Chuyên đề độ ổn định thuốc

PowerPoint Presentation 12162021 1 Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc PGS TS Hà Diệu Ly MỤC TIÊU Phương pháp xác định độ ổn định, phân tích dữ liệu Nghiên cứu Độ ổn định, tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định 12162021 2 NỘI DUNG 1 Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định 2 Đại cương về độ ổn định Tiêu chuẩn đánh giá 3 Động hóa học của dung dịch 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc 5 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định và dự đoán tuổi thọ thuốc 6 Nội dung chính của hướng dẫn đánh giá độ ổn định.MỤC TIÊUPhương pháp xácđịnh độ ổn định,phân tích dữ liệuNghiên cứu Độ ổnđịnh, tiêu chuẩnđánh giá độ ổn định121620212NỘI DUNG1. Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định2. Đại cương về độ ổn định Tiêu chuẩn đánh giá3. Động hóa học của dung dịch4. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc5. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định và dự đoántuổi thọ thuốc6. Nội dung chính của hướng dẫn đánh giá độ ổnđịnh thuốc của EMA ASEAN1. Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định1216202131. Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn địnhNăm 1948, tạp chí “Công nghệ Dược vàMỹ phẩm” của Mỹ đăng một kết quảnghiên cứu lý thú về vitaminCác nhà bào chế Mỹ đã khuyến cáo đối vớicác chế phẩm thuốc cần:− Ghi hạn sử dụng trên nhãn thuốc,− Đạt tiêu chuẩn dược điển trong thời gianlưu hành.1. Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn địnhĐầu những năm 70 ở Mỹ, người ta đã thựchiện một chương trình nghiên cứu độ ổn địnhcủa thuốc, có đánh giá thống

Trang 1

Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc

PGS.TS Hà Diệu Ly

MỤC TIÊU

Phương pháp xác định độ ổn định, phân tích dữ liệu

Nghiên cứu Độ ổn

định, tiêu chuẩn

đánh giá độ ổn định

Trang 2

NỘI DUNG

1 Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định

2 Đại cương về độ ổn định- Tiêu chuẩn đánh giá

3 Động hóa học của dung dịch

4 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc

5 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định và dự đoán

tuổi thọ thuốc

6 Nội dung chính của hướng dẫn đánh giá độ ổn

định thuốc của EMA /ASEAN

1 Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định

Trang 3

Năm 1948, tạp chí “Công nghệ Dược và

Mỹ phẩm” của Mỹ đăng một kết quả nghiên cứu lý thú về vitamin

Các nhà bào chế Mỹ đã khuyến cáo đối với các chế phẩm thuốc cần:

− Ghi hạn sử dụng trên nhãn thuốc,

− Đạt tiêu chuẩn dược điển trong thời gian lưu hành.

Đầu những năm 70 ở Mỹ, người ta đã thực

hiện một chương trình nghiên cứu độ ổn định

của thuốc, có đánh giá thống kê xử lý số liệu

Đến năm 1975 Dược điển Mỹ đưa ra hạn dùng

của thuốc

Trang 4

1984, cơ quan (FDA) mới có văn bản đầu

tiên về thử độ ổn định của thuốc Văn bản

này được bổ sung trong lần xuất bản thứ hai

(1987) và hoàn chỉnh trong lần xuất bản thứ

ba (1994).

Năm 1993 Hội nghị Quốc tế bàn về hội nhập

đã cho xuất bản tài liệu hướng dẫn chi tiết về

thử độ ổn định của thuốc (Harmonized

Tripative Guideline, Geneva) Văn bản hướng

dẫn của FDA xuất bản năm 1994 có nội dung

tương tự với văn bản hội nhập 1993.

Trang 5

Năm 1994, WHO xuất bản lần đầutrên tài liệu hướng dẫn nghiên cứu

độ ổn định của thuốc, bổ sung táibản năm 1998

2 Đại cương về độ ổn định của thuốc

Định nghĩa

♦ Theo WHO, độ ổn định của thuốc là khả năng của

kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về

hoá lý, vi sinh, sinh dược học trong những giới hạn

nhất định

♦ Các yếu tố liên quan

-Môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượng

oxy

-Yếu tố bên ngoài khác tác động lên thuốc

Trang 6

Một số thuật ngữ

 Tuổi thọ (shelf-life): là khoảng thời gian tính từ khi

thuốc sản xuất ra đến khi thuốc còn đáp ứng được các

yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn quy định, trong điều

kiện bảo quản xác định

Trang 7

 Lô sản xuất: lượng sản phẩm nhất định sx trong 1 chu

kỳ nhất định, theo lệnh sx cụ thể, đồng đều về tính

chất và chất lượng

 Hạn sản xuất: ngày sản xuất

Đây là thời điểm kết thúc quá trình sản xuất lô thuốc

không vượt quá 1/ 20 của thời hạn bảo quản

 Hạn dùng: thời điểm nhất định, mà thuốc ko còn đạt

tiêu chuẩn chất lượng như đăng ký

 Thời hạn bảo quản: là 1 khoảng thời gian mà thuốc

vẫn giữ nguyên tiêu chuẩn chất lượng như đăng ký

(đánh giá tất cả các tiêu chuẩn chất lượng)

Các phép thử độ ổn định (stability testings)

Là tập hợp các phép thử được thiết kế nhằm thu được

tuổi thọ, hạn dùng ở điều kiện đóng gói và bảo quản xác

định

♦ Phép thử độ ổn định dài hạn (long term (real time)

stability testing)

Trang 8

Phép thử độ ổn định cấp tốc

(accelerated stability testing)

Đây là nghiên cứu thực nghiệm được

bố trí để làm tăng tốc độ phân hủy

hóa học và thay đổi trạng thái vật lý

của thuốc nhờ sự thay đổi của nhiệt

độ, độ ẩm, độ chiếu sáng,

Mục tiêu đánh giá độ ổn định

4 mục tiêu nghiên cứu độ ổn định

Trang 9

1 Giai đoạn phát triển sản phẩm

Ở giai đoạn này, các phép thử cấp tốc được thực hiện

nhằm lựa chọn công thức bào chế thuốc, qui trình sản

xuất và đồ bao gói thích hợp

2 Giai đoạn lập hồ sơ đăng ký

Trên cơ sở kết quả thực nghiệm cấp tốc và dài hạn, sản

xuất xác định tuổi thọ và hạn dùng của thuốc ở điều kiện

bảo quản và bao gói thích hợp

Các thông tin này được ghi rõ trên nhãn thuốc và đồ bao

gói Nhà sản xuất đệ trình với cơ quan quản lý thuốc toàn

bộ hồ sơ khác xin phép lưu hành thuốc trên thị trường

Giai đoạn thuốc lưu hành trên thị trường

Khi thuốc đã lưu hành trên thị trường, nhà sản xuất tiếp

tục theo dõi độ ổn định để khẳng định tuổi thọ của thuốc

trong điều kiện bảo quản đã đề xuất

Để bảo đảm an toàn về chất lượng thuốc lưu hành trên thị

trường, các cơ quan quản lý cũng theo dõi độ ổn định của

thuốc thông qua việc thanh tra, kiểm tra qui trình sản

xuất, lấy mẫu thuốc kiểm nghiệm

Trang 10

Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định thuốc

Độ ổn định hóa học

Các tính chất hóa học (thành phần định tính và định

lượng) của hoạt chất có mặt trong chế phẩm nằm trong một

giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn chất lượng

Trang 11

Phân huỷ hoá học: Ph¶n øng oxy ho¸ - khö

Trang 12

O

NH2Dopamin

O2

Clopromazin

Trang 13

Ảnh hưởng của ánh sáng

Phân huỷ hoá học: Phân huỷ bởi ánh sáng

Trang 14

Phân huỷ hoá học: Thuỷ phân

Amid RCONR , Cloramphenicol, Thiacinamid

Lacton Pilocarpin, Spironolacton

Lactam Penicilin, cephalosporin

Malonic

urea

C¸c bacbturat nh phenobarbital

RCOOR'

Trang 15

O

N N

H5C2

O

CH 3

N N

Acid pilocarpic hydrolysis

Trang 16

R1

R2O

R3

NH2

NH O

R1

R2O

Trang 17

Phân huỷ hoá học: Dehydrat hoá

Trang 18

Phân huỷ hoá học: Decarboxyl hoá

Độ ổn định vật lý

- Các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc như:

màu sắc, trạng thái tinh thể, độ tan, điểm chảy không

thay đổi

- Các đặc điểm của chế phẩm như màu sắc, độ cứng, độ

rã, độ hoà tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép

của tiêu chuẩn chất lượng

Trang 19

Thuộc tính vật lý

Dạng bào chế

Cảm quan Tất cả các dạng bào chế

Mùi vị Dạng thuốc uống

Giá trị pH Dung dịch, huyền phù, nhũ tương, bán rắn

Độ nhớt Dung dịch, huyền phù, nhũ tương, bán rắn

Hàm lượng nước

Viên nén, viên nang,bột, bột đông khô

Độ tan rả Viên nén, viên nang, thuốc đạn

Độ hòa tan Viên nén, viên nang,bột, bột đông khô

Độ cứng Viên nén, thuốc đạn

Độ đồng nhất Công thức thuốc bôi (kem, thuốc mỡ, gel)

Lực bóc vỏ Thuốc dán

Kích thước hạt phân tán

Nhũ tương, hít, khí dung / xịt mũi, liposome và các chất mang nano khác

Thuộc tính vật lý Dạng bào chế

Cảm quan Tất cả các dạng bào chế

Giá trị pH Dung dịch, huyền phù, nhũ tương, bán rắn

Độ nhớt Dung dịch, huyền phù, nhũ tương, bán rắn

Hàm lượng nước Viên nén, viên nang,bột, bột đông khô

Độ tan rả Viên nén, viên nang, thuốc đạn

Độ hòa tan Viên nén, viên nang,bột, bột đông khô

Phân hủy vật lý:

40 o C, 6 tháng 21 o C, 75% RH, 6 tháng

Trang 20

Độ ổn định vi sinh

Độ ổn định điều trị

Độ ổn định độc tính

Trang 21

-Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học:

Ảnh hưởng của nhiệt độ (sản xuất & bảo quản)

Ảnh hưởng của độ ẩm môi trường; hàm lượng

nước có trong chế phẩm

Ảnh hưởng của oxy; ảnh hưởng của ánh sáng

Ảnh hưởng của pH, ion kim loại nặng

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc

Yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc

ĐẶC TÍNH HÓA HỌC TRONG PHÂN TỬ

Tối ưu hóa hoạt chất:

-Tiến hành tối ưu hóa phân tử để thu được dạng phân tử

ổn định trong điều kiện môi trường bình thường

- Tăng hiệu quả của phân tử đó như tăng tính sinh khả

muối, hòa tan, đa hình và tiền dược

Trang 22

Muối:

Hiệu quả tác dụng (tăng độ hòa tan và sinh khả dụng)

- Cải thiện độ ổn định (ổn định về mặt thủy phân và nhiệt)

- Làm tăng tính cảm quan

- Tăng sự tuân thủ của bệnh nhân (giảm tác dụng phụ)

- Tối ưu hóa liều lượng thuốc được phóng thích

Muối Natri và acid hydrochloric được sử dụng nhiều nhất

để phát triển công thức dưới dạng thuốc viên nén, dung

dịch uống và thuốc tiêm

Lưu ý

- công thức là dạng huyền phù, thì các dạng muối không

tan tốt trong nước như tosylate, estylate và emninate

thường được sử dụng

natri và acid hydrochloric thường cho độ hòa tan tốt

dạng muối có độ hòa tan thấp như tosylate, estylate và

embonate

Nếu thuốc được chỉ định trong điều trị bệnh huyết áp thì

Trang 23

Tiền dược

Tiền dược là một dẫn xuất không có hoạt tính của hoạt

chất, tuy nhiên khi hấp thu vào cơ thể nó sẽ chuyển hóa

thành dạng có hoạt tính mạnh, làm tăng hiệu quả trong

nghiên cứu in vivo.

Có hai phân loại tiền dược khác là tiền dược liên kết với

tiền dược và tiền dược sinh học

Tiêu chí để trở thành một chất mang tiền dược :

- Liên kết giữ thuốc và chất mang phải là liên kết cộng

hóa trị

- Chất mang liên kết với tiền dược phải không hoạt động

hoặc ít hoạt động hơn chất gốc

- Liên kết giữ chất mang và thuốc phải bị phá vỡ trong

cơ thể

- Trong quá trình giải phóng tiền dược trong cơ thể nhất

định không được sinh ra chất độc

Tiền dược

Trang 24

Tiền dược

Việc chuyển hóa thành các dạng hoạt động của tiền

dược phải diễn ra nhanh để

khác hoặc mất hoạt tính dần dần

Sự chuyển hóa trong cơ thể của thuốc sinh ra một chất

chuyển hóa mới

Mục tiêu trong việc phát triển tiền dược như sau:

- Cải thiện nhưng tính chất vật lý bất lợi

- Cải thiện khả năng hòa tan

- Cải thiện rối loạn mỡ máu

- Cải thiện độ ổn định hóa học

- Cải thiện đặc tính cảm quan

- Cải thiển những tính chất bất lợi về mặt nhiệt động:

- Cải thiện sinh khả dụng

- Cải thiện khả năng thẩm thấu qua màng

- Cải thiện quá trình chuyển hóa lần đầu

Trang 25

Capecitabine là tiền dược của 5-fluorouracil

enzyme carbonyl esterase

chuyển hóa lần đầu diễn ra ở gan

thăm nhập vào các tế bào khối u bằng cách hấp thu có chọn

khử amine (enzyme cytidine deamin ase)

5-fluorouracil nhờ tác động của một loại enzyme chỉ được

tìm thấy trong tế bào khối u là enzyme thymidine

phosphorylase

Sự phóng thích của sulfasalazine trong ruột kết nhờ tác

động của vi khuẩn khử,

sulfapyridine và 5-amino salicylic, chính là dạng hoạt

động của phân tử

Bambuterol là tiền dược của terbutaline đã được cải thiện

tính tan trong mỡ cũng như độ ổn định hóa học

Trang 26

Xác định tính chất hóa học.

tính chất hóa học phổ biến nhất được xác định là hệ số

định của phân tử trong các điều kiện khác nhau

LogP bằng 0 : thuốc phân bố bằng nhau trong pha nước và

pha hữu cơ Giá trị của LogP <0 độ hòa tan trong nước cao

hơn và giá trị LogP >0 độ tan trong dầu cao hơn

Hằng số phân ly là một tính chất quyết định độ hòa tan

trong môi trường phụ thuộc vào pH và mức độ ion hóa

Giá trị pKacho biết về vị trí hấp thu

nhất ở dạ dày (tồn tại ở dạng phân tử) Thuốc có tính base

𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎

𝑥 100

Trang 27

ĐẶC TÍNH VẬT LÝ CỦA PHÂN TỬ

Đặc tính vĩ mô : nghiên cứu về sự đa hình, tinh thể, mật độ,

đặc tính tự nhiên của phân tử như sự tinh vi hoặc hút ẩm

Đặc tính vi mô : nghiên cứu về kích thước hạt, hình dạng,

độ xốp và mật độ

Cấu trúc hóa học mới là chất rắn, chúng tồn tại dưới dạng vô

định hình hoặc ở trạng thái tinh thể

Một trong hai hình thức truyền đạt hai tác dụng chính đó là

sự ổn định và hòa tan

Độ tan: Tương quan độ hòa tan và tính thấm với phân loại

BCS và cách tiếp cận tương ứng trong công thức phát triển

Nhóm

BCS Độ tan Tính thấm Phương pháp

1 Cao Cao Dạng thuốc uống thông thường

2 Thấp Cao Sử dụng các kỹ thuật để cải thiện

diện tích bề mặt hoặc cải thiện độ hòa tan bằng cách thêm các chất điện ly hoặc chất hoạt động bề mặt

3 Cao Thấp Tăng cường tính thấm

4 Thấp Thấp Sử dụng phương pháp của nhóm 2

và 3

Trang 28

Tính đa hình và giả đa hình

Tính đa hình là khả năng một hợp chất kết tinh thành nhiều

hơn một loại tinh thể cùng bản chất hóa học nhưng có cấu

trúc nội tinh thể khác nhau hay có sự khác nhau về cách sắp

xếp mạng tinh thể

- Các đa hình giống nhau về mặt hóa học nhưng chủ yếu

về độ hòa tan, tính ổn định và khả năng trị liệu

-chloramphenicol palmitate tồn tại ở ba dạng đa hình khác

nhau là A, B, C Dạng B có độ tan cao hơn và tính chất tan

tốt hơn, trong khi dạng A bền dạng B nhưng nồng độ trong

huyết thanh thấp hơn

Giả đa hình là các tinh thể khác nhau của các chất solvate

hóa

Ví dụ, trong quá trình tổng hợp ethinylestradiol, sản phẩm

cuối được kết tinh bằng việc sử dụng các dung môi như

acetonitrile, chloroform, methanol và nước Và kết quả là 4

chất solvat hóa khác nhau được tạo ra

Trang 29

Độ hút ẩm: sau điều kiện bảo quan

Hút ẩm nhẹ: Tăng tổng trọng lượng lớn hơn hoặc bằng 0,2

Trang 30

Tỉ số Hausner = 𝑘ℎố𝑖 𝑙ượ𝑛𝑔 𝑟𝑖ê𝑛𝑔 𝑘ℎố𝑖𝑇𝑎𝑝𝑝𝑒𝑑 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡𝑦

Trang 32

T ương tác:

Dược chất – dược chấtDược chất – tá dược

Tá dược – tá dược

Tương tác trong công thức dạng bào chế

Trang 33

ACV acyclovir

LA: lactose anhydrous

PM: Hỗn hợp

ACV acyclovir

LM: lactose monohydrat

PM: Hỗn hợp

Trang 34

Giản đồ DSC của cefuroxim axetil, tá dược lactose

monohydrat và ở hỗn hợp 1:1 ở thời điểm 0 và 4 tuần sau

bảo quản

Trang 36

Tạo phức với các cyclodextrin

Tương tác trong công thức bào chế

Dược chất – tá dược

Trang 37

Trang 38

Ảnh hưởng của loại tá dược

tạo hạt ướt PVP Dễ Ox, hấp thụ nước

HPC Chứa peroxid  Ox DC

Croscarmellose sodium Hấp phụ DC có tính base yếu

Sodium starch glycolate Hấp phụ DC có tính base yếu

Tinh bột Có nhóm –CHO đầu mạch  phản ứng

với HC amin

Nghiên cứu tương hợp/tương kỵ

dược chất – tá dược.

Trang 39

Tá dược Tương kỵ

Cyclodextrin Giảm tác dụng của chất sát khuẩn

Polysorbat Có thể bị Ox, giảm tác dụng của chất sát

khuẩn Các sulfit Dễ mất SO2, tương kỵ với adrenalin,

dexamethason, cloramphenicol, ciplastin, paraben, PMA

Polymethacrylates Magnesi stearat

CAP Muối sắt, acid mạnh, kiềm mạnh, tác

Khả năng không tương thích trị liệu

- Sự tương tác đang diễn ra giữa các tá dược, thành phần

hoạt chất, và chất lỏng sinh lý

- Một trong những ví dụ cổ điển về sự không tương

thích trị liệu là tương tác của các polymer khi sử dụng

phóng thuốc có khả năng làm giảm lượng acid hoặc có

thể gây ra tác dụng phụ trong GI, nghĩa là chảy máu dạ

dày liên quan đến NSAID

Trang 40

Ảnh hưởng của đồ bao gói:

Sự hấp phụ trên/hấp thụ vào trong bao bì và sự

chuyển các thành phần trong bao bì vào trong

chế phẩm:

Ảnh hưởng của đồ bao gói: Sự thấm ẩm:

Định dạng
Số trang	126
Dung lượng	6,67 MB