NGUYÊN LÝ SỬ DỤNG KHÁNG SINH.

Nguyên lý sử dụng kháng sinh Jamie Kisgen - Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology - Sixth Edition Dịch:Vũ Tiến Khoa I TỔNG QUAN Điều trị kháng sinh dựa khác biệt sinh hóa người vi sinh vật Thuốc kháng sinh có hiệu điều trị nhiễm trùng chúng có “độc tính chọn lọc” (selective toxicity), tức kháng sinh có khả kìm hãm, tiêu diệt vi khẩn ký sinh mà không làm tổn thương tế bào thể Trong hầu hết trường hợp, “độc tính chọn lọc” kháng sinh mang tính tương đối, nồng độ thuốc sử dụng phải đảm bảo đủ để kiểm soát nhiễm khuẩn thể bệnh nhân dung nạp II LỰA CHỌN KHÁNG SINH Để lựa chọn kháng sinh thích hợp điều trị cần phải biết: 1.Loại vi khuẩn gây bệnh 2.Độ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh 3.Vị trí nhiễm khuẩn 4.Cơ địa bệnh nhân 5.Tính an tồn kháng sinh chọn 6.Chi phí điều trị Tuy nhiên nhiều trường hợp, cần điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm (Sử dụng thuốc trước có kết kháng sinh đồ) A Xác định loại vi khuẩn gây bệnh Đặc tính loại vi khuẩn gây bệnh trung tâm việc lựa chọn kháng sinh thích hợp Việc xác định nhanh loại vi khuẩn gây bệnh dựa kết phép nhuộm Gram Phương pháp đặc biệt hiệu cần xác định nhanh diện đặc điểm hình thái vi khuẩn gây bệnh dịch thể: Máu, huyết thanh, dịch não tủy, dịch màng phổi, dịch ổ bụng, dịch khớp nước tiểu (trong điều kiện sinh lý dịch vô khuẩn) Tuy nhiên, thông thường việc nuôi cấy nhằm xác định xác đánh giá tính nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh cần thiết Cộng đồng dược Việt Nam | namud.vn Soi trực tiếp Nuôi cấy xác định Tìm kháng nguyên Tìm DNA RNA Dựa vào phản ứng miễn dịch thể Hình Một số kỹ thuật thường dùng phịng xét nghiệm để chẩn đốn bệnh nhiễm khuẩn Chính thế, cần có mẫu nuôi cấy vi khuẩn trước bắt đầu điều trị Nếu khơng có mẫu ni cấy ban đầu, ta phân biệt mẫu nuôi cấy sau khơng phát vi khuẩn tác dụng kháng sinh hay khơng có vi khuẩn Xác định xác vi khuẩn gây bệnh đòi hỏi kỹ thật khác phịng xét nghiệm như: tìm kháng ngun, DNA RNA, phản ứng viêm đặc hiệu đáp ứng miễn dịch thể vi khuẩn gây bệnh (Hình 1) B Điều trị kinh nghiệm trước xác định vi khuẩn gây bệnh: Trong điều kiện lý tưởng, kháng sinh sử dụng điều trị nhiễm khuẩn lựa chọn sau xác định vi khuẩn gây bệnh xác định tính nhạy cảm chúng với kháng sinh Tuy nhiên trường hợp nặng, chậm trễ bệnh nhân tử vong, cần có định dựa kinh nghiệm điều trị 1.Thời điểm điều trị: Các bệnh nhân có nhiễm khuẩn nặng, cấp tính khơng rõ ngun nhân – VD: Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính (một đối tượng dễ nhiễm khuẩn) bệnh nhân bị viêm màng não (viêm cấp màng ngồi bao phủ phía ngồi não tủy sống) - cần điều trị Nếu có thể, định điều trị nên đưa sau mẫu bệnh phẩm phân tích phịng xét nghiệm, trước có kết kháng sinh đồ, cần đưa điều trị tức thời 2.Lựa chọn kháng sinh: Việc lựa chọn kháng sinh chưa có kết kháng sinh đồ dựa vào vị trí nhiễm khuẩn, bệnh sử (ví dụ nhiễm trùng trước đây, tuổi, lịch sử di chuyển vùng địa lý, kháng sinh thường sử dụng, tình trạng miễn dịch, nhiễm trùng xảy bệnh viện hay cộng đồng) Các kháng sinh phổ rộng định trường hợp chưa rõ loại vi khuẩn gây bệnh bệnh nhân có biểu nhiễm nhiều loại vi khuẩn Lựa chọn kháng sinh dựa chủng vi khuẩn hay gây số bệnh cảnh lâm sàng định Ví dụ: cầu khuẩn Gram (+) dịch não tủy trẻ sơ sinh hầu hết khơng phải Streptococcus pneumoniae mà hầu hết Streptococcus agalactiae ( Một type liên cầu nhóm B), loại vi khuẩn nhạy cảm với Penicillin G Trái lại, cầu khuẩn Gram (+) dịch não tủy bệnh nhân khoảng 40 tuổi thường S pneumonia Loại vi khuẩn thường kháng penicillin G phải điều trị Cephalosporin hệ ( Vd: Ceftriaxone) Vancomycin C Lựa chọn kháng sinh dựa vào độ nhạy cảm vi khuẩn: Sau ni cấy, tính nhạy cảm vi khuẩn định hướng cho việc lựa chọn kháng sinh điều trị Một vài loại vi khuẩn, VD: Streptococcus pyogenes Neisseria meningitides thường nhạy cảm với số loại kháng sinh định Trái lại, hầu hết loại trực khuẩn Gram âm, Enterococci chủng tụ cầu tính nhạy cảm thường khó dự đốn cần kết kháng sinh đồ để lựa chọn kháng sinh điều trị Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) xác định thực nghiệm ( Hình 2) Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn Kháng sinh diệt khuẩn kháng sinh kìm khuẩn: Kháng sinh phân loại thành kháng sinh kìm khuẩn kháng sinh diệt khuẩn Các kháng sinh kìm khuẩn ngăn chặn phát triển nhân lên vi khuẩn huyết tương ( nước tiểu) mức liều thể dung nạp, ngăn lan rộng ổ nhiễm khuẩn, hệ miễn dịch cơng, bắt giữ loại trừ vi khuẩn Nếu kháng sinh hết tác dụng trước hệ miễn dịch loại trừ vi khuẩn, vi khuẩn cịn lại tiếp tục phát triển bắt đầu đợt nhiễm trùng thứ hai Các kháng sinh diệt khuẩn có khả tiêu diệt vi khuẩn với nồng độ thuốc huyết tương thể dung nạp Do hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn, nên kháng sinh diệt khuẩn lựa chọn điều trị bệnh nhiễm khuẩn nặng bệnh nhân suy giảm miễn dịch Hình 3: Sự phát triển vi khuẩn bị kìm hãm thêm kháng sinh kìm khuẩn Điều đáng ý lượng vi khuẩn sống trì dù thêm kháng sinh kìm khuẩn trước Trái lại, thêm kháng sinh diệt khuẩn, tổng số lượng vi khuẩn sống giảm xuống rõ rệt Trong thực hành lâm sàng, phân loại mang tính tương đối, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn với chủng vi khuẩn lại có tác dụng diệt khuẩn tiếp xúc với chủng vi khuẩn khác VD: Linezolid có tác dụng kìm khuẩn với S aureus Enterococci có tác dụng diệt khuẩn với hầu hết loài S pneumoniea Các ống chứa vi khuẩn thêmkháng sinh với nồng độ khác Nồng độ kháng sinh thấp Nồng độ kháng sinh cao 64 32 16 0.5 Nồng độ kháng sinh tương ứng Định lượng vi khuẩn sau ủ 24h 2 Nồng độ ức chế tối thiểu ( MIC – The minimum inhibitory concentration ) Nồng độ ức chế tối thiểu nồng độ kháng sinh thấp ức chế phát triển vi khuẩn 24h điều kiện nuôi cấy Điều giúp xác định tính nhạy cảm (in vitro) vi khuẩn thường dùng thực hành lâm sàng nhằm nâng cao hiệu điều trị Hệ thống máy tính tự động giúp tăng độ xác giảm thời gian xác định MIC phương pháp phổ biến phòng xét nghiệm lâm sàng Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu ( The minimum bactericidal concentration – MBC) Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu nồng độ kháng sinh thấp tiêu diệt 99,9% vi khuẩn sau đêm môi trường nuôi cấy ( Hình 2) ( Lưu ý: Trong lâm sàng xác định MBC) D Lựa chọn kháng sinh dựa vào vị trí nhiễm khuẩn: vai trị hàng rào máu não Muốn có tác dụng, kháng sinh phải đạt nồng độ định vị trí nhiễm khuẩn Thuốc vận chuyển đến mô nhờ mao mạch, mao mạch có tính thấm khác với loại kháng sinh khác Quá trình vận chuyển thuốc thể bị ảnh hưởng rào cản tự nhiên (VD: Tuyển tiền liệt, thai, dịch thủy tinh hệ thần kinh trung ương) tạo thành từ hệ mao mạch mô Được cấu tạo từ lớp tế bào nội mô, hàng rào máu não ngăn chất máu xâm nhập vào não, trừ chất có kích thước phân tử nhỏ có chất thân dầu Khả xâm nhập nồng độ kháng sinh hệ thần kinh trung ương bị ảnh hưởng yếu tố sau: 1.Tính thân dầu (Lipid solubility): Đây yếu tố quan trọng định khả thâm nhập vào não thuốc Các kháng sinh có chất thân dầu Cloramphenicol, Metronidazole dễ dàng xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương, họ β-Lactam bị ion hóa pH sinh lý, tan lipid, chúng gần khơng qua hàng rào máu não điều kiện bình thường Khi màng não bị viêm, không đảm nhận chức cách trọn vẹn, tính thấm tăng, số kháng sinh họ β-Lactam qua, đạt nồng độ có tác dụng hệ thần kinh trung ương 64 32 16 0.5 Vi khuẩn ial Bacterial phát triển growth Nokhuẩn bacterial Vi khônggrowth phát triển MIC nồng độ thấp kháng sinh ức chế phát triển vi khuẩn (trong ví dụ MIC = 2) Định lượng vi khuẩn sau 24h cấy chuyền mơi trường khơng có kháng sinh 64 32 16 0.5 Bacterial growth MBC nồng độ kháng sinh thấp tiêu diệt 99,9% vi khuẩn ( ví dụ MBC = 32) Hình 2: Xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) kháng sinh Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn Số lượng vi khuẩn 106 Nhóm chứng (khơng có thuốc) 105 104 Thêm KS kìm khuẩn (VD:chloramphenicol) 103 Thêm KS diệt khuẩn (VD: Penicillin) 102 Thời gian Thêm kháng sinh 2.Khối lượng phân tử: Các kháng sinh có trọng lượng phân tử thấp qua hàng rào máu não, ngược lại, thuốc có trọng lượng phân tử cao (như Vancomycin) khả thâm nhập kém, màng não bị viêm 3.Khả liên kết với protein: Thuốc dạng tự không liên kết với protein huyết tương yếu tố quan trọng định việc xâm nhập vào hệ thần trung ương so với tổng lượng thuốc diện (dạng tự + dạng liên hợp với protein huyết tương) Do thuốc có mức độ liên kết protein huyết tương cao khả thâm nhập vào thần kinh trung ương bị giảm Hình Ảnh hưởng kháng sinh diệt khuẩn kháng sinh kìm khuẩn lên phát triển vi khuẩn E Cơ địa bệnh nhân: Trong lựa chọn kháng sinh, phải ý nhiều đến yếu tố địa bệnh nhân như: tình trạng hệ miễn dịch, chức gan, thận, tuần hồn, tuổi… Phụ nữ có thai, cho bú đối tượng cần thận trọng định kháng sinh 1.Hệ miễn dịch: Việc loại trừ vi khuẩn gây bệnh phụ thuộc vào tính tồn vẹn hệ miễn dịch, hệ thống phòng ngự giúp thể loại trừ vi sinh vật xâm nhập Nghiện rượu, nhiễm HIV, mắc đái tháo đường, người cao tuổi bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế miễn dịch…có thể ảnh hưởng đến chức miễn dịch thể Nhóm bệnh nhân này, cần sử dụng kháng sinh diệt khuẩn liều cao, thời gian điều trị kéo dài 2.Suy thận: Suy thận gây tích lũy thuốc sử dụng số kháng sinh Trong trường hợp này, cần hiệu chỉnh liều để tránh tích lũy thuốc tác dụng phụ Creatinine huyết tương số thường dùng để đánh giá chức thận hiệu chỉnh liều kháng sinh Tuy nhiên, với số kháng sinh (VD: Vancomycine, Amyloglycoside) người ta thường xác định trực tiếp nồng độ thuốc máu nhằm xác định giá trị tối đa và/hoặc tối thiểu giúp phòng ngừa độc tính thuốc (Chú ý: Số lượng Nephron giảm dần theo tuổi, bệnh nhân lớn tuổi đối tượng dễ bị tích lũy thuốc sử dụng kháng sinh thải trừ qua thận) 3.Suy gan: Các kháng sinh tích lũy thải trừ gan (VD: Erythromycin, Docyxycline) phải sử dụng thận trọng bệnh nhân suy gan 4.Giảm tưới máu vùng nhiễm khuẩn: Giảm tưới máu đến số vùng thể, ví dụ vùng chi bệnh nhân đái tháo đường, lượng kháng sinh đưa đến khu vực giảm, nhiễm khuẩn vị trí khó điều trị Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn 5.Tuổi: Ở trẻ sơ sinh, chức thải trừ gan thận chưa hoàn thiện, đối tượng dễ bị độc tính sử dụng Cloramphenicol Sulfamide Bệnh nhi không nên sử dụng kháng sinh Tetracycline, kháng sinh họ Quinolones, kháng sinh ảnh hưởng đến phát triển xương, sụn trẻ nhỏ Đối với bệnh nhân lớn tuổi, chức gan, thận thường suy giảm, thông số dược động học số kháng sinh thay đổi theo 6.Phụ nữ mang thai cho bú: Nhiều kháng sinh qua hàng rào thai xâm nhập vào thể thai nhi, số khác vào thể trẻ qua đường sữa mẹ Hình tóm tắt phân nhóm kháng sinh theo nguy dùng cho thai phụ FDA Các thuốc bảng không bao gồm tất kháng sinh mà mang tính đại diện Nồng độ kháng sinh sữa mẹ thường thấp, tổng liều mà trẻ nhận qua sữa mẹ cỏ thể đủ để gây lên tác dụng bất lợi 7.Yếu tố nguy nhiễm vi khuẩn đa kháng: Trong nhiễm khuẩn đa kháng, điều trị ban đầu theo kinh nghiệm cần sử dụng loại kháng sinh phổ rộng Yếu tố nguy nhiễm khuẩn đa kháng bao gồm: Điều trị kháng sinh 90 ngày, nằm viện ngày vòng 90 ngày trước phát nhiễm khuẩn, nằm viện ngày, khu vực sống bệnh viện khu vực sống có tần suất kháng thuốc cao, bệnh suy giảm miễn dịch sử dụng thuốc ức chế miễn dịch NHÓM A B MƠ TẢ KHÁNG SINH Khơng gây hại có nguy tiềm tàng với thai nhi Chưa có nghiên cứu RCT nguy người; Các NC động vật cho thấynguy tiềm tàng β-Lactams β-Lactams with inhibitors Cephalosporins Aztreonam Clindamycin Erythromycin Azithromycin Metronidazole Nitrofurantoin Sulfonamides C Độc tính động vật xác định, nguy người chưa rõ Chloramphenicol Fluoroquinolones Clarithromycin Trimethoprim Vancomycin Gentamicin Trimethoprim-sulfamethoxazole D Độc tính người xác định, cân nhắc lợi ích nguy dùng Tetracyclines Aminoglycosides (except gentamicin) X Độc tính thai nhi vượt xa lợi ích; chống định cho thai phụ F Tính an tồn kháng sinh Nhóm β-Lactam kháng sinh an toàn nhờ tác dụng chọn lọc vi khuẩn Một số kháng sinh khác (VD: Cloramphenicol) tác dụng chọn lọc gây độc tính nặng nề bệnh nhân thường dùng nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng ( Chú ý: Độc tính kháng sinh khơng liên quan đến đặc tính tự nhiên thuốc mà yếu tố địa bệnh nhân dẫn đến độc tính dùng thuốc) G Giá thành: Một vài kháng sinh thường dùng cho thấy hiệu tương tự điều trị nhiễm khuẩn giá thành lại khác xa Ví dụ, điều trị tụ cầu kháng Methicillin (MRSA) thường sử dụng kháng sinh sau đây: Vancomycin, Clindamycin, Daptomycin Linezolid Mặc dù việc lựa chọn kháng sinh thường xem yếu tố sau trung tâm: vị trí nhiễm khuẩn, mức độ trầm trọng nhiễm khuẩn, bệnh nhân có khả uống thuốc hay khơng…nhưng giá thành yếu tố quan trọng cần xét đến Bảng 37.5 mô tả tương đối giá thành số kháng sinh dùng điều trị tụ cầu III Đường dùng thuốc Hình Bảng phân loại kháng sinh theo nguy thai nhi FDA Cefazolin Vancomycin Clindamycin Linezolid Daptomycin Hình So sánh chi phí tương đối số KS sử dụng điều trị S aureus Kháng sinh đường uống thường dùng cho nhiễm khuẩn nhẹ, điều trị ngoại trú Do lợi kinh tế, kháng sinh đường uống cân nhắc sử dụng điều trị nhiễm khuẩn nặng Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn MIC Đối với bệnh nhân nhập viện, ban đầu cần sử dụng đường tĩnh mạch, sau nên chuyển qua đường uống Tuy nhiên, số kháng sinh Amyloglycozide, Vancomycin, Amphotericin B gần khơng hấp thu qua đường tiêu hóa, khơng thể đạt ngưỡng nồng độ có tác dụng máu sử dụng đường uống, với kháng sinh này, cần dùng đường tĩnh mạch để đạt hiệu điều trị MIC 16 MIC IC C IV CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH SỐ LẦN DÙNG THUỐC A Tobramycin Control Log cfu/mL 1/4 MIC 64 MIC M Time (hours) Tỷ lệ diệt khuẩn tăng nhanh nồng độ KS tăng từ đến 64 lần MIC B Ticarcillin Contro l 1/4 MIC Việc chia liều kháng sinh dùng ngày dựa dược động lực học (mối liên hệ nồng độ tác dụng diệt khuẩn) dược động học thuốc (quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc) Ba đặc tính quan trọng để định việc chia liều kháng sinh: Tác dụng diệt khuẩn kháng sinh phụ thuộc nồng độ hay thời gian, thuốc có tác dụng hậu kháng sinh ( Postantibiotic effect) hay không Nắm rõ đặc tính giúp tối ưu hóa việc chia liều kháng sinh từ giúp cải thiện hiệu điều trị, giảm phát triển chủng vi khuẩn kháng thuốc Log cfu/mL MIC MIC 16 MIC 64 MIC IC CC 2 Time (hours) Tỷ lệ diệt khuẩn tăng không đáng kể nồng độ KS tăng từ đến 64 lần MIC Hình A Hiệu diệt khuẩn Tobramycin phụ thuộc vào nồng độ thuốc B Hiệu diệt khuẩn Ticarcillin không phụ thuộc nhiều vào nồng độ thuốc (cfu = khuẩn lạc; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu) A.Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ: Một số kháng sinh Amyloglycosid, Daptomycin có tỷ lệ diệt khuẩn tăng đáng kể tăng nồng độ kháng sinh lên từ đến 64 lần MIC ( Hình A) Các thuốc thuộc nhóm kháng sinh tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ nên sử dụng liều cao nhất/ngày nhằm đẩy nồng độ thuốc lên cao, giúp tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh nhanh B.Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian: Trái với ví dụ β-lactam, glycopeptide, marclorides, clindamycin linezonid khơng thuộc nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Hình 6B) Hiệu lâm sàng loại kháng sinh phụ thuộc thời gian nồng độ thuốc máu trì cao MIC, điều gọi “tác dụng diệt khuẩn khơng phụ thuộc nồng độ” Ví dụ: Để có hiệu cao nhất, Penicillin Cephalosporin cần đảm bảo 50-60% thời gian thuốc lưu hành máu nồng độ phải cao MIC Vì truyển tĩnh mạch chậm (thường 3-4h) truyển liên tục 24h sử dụng thay đưa thuốc liên tục (khoảng 30 phút) để kéo dài thời gian nồng độ thuốc cao MIC, giúp diệt khuẩn tốt C.Tác dụng hậu kháng sinh (PAE): Tác dụng hậu kháng sinh khả ức chế phát triển vi khuẩn nồng độ kháng sinh máu thấp MIC Các kháng sinh có tác dụng hậu kháng sinh dài (Amyloglycoside, Fluoroquinolone) thường cần sử dụng lần/ngày đặc biệt điều trị nhiễm khuẩn gram âm Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn V PHỔ KHÁNG KHUẨN A Trong nội dung viết này, loại vi khuẩn quan trọng lầm sàng chia làm nhóm dựa vào phép nhuộm Gram, đặc điểm hình thái, tính chất sinh hóa đặc tính khác (Bảng 37.7A) Trong nhóm , “nhóm khác” dùng để tất loại vi khuẩn không thuộc nhóm Trong phần ( phần sau ^^) bảng màu dùng để mô tả phổ tác dụng kháng sinh A.Kháng sinh phổ hẹp: Kháng sinh phổ hẹp kháng sinh tác giới hạn số nhóm vi khuẩn định VD: Isoniazide có tác dụng trực khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) ( Hình 7B) Gram (+) cocci Gram (+) bacilli Gram (–) cocci Gram (–) rods Anaerobic organisms Spirochetes Mycoplasm a Chlamydia Other B C.Kháng sinh phổ rộng Other Mycobacteria C Gram (–) cocci Gram (–) rods Escherichia coli Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Salmonella typhi Anaerobic organisms Spirochetes Mycoplasma Chlamydia Other VI PHỐI HỢP KHÁNG SINH A.Ưu điểm phối hợp thuốc Vài loại kháng sinh phối hợp β-Lactam Amyloglycoside cho thấy tác dụng hiệp đồng; tức phối hợp cho hiệu vượt trội so với việc sử dụng thuốc riêng rẽ Tác dụng hiệp đồng kháng sinh xảy khơng nhiều phối hợp nhiều thuốc sử dụng trường hợp đặc biệt (Ví dụ: Khi chưa rõ loại vi khuẩn gây bệnh điều trị viêm nội tâm mạc Enterococcal) B.Nhược điểm phối hợp thuốc Một số kháng sinh phát huy tác dụng vi khuẩn nhân lên Do đó, sử dụng kháng sinh với kháng sinh kìm khuẩn khác làm hạn chế tác dụng thuốc VD: Tetracycline làm giảm tác dụng diệt khuẩn Penicillin Cephalosporin Mặt khác, phối hợp kháng sinh bừa bãi làm tăng chủng vi khuẩn kháng thuốc Ampicillin: kháng sinh phổ trung bình Gram (+) cocci Enterococci Gram (+) bacilli Listeria monocytogenes Các kháng sinh Tetracycline, Fluorquinolone, Carbapenem có tác dụng nhiều chủng vi khuẩn khác nhau, chúng gọi kháng sinh phổ rộng (Hình D).Sử dụng kháng sinh phổ rộng làm thay đổi hệ vi khuẩn tự nhiên thể, dẫn đến bội nhiễm ví dụ bội nhiễm Clostridium difficile, sinh trưởng loại vi khuẩn bình thường bị giới hạn vi khuẩn ký sinh khác Trong điều trị nhiễm khuẩn, nên sử dụng kháng sinh đặc hiệu cho loại vi khuẩn nhiễm Điều giúp giảm khả bội nhiễm, giảm tỷ lệ kháng hạn chế tối đa độc tính Tuy nhiên vài trường hợp cần phải phối hợp kháng sinh, ví dụ phối hợp thuốc điều trị lao Isoniazid: kháng sinh phổ hẹp Gram (+) cocci Gram (+) bacilli Gram (–) cocci Gram (–) rods Anaerobic organisms Spirochetes Mycoplasma Chlamydia B.Kháng sinh phổ trung bình: Kháng sinh phổ trung bình loại kháng sinh có tác dụng chủng vi khuẩn gram dương có tác dụng nhiều chủng vi khuẩn gram âm Ví dụ Ampicillin có tác dụng vi khuẩn gram dương vài chủng gram âm (Hình 7C) Một số chủng vi khuẩn quan trọng y khoa D Tetracycline: kháng sinh phổ rộng Gram (+) cocci Gram (+) bacill i Gram (–) cocci Gram (–) rods Anaerobic organisms Spirochetes Mycoplasm a Chlamydia Other Actinomyces, Rickettsiae, Amoebae Hình A Các chủng vi khuẩn quan trọng y học B Isoniazid , kháng sinh phổ hẹp C Ampicillin, kháng sinh phổ trung bình D Tetracyclline, kháng sinh phổ rộng Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn VII SỰ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN Vi khuẩn coi kháng thuốc sử dụng kháng sinh liều tối đa thể dung nạp mà khơng làm giảm nửa lượng vi khuẩn (halt their growth) Một số loại vi khuẩn đề kháng tự nhiên với số kháng sinh, ví dụ hầu hết vi khuẩn gram âm kháng Vancomycin Tuy nhiên, loại vi khuẩn thường kháng kháng sinh cách phát triển chủng có độc lực cao tạo chủng đề kháng thông qua đột biến, đề kháng thu qua chọn lọc tự nhiên Một số loại vi khuẩn kháng nhiều loại kháng sinh A.Kháng kháng sinh thay đổi thông tin di truyền Sự thay đổi tạm thời lâu dài thông tin di truyền vi khuẩn dẫn đến đề kháng kháng sinh Kháng kháng sinh vi khuẩn đột biến DNA thu nhận thông tin di truyền từ vi khuẩn khác (Qua trao đổi plasmid – Dịch giả) ( Hình 8) B.Thay đổi protein chức chủng vi khuẩn kháng thuốc Kháng kháng sinh có nhiều chế, ví dụ thay đổi đích tác dụng, giảm mức độ xâm nhập thuốc cách giảm tính thấm tạo bơm thải trừ thuốc, làm bất hoạt kháng sinh cách tiết enzyme bất hoạt thuốc Kháng thuốc thay đổi đích tác dụng Kháng thuốc làm giảm tích lũy thuốc tế bào vi khuẩn Tăng thải trừ Giảm tính thấm thuốc Kháng thuốc tạo enzyme bất hoạt thuốc Aminoglycosides Aminoglycosides Chloramphenicol Chloramphenicol Clindamycin Fluoroquinolones Fluoroquinolones b-Lactams b-Lactams Macrolides Fluoroquinolones b-Lactams Macrolides Macrolides Tetracycline Tetracycline Rifampin Sulfonamides Tetracycline Tetracycline Trimethoprim Vancomycin Thay đổi enzyme đích, DNA gyrase,dẫn đến kết fluoroquinolone bị kháng β-Lactam xâm nhập vào vi khuẩn Gram âm nhờ lỗ lọc porin Enterobacter kháng Cephalosporin tiết enzyme β-Lactamase, nhiên vi khuẩn kháng thuốc cách thay đổi hệ thống kênh porin làm thuốc không vào tế bào vi khuẩn Trước đây,Tetracycline điều trị Bacteroides hiệu quả, nhiên vi khuẩn kháng thuốc tạo kênh protein, đẩy thuốc khỏi tế bào β-Lactamase (penicillinase) phá hủy kháng sinh cách thủy phân vòng lactam Hiện lậu cầu (Neisseria gonorrhoeae) kháng Penicillin mạnh tiết enzyme Hình Một số chế kháng kháng sinh Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn 1.Thay đổi đích tác dụng: Thay đơỉ đích tác dụng thuốc thơng qua đột biến làm cho vi khuẩn kháng một vài kháng sinh chế tác dụng Ví dụ: S pneumonia kháng β-Lactam cách thay đổi đích tác dụng (là penicillin-binding protein), làm giảm khả gắn kết thuốc với đích tác dụng 2.Giảm tích lũy thuốc: Làm giảm lượng kháng sinh đưa vào tế bào vi khuẩn tạo bơm thải trừ thuốc làm cho kháng sinh không đạt nồng độ cần thiết vị trí tác dụng, khơng thể làm tổn thương tiêu diệt vi khuẩn Ví dụ: Vi khuẩn gram âm hạn chế xâm nhập kháng sinh, có β-Lactam cách thay đổi số lượng cấu trúc kênh porin màng tế bào Sự diện bơm thải trừ thuốc làm hạn chế xâm nhập kháng sinh vào tế bào vi khuẩn, điều quan sát thấy Tetracycline 3.Tiết enzyme bất hoạt kháng sinh: vi khuẩn kháng kháng sinh có khả tiết loại enzyme phân hủy bất hoạt kháng sinh Một vài enzyme bất hoạt kháng sinh: 1) β-lactamase thủy phân vòng β-lactam penicillin, cephalosporin thuốc liên quan; 2) Acetyltranferase gắn thêm nhóm Acetyl vào kháng sinh, enzyme bất hoạt Cloramphenicol Amyloglycoside; 3) Esterase thủy phân vòng lacton Macloride Điều trị dự phòng nhiễm liên cầu định bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh thấp – tim Những bệnh nhân phải điều trị vài năm Dùng kháng sinh dự phòng bệnh nhân phẫu thuật miệng, sử dụng quan nhân tạo van tim nhân tạo Điều trị dự phòng lao viêm màng não cho đối tượng phải tiếp xúc nhiều với bệnh nhân VIII SỬ DỤNG KHÁNG SINH DỰ PHỊNG Một vài tình lâm sàng, ví dụ làm thủ thật, phẫu thuật nha khoa cần sử dụng kháng sinh dự phịng nhiễm khuẩn (Hình 9) Sử dụng kháng sinh dự phịng bừa bãi dẫn đến bội nhiễm kháng thuốc, sử dụng hạn chế trường hợp lợi ích đem lại vượt trội so với nguy Thời gian sử dụng kháng sinh dự phòng cần giám sát chặt chẽ nhằm hạn chế đề kháng thuốc Sử dụng kháng sinh dự phòng trước tiến hành phẫu thuật giúp giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn hậu phẫu Dự phòng có hiệu dự phịng loại vi khuẩn thường gặp, tất tác nhân gây bệnh Hình Một vài trường hợp có định sử dụng kháng sinh dự phòng IX TÁC DỤNG PHỤ CỦA KHÁNG SINH Mặc dù kháng sinh có độc tính chọn lọc vi khuẩn, điều không đồng nghĩa với việc hồn tồn khơng có tác dụng ngoại ý thể Ví dụ, thuốc gây dị ứng gây độc tính khơng liên quan đến chế tác dụng A.Phản ứng mẫn Quá mẫn, dị ứng với kháng sinh chất chuyển hóa xảy thường xuyên Penicillin tương đối an tồn gây phản ứng mẫn nghiêm trọng, từ mề đay (phát ban) shock phản vệ Bệnh nhân có tiền sử bị hội chứng Steven-Johnson hoại tử thượng bì dùng kháng sinh tuyệt đối khơng dùng lại kháng sinh Quá mẫn, dị ứng với kháng sinh chí khơng có thuốc điều trị Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn B.Độc tính trực tiếp Nồng độ kháng sinh cao gây độc tính trực tiếp lên tế bào thể Ví dụ, Amyloglycoside gây độc tính thính giác tác động lên chức tế bào ốc tai C.Bội nhiễm Điều trị kháng sinh, đặc biệt kháng sinh phổ rộng phối hợp nhiều kháng sinh làm thay đổi hệ vi khuẩn đường hô hấp, miệng, đường tiêu hóa, đường sinh dục, tạo điều kiện cho vi khuẩn hội, nấm, vi khuẩn kháng thuốc phát triển Khi bội nhiễm xảy ra, cần điều trị lại với kháng sinh đặc biệt X VỊ TRÍ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH Các kháng sinh phân loại theo nhiều cách: 1) Dựa vào cấu trúc hóa học (VD: β-Lactam Amyloglycoside); 2) Dựa vào chế tác dụng ( VD: Nhóm ức chế tổng hợp vách tế bào); 3) Dựa vào đối tượng tác động thuốc ( VD: Kháng sinh kháng nấm, virus, kháng sinh kháng khuẩn) THÀNH TẾ BÀO MÀNG TẾ BÀO Thuốc tác dụng chức màng tế bào DNA THFA Ribosomes mRNA Isoniazid Amphotericin B Polymyxins PABA Ức chế tổng hợp thành tế bào Thuốc kháng chuyển hóa Sulfonamides Trimethoprim β-Lactam β-Lactams ms Vancomycin Daptomycin Telavancin Fosfomycin Ức chế tổng hợp protein Tetracyclines des Aminoglycosides Macrolides Clindamycin Chloramphenicol Linezolid Ức chế chức tổng hợp acid nhân Fluoroquinolones Rifampin Hình 10 Phân loại kháng sinh theo vị trí tác dụng tế bào vi khuẩn (THFA = tetrahydrofolic acid; PABA = p-aminobenzoic acid.) Cộng đồng Dược Việt Nam | Namud.vn ... bội nhiễm kháng thuốc, sử dụng hạn chế trường hợp lợi ích đem lại vượt trội so với nguy Thời gian sử dụng kháng sinh dự phòng cần giám sát chặt chẽ nhằm hạn chế đề kháng thuốc Sử dụng kháng sinh.. . với bệnh nhân VIII SỬ DỤNG KHÁNG SINH DỰ PHỊNG Một vài tình lâm sàng, ví dụ làm thủ thật, phẫu thuật nha khoa cần sử dụng kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn (Hình 9) Sử dụng kháng sinh dự phịng... hợp thuốc Một số kháng sinh phát huy tác dụng vi khuẩn nhân lên Do đó, sử dụng kháng sinh với kháng sinh kìm khuẩn khác làm hạn chế tác dụng thuốc VD: Tetracycline làm giảm tác dụng diệt khuẩn