3.4.1 Định lượng các yếu tố đông máu

Xác định tỷ lệ prothrombin; Định lượng PIVKAII (Protein không

carboxyl hoá của yếu tố II xuất hiện khi thiếu vitamin K)

1.3.4.2 Định lượng vitamin K trong máu

Phylloquinon và menaquinon (K1 và K2) có thể được định lượng trong huyết tương nhưng chưa được áp dụng ở Việt nam

1.3.5 Dự phòng thiếu Vitamin K

1.3.5.1 Dự phòng thiếu vitamin K đối với trẻ sơ sinh

* Đường dùng: đường uống, đường tiêm bắp 1mg

* Hiệu quả dự phòng xuất huyết trên lâm sàng: Tỷ lệ xuất huyết giảm rõ

rệt sau dự phòng vitamin K tiêm bắp

* Hiệu quả dự phòng dựa trên thay đổi về chỉ số sinh hoá

Sau dự phòng tiêm bắp vitamin K, các xét nghiệm chẩn đoán thiếu vitamin K đều được cải thiện

Bảng 1.1 Tỷ lệ Prothromin ngày thứ 5 sau dự phòng

Tác giả Tiêm bắp 1mg Uống 1mg Giả dược

- Giả thuyết về mối liên quan giữa ung thư và vitamin K tiêm bắp: Một

số tác giả cho rằng vitamin K tiêm bắp có liên quan đến ung thư ở trẻ em, nhưng kết quả của các nghiên cứu này chưa được công nhận

* Hiệu quả kinh tế của dự phòng xuất huyết trẻ sơ sinh bằng vitamin K

- Vấn đề giá cả dự phòng vitamin K thấp hơn nhiều so với giá phải

điều trị xuất huyết não và chăm sóc tàn phế do di chứng thần kinh nặng nề

1.3.5.2 Dự phòng thiếu vitamin K đối với mẹ

* Các phương pháp bổ sung vitamin K cho mẹ

- Các bà mẹ cho con bú: Chế độ ăn đủ thành phần chứa vitamin K,

bổ sung vitamin K bằng đường uống

- Đối với các bà mẹ dùng thuốc chống động kinh: Bổ sung vitamin K

liều uống 10 mg/ngày từ tuần 36 của thai kỳ

Chương 2 Đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu : nghiên cứu mô tả tiến cứu và nghiên cứu can thiệp

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng cho nghiên cứu mô tả tỷ lệ Prothrombin, PIVKAII vμ tìm hiểu một số yếu tố liên quan

- Trẻ sơ sinh ≥ 28 tuần được sinh tại khoa đẻ Bệnh viện Phụ sản Trung

ương từ khi bắt đầu nghiên cứu cho đến khi đủ số lượng nghiên cứu Lấy tất cả trẻ sơ sinh đẻ trong ngày

- Các bà mẹ sinh con tại phòng đẻ đồng ý tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.1.2 Đối tượng cho nghiên cứu can thiệp: trẻ sơ sinh

* Tiêu chuẩn chọn: Trẻ đẻ thường, apgar > 7 điểm sau 5 phút, ≥ 2500 gam, ≥ 38 tuần, mẹ khoẻ mạnh,

* Tiêu chuẩn loại trừ: Sơ sinh bệnh lý, mẹ dùng thuốc ảnh hưởng chuyển

∑ : Hệ số tin cậy 95% = 1,96 d: Độ chính xác mong muốn 5%

Vậy cỡ mẫu nghiên cứu là n = 369 trẻ sơ sinh, nhưng tôi đã nghiên cứu trên 449 trẻ sơ sinh

* Chọn mẫu

2.2.1.2 Các biến số nghiên cứu và kỹ thuật thu thập số liệu

* Mẫu máu xét nghiệm: 2ml được chống đông đúng tiêu chuẩn Các xét

nghiệm được thực hiện ở Viện huyết học và khoa đông máu Bệnh viện Bạch Mai

- Vận chuyển và lưu trữ mẫu máu: được bảo quản và lưu trữ đúng tiêu

chuẩn cho phép

* Các biến số nghiên cứu

a Thời gian prothrrombin (PT- prothrombin time): được đánh giá bằng tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin

Kỹ thuật: tiến hành trên máy CA 1500 của Nhật Bản với hoá chất sinh phẩm của hãng Dadc Behring (Hoa kỳ)

• Đánh giá kết quả:

- Tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh bình thường khoẻ mạnh theo Philip

Ngày đầu sau đẻ: Bình thường: ≥ 60 % Giảm: < 60 % Ngày thứ 5 sau đẻ: Bình thường: ≥ 70%

Định lượng theo phương pháp điện tử miễn dịch, sử dụng kháng thể

đơn dòng đặc hiệu, thuốc thử ASSERACHROM PIVKAII, Enzym immunoassay của PIVKAII ( Decarboxy prothrombin)

• Đánh giá kết quả

PIVKAII không phát hiện thấy ở người trưởng thành

Trẻ sơ sinh: Bình thường ≤ 2 ng/ml

Tăng: > 2 ng/ml

c Định lượng các yếu tố đông máu II, V, VII, X

Xét nghiệm được tiến hành trên máy CA 1500 của Nhật Bản với hoá chất sinh phẩm của hãng Dadc Behring (Hoa kỳ)

• Đánh giá kết quả:

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá

d Khảo sát giá trị tỷ lệ prothrombin để chẩn đoán thiếu vitamin K theo chuẩn vàng PIVKAII (Prothrombin không carboxyl hoá khi thiếu vitamin

K của yếu tố II) Đây là xét nghiêm đặc hiệu để chẩn đoán thiếu vitamin K

* Giá trị chẩn đoán dựa theo ngưỡng khảo sát của tỷ lệ prothrombin và thời gian prothrombin

Tỷ lệ prothrombin và thời gian prothrombin ngày đầu sau đẻ ở trẻ sơ sinh bình thường khoẻ mạnh theo nghiên cứu của Philip

+ Giá trị bình thường + Giá trị không bình thường

Tỷ lệ prothrombin ≥ 60%

Thời gian prothrombin ≤ 14,4 giây

Tỷ lệ prothrombin < 60%

Thời gian prothrombin > 14,4 giây

* Cách tính kết quả: Tính độ nhạy, độ đặc hiệu Tính hệ số tương quan

giữa prothrombin, PIVKAII, yếu tố đông máu

e, Tìm hiểu một số yếu tố liên quan: dựa vào phỏng vấn bộ câu hỏi và ghi

chép của bệnh án

Các thông tin về mẹ; Các thông tin về trẻ sơ sinh

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu can thiệp có đối chứng

Thiết kế nghiên cứu can thiệp có đối chứng: nhằm đánh giá sự thay đổi

PIVKAII, tỷ lệ Prothrombin sau khi tiêm bắp 1mg vitamin K1, nghiên cứu thiết kế theo sơ đồ nghiên cứu sau:

Sơ đồ 2.1 Nghiên cứu can thiệp có đối chứng

XN PT%, PTs, PIVKAII, YTĐM V ngày 1 và ngày 5

Tiêm vit K1 ngay sau đẻ

(ngày1)

Trẻ sơ sinh nhóm

đối chứng

XN PT%, PTs, PIVKAII, YTĐM V ngày 1 và ngày 5 Không tiêm vit K

Đánh giá sự thay đổi

Đánh giá sự thay đổi

P2: Tỷ lệ trẻ sơ sinh có đủ vitamin K trong nhóm đối chứng sau

5 ngày theo nghiên cứu trước là 51%

* Cách chọn mẫu: Chọn trẻ sơ sinh được đẻ trong ngày chẵn vào nhóm can

thiệp, được đẻ ngày lẻ vào nhóm đối chứng cho đến khi đủ số lượng

2.2.2.2 Biến số nghiên cứu và kỹ thuật thu thập thông tin

* Mẫu máu xét nghiệm: lấy máu rốn ngay sau đẻ và máu tĩnh mạch trẻ sơ sinh (ngày thứ 5) cho cả hai nhóm trẻ can thiệp và đối chứng

- Số lượng máu, bảo quản mẫu, tiến hành xét nghiệm như đã trình bày

ở mục 2.2.1.2

* Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: các bà mẹ và trẻ sơ sinh của 2 nhóm tương đương nhau -

* Các biến số nghiên cứu: như đã trình bày ở mục 2.2.1.2

a Tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin; b PIVKAII; c Hoạt tính yếu tố đông máu V

- Tính độ nhạy độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương tính, của từng yếu

tố nghiên cứu và sự phối hợp giữa chúng, khảo sát theo chuẩn vàng

PIVKAII để chẩn đoán thiếu vitamin K

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Những trẻ thuộc nhóm chứng, không tiêm vitamin K, sau khi lấy

máu lần thứ 2 đã tiêm bổ sung một liều vitamin K như đối với những trẻ

thuộc nhóm nghiên cứu

Chương 3 kết quả nghiên cứu 3.1 Tỷ lệ prothrombin, nồng độ PIVKAII, một số yếu tố

đông máu ở trẻ sơ sinh vμ một số yếu tố liên quan

3.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

3.1.1.1 Đặc điểm của các bà mẹ

3.1.1.2 Đặc điểm của trẻ sơ sinh

3.1.1.3 Đặc điểm của chuyển dạ và cách đẻ

3.1.2 Tỷ lệ prothrombin vμ thời gian prothrombin

Có 48,6% trẻ sơ sinh có tỷ lệ prothrombin dưới mức bình thường

(< 60%), trong số này có 6 trường hợp với tỷ lệ prothrombin < 30%

Bảng 3.2 Giá trị trung bình tỷ lệprothrombin

3.1.4 Giá trị trung bình một số yếu tố đông máu

3.1.5 Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ prothrombin, nồng độ

(n = 449)

(n = 331)

287

162

55,7 48,1

219

112

53,4 51,8

Bảng 3.6 Giảm tỷ lệ prothrombin và tăng nồng độ PIVKAII theo

tiền sử sử dụng thuốc của mẹ

Tiền sử sử dụng

thuốc

Số XN (n = 449)

Tỷ lệ% Số XN

(n = 449)

Tỷ lệ% Số XN

(n = 331)

103

346

68,9 46,3

61

270

39,3 48,9

48

401

66,7 51,4

27

304

63,0 52,0

Bảng 3.7 Giảm tỷ lệ prothrombin, tăng nồng độ PIVKAII theo một số

đặc điểm của trẻ sơ sinh

111

38

78,4 44,7

66

265

65,2 49,8

142

306

78,2 41,5

83

247

61,4 50,2

44

405

84,1 49,6

29

302

72,4 51,6

Cân nặng*: PT%, PTs: n = 448; PIVKAII: n= 330

Bảng 3.8 Giảm tỷ lệ prothrombin và tăng nồng độ PIVKAII liên quan

Tỷ lệ% Số XN

(n = 449)

Tỷ lệ% Số XN

(n = 331)

271

47

131

50,9 63,8 53,4

215

35

81

56,3 60,0 40,7

PIVKAII*: n = 282

3.1.6 Phân tích hồi quy đa biến

Phân tích đa biến mối liên quan giữa prothrombin, PIVKAII với một số

yếu tố đặc tr−ng cá nhân của mẹ và con

Bảng 3.9 Phân tích đa biến mối liên quan giữa prothrombin, PIVKAII

với một số yếu tố đặc tr−ng cá nhân của mẹ và con

Bảng 3.10 Mối tương quan giữa PT%, PT(S) với PIVKAII và hoạt tính

3.2 Giá trị của prothrombin trong chẩn đoán thiếu vitamin K

Bảng 3.11 Giá trị trung bình các xét nghiệm đông máu theo PIVKAII

YTDMVII% 18 23,6 ± 6,63 20,3-26,95 44 29.8 ± 4,96 28,3 - 31,32 < 0,001 3.3 Giá trị prothrombin trong chẩn đoán thiếu vitamin K

Theo kết quả nghiên cứu này tại bảng 3.11, trẻ sơ sinh có tỷ lệ prothrombin < 55,6% là giới hạn cao nhất của nhóm trẻ có PIVKAII không bình thường, được coi là biểu hiện sinh hoá của thiếu vitamin K, thời gian prothrombin < 14 giây là giới hạn dài nhất của nhóm trẻ có nồng độ PIVKAII bình thường, không biểu hiện thiếu vitamin K về mặt sinh hoá Tôi lấy mốc các giá trị này dùng để chẩn đoán thiếu vitamin K dựa theo PIVKAII là chuẩn vàng và khảo sát với 1 chỉ tiêu hay 2 chỉ tiêu

• Giá trị của tỷ lệ prothrombin (PT%) trong chẩn đoán thiếu vitamin K.

Giá trị tiên đoán dương tính 95/147 = 85,5%

* Giá trị kết hợp của PT% và PTs trong chẩn đoán thiếu vitamin K

Bảng 3.13 Nồng độ PIVKAII theo ngưỡng < 55,6% và > 14 giây

Độ đặc hiệu 87/102 = 85,29%

Giá trị tiên đoán dương tính 94/109 = 86,2%

3.4 Hiệu quả của can thiệp dự phòng vitamin K1 cho trẻ sơ sinh

3.4.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

3.4.1.1 Đặc điểm của các bà mẹ

3.4.1.2 Đặc điểm của trẻ sơ sinh

Không có sự khác nhau về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ở 2 nhóm can thiệp và đối chứng Kết quả này có ý nghĩa trong nghiên cứu can thiệp

Giá trị test PIVKAII

3.4.2 Sự thay đổi tỷ lệ prothrombin vμ thời gian prothrombin sau can

Sau can thiệp: Giá trị trung bình tỷ lệ prothrombin ở nhóm can thiệp tăng

cao so với nhóm chứng, sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Mức chênh (tăng) tỷ lệ prothrombin trung bình giữa hai nhóm khác biệt rất có ý nghĩa thống kê, với p < 0,001

3.4.3 Sự thay đổi nồng độ PIVKAII sau can thiệp

Bảng 3.15 Hiệu quả can thiệp dự phòng vitamin K dựa theo nồng độ

PIVKAII

Nhóm

PIVKII

Can thiệp (n = 42)

Đối chứng

X ng/ml ± SD X ng/ml ± SD Trước CT 3,5 ± 4,2 3,69 ± 3,95 > 0,05 Sau CT 1.27 ± 1,32 1.91 ± 1,28 < 0,05

Chênh Sau- trước 2,22 ± 3,44 1,78 ± 2,78 < 0,05