(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin thuốc điều trị tăng huyết áp với nhiều ưu điểm như: Tác dụng chọn lọc trơn hệ tiểu động mạch làm giảm huyết áp, không gây hạ huyết áp đứng nên an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày với người cao tuổi, khơng có nguy tích lũy thuốc điều trị kéo dài, Tuy nhiên, felodipin tan nước, liều sử dụng nhỏ nên cần kiểm sốt tốc độ giải phóng Bên cạnh đó, chế phẩm chứa felodipin phải sử dụng thường xuyên kéo dài nên dễ gây khó khăn việc tuân thủ điều trị tác dụng bất lợi cho người bệnh Thuốc giải phóng kéo dài qua đường uống phát triển nhằm giảm số lần dùng thuốc, giảm dao động nồng độ dược chất máu, tăng hấp thu,… nên giúp làm tăng hiệu điều trị giảm tác dụng khơng mong muốn Có nhiều phương pháp khác để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài như: Bào chế dạng cốt trơ khuếch tán cốt trương nở, bao màng polymer khuếch tán kết hợp hai kỹ thuật trên, bào chế thuốc dạng bơm thẩm thấu, Trong số đó, sử dụng nguyên lý bơm thẩm thấu hướng có nhiều ưu điểm rõ rệt thiết thực so với thuốc giải phóng kéo dài khác như: Thích hợp với hầu hết loại dược chất, giải phóng dược chất theo động học bậc khơng, tốc độ giải phóng khơng bị ảnh hưởng điều kiện đường tiêu hóa,… Hiện nay, hai hệ phân phối thuốc có kiểm sốt theo chế thẩm thấu sử dụng rộng rãi bơm thẩm thấu quy ước bơm thẩm thấu kéo - đẩy, bơm thẩm thấu kéo - đẩy có nhiều ưu điểm kiểm sốt giải phóng dược chất phù hợp với dược chất có độ tan khác nhau, đặc biệt dược chất liều thấp tan nước Chính vậy, để tiến tới chủ động sản xuất thuốc nước với chất lượng cao, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa felodipin ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy hướng có tính khả thi, có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế thực tế lâm sàng Đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế thẩm thấu” tiến luan an hành với mục tiêu sau: Bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài 12 theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy quy mô 10.000 viên/lô Xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định chế phẩm nghiên cứu Bước đầu đánh giá tương đương sinh học chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR mg luan an CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 FELODIPIN VÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ FELODIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1 Felodipin 1.1.1.1 Công thức hóa học - Cơng thức cấu tạo: - Cơng thức phân tử: C18H19Cl2NO4 - Khối lượng phân tử (MW): 384,25 - Tên khoa học: () Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylat [1] 1.1.1.2 Tính chất lý hóa Felodipin (FE) dạng bột tinh thể màu vàng nhạt đến vàng; tan nước, tan aceton, methanol; điểm nóng chảy 145 °C [2], [3] Trong Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), FE thuộc phân nhóm gồm chất tan nước thấm tốt, hệ số log P 4,36 [3], [4] 1.1.1.3 Phương pháp định lượng Theo Dược điển Mỹ (USP) 36 [1], định lượng FE nguyên liệu viên giải phóng (GP) kéo dài phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) với cột kích thước 150 x 4,6 mm, hạt nhồi m, detector UV, pha động hỗn hợp acetonitril - methanol - dung dịch đệm phosphat pH  0,05 (2 : : 2) với tốc độ dòng mL/phút Đa số nghiên cứu định lượng FE chế phẩm phương pháp HPLC pha đảo, sử dụng cột C18 kích thước 250 x 4,6 mm [5], [6], [7], [8] cột C8 kích thước 150 x 4,6 mm [9] với hạt nhồi m Pha động thường hỗn luan an hợp acetonitril với dung môi khác nước [6], [7] amoni acetat [8] hay nước methanol [9] với tốc độ dòng trì mL/phút 1.1.1.4 Dược động học - Hấp thu: FE hấp thu 98 - 100 % qua đường tiêu hố sau uống chuyển hóa bước đầu qua gan, sinh khả dụng (SKD) khoảng 10 - 25 % Tốc độ hấp thu tăng lên uống thuốc vào bữa ăn, nồng độ tối đa máu tăng lên tới 60 % uống bữa ăn có lượng carbohydrat chất béo cao Nồng độ đỉnh huyết tương (HT) đạt sau uống - (dạng GP ngay) [10], [11] - Phân bố: Khoảng 99 % FE máu liên kết với protein, chủ yếu albumin Thể tích phân bố 10 L/kg [3], [10], [11] - Chuyển hóa: FE chuyển hố mạnh qua gan thành chất chuyển hóa khơng hoạt tính [10] - Thải trừ: Thải trừ chủ yếu (khoảng 70 %) dạng chất chuyển hoá qua nước tiểu, phần chưa chuyển hoá đào thải qua phân Thời gian bán thải (t1/2) 11 - 16 Độ thải 0,8 L/phút Khơng có nguy tích lũy thuốc đáng kể điều trị lâu dài [3], [10], [11] 1.1.1.5 Tác dụng dược lý FE chất chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc thuộc dẫn chất 1,4 - dihydropyridin Ở nồng độ thấp, FE ức chế calci vào tế bào trơn cách tác động đến kênh calci chậm, dẫn đến tác dụng giãn mạch gây hạ huyết áp Do tính chất chọn lọc cao trơn thành tiểu động mạch nên FE liều điều trị không gây tác dụng trực tiếp đến tim, đặc biệt đến tính co bóp tim tính dẫn truyền FE có tác dụng chống đau thắt ngực nhờ cải thiện cân cung cầu oxy cho tim, giảm sức cản động mạch vành chống co thắt động mạch vành FE không giữ nước muối điều trị lâu dài, khơng ảnh hưởng đến chuyển hố glucid lipid [10] 1.1.1.6 Chỉ định, liều dùng cách dùng * Chỉ định liều dùng: - Điều trị tăng huyết áp: Liều khởi đầu người lớn mg/ngày, liều luan an trì 2,5 - 10 mg/ngày Liều cần điều chỉnh theo đáp ứng người bệnh dung nạp thuốc sau khoảng tuần sử dụng - Dự phòng đau thắt ngực ổn định: Khởi đầu mg/ngày, tăng lên 10 mg/ngày cần [2], [10] * Chống định: Quá mẫn với dihydropyridin, nhồi máu tim cấp (trong vòng tháng), suy tim bù chưa kiểm soát được, đau thắt ngực không ổn định, biệt dược chứa dầu thầu dầu bị tắc ruột [10] 1.1.1.7 Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài felodipin Bảng 1.1 Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài felodipin Chế phẩm Hàm lượng Felodil ER mg Felodipin Stada 5mg retard mg Felutam CR mg Flodicar MR mg Mibeplen mg Plendil mg Plendil Plus Dạng bào chế Viên nén bao phim GP kéo dài Viên nén bao phim GP kéo dài Viên GP có kiểm sốt Viên nén bao phim GP kéo dài Viên nén bao phim tác dụng kéo dài Viên nén GP kéo dài FE mg, metoprolol succinat 47,5 mg Viên nén GP kéo dài Hãng sản xuất Nước sản xuất Korea United Hàn Quốc Pharm Inc Liên doanh Stada Việt Nam - Việt Nam Vellpharm Việt Nam Việt Nam Pymepharco Việt Nam Liên doanh Hasan Việt Nam - Dermapharm AstraZeneca AB Thụy Điển AstraZeneca AB Thụy Điển 1.1.2 Các nghiên cứu bào chế felodipin tác dụng kéo dài Hệ cốt dạng bào chế phức tạp để đạt GP có kiểm sốt sản xuất với quy trình thiết bị thơng thường, ứng dụng cho dược chất (DC) có hàm lượng từ thấp đến cao với tính chất lý hóa khác [12] Đa số nghiên cứu bào chế viên FE GP kéo dài hệ cốt thân nước sử dụng polymer thân nước có khả trương nở hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) với độ nhớt khác làm polymer kiểm soát GP: Hệ cốt FE bào chế phương luan an pháp dập thẳng, sử dụng polymer HPMC (E4MCR K100M) polyethylen oxyd (PEO) để kéo dài GP, kết cho thấy công thức tối ưu chứa 41,7 % E4MCR GP kéo dài FE in vitro lên đến 10 tương tự viên đối chiếu Plendil với hệ số tương đồng 2 = 68,28 [13]; Viên nén FE GP kéo dài bào chế phương pháp dập thẳng với HPMC có độ nhớt khác nhau, kết cho thấy công thức chứa 26,6 % E4MCR 9,4% E15LV đạt yêu cầu tiêu độ hịa tan theo USP có đồ thị hòa tan coi giống viên đối chiếu Plendil với hệ số 2 = 80,08 [14]; Viên nén FE dạng cốt bao phim GP kéo dài bào chế phương pháp tạo hạt ướt với HPMC có độ nhớt khác nhau, sử dụng chất diện hoạt Cremophor RH40 làm tăng độ tan FE, nghiên cứu lựa chọn công thức chứa 44,1 % Methocel E50 Premium có hệ số 2 = 83,5 so với viên đối chiếu Plendil để nâng cấp quy trình [15] Do FE hấp thu phần ruột non có độ tan cao mơi trường acid nên Talukdar A cộng [16] phát triển hệ cốt lưu dày dạng viên sủi bọt, sử dụng kết hợp polymer ưa nước HPMC polymer kỵ nước Carbopol để GP có kiểm sốt FE đầu ruột non 12 giờ, giúp cải thiện độ tan SKD, đồng thời tạo điều kiện hấp thu tối đa DC giảm tác dụng không mong muốn gây kích ứng dày, buồn nơn FE Lee K.R.và cộng [17] phát triển viên nén GP có kiểm sốt chứa FE cách tăng độ tan nước FE với poloxamer sử dụng polymer trương nở Carbopol làm vật liệu tạo cốt, giúp GP có kiểm sốt FE 24 đầu gần theo động học bậc không hàm lượng Carbopol tăng đến 10 % Tejaswi M cộng [18] bào chế viên nén dạng cốt sử dụng polymer tổng hợp từ tinh bột tinh bột - urê - borat giúp GP DC chậm kéo dài 24 theo động học bậc không với hiệu kéo dài GP tốt HPMC natri carboxy methylcellulose Trong đó, Kumar S.K cộng [19] lại phát triển viên FE GP có kiểm sốt hệ cốt không thân nước bào chế với polymer kỵ nước glyceryl monostearat sáp Carnauba phương pháp dập thẳng, mang lại hiệu kéo dài GP tới 24 Nghiên cứu GP thuốc có kiểm sốt tập trung vào việc bào chế hệ luan an nano hệ vi tiểu phân đồng có kích thước hình dạng định trước với hàm lượng DC cao [20], ví dụ như: Hệ vi tiểu phân đồng có kích thước định sẵn bào chế phương pháp mẫu hydrogel, sử dụng polymer phân hủy sinh học poly (lactic-co-glycolic) acid [20]; hệ nano poly (lactic-co-glycolic) acid bào chế kỹ thuật bốc dung môi từ nhũ tương đơn [21]; hệ nano tự nhũ hóa sử dụng lượng dầu propylen glycol dicaprylocaprat khác với chất diện hoạt Cremophor, chất đồng diện hoạt glyceryl mono dicaprat nhằm cải thiện tốc độ hòa tan FE, sau bao màng kỵ nước để kéo dài GP [22] Bên cạnh đó, nghiên cứu bào chế dạng tác dụng kéo dài FE tập trung phát triển hệ bình chứa đa đơn vị kết hợp lợi chế phẩm đa đơn vị với khả điều chỉnh GP DC hệ màng bao polyme Iovanov R.I cộng thiết kế hệ GP kéo dài loại bình chứa FE dạng pellet nạp hệ phân tán rắn FE với PVP [23] hạt nạp FE [24] bao màng EC dùng HPMC độ nhớt thấp làm chất tạo lỗ phương pháp bao tầng sơi để kiểm sốt GP DC 12 Tuy nhiên, hệ cốt bình chứa có hạn chế SKD thay đổi yếu tố sinh lý khác thức ăn, pH nhu động đường tiêu hóa [25], [26] Trong đó, hệ phân phối thuốc theo chế thẩm thấu sử dụng áp suất thẩm thấu (ASTT) làm động lực GP nên GP thuốc kiểm sốt tốc độ định với ưu điểm độc lập với thành phần điều kiện thủy động học môi trường, giảm thiểu ảnh hưởng thức ăn [27], [28] 1.2 BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY 1.2.1 Tổng quan hệ thẩm thấu dùng đường uống 1.2.1.1 Khái niệm Thẩm thấu trình chuyển động phân tử chất tan từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao qua màng bán thấm Sự chênh lệch áp suất hai bên màng đồng thời với việc di chuyển chất tan qua màng định nghĩa ASTT Hệ thẩm thấu hệ phân phối thuốc sử dụng nguyên tắc ASTT để kiểm soát GP DC [29], [30], [31] luan an 1.2.1.2 Phân loại Hệ thẩm thấu dùng đường uống phân loại dựa theo cấu tạo, gồm: - Bơm thẩm thấu khoang: EOP - Bơm thẩm thấu đa khoang: Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push - pull osmotic pump - PPOP), bơm thẩm thấu có khoang thứ hai khơng giãn nở (Osmotic pump with non expanding second chamber) - Hệ đặc biệt: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng (Controlled porosity osmotic pump - CPOP), bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotically bursting osmotic pump), bơm thẩm thấu dạng sandwich (Sandwiched osmotic tablet systems), bơm thẩm thấu OROS-CT (Oral osmotic - colon targeted), bơm thẩm thấu L-OROS (Liquyd - oral osmotic system), viên thẩm thấu đồng (Monolithic osmotic tablet), bơm thẩm thấu cho DC không tan (Osmotic pump for insoluble drugs) [29], [31] 1.2.2 Tổng quan bơm thẩm thấu kéo - đẩy 1.2.2.1 Cấu tạo PPOP loại bơm thẩm thấu quy ước cải tiến gồm viên nhân hai ba lớp, có lớp đẩy nhiều lớp chứa DC Thông thường, PPOP bào chế dạng viên hai lớp gồm: + Lớp thứ lớp chứa DC, polymer có MW thấp, tá dược (TD) thẩm thấu TD khác (thường chiếm 60 - 80 % trọng lượng viên) + Lớp thứ hai lớp đẩy gồm polymer trương nở có MW cao hơn, TD thẩm thấu, TD tạo màu TD thích hợp khác (thường chiếm 20 - 40 % trọng lượng viên) Hai lớp bào chế riêng liên kết với nhờ lực nén để tạo thành viên nhân hai lớp Viên nhân bao màng bán thấm, có khoan miệng GP mặt lớp DC [25], [29], [31], [32] Một số dạng biến đổi hệ như: Hệ kéo - đẩy muộn (ứng dụng Covera HS, công thức GP kéo dài verapamil), hệ kéo - đẩy nhiều lớp (mơ hình GP muộn theo nhịp), hệ dính - đẩy (mơ hình GP muộn, quy ước luan an theo nhịp để phân phối thuốc không tan cần đưa lượng lớn) [33] 1.2.2.2 Cơ chế giải phóng dược chất Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, nước hút vào viên nhờ TD thẩm thấu hai lớp, hydrat hóa polymer lớp DC lớp đẩy Bản chất polymer lớp DC cho phép hòa tan phân tán DC tạo thành dung dịch hay hỗn dịch DC Đồng thời, lớp đẩy trương nở tạo áp lực đẩy dung dịch hỗn dịch DC qua miệng GP đến GP hoàn toàn DC (Hình 1.1) [28], [29], [31], [34] Hình 1.1 Quá trình giải phóng dược chất bơm thẩm thấu kéo - đẩy * Nguồn: theo Babasaheb B (2014) [35] 1.2.2.3 Ưu nhược điểm - Ưu điểm: + Có thể phân phối DC dễ tan tan nước theo động học bậc không đến GP hết DC + GP thuốc từ hệ độc lập với tính chất DC điều kiện sinh lí bên ngồi (pH mơi trường nhu động đường tiêu hóa), chịu ảnh hưởng thức ăn (tương tác với thức ăn thường thấy trường hợp DC tan) + Tốc độ GP độc lập với kích thước miệng GP giới hạn + Có thể đạt tốc độ GP cao so với hệ khuếch tán có kiểm sốt + Có thể bào chế dạng GP muộn, GP theo nhịp, GP biến đổi GP theo chương trình luan an 10 + Giảm số lần dùng thuốc, cải thiện khả dung nạp tuân thủ bệnh nhân + Giảm tác dụng không mong muốn thuốc + Tương quan in vitro - in vivo đạt mức cao - Nhược điểm: + Cần thiết bị dập viên hai lớp thiết bị đặc biệt để tạo miệng GP + Cần sử dụng thêm TD màu để phân biệt hai lớp thiết bị tạo miệng GP DC có khả xác định mặt cần khoan + Thời gian tiềm tàng (Lag time - Tlag) dài + Cần kiểm soát trình bao lớp bao khơng dẫn đến mơ hình GP thuốc khác lơ nguy bùng liều hỏng màng bao + Có khả gây tắc đường tiêu hóa + Nguy kích ứng, lt đường tiêu hóa GP dung dịch bão hịa DC + Chi phí sản xuất cao [25], [28], [34], [36] 1.2.2.4 Thành phần cấu tạo a Thành phần viên nhân - Dược chất: DC tan có độ tan trung bình nước với t1/2 ngắn, dùng điều trị bệnh mạn tính lựa chọn hoàn hảo cho PPOP Các DC nifedipin, glipizid, diltiazem, verapamil,… bào chế thành công dạng PPOP [25] - TD thẩm thấu: TD thẩm thấu thành phần thiết yếu bơm thẩm thấu giúp trì gradient nồng độ hiệu qua màng, có tác dụng hút nước trì GP DC ổn định hệ hydrat hóa Các chất sử dụng làm TD thẩm thấu là: Muối tan nước acid vô (kali clorid, natri clorid, kali sulfat, natri sulfat,…), muối tan nước acid hữu (kali acetat, natri acetat, natri citrat,…), carbohydrat (glucose, lactose,…), amino acid tan nước (glycin, leucin,…) polymer hữu (HPMC, PVP, PEO,…) Để trì gradient thẩm thấu cho hệ đảm bảo đồ thị GP mong muốn, natri clorid thường sử dụng làm TD thẩm thấu có sẵn, khơng phản ứng tạo ASTT cao qua màng luan an 125 thành phần hai lớp Tuy nhiên, điều không ảnh hưởng đến khả GP DC khả trương nở polymer lớp đẩy mạnh nên DC GP hết Phương pháp nên áp dụng quy mơ phịng thí nghiệm, dập với số lượng nhiều phải sử dụng máy dập viên hai lớp tự động 4.1.3 Bao màng bán thấm 4.1.3.1 Lựa chọn nguyên liệu bao màng Trường hợp DC có ASTT thấp xảy tình trạng GP DC chậm khơng đầy đủ Khi đó, cần lựa chọn màng có tính thấm nước cao thêm TD để đảm bảo ổn định cho màng làm tăng tính thấm màng với nước (như HPMC hydroxybutyl methylcellulose) Một phương pháp khác sử dụng màng bao nhiều lớp quanh viên nhân: Lớp màng vi xốp dày đảm bảo sức bền cần thiết để chịu áp suất bên trong, lớp thứ hai màng bán thấm tương đối mỏng để tạo dịng thẩm thấu Nhờ đó, tốc độ GP cao đạt DC tan nước [33] Thành phần màng thông số quan trọng để kiểm soát tốc độ GP DC Cellulose acetat polymer sử dụng rộng rãi để bào chế màng kiểm soát tốc độ cho hệ thẩm thấu Màng CA khơng tan có tính bán thấm nên thành phần dịch bao thường cho thêm chất hóa dẻo, chất chống dính PEG polymer tan nước, thêm vào dung dịch CA với chức kép vừa chất hóa dẻo vừa chất tạo lỗ [28], [37], [43] Tỷ lệ PEG lớp bao ảnh hưởng nhiều đến GP thuốc loại PEG không ảnh hưởng nhiều [36] Đề tài sử dụng CA trộn sẵn với PEG 3350 theo tỷ lệ CA : PEG 3350 = : hãng dược phẩm Colorcon với tên thương mại Opadry® CA Sử dụng Opadry® CA có nhiều ưu điểm: Dễ hịa tan dung mơi aceton, khơng phải thêm chất hóa dẻo, chất chống dính, chất lượng màng bao tốt, đồng đều, bề mặt nhẵn, dễ sấy khô Tuy nhiên, sử dụng Opadry® CA, dịch bao có thêm nước nên nước dễ bị hút vào viên nhân làm mềm viên nhân dễ xuất lớp bột trắng PEG bề mặt viên nhiệt độ cao Do phải kiểm sốt nhiệt độ thích hợp (khơng 50 C) trình bao Để đảm bảo đồng chất luan an 126 lượng màng bao, trình bao màng bán thấm tiến hành máy bao phim tự động 4.1.3.2 Lựa chọn độ dày màng bao Như biết, nước từ mơi trường bên ngồi xâm nhập vào bên bơm thẩm thấu qua màng bán thấm Vì vậy, độ dày màng đóng vai trị quan trọng đặc tính GP thuốc ảnh hưởng đến tốc độ hút nước từ môi trường vào viên nhân Để đảm bảo màng bao có khả kháng lại áp suất thiết bị, độ dày màng thường trì khoảng 200 - 300 µm Độ dày màng khó xác định thể tăng khối lượng sau bao [33], [43], [52] Do đó, để có q trình GP DC mong muốn cần phải lựa chọn độ tăng khối lượng màng bao thích hợp Từ kết thực nghiệm so sánh khả GP DC mẫu viên có khối lượng màng bao tăng lên khác %, 8,5 % 10 %, ta thấy khối lượng màng bao tăng nhiều Tlag dài, tốc độ GP DC chậm tốc độ nước qua màng chậm ngược lại Tất mẫu viên GP theo động học bậc không, khác tốc độ GP DC, khơng có tượng nứt màng Như vậy, sử dụng Opadry® CA tạo màng bán thấm dẻo dai với khả kiểm soát GP tốt, tốc độ hút nước qua màng ổn định dù độ dày màng bao khác Kết nghiên cứu cho thấy khối lượng màng bao tăng 8,5 % so với viên nhân tối ưu đạt tốc độ GP DC mong muốn, hình thức viên đẹp, đồng thời rút ngắn thời gian bao, tiết kiệm nguyên liệu bao 4.1.4 Tạo miệng giải phóng dược chất 4.1.4.1 Lựa chọn phương pháp tạo miệng giải phóng dược chất Để phát triển dạng thuốc dạng bơm thẩm thấu có khó khăn so với dạng bào chế kiểm sốt GP theo ngun lý khác, cần khoan tạo miệng GP DC Có nhiều kỹ thuật khác để tạo miệng GP DC, loại có ưu nhược điểm khác Phương pháp khơng cần đầu tư nhiều thêm tá dược tạo lỗ vào thành phần màng bao, thường sử dụng hệ thẩm thấu chứa DC tan TD tạo lỗ có khả hịa tan ăn mịn trình hoạt động hệ, để lại lỗ luan an 127 xốp màng Màng vi xốp tạo thành chỗ, vừa có khả thấm nước vừa cho dịch hịa tan DC qua TD tan nước sử dụng như: muối kim loại kiềm kiềm thổ: natri clorid, kali clorid, calci clorid, ; carbohydrat: lactose, glucose, manitol, ; diol polyol; polymer tan nước PEG, PVP; TD ăn mòn poly(acid glycolic), poly(acid lactic) kết hợp chúng Các lỗ hình thành màng trước hệ hoạt động cách tạo khí làm bay thành phần dung dịch polymer bao, hay phản ứng sinh khí dung dịch polymer trước trình sử dụng [33], [35] Phương pháp dễ áp dụng, có nhược điểm như: Cần thời gian để tạo kênh nên Tlag thường dài; khó tạo kênh đồng viên khác nhau, q trình GP DC chênh lệch cao Vì vậy, phương pháp thích hợp với viên EOP mức độ ứng dụng có hạn Một kỹ thuật kỹ thuật khoan học, tạo miệng GP DC đầu khoan khí thích hợp Kỹ thuật đơn giản, dễ áp dụng thường thích hợp q trình nghiên cứu phát triển Kỹ thuật khó tạo đồng khó tự động hóa, khó áp dụng sản xuất lớn Khoan laser phương pháp kỹ thuật cao, sử dụng thiết bị khoan tự động với nhiều ưu điểm, bật điều chỉnh đường kính miệng GP dễ dàng áp dụng sản xuất quy mô công nghiệp Kỹ thuật cần đầu phát tia laser cơng suất cao có khả điều khiển xác Các thơng số cần điều chỉnh q trình khoan cơng suất phát tia thời gian phát tia để thu miệng GP DC có kích thước độ sâu phù hợp, cần điều chỉnh tiêu cự kính hội tụ cho điểm khoan xác bề mặt màng bao Trên thực tế, hãng thường sử dụng đầu khoan laser phi kim, dùng đầu phát tia laser CO2 Do phần lớn chất hữu sử dụng bào chế dạng bơm thẩm thấu thể hấp thụ mạnh bước sóng hồng ngoại, thường sử dụng đầu phát laser có bước sóng khoảng 10,6 m cho mục tiêu Ngược lại, nhiều chất hữu sử dụng làm thuốc lại suốt bước sóng gần hồng ngoại (1,06 m), luan an 128 thường dải sóng đầu phát laser cơng nghiệp theo nguyên lý khác So với viên thẩm thấu quy ước (EOP), viên thẩm thấu kéo - đẩy có thêm khó khăn phát triển sản xuất liên quan đến khoan tạo miệng GP DC Ở viên EOP, viên có cấu tạo đồng nên miệng GP DC khoan tùy chọn hai mặt viên hai mặt viên Trong đó, viên PPOP hai mặt viên khác nên cần khoan miệng GP DC mặt lớp chứa DC Vì vậy, quy trình bào chế gặp khó khăn phân biệt hai mặt viên Để phân biệt hai mặt viên, lớp đẩy cần thêm TD màu thường tín hiệu sử dụng để phân biệt trình khoan Để nhận biết bề mặt viên, sử dụng đầu dị cảm ứng, nhiên kỹ thuật khó, cơng nghệ cao Có hai loại thiết bị khoan laser thường phát triển ứng dụng sản xuất viên thẩm thấu quy mô công nghiệp: - Thiết bị khoan tĩnh: Đầu phát tia laser thiết kế cố định viên cần khoan chuyển động qua vùng khoan, viên cố định đầu khoan chuyển động tới vị trí cần khoan Viên chọn mặt cần khoan xếp khuôn cố định chuyển động liên tục qua vùng khoan tia laser Các đầu dò cảm ứng xác định thời điểm viên qua vùng khoan phát tia laser theo thông số đặt để tạo miệng GP DC, thời điểm khoan, viên đầu khoan cố định chuyển động tốc độ thấp Thiết bị loại thường có cấu tạo đơn giản chi phí đầu tư thích hợp với đơn vị sản xuất quy mô vừa - Thiết bị khoan động (on the fly drilling): Ở thiết bị loại này, viên sau xác định mặt cần khoan chuyển động vào vùng khoan Trong trình khoan, viên chuyển động liên tục, để q trình khoan xác điểm, tia laser cần chuyển động theo viên trình khoan Chuyển động điều khiển cách sử dụng hệ thống gương quay để phản xạ chùm tia laser Thiết bị khoan kiểu có tốc độ lớn, thiết bị phức tạp, giá cao, thích hợp cho quy mơ sản xuất lớn Đề tài sử dụng máy khoan laser EPILOG Helix thiết bị tiên tiến, gọn nhẹ, luan an 129 dễ vận hành Kỹ thuật khoan laser sử dụng nghiên cứu chủ yếu theo chế tĩnh Viên xếp vào khay tạo khuôn trước có đường kính bề dày vừa khít với viên cần khoan Việc tạo khuôn mica thực máy khoan laser loại với chế độ “cắt” Để phân biệt mặt viên cần khoan, công thức bao bán thấm không đưa thêm nhiều chất độn để nhìn rõ màu hai lớp Với kích thước máy khoan EPILOG Helix, khn cho viên FE thẩm thấu bào chế xếp mẻ khoan tới 1000 viên lượt Sau thiết lập chương trình thơng số phù hợp, cần khoan di chuyển để khoan vào mặt viên với tốc độ chuyển động 62,5 cm/giây Các thơng số q trình khoan miệng GP cho viên FE thẩm thấu nghiên cứu thăm dò cẩn thận cho đạt độ đồng đường kính lỗ khoan, đồng thời phải có độ sâu vừa đủ để xuyên thủng qua bề dày lớp bao Nếu khoan sâu quá, tới lớp đẩy, dẫn tới việc polymer lớp đẩy q trình trương nở đùn lên làm bít miệng giải phóng dược chất Nếu lượng chùm tia cao, gây ảnh hưởng tới độ ổn định phần dược chất tiếp xúc với tia laser Trong nghiên cứu, máy sử dụng nguồn laser CO2 cần sử dụng mức 25 % cơng suất máy thu miệng giải phóng dược chất thích hợp Từ kết đánh giá độ đồng kích thước miệng giải phóng, ta thấy phương pháp khoan laser có độ đồng kích thước miệng giải phóng cao, ổn định quy trình bào chế kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất 4.1.4.2 Lựa chọn kích thước miệng giải phóng Do màng CA màng bán thấm nên phân tử DC không bị khuếch tán qua màng mà giải phóng qua miệng giải phóng DC Do đó, kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng DC Nghiên cứu Patel V cộng [41] cho thấy giải phóng DC từ PPOP chứa lithium carbonat kiểm sốt vịng 16, 20 24 cách thay đổi đường kính miệng giải phóng So sánh kết nghiên cứu độ hịa tan mẫu viên có kích thước miệng luan an 130 giải phóng khác 0,6 mm, 0,8 mm mm, ta thấy kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng đến Tlag, ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng DC, đường kính miệng GP lớn DC giải phóng nhanh Tốc độ giải phóng, điều chỉnh với đường kính miệng giải phóng khác cơng thức tối ưu hóa Theo kết nghiên cứu đề tài, kích thước miệng giải phóng 0,8 mm thích hợp kéo dài thời gian giải phóng có khoảng tuyến tính dài đồ thị giải phóng DC 4.1.5 Nâng cấp quy trình bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài Bào chế lơ quy mơ 10.000 viên/lơ để thẩm định quy trình Kết cho thấy viên nhân lô đạt yêu cầu tiêu chuẩn hình thức, độ cứng, độ đồng khối lượng, độ đồng hàm lượng Giữa lơ tiêu chuẩn có chênh lệch không đáng kể Như vậy, công thức phương pháp bào chế thích hợp, quy trình bào chế viên nhân ổn định, tạo viên nhân đạt yêu cầu để bào chế công đoạn Tuy nhiên, cỡ lơ cịn nhỏ, lượng bột cho mẻ < kg/lớp nên muốn dập viên quy mô công nghiệp cần trộn gấp lần lượng bột theo lý thuyết đạt số viên Sau bao khoan laser, mẫu viên bào chế lô đạt yêu cầu tiêu chuẩn hình thức, định tính, định lượng, độ đồng hàm lượng có khả giải phóng DC đều, định theo phương trình động học bậc khơng (tuyến tính với thời gian) có hệ số tương quan lớn Công nghệ bào chế viên giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu lĩnh vực nước Đề tài nghiên cứu bào chế thành công viên thẩm thấu kéo - đẩy cho dược chất FE, dạng bơm thẩm thấu tiên tiến giới với nhiều ưu điểm so với dạng bơm thẩm thấu quy ước Trong đó, chế phẩm lưu hành sản xuất nhượng quyền, bí mật cơng nghệ chưa đáp ứng đủ nhu cầu thuốc nước Với kết nghiên cứu đạt đề tài, triển khai sản xuất viên FE giải phóng có kiểm sốt quy mơ cơng nghiệp để khẳng định tính khả thi quy trình luan an 131 4.2 VỀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC 4.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở Tiêu chuẩn viên xây dựng phù hợp với Dược điển Việt Nam IV, chuyên luận viên nén FE giải phóng kéo dài USP 36 quy định chung viên giải phóng kéo dài Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao sử dụng để định lượng hàm lượng FE viên thẩm thấu theo USP 36 phương pháp cho kết có độ xác cao Kết thẩm định phương pháp HPLC định lượng FE viên giải phóng kéo dài đạt u cầu tính đặc hiệu, độ thích hợp hệ thống, độ đúng, độ xác, độ tuyến tính, khoảng xác định Kết thử hòa tan cho thấy mẫu viên lựa chọn đáp ứng yêu cầu độ hòa tan USP 36, kéo dài GP 12 giờ, có khoảng tuyến tính từ - 10 giờ, GP dược chất theo động học bậc không Kết đánh giá ảnh hưởng yếu tố mơi trường hịa tan đến khả GP dược chất cho thấy tốc độ GP dược chất mẫu thử không thay đổi tiến hành môi trường pH tốc độ cánh khuấy khác Điều chứng minh trình GP dược chất từ viên thẩm thấu kéo - đẩy không bị ảnh hưởng pH đường tiêu hóa nhu động ruột, ưu điểm hệ thẩm thấu so với dạng bào chế sử dụng đường uống khác Tuy nhiên, áp suất thẩm thấu môi trường lại ảnh hưởng đến tốc độ GP GP dược chất từ bơm thẩm thấu kéo - đẩy tỷ lệ nghịch với ASTT mơi trường hịa tan Kết thực nghiệm cho thấy cho thêm vào mơi trường hịa tan tỷ lệ natri clorid làm giảm tốc độ GP Nguyên nhân có mặt natri clorid mơi trường hịa tan làm giảm chênh lệch ASTT màng, nước bị kéo vào hệ chậm nên tốc độ GP chậm Kết thực nghiệm chứng minh chế GP dược chất dựa chênh lệch ASTT qua màng bán thấm Sau 24 tháng, hàm lượng DC viên giảm 91,58 - 94,33 % nên câu hỏi đặt liệu tỷ lệ tạp chất viên có tăng lên khơng? Bên cạnh đó, so với luan an 132 tiêu chuẩn viên FE GP kéo dài theo USP 36 cịn thiếu đánh giá tiêu tạp chất hữu Do đó, thực tế cần đánh giá tiêu tạp chất viên Tuy nhiên, tiêu thử giới hạn tạp chất chưa thể thực chất chuẩn tạp (Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylat) khơng sẵn có giá cao 4.2.2 Đánh giá độ ổn định Nghiên cứu độ ổn định viên nén giải phóng kéo dài nhằm đánh giá mức độ thay đổi tiêu chất lượng viên tác động yếu tố môi trường yếu tố thuộc chế phẩm thuốc, từ làm sở để dự đoán tuổi thọ thuốc Các yếu tố thuộc chế phẩm ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc như: Tính chất lý hóa FE tá dược, dạng bào chế, trình sản xuất, độ kín chất bao bì đóng gói trực tiếp Các tá dược thường quy sử dụng nhiều nghiên cứu ([22], [23]…) nên luận án tập trung đánh giá tương hợp, tương tác dược chất với tá dược PEO tá dược mới, chưa nghiên cứu nhiều Nghiên cứu phân tích nhiệt vi sai hỗn hợp FE PEO 200.000 cho thấy khơng có tương tác vật lý xảy FE PEO Về độ ổn định, sau 24 tháng theo dõi điều kiện thực sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc, viên bào chế đạt độ ổn định hình thức, hàm lượng độ hồ tan Trong thời gian nghiên cứu sơ dự đoán tuổi thọ thuốc tối thiểu 24 tháng Qua số liệu nghiên cứu độ ổn định cho thấy muốn có tuổi thọ dài cần thay đổi bao bì chống ẩm tốt hơn, ví dụ ép vỉ nhôm - nhôm thành phần viên chứa nhiều polymer thân nước (PEO) Mặc dù viên nhân dập thẳng khơng qua q trình tạo hạt, tạo điều kiện thuận lợi để đảm bảo độ ổn định cho dược chất, quy trình dài nhiều cơng đoạn tiếp xúc với nhiệt bao (2 lần); khoan tia laser Do đó, để tăng độ ổn định cho dược chất, cần kiểm sốt tốt nhiệt độ cơng đoạn bào chế Do khó khăn thiết bị nghiên cứu (Tủ vi khí hậu đặt điều kiện lão hoá cấp tốc), nghiên cứu độ ổn định điều kiện dài hạn chưa đáp ứng luan an 133 chặt chẽ điều kiện nhiệt độ, độ ẩm quy định Điều kiện lưu mẫu theo dõi độ ổn định thực điều kiện phịng thí nghiệm với nhiệt độ độ ẩm kiểm sốt điều hồ nhiệt độ nên có mức dao động cao so với để tủ vi khí hậu Khi tiếp tục triển khai qui mô lớn để áp dụng vào sản xuất tiếp tục nghiên cứu độ ổn định dài hạn theo qui định hành 4.3 VỀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC 4.3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng felodipin huyết tương FE thuộc phân nhóm Hệ thống phân loại sinh dược học gồm chất tan nước thấm, độ tan yếu tố hạn chế tốc độ hấp thu [4] Bên cạnh đó, hàm lượng viên nhỏ (5 mg) nên nồng độ FE hấp thu huyết tương thấp Ngoài ra, với lượng mẫu ít, mẫu phức tạp, nên phương pháp phân tích sinh học dùng để định lượng FE huyết tương địi hỏi phải đặc hiệu có độ nhạy cao Căn vào kết tổng hợp tài liệu tham khảo dựa nguyên lý hoạt động phương pháp sắc ký lỏng - khối phổ, nghiên cứu lựa chọn phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu ghép nối với detector khối phổ (UPLC-MS/MS) để định lượng FE HT người điều kiện Việt Nam Hệ UPLC sử dụng hạt nhồi kích thước nhỏ (1,8 m) làm tăng hiệu suất tách, độ nhạy độ phân giải so với hệ HPLC thông thường sử dụng cột phân tích nạp hạt - m [78] Điều kiện sắc ký khối phổ lựa chọn cho thấy tách DC tốt, khơng lẫn pic tạp, phù hợp với việc phân tích mẫu Phương pháp phân tích thẩm định theo hướng dẫn thẩm định phương pháp định lượng thuốc dịch sinh học FDA số tài liệu nước với tiêu: Độ đặc hiệu - chọn lọc, ảnh hưởng mẫu, độ nhiễm chéo, giới hạn định lượng dưới, khoảng tuyến tính, xây dựng đường chuẩn HT người hàm đáp ứng, độ đúng, độ xác, tỷ lệ thu hồi độ ổn định mẫu [58], [65], [84] Việc xác định chuẩn nội dựa vào tương đồng cấu trúc, đặc tính lý hóa khối lượng phân tử cịn dựa vào q trình thực nghiệm, chất chuẩn luan an 134 sẵn có phịng thí nghiệm, Chuẩn nội lựa chọn cho chiết hệ dung mơi phân tích điều kiện sắc ký với chất nghiên cứu Bên cạnh đó, chuẩn nội phải có thời gian lưu phù hợp, thời gian lưu dài ảnh hưởng tới thời gian chạy mẫu Trong phân tích TĐSH, thời gian chạy mẫu quan trọng số lượng mẫu phân tích nhiều Việc lựa chọn phương pháp chiết tách, điều kiện sắc ký, điều kiện khối phổ sau chọn chuẩn nội phù hợp đơi khơng thể theo lý thuyết Nhiều trường hợp, đưa chuẩn nội vào phân tích lại phải thay dung môi chiết điều kiện sắc ký để thỏa mãn chất phân tích lẫn chuẩn nội Trong điều kiện thực tế phịng thí nghiệm có chất chuẩn, chuẩn nội lựa chọn theo phương pháp loại trừ Với dung môi chiết diethyl ether - cloroform hướng tới chọn chuẩn nội từ chất chiết hỗn hợp này, đồng thời không bị ảnh hưởng mẫu sau chiết Và chọn pha động hỗn hợp dung môi methanol - isopropanol acetonitril - amoni acetat mM định hướng tìm chuẩn nội từ chất làm có điều kiện sắc ký tương tự Theo kinh nghiệm, glibenclamid chất tương đối ổn định, phân tích chế độ ion âm ion dương, chiết theo nhiều quy trình nên hay chọn làm chuẩn nội nhiều phương pháp trước Quá trình thẩm định cho thấy chuẩn nội glibenclamid chiết tốt hỗn hợp diethyl ether - cloroform, không ảnh hưởng tới chất phân tích, đáp ứng ổn định, khơng bị ảnh hưởng mẫu… Nghiên cứu xác định tương quan nồng độ FE (x) có mẫu tỷ lệ diện tích pic FE/IS (y) phương pháp hồi quy tuyến tính, sử dụng hệ số tỷ trọng 1/nồng độ2 Kết thẩm định cho thấy khoảng nồng độ từ 0,1 ng/mL đến 20,0 ng/mL có tương quan tuyến tính nồng độ FE tỷ lệ diện tích pic FE/IS với hệ số tương quan xấp xỉ Nồng độ FE xác định từ đường chuẩn so với giá trị lý thuyết đạt xấp xỉ 100 % nằm giới hạn cho phép theo quy định phương pháp phân tích thuốc dịch sinh học Độ độ xác phương pháp thực lô mẫu thử LLQC, LQC, MQC HQC chứa FE có nồng độ tương ứng 0,2; 0,6; 8,0 luan an 135 16,0 ng/mL Xác định hàm lượng FE có mẫu phương pháp đường chuẩn tỷ lệ % nồng độ xác định từ đường chuẩn so với nồng độ lý thuyết Kết thẩm định cho thấy khoảng nồng độ LQC, MQC HQC, phương pháp có độ ngày, khác ngày xấp xỉ 100 %; độ lặp lại ngày, khác ngày với giá trị RSD < 15 %; đáp ứng yêu cầu độ đúng, độ lặp lại phương pháp phân tích thuốc dịch sinh học theo hướng dẫn FDA Tỷ lệ thu hồi FE chuẩn nội thực nồng độ LQC, MQC HQC cách so sánh diện tích pic FE IS lơ mẫu có qua chiết tách khơng qua chiết tách Kết xác định tỷ lệ thu hồi FE ba khoảng nồng độ khoảng 84,33 - 86,81 %, tỷ lệ thu hồi IS 92,86 % Mẫu HT ổn định, trình xử lý mẫu (5 nhiệt độ phịng), sau chu kì đơng - rã đông bảo quản –35  °C thời gian dài (68 ngày) Khoảng thời gian 68 ngày đủ để toàn mẫu HT 12 NTN phân tích hết Như vậy, nghiên cứu xây dựng thẩm định phương pháp UPLC/MS-MS định lượng FE huyết tương người có tính chọn lọc với FE chuẩn nội; giá trị giới hạn định lượng nhỏ (0,1 ng/mL), thấp 1/20 giá trị Cmax; có tương quan tuyến tính nồng độ FE tỷ lệ diện tích pic FE/IS với khoảng tuyến tính rộng (0,1 - 20,0 ng/mL), độ cao (96,84 % - 104,59 %), độ lặp lại với giá trị RSD nhỏ (6,40 % - 11,95 %), thời gian phân tích ngắn (2 phút cho mẫu) mẫu ổn định thời gian dài (68 ngày –35  °C) Do áp dụng phương pháp để định lượng FE huyết tương người nghiên cứu sinh khả dụng đánh giá TĐSH chế phẩm chứa FE 4.3.2 Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế so với viên đối chiếu Việc đánh giá sinh khả dụng in vivo với thuốc tác dụng kéo dài bắt buộc để đảm bảo tính an toàn, hiệu chứng minh khả kéo dài tác dụng thuốc Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo tốt đánh giá người tình nguyện khỏe mạnh Để đánh giá TĐSH viên nghiên cứu với viên đối chiếu, đề tài nghiên cứu đánh giá 12 NTN số lượng tối thiểu đủ để luan an 136 đảm bảo độ tin cậy số liệu theo phương pháp thống kê Để so sánh khác biệt số liệu sinh khả dụng thuốc thử thuốc đối chiếu đối tượng thử, giúp loại trừ sai số cá thể giảm bớt số NTN, nghiên cứu TĐSH thiết kế chéo, ngẫu nhiên, hai thuốc, hai trình tự, hai giai đoạn, đơn liều, mù đơn, trạng thái đói 12 NTN khỏe mạnh Do khó khăn kinh phí, nghiên cứu thực bước đầu đánh giá tương đương sinh học NTN trạng thái đói Viên bào chế bước đầu nghiên cứu tương đương sinh học với viên đối chiếu Felutam CR mg Trong đánh giá TĐSH thuốc generic, thuốc phát minh khơng sẵn có thị trường thời điểm nghiên cứu, dùng thuốc tương đương cấp phép thay Với thuốc thử chế phẩm GP kéo dài biến đổi, thuốc đối chiếu dùng thuốc có chứa DC dạng GP kéo dài biến đổi cấp phép lưu hành, thử theo mức liều thuốc đối chiếu [58] Vì vậy, nghiên cứu chọn viên đối chiếu có chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy sản xuất nhượng quyền Việt Nam viên Felutam CR thử với mức liều mg viên bào chế Thời điểm khoảng thời gian lấy mẫu phải thiết lập cho ước lượng tương đối xác Cmax thu đường cong nồng độ DC theo thời gian đủ để ước lượng xác mức độ hấp thu Một đường cong nồng độ DC thời gian máu hoàn thiện phải bao gồm pha hấp thu, phân bố thải trừ Với hầu hết thuốc, số điểm lấy mẫu thường từ 12 - 18, cần có điểm trước uống thuốc (thời điểm 0), điểm trước đạt Cmax, - điểm quanh Cmax - điểm pha thải trừ [58] Thời gian lấy mẫu nghiên cứu 48 với 16 điểm lấy mẫu phản ánh q trình hấp thu, chuyển hóa thải trừ thuốc Tiến hành phân tích mẫu huyết tương sau kết thúc lấy mẫu giai đoạn tất người tình nguyện Các mẫu huyết tương NTN phân tích điều kiện, ngày Xác định nồng độ FE có mẫu dựa vào đường chuẩn xây dựng ngày Q trình phân tích tn thủ theo hướng dẫn phân tích mẫu dịch sinh học FDA Tổng số 384 mẫu hai giai đoạn 12 NTN phân tích thời gian ngày Thời luan an 137 gian tính từ thời điểm lấy mẫu tới kết thúc phân tích 16 ngày, đảm bảo tất mẫu phân tích khoảng thời gian độ ổn định mẫu huyết tương thẩm định (68 ngày) Trên đồ thị nồng độ FE theo thời gian chế phẩm thử chế phẩm đối chiếu có đỉnh hấp thụ hai chế phẩm đưa phần DC lớp bao nên lượng DC giải phóng nhanh đầu tạo đỉnh hấp thụ Kết đánh giá tương đương sinh học người tình nguyện cho thấy có biến thiên thông số dược động học, chứng tỏ có khác biệt tốc độ mức độ hấp thu cá thể Các viên nghiên cứu trì nồng độ máu kéo dài với Tmax trung bình uống thuốc thử thuốc đối chiếu 5,50  2,28 5,67  1,50 Kết phân tích phương sai cho thấy ảnh hưởng thuốc nghiên cứu, trình tự thử, giai đoạn thử đến thông số dược động học Cmax, AUC0-24 giờ, AUC0- khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Tuy nhiên, khác cá thể ảnh hưởng đến AUC0-24 AUC0- có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 cho thấy có khác biệt mức độ hấp thu cá thể Do đó, nghiên cứu đánh giá TĐSH chế phẩm GP kéo dài chứa FE cần tăng số lượng người tình nguyện khơng 24 người để thu kết khách quan, đảm bảo ý nghĩa thống kê nghiên cứu Kết xác định khoảng tin cậy 90 % tỷ số Cmax, AUC0-24 giờ, AUC0- thuốc thử thuốc đối chiếu tính số liệu chuyển logarit 88,29 - 138,97; 95,40 - 118,51 85,20 - 122,02 % Các giá trị tương đương theo hướng dẫn Dược điển Việt Nam IV [30] Giá trị Tmax thuốc thử thuốc đối chiếu khác khơng có ý nghĩa thống kê với mức tin cậy 95 % Như vậy, bước đầu kết luận viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy bào chế tương đương sinh học trạng thái đói với viên Felutam CR theo quy định Dược điển Việt Nam IV Kết đánh giá cho thấy phương pháp định lượng felodipin huyết tương người thiết kế nghiên cứu tương đương sinh học xây dựng phù hợp để đánh giá tương đương sinh học cho viên felodipin giải phóng kéo dài luan an 138 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu thu được, đề tài hoàn thành mục tiêu đề Đã bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy quy mô 10.000 viên/lô Viên thẩm thấu bào chế cách dập viên hai lớp, bao màng bán thấm khoan miệng giải phóng tia laser, sử dụng biện pháp đưa phần dược chất màng bao để tăng tỷ lệ dược chất giải phóng đầu - Đã xây dựng cơng thức bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài 12 theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy Nghiên cứu sử dụng PEO có khối lượng phân tử thấp (200.000 Da) làm tá dược phân tán lớp dược chất PEO có khối lượng phân tử cao (5.000.000 Da) làm polymer trương nở lớp đẩy, natri clorid đóng vai trị làm tá dược tạo áp suất thẩm thấu có mặt lớp Cơng thức lựa chọn có tỷ lệ PEO 200.000 / PEO 5.000.000 tương ứng 90/50 mg, khối lượng màng bao tăng 8,5 % so với viên nhân, kích thước miệng giải phóng 0,8 mm 10 % dược chất đưa vào màng HPMC bao viên thẩm thấu Kết nghiên cứu cho thấy viên bào chế giải phóng nhanh 10 % dược chất đầu, sau có khả kiểm sốt giải phóng dược chất theo động học bậc khơng khoảng thời gian từ - 10 - Đã xây dựng quy trình bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài quy mơ 10.000 viên/lơ với thơng số phù hợp Quy trình thẩm định thông số trọng yếu Đã xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định viên bào chế - Đã xây dựng tiêu chuẩn hình thức, định tính, định lượng, độ đồng hàm lượng độ hòa tan cho viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài - Chế phẩm theo dõi độ ổn định với ba tiêu hình thức, hàm lượng độ hịa tan điều kiện thực lão hóa cấp tốc Sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc 24 tháng theo dõi điều kiện thực, chế phẩm lô luan an 139 bào chế quy mô 10.000 viên/lô không thay đổi hình thức, hàm lượng felodipin viên đạt 90 %, độ hịa tan có thay đổi không đáng kể so với thời điểm ban đầu đạt yêu cầu độ hòa tan theo tiêu chuẩn sở xây dựng Đã đánh giá tương đương sinh học viên nghiên cứu với viên đối chiếu - Đã xây dựng thẩm định phương pháp UPLC-MS/MS có đủ độ nhạy, đặc hiệu, xác để định lượng nồng độ felodipin huyết tương người, đáp ứng yêu cầu phương pháp phân tích sinh học - Đã đánh giá tương đương sinh học viên felodipin mg giải phóng kéo dài bào chế người tình nguyện trạng thái đói Bước đầu kết luận viên bào chế tương đương sinh học với viên đối chiếu Felutam CR lưu hành thị trường Việt Nam theo quy định Dược điển Việt Nam IV KIẾN NGHỊ Để ứng dụng vào thực tế sản xuất nước, cần có nghiên cứu để triển khai sản xuất thử nghiệm với quy mô lớn thiết bị công nghiệp luan an ... sau: Bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài 12 theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy quy mô 10.000 viên/ lô Xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định chế phẩm nghiên cứu Bước đầu đánh giá... PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp bào chế Viên FE mg GP kéo dài thiết kế dạng bơm thẩm thấu kéo - đẩy Viên thẩm thấu bào chế qua bước chính: Bào chế viên nhân hai lớp, bao màng bán thấm,... dụng kéo dài felodipin Chế phẩm Hàm lượng Felodil ER mg Felodipin Stada 5mg retard mg Felutam CR mg Flodicar MR mg Mibeplen mg Plendil mg Plendil Plus Dạng bào chế Viên nén bao phim GP kéo dài Viên