Bài 22 hormone tuyến giáp và thuốc kháng giáp (bản mới)

Thuốc mê là thuốc làm cho người và động vật mất hết linh cảm và mọi cảm 322 BÀI 21 HORMON TUYẾN GIÁP VÀ THUỐC KHÁNG GIÁP Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể 1 Trình bày được cơ chế tác dụng, tá.

BÀI 21 HORMON TUYẾN GIÁP VÀ THUỐC KHÁNG GIÁP Sau học xong này, sinh viên có thể: Trình bày chế tác dụng, tác dụng, định T3, T4 thuốc kháng giáp Giải thích tác dụng khơng mong muốn của T3, T4 thuốc kháng giáp Vận dụng T3, T4 thuốc kháng giáp điều trị bệnh rối loạn chức tuyến giáp Đại cương hormon tuyến giáp Tuyến giáp nằm trước vùng khí quản Tuyến giáp có nhiều chức quan trọng như: chuyển hóa, phát triển hình thể, thần kinh, … triiodothyronin (T3) tetraiodothyronin (T4: thyroxin) hormon tuyến giáp kích thích tiết TSH thùy trước tuyến n Ngồi cịn có calcitonin tham gia chuyển hóa calci tế bào cạnh nang giáp sản xuất Trong đề cập đến T3 , T4 1.1 Tổng hợp hormon T3, T4 Iod nguyên liệu cần thiết cho tổng hợp hormon giáp Nhu cầu ngày với iod người khoảng 150 – 200mcg Iod từ thức ăn hấp thụ vào máu dạng iodur (I-), trình tổng hợp T3, T4 diễn giai đoạn sau - Giai đoạn bắt iod: nồng độ iod tuyến giáp cao nồng độ iod huyết tương gấp 20-50 lần, để vận chuyển iod từ huyết tương vào tế bào nang giáp nhờ hoạt động bơm iod - Giai đoạn oxy hóa iod: men peroxidase xúc tác phản ứng oxy hóa iod thành Io q trình thực tế bào nang giáp - Giai đoạn iod hóa tyrosin: với tác dụng men peroxidase Io gắn vào tyrosin nằm thyroglobulin tạo thành monoiodotyrosin (MIT) diiodotyrosin (DIT), sau DIT + DIT = T4 (tetraiodothyronin) DIT + MIT = T3 (triiodothyronin) T3 tạo thành từ T4 bị khử iod, trình đa số xãy tuyến giáp Thyroglobulin lịng nang giáp có chứa MIT, DIT, T3, T4 322 Tyrosin iod hóa (MIT, DIT, T3, T4) gắn với thyroglobulin dự trữ lòng nang giáp đủ để cung cấp cho thể 2-3 tháng Vì ngừng trệ tổng hợp T3, T4 ảnh hưởng thiếu hormon quan sát sau vài tháng - Giai đoạn phóng thích iodothyronin (T3, T4): men catheptase cắt tyrosin iod hóa khỏi thyroglobulin T3, T4 phóng thích vào máu, phần nhỏ dạng tự do, lại gắn kết với prealbumin (Thyroxin – Binding – Prealbumin), albumin (Thyroxin – Binding – Albumin), α2 globulin (Thyroxin – Binding – Globulin) hormone tuyến giáp có lực mạnh với α2 globulin Trong máu: T4 chiếm 90% (chỉ tổng hợp tuyến giáp), T3 chiếm 10% (tổng hợp tuyến giáp 20%, tuyến giáp 80%) Riêng MIT, DIT sau tách khỏi thyroglobulin, tác dụng men khử iod (deiodinase) lấy iod khỏi tyrosin, tế bào tuyến giáp sử dụng iod lại để tổng hợp hormon tuyến giáp 1.2 Cơ chế tác động T3, T4 T3, T4 gắn vào receptor nhân (T3 có tác dụng mạnh T4), phức hợp hormon-R gắn vào ADN làm tăng tổng hợp ARNm, gây tăng tổng hợp protein chun biệt có vai trị tác dụng hormon tuyến giáp Kích thích Na+/K+-ATPase màng tế bào, bơm hoạt động cần nhiều lượng tăng nhiệt Do thể tăng chuyển hóa 1.3 Dược động học T4 hấp thu qua đường uống khoảng 80%, T3 khoảng 95% T1/2 T4 – ngày, T4 tác dụng yếu kéo dài T1/2 T3 – ngày (do gắn vào protein huyết tương), T3 tác dụng mạnh ngắn T3, T4 chuyển hóa gan cách khử iod, aspirin cạnh tranh gắn với 2 globulin làm tăng T3, T4 tự Hormon tuyến giáp thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, phần nhỏ qua phân 1.4 Tác dụng T3, T4 - Chuyển hóa: tăng chuyển hóa hầu hết mơ thể, chuyển hóa sở tăng từ 60 – 100% so với mức bình thường hormon tuyến giáp tăng Trên chuyển hóa lượng : nồng độ T3, T4 cao gây tình trạng cân xứng q trình oxy hóa phosphoryl hóa, nên lượng lớn lượng thải dạng nhiệt không tổng hợp dạng ATP T3, T4 liều sinh lý tăng tổng hợp protid glucid ngược lại tăng T3, T4 tăng thối biến Trên chuyển hóa lipid: tăng thối hóa cholesterol, phospholid, triglycerid Tăng chuyển hóa nên thể cần nhiều enzym coenzym cho phản ứng hóa học tăng nhu cầu vitamin B1, B6, B12, C Hormon tuyến giáp chuyển caroten thành vitamin A 323 - Tác dụng đến hệ thống quan: biệt hóa tổ chức, kích thích sụn liên hợp phát triển, kết hợp với hormon GH để thể phát triển toàn diện Trên tim mạch: tăng nhạy cảm tế bào tim catecholamin làm tăng nhịp tim, tăng sức co bóp tim, tăng huyết áp tâm thu, giảm huyết áp tâm trương Thần kinh trung ương: gây căng thẳng, dễ kích thích, xúc cảm, ngủ, nặng gây chứng hoang tưởng Chức cơ: tăng phản xạ gân xương, run tay: tăng hoạt hóa synapse điều khiển trương lực tuỷ sống, yếu cơ: tăng thối hóa protein thay đổi cấu trúc sợi myosin Hô hấp: tăng biên độ tần số hô hấp Tiết niệu: tăng độ lọc cầu thận, giảm tái hấp thu ống thận Tiêu hóa: tăng tiết dịch ruột, tăng nhu động ruột 1.5 Điều tiết sản xuất T3, T4 Có nhiều chế điều hòa sản xuất T3, T4: điều hòa theo chế feedback âm; theo nhu cầu sinh lý, ví dụ: lạnh stress T3, T4 tiết nhiều hơn; chế tự điều hòa, nồng độ iod vô cao tuyến giáp ức chế tiết T3, T4; nồng độ iod hữu cao tuyến giáp giảm thu nhận iod giảm tổng hợp phóng thích T3, T4 Dưới đồi Tuyến yên Liều I- cao Tuyến giáp Hình 21.1 Điều hòa sản xuất T3, T4 [Nguồn : Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2017] 324 1.6 Chỉ định - Suy giáp - Bướu giáp đơn - Giảm tác dụng phụ suy giáp thuốc kháng giáp tổng hợp 1.7 Tác dụng không mong muốn Thường gặp sử dụng liều levothyroxin > 150mcg/ngày: ngủ, dễ xúc động, nóng, hồi hợp đánh trống ngực đổ mồ hơi, đau thắt ngực, lỗng xương 1.8 Chống định - Suy vành, nhồi máu tim - Đái tháo đường - Suy vỏ thượng thận 1.9 Chế phẩm liều dùng 1.9.1 Chế phẩm Chiết xuất giáp trạng động vật (bò, lợn, cừu) tỷ lệ T3/T4 chế phẩm thay đổi tùy loài, chế phẩm tiêu chuẩn hóa Hiện khơng cịn dùng Các chế phẩm tổng hợp: - Levothyroxin natri: LT4 (Levothyrox, Synthroid, Levothyroid) gồm dạng: viên nén 25, 50, 75, , 100, 300 mcg (PO), thuốc nước giọt = mcg, thuốc tiêm 100mcg/ml, 200, 500 mcg (IV) Là thuốc lựa chọn điều trị thay hormon tuyến giáp lâu dài T1/2 dài nên ngày uống lần - Liothyronin natri: LT3 (Cinomel) dạng dùng viên nén 5, 25, 50 mcg (PO) Dạng tiêm 10 µg/mL (IV) Dùng trường hợp khẩn cấp mê suy giáp bắt đầu tác dụng nhanh muốn nhanh hết tác dụng thuốc trường hợp điều trị thử, người thiếu men deiodinase T3 khơng thích hợp để điều trị thay (T3 đơn máu có tác dụng điều hịa TSH) - Liotrix (Euthroid, Thyrolar): hỗn hợp levothyroxin natri (LT 4) liothyronin natri (LT3) theo tỉ lệ 4/1, 5/1, 7/1 Dạng dùng thường gặp viên nén 100 mcg LT4/25 mcg LT3 Do T1/2 ngắn nên nồng độ T3 máu dao động lớn nên không thích hợp để điều trị thay 325 Ngồi cịn có dạng D-thyroxin (dextro thyroxin), dạng L-thyroxin ưa chuộng tác dụng mạnh 1.9.2 Liều dùng - Uống thuốc lúc đói khơng uống chung với chế phẩm chứa sắt, calci, nhôm, cholestyramin đậu nành, chất xơ Bắt đầu liều LT4 nhỏ 12,5µg- 50 µg/ngày sau tăng 25 µg/ngày tuần TSH máu trở bình thường Bệnh nhân lớn tuối (> 60 tuổi) phải theo dõi triệu chứng tim mạch điện tâm đồ trước điều trị Ở bệnh nhân có bệnh mạch vành cần sử dụng thyroxin phải điều chỉnh liều thuốc thyroxin thuốc tim mạch hợp lý Phụ nữ suy giáp thời kỳ mang thai nên tăng liều levothyroxin khoảng 30% mục tiêu trì TSH máu mức bình thường thấp TSH đo – tuần sau lần điều chỉnh liều Suy giáp bẩm sinh điều trị thực vòng tuần sau sinh, phát triển thể chất tâm thần bình thường, liều dùng khuyến cáo điều trị suy giáp bẩm sinh 10–15 μg/kg/ngày - Khi sử dụng thuốc cần theo dõi là: kích thước tuyến giáp, cân nặng, nhịp tim, biểu tiêu hóa, xét nghiệm FT4 (free thyroxin), TSH Thuốc kháng giáp 2.1 Thuốc kháng giáp tổng hợp (thionamid) 2.1.1 Cơ chế tác động (hình 21.2) Thuốc kháng giáp tổng hợp ức chế tổng hợp hormon giáp ức chế enzym peroxidase, ức chế tổng hợp hormon giai đoạn: Oxy hóa iod iod hóa tyrosin Vì ức chế tổng hợp hormon nên tác dụng thuốc kháng giáp bắt đầu có tác dụng sau 3-4 tuần sử dụng thuốc 2.1.2 Dược động học - Hấp thu: propylthouracil hấp thu nhanh, đạt nồng độ tối đa # giờ, thời gian tác dụng Methimazol hấp thu chậm propylthouracil thời gian tác dụng 4-6 - Phân phối: nhiều tuyến giáp, tất thuốc kháng giáp tổng hợp qua thai sữa mẹ PTU methimazol qua thai sữa mẹ - Thải trừ: 70% tiết qua thận, số lại hủy gan 326 2.1.3 Chỉ định - Điều trị bệnh Basedow (hoặc bệnh Graves) - U độc tuyến giáp - Cơn bão giáp Màng đáy Màng đỉnh Lòng nang giáp chứa chất keo GIAI ĐOẠN TỔNG HỢP T3T4 A vận chuyển iod B oxi hóa iod C iod hóa tyrosin D tái hấp thu chất keo E khử iod DIT& MIT F khử iod T4 ỨC CHẾ Clo4-, SCN PTU,MMI PTU,MMI Colchicine, Li+.IDinitrotyrosin PTU Hình 21.2 Cơ chế tác dụng thuốc ức chế tổng hợp hormon tuyến giáp [Nguồn : Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2017] Tg: thyroglobulin; DIT: diiodotyrosine; MIT: monoiodotyrosine; TPO: thyroid peroxidase; HOI: hypoiodous acid; EOI: enzyme-linked species; D1 and D2: deiodinases; PTU: propylthiouracil; MMI: methimazole; NIS: sodium-iodide symporter 2.1.4 Tác dụng không mong muốn Giảm bạch cầu hạt: bạch cầu đa nhân trung tính < 500 mm3 phải ngưng thuốc, thường ảnh hưởng bạch cầu đa nhân trung tính, biến chứng giảm bạch cầu hạt thường xảy tháng đầu dùng thuốc; suy tủy; sốt; mẫn đỏ da; đau khớp; nhức đầu; đau bụng, buồn nôn; vàng da tắc mật, hoại tử tế bào gan; suy giáp điều trị nên theo dõi kích thước tuyến giáp triệu chứng suy giáp lâm sàng cận lâm sàng 327 2.1.5 Chế phẩm - Thiouracil: methyl thiouracil (MTU), benzyl thiouracil (BTU), propyl thiouracil (PTU), cịn có tác dụng ức chế T4 chuyển thành T3 Propyl thiouracil qua sữa mẹ methimazol Ở người mang thai PTU sử dụng cho tháng đầu thai kỳ, tháng sau dùng methimazol PTU thích hợp điều trị bão giáp - Thio – Imidazol: methimazol, carbimazol (tiền dược methimazole) Tác dụng nhóm Imidazole mạnh nhóm thiouracil từ – 15 lần (trung bình 10 lần) Nhưng Imidazol gây dị ứng nhiều Thiouracil Tránh dùng methimazol vào tháng đầu thai kỳ Bảng 21.1 Liều sử dụng thionamid Nhóm Hàm lượng (mg/viên) Tấn cơng (mg/ngày) Duy trì (mg/ngày) Số lần uống/ngày 50 25 200 – 400 100 - 200 50 – 100 50 - 100 1-4 1-4 15 – 30 – 10 1-2 30 - 45 - 10 1-2 Thiouracil PTU (PTU) BTU (Basdene) Imidazole Methimazole (Tapazole) Carbimazole (Neomercazole) [Nguồn: Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê, 2007] 2.2 Các anion SCN-, ClO4-, NO3-, BF4Các ion có cấu trúc tương tự I- nên có tác dụng đối kháng cạnh tranh với I- giai đoạn bắt iod 2.3 Iod vô nồng độ cao Liều bắt đầu có tác dụng ức chế tổng hợp hormone tuyến giáp mg/ngày tác dụng tối ưu 50 – 100 mg/ngày, giảm triệu chứng cường giáp rõ rệt vòng 24 giờ, hiệu tối đa đạt sau 10-15 ngày điều trị liên tục Liều 200 mg/ngày kéo dài làm triệu chứng cường giáp nặng thêm Dạng thường dùng iodur natri dùng tiêm truyền tĩnh mạch, iodur kali dùng đường uống 328 2.3.1 Cơ chế tác dụng iod vô nồng độ cao Ức chế tổng hợp hormon tuyến giáp (hiệu ứng Wolff Chaikoff) Sử dụng 30-100 mg iod ngày làm giảm đáng kể hấp thu iod đồng vị phóng xạ vào tuyến giáp - Ức chế phóng thích T3, T4 - Giảm tăng sinh mạch máu tuyến giáp - Làm cho tuyến giáp trở nên săn Tác dụng ức chế tổng hợp hormone tuyến giáp sử dụng iod vô nồng độ cao xảy thời gian ngắn 2.3.2 Chỉ định - Trước giải phẫu tuyến giáp bệnh nhân cường giáp - Cơn bão giáp - Cần giảm triệu chứng cường giáp nhanh 2.3.3 Tác dụng không mong muốn Phù mạch phù nề quản, xuất huyết da Ngoài ra, biểu giống bệnh huyết sốt, đau khớp, tăng bạch cầu toan Chú ý: Iod vô không dùng trước xạ trị 2.4 Iod đồng vị phóng xạ (I131, I123) 2.4.1 Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng iod phóng xạ tiêu hủy mô tuyến giáp tăng sản 2.4.2 Chỉ định I123 thường dùng để chẩn đoán rối loạn chức tuyến giáp I131 thường dùng để điều trị phá hủy mô tăng sản tuyến giáp Là phương pháp an toàn bệnh nhân > 40 tuổi, thể trạng yếu không cho phép phẫu thuật, người trẻ tuổi cần cân nhắc Chỉ định cụ thể trường hợp như: - U độc tuyến giáp - Bệnh Graves tái phát sau điều trị nội phẩu thuật tuyến giáp - Ung thư tuyến giáp 329 2.4.3 Tác dụng phụ không mong muốn Nguy lớn liệu pháp gây suy giáp, viêm tuyến giáp phóng xạ, vài trường hợp cường giáp nhẹ sau sử dụng iod phóng xạ 2.4.4 Chống định Phụ nữ có thai, trẻ em CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ Thuốc có tác dụng điều trị cường giáp, NGOẠI TRỪ: a Methimazol b I131 c Propyl thouracil d Liothyronin Tác dụng thyroxin: a Giảm nhịp tim b Tăng phản xạ gân xương c Giảm chuyển hóa d Giảm độ lọc cầu thận CHỐNG CHỈ ĐỊNH thyroxin: a Nhồi máu tim b Phụ nữ có thai c Đái tháo đường d Suy vành Benzyl thiouracil KHƠNG có tác dụng: a Oxy hóa iod b Bắt iod c Ức chế men peroxidase d Iod hóa tyrosin 330 Trong bệnh cường giáp thuốc sau làm tăng triệu chứng cường giáp: a Reserpin b Propranolol c Aspirin d Phenobarbital Levothyroxin điều trị bướu giáp đơn thuần, làm nhó bướu giáp do: a Tăng tổng hợp T4 b Ức chế tỗng hợp T4 c Giảm TSH d Tăng TSH 331 ... thước tuyến giáp, cân nặng, nhịp tim, biểu tiêu hóa, xét nghiệm FT4 (free thyroxin), TSH Thuốc kháng giáp 2.1 Thuốc kháng giáp tổng hợp (thionamid) 2.1.1 Cơ chế tác động (hình 21.2) Thuốc kháng giáp. .. iod đồng vị phóng xạ vào tuyến giáp - Ức chế phóng thích T3, T4 - Giảm tăng sinh mạch máu tuyến giáp - Làm cho tuyến giáp trở nên săn Tác dụng ức chế tổng hợp hormone tuyến giáp sử dụng iod vô... - U độc tuyến giáp - Bệnh Graves tái phát sau điều trị nội phẩu thuật tuyến giáp - Ung thư tuyến giáp 329 2.4.3 Tác dụng phụ không mong muốn Nguy lớn liệu pháp gây suy giáp, viêm tuyến giáp phóng