CHUYÊN ĐỀ KHẢO SÁT CÁC ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ Khoa DượcĐiều dưỡng CHUYÊN ĐỀ KHẢO SÁT CÁC ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC HÓA HỌCVẬT LÝTƯƠNG TÁC BÀO CHẾ Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Hà Diệu Ly Sinh viên thực hiện: …………… 1. ………………. 2. ………………….. 3. ………………….. 4. …………………….. 5. ……………………. 6. ……………………….. Cần Thơ, 20.... MỤC LỤC CHƯƠNG 1. NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ KHẢO SÁT CÁC ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 6 I. PHÂN HỦY HÓA HỌC 6 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học 6 2. Các phản ứng hóa học 6 II. PHÂN HỦY VẬT LÝ 9 III. TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ THUỐC 10 1. Khái niệm 10 IV. MỘT SỐ NGUYÊN TẮC VÀ BIỆN PHÁP HAY ĐƯỢC ÁP DỤNG ĐỂ KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ 10 V. MỘT SỐ TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP TRONG BÀO CHẾ 12 1. Tương kỵ vật lý 12 2. Tương kỵ hóa học 19 3. Một số tương kỵ và tương tác giữa tá dược với tá dược, giữa tá dược với dược chất trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc 23 DANH MỤC VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT NGHĨA BC benzaikonium clorid TP hợp chất thủy ngân phenyl T thiomersal P phenol CC Cetyl piridinium clorid MC muối clohexidin AS acid sorbic Pa paraben CB clobutanol EC ethylcellulose Na CMC natri carboxy methyl cellulose HPC Hydroxy methylcellulose HPMC Hydroxy propylmethylcellulose CAP cellulose acetophtalat DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Tương tác và tương kỵ có thể xảy ra giữa các chất bảo quản với dược chất và tá dược trong các dạng thuốc. 21 Bảng 2. Khả năng tương tác của một số tá dược viên nén với dược chất và tá dược khác trong thành phần 23 ĐẶT VẤN ĐỀ Độ ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu quả của thành phẩm thuốc. Thuốc kém ổn định có thể dẫn tới sự thay đổi các đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hoà tan, sự tách pha...) cũng như hoá học (sự tạo thành các chất phân huỷ có hoạt tính mạnh). Sự kém ổn định về mặt vi sinh của thành phẩm thuốc vô khuẩn có thể dẫn tới các rủi ro. Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là xác định tuổi thọ, đó là khoảng thời gian bảo quản ở một điều kiện xác định mà trong khoảng thời gian đó thành phẩm thuốc vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng đã được thiết lập. Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định của một thành phẩm thuốc, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù hợp cho thành phẩm đó và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xác định. Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN là điều kiện Vùng IV (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%). Vì vậy việc khảo sát các yếu tố có ảnh hưởng đến độ ổn định là thực sự cần thiết. Được sự phân công và hướng dẫn của PGS.TS Hà Diệu Ly, nhóm 1lớp Dược 12B thực hiện chuyên đề “Khảo sát các ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc”. Mục tiêu của chuyên đề là tìm hiểu và khảo sát các yếu tố có liên quan và ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc. Từ đó, góp phần hạn chế các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc, đóng góp một phần quan trọng vào việc nghiên cứu và bào chế thuốc với độ ổn định phù hợp, đảm bảo chất lượng thuốc đưa ra thị trường ở mức tối ưu. CHƯƠNG 1. NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ KHẢO SÁT CÁC ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC I. PHÂN HỦY HÓA HỌC 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học ● Ảnh hưởng của nhiệt độ (sản xuất bảo quản) ● Ảnh hưởng của độ ẩm môi trường; hàm lượng nước có trong chế phẩm ● Ảnh hưởng của oxy; ảnh hưởng của ánh sáng ● Ảnh hưởng của pH, ion kim loại nặng 2. Các phản ứng hóa học 2.1 Phản ứng oxy hóa khử Phản ứng oxy hóa khử hay dưỡng hóa bao gồm tất cả các phản ứng hóa học trong đó các nguyên tử có trạng thái oxy hóa thay đổi, phản ứng oxy hóa khử thường liên quan đến việc chuyển giao điện tử (electron) giữa các đối tượng hóa học. Có quá trình oxy hóa khử đơn giản, chẳng hạn như quá trình oxy hóa của cacbon tạo ra khí carbon dioxide (CO2) hay sự khử cacbon bằng hydro sinh ra khí methan (CH4), hoặc cũng có thể là một quá trình phức tạp như việc oxy hóa glucoza (C6H12O6) trong cơ thể người thông qua một loạt quá trình phức tạp di chuyển các điện tử. Thuật ngữ oxy hóa khử xuất phát từ hai khái niệm liên quan đến việc di chuyển các điện tử: sự khử và sự oxy hóa. Nó có thể được giải thích một cách đơn giản như sau: ● Quá trình oxy hóa là sự mất đi các điện tử hoặc sự tăng trạng thái oxy hóa gây ra bởi một phân tử, nguyên tử, hoặc ion. ● Quá trình khử là sự tăng thêm các điện tử hoặc sự giảm trạng thái oxy hóa gây ra bởi một phân tử, nguyên tử, hoặc ion. Ví dụ 1: Phương trình: Fe2O3+3CO> 2Fe+3CO2 Trong đó: Chất khử là CO, chất oxi hóa là Fe2O3 Phản ứng xảy ra đồng thời sự khử Fe2O3 tạo thành Fe và sự oxi hóa CO tạo thành Ví dụ 2: Phương trình:MgO+Al+3Cl3⟶ Mg+2Cl2+AlO Mg là chất khử; Al+3 (trong AlCl3) là chất oxi hóa. (MgO⟶ Mg+2+2e)×3 (Al+3+3e⟶ AlO)×2 ⟹ 3MgO+2Al+3⟶ 3Mg+2+2AlO Phương trình sẽ là: 3Mg+2AlCl3⟶ 3MgCl2+2Al Ví dụ 3: Phương trình:KCl+5O3⟶ KCl−1+KCl+7O4 Cl+5 (trong KClO3) vừa là chất khử, vừa là chất oxi hóa. (Cl+5+6e⟶ Cl−1)×1 (Cl+5⟶ Cl+7+2e)×3 ⟹ 4Cl+5⟶ 1Cl−1+3Cl+7 Phương trình sẽ là: 4KClO3⟶ KCl+3KClO4 2.2 Phản ứng thủy phân Thủy phân thường để chỉ sự chia cắt liên kết hóa học bằng việc thêm nước. Khi một carbohydrate bị chia làm thành phần của nó là các phân tử đường bởi sự thủy phân (ví dụ sucrose được chia làm glucose và fructose), thuật ngữ này được gọi là đường phân. Ví dụ 1: Khi ăn cơm có chứa tinh bột, tinh bột sẽ bị thủy phân bởi enzym trong nước bọt thành các phân tử glucose. Phương trình: (C6H10O5)n + nH2O → nC6H12O Ví dụ 2:Thủy phân Mantozơ Phương trình:H2O+C12H22O11C6H12O6+C6H12O6 Ví dụ 3:Thủy phân C2H5COOH trong môi trường acid. Phương trình:H2O+C6H5COOCH3CH3OH+C6H5COOH 2.3 Phân hủy bởi ánh sáng Là những chất nhạy với ánh sáng, khi tiếp xúc với ánh sáng sẽ bị phân hủy không còn giữ nguyên cấu trúc và tính chất ban đầu. Ví dụ 1:Bazơ không tan như Cu(OH)2, Fe(OH)2, Fe(OH)3, Al(OH)3,… bị nhiệt phân hủy tạo thành oxit và nước. Phương trình: 2Fe(OH)3 Fe2O3 + 3H2O Ví dụ 2:Muối dễ bị phân hủy bởi nhiệt là NaHCO3 Phương trình: 2NaHCO₃ → H₂O + Na₂CO₃ + CO₂ 2.4 Phản ứng Dehydrat hóa Là phản ứng tách (loại) nước khỏi phân tử hợp chất hữu cơ. Các phản ứng dehydrat hóa nội phân tử có thể chia làm 2 nhóm: Nhóm hình thành ra hợp chất có liên kết kép: tạo liên kết đôi C=C theo kiểu tách loại β. Nhóm tạo ra hợp chất vòng: Dehydrat hóa tạo vòng thường loại nước ra từ các nhóm thế có khoảng cách tương đối xa nhau nằm trong cùng một phân tử, kết quả tạo ra vòng 5 hoặc 6 cạnh. Ví dụ 1: Phương trình:C2H4 + H2O > C2H5OH. Trong hóa học hữu cơ, hydrat là hợp chất được tạo ra bởi sự thêm vào của nước hoặc các thành phần của nước thêm vào các nguyên tố của phân tử Ví dụ 2: Phương trình:C2H4+H2O=>C2H5OH Hydrat hóa là typcally được mô tả bởi các nhà khoa học như là một cái gì đó mà là một hợp chất rắn có chứa các yếu tố của nước bên trong nó. Hydrat hóa như thế này cũng có nghĩa là để cung cấp nước cho một thực vật hoặc động vật.Hidrat hóa là quá trình cộng nước Ví dụ 3: Phương trình:ethanol, CH3CH2OH, có thể được xem là một hydrat của etylen, CH2=CH2, được tạo ra khi H gắn vào vị trí của một C và OH gắn vào C còn lại. Một phân tử nước có thể bị khử, ví dụ như khi nó tác dụng với axít sulfuric. Một ví dụ khác là cloral, CCl3CH=O 2.5 Phản ứng Decacboxyl hóa Decacboxyl hóa là phản ứng loại CO2 ra khỏi hợp chất acid cacboxylic. Ví dụ 1:Nếu đốt cháy cacboxylic axit hoàn toàn thì sản phẩm thu được là khí CO2 và nước. Phương trình: CH3COOH + 2O2 → 2CO2 + 2H2O II. PHÂN HỦY VẬT LÝ +Đặc tính vĩ mô : nghiên cứu về sự đa hình, tinh thể, mật độ, đặc tính tự nhiên của phân tử như sự tinh vi hoặc hút ẩm. + Đặc tính vi mô : nghiên cứu về kích thước hạt, hình dạng, độ xốp và mật độ. +Độ tan : tương quan độ hoà tan và tính thấm với phân loại BCS và cách tiếp cận tương ứng trong công thức phát triển +Tính đa hình và giả đa hình Tính đa hình là khả năng một hợp chất kết tinh thành nhiều hơn một loại tinh thể cùng bản chất hóa học nhưng có cấu trúc nội tinh thể khác nhau hay có sự khác nhau về cách sắp xếp mạng tinh thể Các đa hình giống nhau về mặt hóa học nhưng chủ yếu khác nhau về các tính chất vật lý và dược học khác nhau về độ hòa tan, tính ổn định và khả năng trị liệu chloramphenicol palmitate tồn tại ở ba dạng đa hình khác nhau là A, B, C. Dạng B có độ tan cao hơn và tính chất tan tốt hơn, trong khi dạng A bền dạng B nhưng nồng độ trong huyết thanh thấp hơn Giả đa hình là các tinh thể khác nhau của các chất solvate hóa. Ví dụ, trong quá trình tổng hợp ethinylestradiol, sản phẩm cuối được kết tinh bằng việc sử dụng các dung môi như acetonitrile, chloroform, methanol và nước. Và kết quả là 4 chất solvat hóa khác nhau được tạo ra. Độ hút ẩm: sau điều kiện bảo quan Hút ẩm nhẹ: Tăng tổng trọng lượng lớn hơn hoặc bằng 0,2% nhưng dưới 2 % ww. Hút ẩm: tăng tổng trọng lượng lớn hơn hoặc bằng 2 %nhưng dưới 15 % w w. Rất hút ẩm: tăng tổng trọng lượng lớn hơn 15 % (ww). Kích thước hạt Khối lượng riêng và độ xốp Tính chảy III. TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ THUỐC 1. Khái niệm 1.1 Tương tác, tương kỵ Trong một dạng thuốc, nếu phối hợp hai hay nhiều dược chất với một hoặc nhiều tá dược, ở những điều kiện nhất định, nếu có sự thay đổi ít nhiều hoặc hoàn toàn về tính chất vật lý, hoá học hoặc dược lý làm cho chế phẩm không đạt chất lượng về các mặt: tính đồng nhất, tính bền vững, giảm hoặc không có hiệu lực điều trị được coi là tương kỵ. Tương kỵ thường xảy ra trong một thời gian ngắn, có khi tức thì. Tương tác thường xảy ra chậm hơn, kết quả của tương tác có thể trở thành tương kỵ. 1.2. Nguyên nhân Người xây dựng công thức cho một dạng thuốc chỉ chú ý tới việc phối hợp nhiều dược chất, nhằm mục tiêu điều trị mà không chú ý tới tính chất lý học, hoá học của dược chất, tá dược một cách đầy đủ vì vậy có thể dãn tới tương tác giữa dược chất với tá dược, giữa các dược chất hoặc giữa các tá dược với nhau. Người pha chế không đúng quy trình sản xuất gốc và các quy trình thao tác chuẩn. Sử dụng thuốc không đúng theo hướng dẫn. 1.3. Kết quả của tương tác, tương kỵ Sản phẩm không đảm bảo chất lượng, cụ thể là không đạt cá chỉ tiêu: Tinh khiết, an toàn và hiệu quả. 1.4. Các loại tương kỵ thường gặp Vật lý Hoá học Dược lý IV. MỘT SỐ NGUYÊN TẮC VÀ BIỆN PHÁP HAY ĐƯỢC ÁP DỤNG ĐỂ KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ Nguyên tắc chung Không làm thay đổi tác dụng dược lý của chế phẩm mà vẫn phải đảm bảo tác dụng theo mong muốn của người kê đơn hoặc thiết kế công thức. Tuỳ theo từng trường hợp cụ thể, có thể vận dụng các phương pháp chung sau đây: Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp các dược chất và tá dược một cách hợp lý nhất. Thay đổi dược chất hoặc chất phụ, tá dược, dung môi trong đơn thuốc hoặc công thức mà các thành phần này là nguyên nhân dẫn đến tương kỵ. Bớt một số thành phần trong đơn thuốc hoặc công thức không có vai trò đặc biệt gì, lại có thể gây ra tương kỵ, hoặc khs khăn trong khi pha chế, sản xuất. Sử dụng thêm các chất phụ, dung môi, tá dược không ghi trong đơn thuốc, công thức, nhằm tránh các tương kỵ có thể xảy ra. Sử dụng các chất trung gian hoà tan hoặc chất làm tăng độ tan trong các dung dịch thuốc khi không thể hoà tan bình thường được. Thêm các chất làm tăng tính thấm trong trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch hoặc trong thành phần của nhũ tương không có hoặc thiếu các chất nhũ hoá. Thêm các chất trơ để bao bọc, ngăn cách các dược chất rắn có thể xảy ra tương kỵ trong các dạng thuốc bột. Thêm acid hoặc kiềm để điều chỉnh pH của các dung dịch thuốc nhằm ổn định, hạn chế các phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử có thể xảy ra tương kỵ. Vấn đề này thường được đề cập ngay từ khi thiết kế công thức. Tuy nhiên, trong quá trình sản xuất vẫn cần thiết phải lưu ý vì nguồn gốc dược chất, chất phụ và dung môi sử dụng không hẳn đã có cùng nguồn gốc và được kiểm soát chặt chẽ. Một thay đổi nhỏ về pH có thể dẫn đến nhiều tương tác bất lợi. Có thể thấy rõ điều này khi pha chế các thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, các vitamin… các thuốc nhỏ mắt như: atropine, homatropin, kẽm sulfat… Thêm các chất chống oxy hoá nhằm hạn chế các phản ứng oxy hoá khử có thể xảy ra làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm hoặc mất tác dụng. Chẳng hạn như với các thuốc tiêm adrenalin, apomorphin, vitamin C, các thuốc nhỏ mắt như sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri phosphate… Thêm các chất sát khuẩn và chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn quá trình phát triển của các vi cơ, hạn chế tương kỵ do những nhân tố mới phát sinh trong quá trình sản xuất, bảo quản. Đặc biệt cần chú ý tới các dạng thuốc như dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi, nhỏ mắt, kem, gel… Nếu trong trường hợp không áp dụng được 4 trường hợp khắc phục như trên, có thể dùng biện pháp pha chế, hoặc đóng gói riêng từng dược chất tương kỵ, hướng dẫn cách dùng cho đúng. Cuối cùng, nếu như mọi biện pháp đều không khắc phục được, hoặc điều kiện sản xuất, bảo quản không đảm bảo rằng tương kỵ đã được giải quyết thì cần sửa chữa đơn thuốc với sự đồng ý của người kê đơn hoặc thay đổi công thức, thành phần dạng thuốc với sự thoả thuận của người, đơn vị thiết kế công thức. V. MỘT SỐ TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP TRONG BÀO CHẾ 1. Tương kỵ vật lý 1.1. Dạng thuốc lỏng Biểu hiện chung của dạng tương kỵ này là hiện tượng dược chất không hoà tan hết hoặc kết tủa. Có thể gặp một số trường hợp với các nguyên nhân khác nhau như sau: 1.1.1. Do phối hợp dược chất với dung môi, tá dược không phù hợp Phối hợp các dược chất ít tan hoặc thực tế không tan với dung môi là nước, ví dụ: Tinh dầu, menthol, long não, bromoform, các sulfamid dạng acid, các chất kháng khuẩn như trimethoprim, các chất chống viêm không steroid như phenylbutazol, ketoprofen, ibuprofen, ibuprofen, diclofenac, piroxicam… Phối hợp các dược chất tan trong dung môi phân cực với dung môi không phân cực, ví dụ như các muối alkaloid với dung môi dầu… Dược chất tan được trong dung môi nhưng nồng độ dược chất quá cao vượt quá độ tan, chẳng hạn như thuốc tiêm natri diclofenac, elixir paracetamol… Trong thành phần có nhiều dược chất tan được trong dung môi nhưng tổng lượng chất tan vượt quá nồng độ bão hoà, thường gặp trong các đơn potio. Biện pháp khắc phục Về nguyên tắc, có thể khắc phục tương kỵ như đã nói tới ở phần các biện pháp chung, tuy nhiên, tuỳ từng trường hợp cụ thể, dựa trên cơ sở lý thuyết và thực tế để giải quyết. Sử dụng hỗn hợp dung môi Ví dụ: Dung dịch tiêm Phenobarbita: Công thức Natri Phenobarbital 10 hoặc 20g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml Độ tan của natri Phenobarbital trong nước là 1:3. Như vậy, về mặt đột tan không có gì trở ngại. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng do bản chất hoá học, natri Phenobarbital dễ bị thuỷ phân. Mức độ thuỷ phân tuỳ thuộc vào nồng độ dược chất, nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn. Có tác giả ghi nhận rằng: Dung dịch tiêm natri Phenobarbital 10% sau 4 tuần bảo quản ở 20oC đã bị thuỷ phân 7% dược chất. Do đó, nếu dùng nước cất làm dung môi, sẽ gặp tương kỵ do phản ứng thuỷ phân, làm giảm hiệu lực điều trị của chế phẩm. Để khắc phục tương kỵ này, người ta đưa them vào trong thành phần của dung môi một tỷ lệ thích hợp propylene glycol hoặc hỗn hợp propylene glycol và alcol ethylic. Với các hỗn hợp dung môi như trên, quá trình thuỷ phân dược chất xảy ra chậm hơn, chế phẩm giữ được hiệu quả điều trị trong thời gian bảo quản. Ví dụ: Thuốc tiêm Natri Phenobarbital Công thức Natri Phenobarbital 13% Alcol ethylic 10% Nước cất pha tiêm 10% Propylen glycol vđ 100% pH 8,5 – 10,5% Thuốc nhỏ tai cloramphenicol – dexamethason Thành phần Cloramphenicol 5g Dexamethason acetate 0,1g Dung môi vđ 100ml Tương kỵ vật lý do không thể hoà tan hết dược chất nếu như chỉ dùng dung môi là nước tinh khiết, thậm chí ngay cả việc sử dụng thêm chất diện hoạt với nồng độ thấp. Bởi vì độ tan của cloramphenicol trong nước là 1:400 và dexamethason aceltat gần như không tan trong nước. Để có thể khắc phục được tương kỵ và phù hợp với dạng thuốc dùng để nhỏ tai, người ta dùng hỗn hợp dung môi như sau: Propylen glycol 35ml Nước tinh khiết vđ 100ml Thuốc tiêm sulfamethoxazol – trimethoprim Thành phần • Sulfamethoxazol 20g • Trimethoprim 4g • Chất phụ và dung môi vđ 100ml Cả hai dược chất trong thành phần của thuốc tiêm đều rất ít tan trong nước, nồng độ cao, vì vậy phải có biện pháp khắc phục thích hợp mới có thể pha được dung dịch tiêm chất lượng ổn định. Về tính chất, nhận thấy: sulfamethoxazol tan trong 3400 phần nước, 50 phần alcol ethylic, tan tốt trong Hydroxyd kiềm. Trimethoprim: Rất ít tan trong nước (0,04%), ít tan trong alcol ethylic, tan tốt trong alcol benzylic (7,29%), tan ít trong propylen glycol (2,57%) và trong glycofurol. Để khắc phục những khó khăn như trên và để phù hợp với dạng thuốc tiêm, có thể giải quyết như sau: Để hoà tan sulfathoxazol, người ta dùng dung dịch kiềm (natrihydroxyd) hoặc các kiềm amin như mono, di hoặc tri ethanolamin. Còn với trimethoprim, có thể dùng hỗn hợp các dung môi như: Nước cất pha tiêm – glycofurol alcol benzylic… với tỷ lện thích hợp. Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan Ví dụ: Dung dịch polyvitamin Thành phần dung dịch uống và tiêm Retinol (Vit.A) 5 000 UI Thiamin (Vit.B1) 2mg Riboflavin (Vit.B2) 1,5mg Dexpanthenol (Vit.B5) 4 mg Pyridoxin (Vit.B6) 2 mg Nicotinamid (Vit.PP) 10 mg Acid ascorbic (Vit.C) 50 mg Ergocalciferol (Vit.D2) 1 000 UI DL – anpha tocoferol (Vit.E) 2 mg Chất phụ và dung môi vđ 2 ml Có thể thấy rằng sẽ gặp khó khăn khi pha chế, sản xuất các chế phẩm tương tự như trên, bởi vì trong thành phần có các vitamin tan trong nước và vitamin tan trong dầu, với nồng độ khá cao. Để giải quyết tương kỵ vật lý này, người ta có thể áp dụng biện pháp sau đây: Dung môi cho vitamin A, D, E: Thường dùng dầu vừng, dầu lạc hoặc dầu olive. Dùng dung môi vitamin B, C, PP: Hỗn hợp nước tinh khiết, glycerin và propylen glycol. Để thu được dung dịch tan trong nước , cần dùng các chất làm tăng độ tan của vitamin tan trong dầu và bản thân dầu trong dung môi phân cực. Các chất tăng độ tan hay sử dụng là tween 20, tween 80, cremopor,… với nồng độ thích hợp. Ngoài ra, còn phải điều chỉnh pH bằng dung dịch kiềm hoặc acid vô cơ loãng, thêm các chất bảo quản nhằm bảo đảm tính bền vững và ổn định các chế phẩm. Sử dụng các chất làm tăng độ tan khác Trong các chương trước trước đây đã có nhiều ví dụ về vấn đề này như dùng kali iodid làm tăng độ tan của iod trong dung dịch lugol, natri benzoat hoặc natri salicylat làm tăng độ tan của cafein trong thuốc tiêm cafein… Ví dụ: Dung dịch tiêm caici gluconat 10% Thành phần  Calci gluconat 1000 g  Nước cất pha tiêm vđ 10 lit Calci gluconat ít tan trong nước (độ tan khoảng 130). Vì vậy, để pha được dung dịch tiêm 10%, cần phải cho thêm vào thành phần chất làm tăng độ tan, hay dùng nhất là acid boric, cũng có thể dùng acid lactic. Thêm các chất làm tăng tính thấm trong trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch hoặc trong thành phần hỗn dịch không có chất gây thấm. Ví dụ: Thuốc tiêm hỗn dịch hydrocortison acetat 125 mgml Thành phần Hydrcortison acetat bột siêu mịn 1,25g Nước cất để pha tiêm vđ 100ml Với thành phần như trên sẽ không thể điều chế được hỗn dịch tiêm đạt yêu cầu chất lượng, bởi vì hydrocortison acetat sợ nước. để khắc phục khó khăn này, người ta thêm vào công thức các chất phụ sau đây: Chất gây thấm: Thông thường hay dùng các chất điện hoạt không ion hoá như tween 20, tween 80,.. với nồng độ thích hợp. Chất ổn định: Chủ yếu là chất keo thấm nước nhằm làm tăng độ nhớt, làm cho hỗn dịch bền, thường dùng các dẫn chất của cellulose như: Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose,… với nồng độ thích hợp. Thay thế một phần nước cất pha tiêm bằng propylen glycol. Thêm các chất bảo quản thích hợp với nồng độ nhất định, nhưng không gây ra tương kỵ với hydrocortison và các thành phần khác, thường dùng dẫn chất của acid pamino benzoic như nipagin, nipazol. Điều chỉnh pH của các dung dịch thuốc nhằm làm ổn định, hạn chế các phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử có thể xãy ra tương kỵ. Vấn đề này được đề cập từ ngay khi thiết lập công thức, tuy nhiên trong quá trình sản xuất vẫn cần thiết phải lưu ý vì nguồn gốc dược chất, chất phụ và dung môi sử dụng không hẵn đã đã có nguồn gốc và được kiểm soát chặt chẽ. Một thay đổi nhỏ về pH có thể dẫn đến nhiều tương tác bất lợi. Có thể thấy rõ điều này khi pha chế các thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, các vitamin,… các thuốc nhỏ mắt như: atropin, homatropin, kẽm sulfat,… Sử dụng các chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hoá khử có thể xãy ra làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm hoặc mất tác dụng. Chẳng hạn như sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri photphat…. Sử dụng các chất sát khuẩn và chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn quá trình phát triển của các vi cơ, hạn chế tương kỵ do những nhân tố mới phát sinh trong quá trình sản xuất, bao gói. Đặc biệt cần chú ý tới các dạng thuốc như dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi nhỏ mắt, kem, gel,. Chuyển dạng dung dịch sang dạng hỗn dịch hoặc nhũ tương thuốc Biện pháp này được áp dụng để khắc phục các tương kỵ vật lý do có dược chất rắn ít hoặc không hoà tan trong dung môi đã ghi trong đơn thuốc hoặc công thức, không thể khắc phục bằng biện pháp như trên. Ngoài ra, còn lưu ý rằng dược chất dùng trong đơn hoặc công thức phải không thuộc bảng A hoặc B, không tan trong các dung môi thông dụng. 1.1.2. Do có các chất keo bị ngưng kết, đông vón Trong đơn thuốc hoặc công thức chứa dược chất thể keo hoặc tá dược keo, nếu có các chất điện giải với nồng độ quá cao sẽ gây tương kỵ, làm đông vón dược chất hoặc tá dược thích hợp. Ví dụ: Dung dịch nhỏ mắt protacgol 3% Công thức Protacgol 3g Dung dịch natriclorid 0,9% vđ 100ml Nếu như dùng dung dịch natriclorid 0,9% làm dung môinhư trên sẽ làm kết tủa protacgol. Có thểkhắc phục bằng cách dùng nước cất làm dung môi. Trong trường hợp cần đẵng trương, nên sử dụng một chất khác không điện ly. 1.2. Dạng thuốc rắn (bột, cốm, viên nén, viêm nang cứng) Chủ yếu là tương kỵ vật lý. Khi có hiện tượng tương kỵ vật lý trong dạng thuốc bột, thường biểu hiện rõ rệt nhất là thuốc từ thể rắn, khô tơi trở nên ẩm ươt, nhão hoặc đóng bánh, chảy lỏng. Có thể chia ra 3 loại nguyên nhân chính dẫn tới các tương kỵ này: 1.2.1 Do trong thành phần của đơn thuốc hoặc công thức của các dược chất háo ẩm mạnh Khi gặp thời tiết không thuận lợi, nhất là độ ẩm cao (quá 60%) trong quá trình sản xuất (xay, rây, nghiền, trộn,..) các dược chất này sẽ hút nước từ môi trường xung quang, làm cho cả khối bột trở nên ẩm ướt, chảy lỏng. Các dược chất háo ẩm mạnh hay gặp trong thực tế bao gồm: Các halogenid kiềm hay kiềm thổ như amoni clorid, amoni bromid, calci clorid và calci bromid. Các acid hữu cơ gặp trong các bột sủi bọt như acid citric khan, acid tartric khan. Một số muối như ephedrin sulfat, hioscyamin hydroclorid, phyostigmin (hydrobromid, hydroclorid và sulfat). Các chế phẩm men. các loại cao khô. Các chế phẩm đông khô. Nhiều kháng sinh như: kali penicillin, streptomycin sulfat, gentamycin sulfat, neomycin sulfat,…. Biện pháp khắc phục Nguyên tắc chung là cần tránh hoặc hạn chế sự tiếp xúc giữa các dược chất háo ẩm. Trên cơ sở đó, tuỳ thuộc vào điều kiện cụ thể mà lựa chọn phương pháp khắc phục thích hợp. Chẳng hạn như: Dùng dược chất hoặc tá dược có sẵn trong đơn hoặc công thức có đặc tính ít hút ẩm để bao các dược chất dể hút ẩm. Dùng các tá dược trơ, không tương kỵ với các thành phần trong đơn hoặc công thức để bao các dược chất dễ hút ẩm. ví dụ: tinh bột khô, lactose, magnesi oxyd, magnesi carbonat, kaolin, talc,… tuy nhiên cần chú ỷằng lượng tá dược trơ dùng để bao không nên vượt quá lượng dược chất cần bao. Thay thế một phần hoặc toàn bộ thành phần có trong đơn hoặc công thức có tính hút ẩm mạnh bằng các chất khác có vai trò tương tự nhưng ít hút ẩm hoặc không hút ẩm. Ví dụ: Trong các thuốc bột sủi bọt thường dùng các cặp tá dược tạo khí CO2 là acid citric và natri hydrocarbonat. Acid citric khan hút ẩm rất mạnh, người ta có thể thay thế một phần acid citric bằng acid tartric hoặc acid succinic ít hút ẩm hơn. Viên nén vitaminB1 0,001g Thành phần Thiamin hydrobromid 10g Tá dược vđ 1.000.000 viên Khối lượng trung bình viên: 0,098 – 0,1g. Tá dược Calci carbonat. Tinh bột. Talc Magnesi stearat Xát hạt ướt bằng hồ tinh bột 10%. Nhận xét: Vitamin B1 bền vững trong môi trường acid vì vậy nếu dùng các tá dược có tính kiềm như calci carbonat làm tá dược độn, magnesi stearat làm tá dược trơn thì trong quá trình xát hạt hoặc dập viên, bảo quản, dưới tác dụng của nước, hơi ẩm trong không khí, nhiệt,… vitamin b1 sẽ giảm tác dụng nhanh chóng. Mặt khác, củng còn nhận thấy rằng thiamin hyđrobromid là một chất rất rễ hút ẩm vì vậy gặp khó khăn trong quá trình dập viên cũng như khi bảo quản, đặc biệt là những ngày thời tiết ẩm ướtvà những địa phương có độ ẩm cao. Để khắc phục các tương kỵ có thể xãy ra như trên, ta khắc phục bằng cách thay cả dược chất lẫn tá dược. Cụ thể là thay thiamin hydrobromid bằng thiamin hydroclorid hoặc tốt hơn cả là thiamin mononitrat (chú ý tới hệ số quy đổi). thay tá dược độn calci carbonat bằng lactose hoặc diclci photphat… và thay magnesi stearat bằng acid stearic hoặc aerosil… Trong trường hợp không thể khắc phục được, cần chuyển dạng thuốc bột sang dạng thuốc khác thích hợp hơn như dung dịch, potio… Trong sản xuất công nghiệp, gặp khá nhiều trường hợp cần có biện pháp khắc phục ví dụ như các bột, cốm sủi bọt, bột hỗn hợp chất điện giải như oresol…những biện pháp nói trên, cần thiết phải tạo môi trường thích hợp, quan trọng là khống chế độ ẩm (dưới 25%) và nhiệt độ (thường là 1520oc) trong quá trình sản xuất và đóng gói trong các lọ, vỉ chống ẩm, kèm theo chất hút ẩm như silicagel. 1.2.2. Do có các dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước Một số dược chất kết tinh , ngậm nhiều phân tử nước, khi phối hợp với nhau trong dạng thuốc bột sẽ có khả năng tách các phân tử nước kết tinh doquá trình cơ học như: Nghiền, trộn,… và khối thuốc trở nên ẩm ướt. các chất hay gặp như Na2HPO4.12H2O; Na2SO4.10H2O; MgSO4.7H2O; AL2(SO4)3.K2SO4.24H2O… Khắc phục bằng cách thay thế các muối ngậm nước kết tinh bằng các muối khan, với số lượng tương đương. 1.2.3. Do các dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão hoặc lỏng ở nhiệt độ thường Khi hai chất rắn trộn lẫn với nhau theo môt tỷ lệ nhất định, có trường hợp tạo thành một hỗn hợp mới có độ chảy thấp hơn so với độ chảy của từng thành phần. Quá trình tạo thành hỗn hợp Ơtecti phụ thuộc vào: Tỷ lệ số lượng các chất. Nhiệt độ khi phối hợp. Những hợp chất dễ tạo hỗn hợp ơtecti thường có các nhóm chức ceton, aldehyt, phenol như Acetalinin, Aspirin, amidopirin, antipyrin, betanaphtol, cloralhydrat, menthol, long não, phenol, thymol, các dẫn xuất của các acid babituric, acid salicylic và các muối. … Nếu trong trong thành phần của đơn công thức thuốc bột, viên nén, viên nang cứng có chứa các dược chất có thể tạo thành hỗn hợp ơtecti có độ chảy thấp hơn nhiệt độ thường thì sẽ không thu được chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng. Biện pháp khắc phục Nguyên tắc chung là cần tránh sự tiếp xúc trực tiếp củae các dược chất có thể tạo thành hỗn hợp ơtecti tùy theo từng điều kiện cụ thể, có thể áp dụng các biện pháp sau : + Dùng các dược chất bột có khả năng bao phủ, ngăn cách đã có sẵn trong thành phần của thuốc hoặc đưa them tá dược thích hợp vào để bao riêng từng dược chất có khả năng gây tương kỵ, sau đó phối hợp với nhau trong dạng thuốc bột, viên nhện hoặc viên nang cứng. + Đóng gói riêng từng dược chất gây tương kỵ, có hướng dẫn sử dụng đầy đủ . +có thể đóng gói viên nhện có vách ngăn. + Áp dụng các phương pháp bào chế mới như chế tọa vi nang, vi cầu,… để ngăn cách sự tiếp xúc của các dược chất, sau đó đưa vào các dạng thuốc như viên nén, viên nang cứng… Ví dụ: Viên hỗn hợp thần kinh Thành phần Pyramidon 0.15g Phenacetin 0.15g Cafein 0.03g Veronal 0.02g Tá dược vừa đủ một viên. Khi phối hợp pyramindon với phenacetin với tỷ lệ 69:31 sẽ tạo thanh hỗn hợp ơtecti có điểm chảy 64oC. vì vậy, trong quá trình sản xuất, cần chú ý hai giai đoạn: Phối hợp các dược chất, trộn sấy cốm. Hiện nay một vài cơ sở đã thay thếmột trong hai dược chất pyramidon hoặc phenacetin bằng các chất hạ nhiệt, giảm đau khác không gây tương kỵ như analgin, paracetamol ,… tuy nhiên, tác dụng ban đầu của dạng thuốc có thể không như mong muốn. Trong sản xuất công nghiệp, người ta áp dụng nhiều kỹ thuật để có thể khắc phục tương kỵ thuốc mà vẫn giữ nguyên dạng thuốc mong muốn. Chẳng hạn như: Dùng kỹ thuật vi nang, pellet để bảo vệ dược chất dễ bị tương tác, dung viên nén nhiếu lớp để giảm sự tiếp xúc của các dược chất dễ tương kỵ. Nhằm tránh tương kỵ. Đảm bảo độ ổn định và tuổi thọ của thuốc. 2. Tương kỵ hóa học Loại tương kỵ này thường gặp trong các dạng thuốc lỏng, do kết quả của 4 loại phản ứng: phản ứng trao đổi, phản ứng kết hợp, phản ứng oxy hóa khử, phản ứng thủy phân. 2.1. Tương kỵ hóa học xảy ra do kết quả của phản ứng trao đổi Biểu hiện chung : Xuất hiện vẩn đục, kết tủa trong các dung dịch thuốc. Nguyên nhân a. Phản ứng trao đổi ion Hay gặp trong pha chế theo đơn, khi phối hợp trong cùng một dạng thuốc lỏng các muối tan của các cation kim loại kiềm thổ với các muối tan khác như cacbonat, sulfat, photphat, citrate, salicilat, benzoate của kim loại kiềm. Biện pháp khắc phục + Tăng thêm lượng dung môi một cách thích hợp để hòa tan hợp chất ít tan mới tạo thành do phản ứng trao đổi. + Thay thế một trong số các dược chất có thể tham gia vào phản ứng trao đổi bằng các dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự như các dược chất được thay thế nhưng không gây ra tương kỵ. + Nếu không áp dụng được biện pháp nói trên. Có thể chế thành hai dung dịch khác nhau .

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ Khoa Dược-Điều dưỡng CHUYÊN ĐỀ KHẢO SÁT CÁC ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC HÓA HỌC-VẬT LÝ-TƯƠNG TÁC BÀO CHẾ Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Hà Diệu Ly Sinh viên thực hiện: …………… ……………… ………………… ………………… …………………… …………………… ……………………… Cần Thơ, 20 MỤC LỤC CHƯƠNG NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ KHẢO SÁT CÁC ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC I PHÂN HỦY HÓA HỌC Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học .6 Các phản ứng hóa học II PHÂN HỦY VẬT LÝ III TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ THUỐC .10 Khái niệm .10 IV MỘT SỐ NGUYÊN TẮC VÀ BIỆN PHÁP HAY ĐƯỢC ÁP DỤNG ĐỂ KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ 10 V MỘT SỐ TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP TRONG BÀO CHẾ 12 Tương kỵ vật lý 12 Tương kỵ hóa học 19 Một số tương kỵ tương tác tá dược với tá dược, tá dược với dược chất kỹ thuật bào chế dạng thuốc 23 DANH MỤC VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT BC TP T P CC MC AS Pa CB EC Na CMC HPC HPMC CAP NGHĨA benzaikonium clorid hợp chất thủy ngân phenyl thiomersal phenol Cetyl piridinium clorid muối clohexidin acid sorbic paraben clobutanol ethylcellulose natri carboxy methyl cellulose Hydroxy methylcellulose Hydroxy propylmethylcellulose cellulose acetophtalat DANH MỤC BẢNG Bảng Tương tác tương kỵ xảy chất bảo quản với dược chất tá dược dạng thuốc .21 Bảng Khả tương tác số tá dược viên nén với dược chất tá dược khác thành phần 23 ĐẶT VẤN ĐỀ Độ ổn định nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu thành phẩm thuốc Thuốc ổn định dẫn tới thay đổi đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hồ tan, tách pha ) hoá học (sự tạo thành chất phân huỷ có hoạt tính mạnh) Sự ổn định mặt vi sinh thành phẩm thuốc vơ khuẩn dẫn tới rủi ro Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ, khoảng thời gian bảo quản điều kiện xác định mà khoảng thời gian thành phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng thiết lập Nghiên cứu độ ổn định bao gồm chuỗi thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc, khả trì tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho thành phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn khu vực ASEAN điều kiện Vùng IV (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%) Vì việc khảo sát yếu tố có ảnh hưởng đến độ ổn định thực cần thiết Được phân công hướng dẫn PGS.TS Hà Diệu Ly, nhóm 1-lớp Dược 12B thực chuyên đề “Khảo sát ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc” Mục tiêu chuyên đề tìm hiểu khảo sát yếu tố có liên quan ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc Từ đó, góp phần hạn chế yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc, đóng góp phần quan trọng vào việc nghiên cứu bào chế thuốc với độ ổn định phù hợp, đảm bảo chất lượng thuốc đưa thị trường mức tối ưu CHƯƠNG NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ KHẢO SÁT CÁC ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC I PHÂN HỦY HÓA HỌC Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học ● ● ● ● Ảnh hưởng nhiệt độ (sản xuất & bảo quản) Ảnh hưởng độ ẩm môi trường; hàm lượng nước có chế phẩm Ảnh hưởng oxy; ảnh hưởng ánh sáng Ảnh hưởng pH, ion kim loại nặng Các phản ứng hóa học 2.1 Phản ứng oxy hóa - khử Phản ứng oxy hóa khử hay dưỡng hóa bao gồm tất phản ứng hóa học nguyên tử có trạng thái oxy hóa thay đổi, phản ứng oxy hóa khử thường liên quan đến việc chuyển giao điện tử (electron) đối tượng hóa học Có q trình oxy hóa khử đơn giản, chẳng hạn q trình oxy hóa cacbon tạo khí carbon dioxide (CO2) hay khử cacbon hydro sinh khí methan (CH 4), q trình phức tạp việc oxy hóa glucoza (C 6H12O6) thể người thơng qua loạt q trình phức tạp di chuyển điện tử Thuật ngữ "oxy hóa khử" xuất phát từ hai khái niệm liên quan đến việc di chuyển điện tử: khử oxy hóa Nó giải thích cách đơn giản sau: ● Q trình oxy hóa điện tử tăng trạng thái oxy hóa gây phân tử, nguyên tử, ion ● Quá trình khử tăng thêm điện tử giảm trạng thái oxy hóa gây phân tử, nguyên tử, ion Ví dụ 1: Phương trình: Fe2O3+3CO-> 2Fe+3CO2 Trong đó: Chất khử CO, chất oxi hóa Fe2O3 Phản ứng xảy đồng thời khử Fe2O3 tạo thành Fe oxi hóa CO tạo thành Ví dụ 2: Phương trình:MgO+Al+3Cl3⟶ Mg+2Cl2+AlO Mg chất khử; Al+3 (trong AlCl3) chất oxi hóa (MgO⟶ Mg+2+2e)×3 (Al+3+3e⟶ AlO)×2 ⟹ 3MgO+2Al+3⟶ 3Mg+2+2AlO Phương trình là: 3Mg+2AlCl3⟶ 3MgCl2+2Al Ví dụ 3: Phương trình:KCl+5O3⟶ KCl−1+KCl+7O4 Cl+5 (trong KClO3) vừa chất khử, vừa chất oxi hóa (Cl+5+6e⟶ Cl−1)×1 (Cl+5⟶ Cl+7+2e)×3 ⟹ 4Cl+5⟶ 1Cl−1+3Cl+7 Phương trình là: 4KClO3⟶ KCl+3KClO4 2.2 Phản ứng thủy phân Thủy phân thường để chia cắt liên kết hóa học việc thêm nước Khi carbohydrate bị chia làm thành phần phân tử đường thủy phân (ví dụ sucrose chia làm glucose fructose), thuật ngữ gọi đường phân Ví dụ 1: Khi ăn cơm có chứa tinh bột, tinh bột bị thủy phân enzym nước bọt thành phân tử glucose Phương trình: (C6H10O5)n + nH2O → nC6H12O Ví dụ 2:Thủy phân Mantozơ Phương trình:H2O+C12H22O11/C6H12O6+C6H12O6 Ví dụ 3:Thủy phân C2H5COOH mơi trường acid Phương trình:H2O+C6H5COOCH3/CH3OH+C6H5COOH 2.3 Phân hủy ánh sáng Là chất nhạy với ánh sáng, tiếp xúc với ánh sáng bị phân hủy khơng cịn giữ ngun cấu trúc tính chất ban đầu Ví dụ 1:Bazơ khơng tan Cu(OH)2, Fe(OH)2, Fe(OH)3, Al(OH)3,… bị nhiệt phân hủy tạo thành oxit nước Phương trình: 2Fe(OH)3 Fe2O3 + 3H2O Ví dụ 2:Muối dễ bị phân hủy nhiệt NaHCO3 Phương trình: 2NaHCO₃ → H₂O + Na₂CO₃ + CO₂ 2.4 Phản ứng Dehydrat hóa Là phản ứng tách (loại) nước khỏi phân tử hợp chất hữu Các phản ứng dehydrat hóa nội phân tử chia làm nhóm: - Nhóm hình thành hợp chất có liên kết kép: tạo liên kết đôi C=C theo kiểu tách loại β - Nhóm tạo hợp chất vịng: Dehydrat hóa tạo vịng thường loại nước từ nhóm có khoảng cách tương đối xa nằm phân tử, kết tạo vòng cạnh Ví dụ 1: Phương trình:C2H4 + H2O > C2H5OH Trong hóa học hữu cơ, hydrat hợp chất tạo thêm vào nước thành phần nước thêm vào nguyên tố phân tử Ví dụ 2: Phương trình:C2H4+H2O=>C2H5OH Hydrat hóa typcally mô tả nhà khoa học mà hợp chất rắn có chứa yếu tố nước bên Hydrat hóa có nghĩa để cung cấp nước cho thực vật động vật.Hidrat hóa q trình cộng nước Ví dụ 3: Phương trình:ethanol, CH3CH2OH, xem hydrat etylen, CH2=CH2, tạo H gắn vào vị trí C OH gắn vào C cịn lại Một phân tử nước bị khử, ví dụ tác dụng với axít sulfuric Một ví dụ khác cloral, CCl3CH=O 2.5 Phản ứng Decacboxyl hóa Decacboxyl hóa phản ứng loại CO2 khỏi hợp chất acid cacboxylic Ví dụ 1:Nếu đốt cháy cacboxylic axit hồn tồn sản phẩm thu khí CO nước Phương trình: CH3COOH + 2O2 → 2CO2 + 2H2O II PHÂN HỦY VẬT LÝ +Đặc tính vĩ mơ : nghiên cứu đa hình, tinh thể, mật độ, đặc tính tự nhiên phân tử tinh vi hút ẩm + Đặc tính vi mơ : nghiên cứu kích thước hạt, hình dạng, độ xốp mật độ +Độ tan : tương quan độ hồ tan tính thấm với phân loại BCS cách tiếp cận tương ứng cơng thức phát triển +Tính đa hình giả đa hình Tính đa hình khả hợp chất kết tinh thành nhiều loại tinh thể chất hóa học có cấu trúc nội tinh thể khác hay có khác cách xếp mạng tinh thể - Các đa hình giống mặt hóa học chủ yếu khác tính chất vật lý dược học khác độ hịa tan, tính ổn định khả trị liệu -chloramphenicol palmitate tồn ba dạng đa hình khác A, B, C Dạng B có độ tan cao tính chất tan tốt hơn, dạng A bền dạng B nồng độ huyết thấp Giả đa hình tinh thể khác chất solvate hóa Ví dụ, q trình tổng hợp ethinylestradiol, sản phẩm cuối kết tinh việc sử dụng dung môi acetonitrile, chloroform, methanol nước Và kết chất solvat hóa khác tạo Độ hút ẩm: sau điều kiện bảo quan Hút ẩm nhẹ: Tăng tổng trọng lượng lớn 0,2% % w/w Hút ẩm: tăng tổng trọng lượng lớn %nhưng 15 % w / w Rất hút ẩm: tăng tổng trọng lượng lớn 15 % (w/w) Kích thước hạt Khối lượng riêng độ xốp Tính chảy III TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ THUỐC Khái niệm 1.1 Tương tác, tương kỵ Trong dạng thuốc, phối hợp hai hay nhiều dược chất với nhiều tá dược, điều kiện định, có thay đổi nhiều hồn tồn tính chất vật lý, hoá học dược lý làm cho chế phẩm khơng đạt chất lượng mặt: tính đồng nhất, tính bền vững, giảm khơng có hiệu lực điều trị coi tương kỵ Tương kỵ thường xảy thời gian ngắn, có tức Tương tác thường xảy chậm hơn, kết tương tác trở thành tương kỵ 1.2 Nguyên nhân Người xây dựng công thức cho dạng thuốc ý tới việc phối hợp nhiều dược chất, nhằm mục tiêu điều trị mà không ý tới tính chất lý học, hố học dược chất, tá dược cách đầy đủ dãn tới tương tác dược chất với tá dược, dược chất tá dược với Người pha chế khơng quy trình sản xuất gốc quy trình thao tác chuẩn Sử dụng thuốc không theo hướng dẫn 1.3 Kết tương tác, tương kỵ Sản phẩm không đảm bảo chất lượng, cụ thể không đạt cá tiêu: Tinh khiết, an toàn hiệu 1.4 Các loại tương kỵ thường gặp - Vật lý - Hoá học - Dược lý IV MỘT SỐ NGUYÊN TẮC VÀ BIỆN PHÁP HAY ĐƯỢC ÁP DỤNG ĐỂ KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ Nguyên tắc chung Không làm thay đổi tác dụng dược lý chế phẩm mà phải đảm bảo tác dụng theo mong muốn người kê đơn thiết kế công thức Tuỳ theo trường hợp cụ thể, vận dụng phương pháp chung sau đây: - Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp dược chất tá dược cách hợp lý - Thay đổi dược chất chất phụ, tá dược, dung môi đơn thuốc công thức mà thành phần nguyên nhân dẫn đến tương kỵ 10 - Bớt số thành phần đơn thuốc cơng thức khơng có vai trị đặc biệt gì, lại gây tương kỵ, khs khăn pha chế, sản xuất - Sử dụng thêm chất phụ, dung môi, tá dược không ghi đơn thuốc, công thức, nhằm tránh tương kỵ xảy - Sử dụng chất trung gian hoà tan chất làm tăng độ tan dung dịch thuốc khơng thể hồ tan bình thường - Thêm chất làm tăng tính thấm trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch thành phần nhũ tương thiếu chất nhũ hố - Thêm chất trơ để bao bọc, ngăn cách dược chất rắn xảy tương kỵ dạng thuốc bột - Thêm acid kiềm để điều chỉnh pH dung dịch thuốc nhằm ổn định, hạn chế phản ứng thuỷ phân, oxy hố khử xảy tương kỵ Vấn đề thường đề cập từ thiết kế công thức Tuy nhiên, trình sản xuất cần thiết phải lưu ý nguồn gốc dược chất, chất phụ dung mơi sử dụng khơng hẳn có nguồn gốc kiểm soát chặt chẽ Một thay đổi nhỏ pH dẫn đến nhiều tương tác bất lợi Có thể thấy rõ điều pha chế thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, vitamin… thuốc nhỏ mắt như: atropine, homatropin, kẽm sulfat… - Thêm chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hố khử xảy làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm tác dụng Chẳng hạn với thuốc tiêm adrenalin, apomorphin, vitamin C, thuốc nhỏ mắt sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri phosphate… - Thêm chất sát khuẩn chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn trình phát triển vi cơ, hạn chế tương kỵ nhân tố phát sinh trình sản xuất, bảo quản Đặc biệt cần ý tới dạng thuốc dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi, nhỏ mắt, kem, gel… - Nếu trường hợp không áp dụng trường hợp khắc phục trên, dùng biện pháp pha chế, đóng gói riêng dược chất tương kỵ, hướng dẫn cách dùng cho - Cuối cùng, biện pháp không khắc phục được, điều kiện sản xuất, bảo quản không đảm bảo tương kỵ giải cần sửa chữa đơn thuốc với đồng ý người kê đơn thay đổi công thức, thành phần dạng thuốc với thoả thuận người, đơn vị thiết kế công thức 11 V MỘT SỐ TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP TRONG BÀO CHẾ Tương kỵ vật lý 1.1 Dạng thuốc lỏng Biểu chung dạng tương kỵ tượng dược chất khơng hồ tan hết kết tủa Có thể gặp số trường hợp với nguyên nhân khác sau: 1.1.1 Do phối hợp dược chất với dung môi, tá dược không phù hợp Phối hợp dược chất tan thực tế khơng tan với dung mơi nước, ví dụ: Tinh dầu, menthol, long não, bromoform, sulfamid dạng acid, chất kháng khuẩn trimethoprim, chất chống viêm không steroid phenylbutazol, ketoprofen, ibuprofen, ibuprofen, diclofenac, piroxicam… Phối hợp dược chất tan dung môi phân cực với dung mơi khơng phân cực, ví dụ muối alkaloid với dung môi dầu… Dược chất tan dung môi nồng độ dược chất cao vượt độ tan, chẳng hạn thuốc tiêm natri diclofenac, elixir paracetamol… Trong thành phần có nhiều dược chất tan dung môi tổng lượng chất tan vượt nồng độ bão hoà, thường gặp đơn potio Biện pháp khắc phục Về nguyên tắc, khắc phục tương kỵ nói tới phần biện pháp chung, nhiên, tuỳ trường hợp cụ thể, dựa sở lý thuyết thực tế để giải *Sử dụng hỗn hợp dung mơi Ví dụ: Dung dịch tiêm Phenobarbita: Cơng thức Natri Phenobarbital 10 20g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml Độ tan natri Phenobarbital nước 1:3 Như vậy, mặt đột tan khơng có trở ngại Tuy nhiên, cần lưu ý chất hoá học, natri Phenobarbital dễ bị thuỷ phân Mức độ thuỷ phân tuỳ thuộc vào nồng độ dược chất, nhiệt độ thời gian tiệt khuẩn Có tác giả ghi nhận rằng: Dung dịch tiêm natri Phenobarbital 10% sau tuần bảo quản 20oC bị thuỷ phân 7% dược chất Do đó, dùng nước cất làm dung môi, gặp tương kỵ phản ứng thuỷ phân, làm giảm hiệu lực điều trị chế phẩm Để khắc phục tương kỵ này, người ta đưa them vào thành phần dung mơi tỷ lệ thích hợp propylene glycol hỗn hợp propylene glycol alcol ethylic Với hỗn hợp dung môi trên, trình thuỷ phân dược chất xảy chậm hơn, chế phẩm giữ hiệu điều trị thời gian bảo quản Ví dụ: Thuốc tiêm Natri Phenobarbital Cơng thức Natri Phenobarbital 13% Alcol ethylic 10% Nước cất pha tiêm 10% 12 Propylen glycol vđ 100% pH 8,5 – 10,5% Thuốc nhỏ tai cloramphenicol – dexamethason Thành phần Cloramphenicol 5g Dexamethason acetate 0,1g Dung môi vđ 100ml Tương kỵ vật lý khơng thể hồ tan hết dược chất dùng dung môi nước tinh khiết, chí việc sử dụng thêm chất diện hoạt với nồng độ thấp Bởi độ tan cloramphenicol nước 1:400 dexamethason aceltat gần không tan nước Để khắc phục tương kỵ phù hợp với dạng thuốc dùng để nhỏ tai, người ta dùng hỗn hợp dung môi sau: Propylen glycol 35ml Nước tinh khiết vđ 100ml Thuốc tiêm sulfamethoxazol – trimethoprim Thành phần  Sulfamethoxazol 20g  Trimethoprim 4g  Chất phụ dung môi vđ 100ml Cả hai dược chất thành phần thuốc tiêm tan nước, nồng độ cao, phải có biện pháp khắc phục thích hợp pha dung dịch tiêm chất lượng ổn định Về tính chất, nhận thấy: sulfamethoxazol tan 3400 phần nước, 50 phần alcol ethylic, tan tốt Hydroxyd kiềm Trimethoprim: Rất tan nước (0,04%), tan alcol ethylic, tan tốt alcol benzylic (7,29%), tan propylen glycol (2,57%) glycofurol Để khắc phục khó khăn để phù hợp với dạng thuốc tiêm, giải sau: Để hoà tan sulfathoxazol, người ta dùng dung dịch kiềm (natrihydroxyd) kiềm amin mono, di tri ethanolamin Cịn với trimethoprim, dùng hỗn hợp dung môi như: Nước cất pha tiêm – glycofurol alcol benzylic… với tỷ lện thích hợp *Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan Ví dụ: Dung dịch polyvitamin Thành phần dung dịch uống tiêm Retinol (Vit.A) 000 UI Thiamin (Vit.B1) 2mg Riboflavin (Vit.B2) 1,5mg Dexpanthenol (Vit.B5) mg Pyridoxin (Vit.B6) mg Nicotinamid (Vit.PP) 10 mg 13 Acid ascorbic (Vit.C) 50 mg Ergocalciferol (Vit.D2) 000 UI DL – anpha tocoferol (Vit.E) mg Chất phụ dung mơi vđ ml Có thể thấy gặp khó khăn pha chế, sản xuất chế phẩm tương tự trên, thành phần có vitamin tan nước vitamin tan dầu, với nồng độ cao Để giải tương kỵ vật lý này, người ta áp dụng biện pháp sau đây: - Dung môi cho vitamin A, D, E: Thường dùng dầu vừng, dầu lạc dầu olive - Dùng dung môi vitamin B, C, PP: Hỗn hợp nước tinh khiết, glycerin propylen glycol - Để thu dung dịch tan nước , cần dùng chất làm tăng độ tan vitamin tan dầu thân dầu dung môi phân cực Các chất tăng độ tan hay sử dụng tween 20, tween 80, cremopor,… với nồng độ thích hợp Ngồi ra, phải điều chỉnh pH dung dịch kiềm acid vơ lỗng, thêm chất bảo quản nhằm bảo đảm tính bền vững ổn định chế phẩm *Sử dụng chất làm tăng độ tan khác Trong chương trước trước có nhiều ví dụ vấn đề dùng kali iodid làm tăng độ tan iod dung dịch lugol, natri benzoat natri salicylat làm tăng độ tan cafein thuốc tiêm cafein… Ví dụ: Dung dịch tiêm caici gluconat 10% Thành phần  Calci gluconat 1000 g  Nước cất pha tiêm vđ 10 lit Calci gluconat tan nước (độ tan khoảng 1/30) Vì vậy, để pha dung dịch tiêm 10%, cần phải cho thêm vào thành phần chất làm tăng độ tan, hay dùng acid boric, dùng acid lactic Thêm chất làm tăng tính thấm trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch thành phần hỗn dịch khơng có chất gây thấm Ví dụ: Thuốc tiêm hỗn dịch hydrocortison acetat 125 mg/ml Thành phần Hydrcortison acetat bột siêu mịn 1,25g Nước cất để pha tiêm vđ 100ml Với thành phần điều chế hỗn dịch tiêm đạt yêu cầu chất lượng, hydrocortison acetat sợ nước để khắc phục khó khăn này, người ta thêm vào công thức chất phụ sau đây: - Chất gây thấm: Thông thường hay dùng chất điện hoạt không ion hoá tween 20, tween 80, với nồng độ thích hợp - Chất ổn định: Chủ yếu chất keo thấm nước nhằm làm tăng độ nhớt, làm cho hỗn dịch bền, thường dùng dẫn chất cellulose như: Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose,… với nồng độ thích hợp 14 - Thay phần nước cất pha tiêm propylen glycol - Thêm chất bảo quản thích hợp với nồng độ định, không gây tương kỵ với hydrocortison thành phần khác, thường dùng dẫn chất acid pamino benzoic nipagin, nipazol - Điều chỉnh pH dung dịch thuốc nhằm làm ổn định, hạn chế phản ứng thuỷ phân, oxy hố khử xãy tương kỵ Vấn đề đề cập từ thiết lập cơng thức, nhiên q trình sản xuất cần thiết phải lưu ý nguồn gốc dược chất, chất phụ dung môi sử dụng không hẵn đã có nguồn gốc kiểm sốt chặt chẽ Một thay đổi nhỏ pH dẫn đến nhiều tương tác bất lợi Có thể thấy rõ điều pha chế thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, vitamin,… thuốc nhỏ mắt như: atropin, homatropin, kẽm sulfat,… - Sử dụng chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hố khử xãy làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm tác dụng Chẳng hạn sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri photphat… - Sử dụng chất sát khuẩn chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn trình phát triển vi cơ, hạn chế tương kỵ nhân tố phát sinh trình sản xuất, bao gói Đặc biệt cần ý tới dạng thuốc dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi nhỏ mắt, kem, gel, *Chuyển dạng dung dịch sang dạng hỗn dịch nhũ tương thuốc Biện pháp áp dụng để khắc phục tương kỵ vật lý có dược chất rắn khơng hồ tan dung mơi ghi đơn thuốc công thức, khắc phục biện pháp Ngồi ra, cịn lưu ý dược chất dùng đơn công thức phải không thuộc bảng A B, không tan dung mơi thơng dụng 1.1.2 Do có chất keo bị ngưng kết, đơng vón Trong đơn thuốc cơng thức chứa dược chất thể keo tá dược keo, có chất điện giải với nồng độ cao gây tương kỵ, làm đơng vón dược chất tá dược thích hợp Ví dụ: Dung dịch nhỏ mắt protacgol 3% Công thức Protacgol 3g Dung dịch natriclorid 0,9% vđ 100ml Nếu dùng dung dịch natriclorid 0,9% làm dung mơinhư làm kết tủa protacgol Có thểkhắc phục cách dùng nước cất làm dung môi Trong trường hợp cần đẵng trương, nên sử dụng chất khác không điện ly 1.2 Dạng thuốc rắn (bột, cốm, viên nén, viêm nang cứng) Chủ yếu tương kỵ vật lý Khi có tượng tương kỵ vật lý dạng thuốc bột, thường biểu rõ rệt thuốc từ thể rắn, khô tơi trở nên ẩm ươt, nhão 15 đóng bánh, chảy lỏng Có thể chia loại nguyên nhân dẫn tới tương kỵ này: 1.2.1 Do thành phần đơn thuốc công thức dược chất háo ẩm mạnh Khi gặp thời tiết không thuận lợi, độ ẩm cao (quá 60%) trình sản xuất (xay, rây, nghiền, trộn, ) dược chất hút nước từ môi trường xung quang, làm cho khối bột trở nên ẩm ướt, chảy lỏng Các dược chất háo ẩm mạnh hay gặp thực tế bao gồm: - Các halogenid kiềm hay kiềm thổ amoni clorid, amoni bromid, calci clorid calci bromid - Các acid hữu gặp bột sủi bọt acid citric khan, acid tartric khan - Một số muối ephedrin sulfat, hioscyamin hydroclorid, phyostigmin (hydrobromid, hydroclorid sulfat) - Các chế phẩm men - loại cao khô - Các chế phẩm đông khô - Nhiều kháng sinh như: kali penicillin, streptomycin sulfat, gentamycin sulfat, neomycin sulfat,… Biện pháp khắc phục Nguyên tắc chung cần tránh hạn chế tiếp xúc dược chất háo ẩm Trên sở đó, tuỳ thuộc vào điều kiện cụ thể mà lựa chọn phương pháp khắc phục thích hợp Chẳng hạn như: - Dùng dược chất tá dược có sẵn đơn cơng thức có đặc tính hút ẩm để bao dược chất dể hút ẩm - Dùng tá dược trơ, không tương kỵ với thành phần đơn công thức để bao dược chất dễ hút ẩm ví dụ: tinh bột khô, lactose, magnesi oxyd, magnesi carbonat, kaolin, talc,… nhiên cần ỷằng lượng tá dược trơ dùng để bao không nên vượt lượng dược chất cần bao - Thay phần toàn thành phần có đơn cơng thức có tính hút ẩm mạnh chất khác có vai trị tương tự hút ẩm khơng hút ẩm Ví dụ: Trong thuốc bột sủi bọt thường dùng cặp tá dược tạo khí CO2 acid citric natri hydrocarbonat Acid citric khan hút ẩm mạnh, người ta thay phần acid citric acid tartric acid succinic hút ẩm Viên nén vitaminB1 0,001g Thành phần Thiamin hydrobromid 10g Tá dược vđ 1.000.000 viên Khối lượng trung bình viên: 0,098 – 0,1g Tá dược 16 Calci carbonat Tinh bột Talc Magnesi stearat Xát hạt ướt hồ tinh bột 10% Nhận xét: Vitamin B1 bền vững mơi trường acid dùng tá dược có tính kiềm calci carbonat làm tá dược độn, magnesi stearat làm tá dược trơn trình xát hạt dập viên, bảo quản, tác dụng nước, ẩm khơng khí, nhiệt,… vitamin b1 giảm tác dụng nhanh chóng Mặt khác, củng cịn nhận thấy thiamin hyđrobromid chất rễ hút ẩm gặp khó khăn q trình dập viên bảo quản, đặc biệt ngày thời tiết ẩm ướtvà địa phương có độ ẩm cao Để khắc phục tương kỵ xãy trên, ta khắc phục cách thay dược chất lẫn tá dược Cụ thể thay thiamin hydrobromid thiamin hydroclorid tốt thiamin mononitrat (chú ý tới hệ số quy đổi) thay tá dược độn calci carbonat lactose diclci photphat… thay magnesi stearat acid stearic aerosil… - Trong trường hợp khắc phục được, cần chuyển dạng thuốc bột sang dạng thuốc khác thích hợp dung dịch, potio… - Trong sản xuất công nghiệp, gặp nhiều trường hợp cần có biện pháp khắc phục ví dụ bột, cốm sủi bọt, bột hỗn hợp chất điện giải oresol…những biện pháp nói trên, cần thiết phải tạo mơi trường thích hợp, quan trọng khống chế độ ẩm (dưới 25%) nhiệt độ (thường 15-20oc) q trình sản xuất đóng gói lọ, vỉ chống ẩm, kèm theo chất hút ẩm silicagel 1.2.2 Do có dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước Một số dược chất kết tinh , ngậm nhiều phân tử nước, phối hợp với dạng thuốc bột có khả tách phân tử nước kết tinh doquá trình học như: Nghiền, trộn,… khối thuốc trở nên ẩm ướt chất hay gặp Na2HPO4.12H2O; Na2SO4.10H2O; MgSO4.7H2O; AL2(SO4)3.K2SO4.24H2O… Khắc phục cách thay muối ngậm nước kết tinh muối khan, với số lượng tương đương 1.2.3 Do dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão lỏng nhiệt độ thường Khi hai chất rắn trộn lẫn với theo môt tỷ lệ định, có trường hợp tạo thành hỗn hợp có độ chảy thấp so với độ chảy thành phần Quá trình tạo thành hỗn hợp Ơtecti phụ thuộc vào: - Tỷ lệ số lượng chất - Nhiệt độ phối hợp Những hợp chất dễ tạo hỗn hợp ơtecti thường có nhóm chức ceton, aldehyt, phenol Acetalinin, Aspirin, amidopirin, antipyrin, betanaphtol, cloralhydrat, menthol, 17 long não, phenol, thymol, dẫn xuất acid babituric, acid salicylic muối … Nếu trong thành phần đơn công thức thuốc bột, viên nén, viên nang cứng có chứa dược chất tạo thành hỗn hợp ơtecti có độ chảy thấp nhiệt độ thường khơng thu chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng Biện pháp khắc phục Nguyên tắc chung cần tránh tiếp xúc trực tiếp củae dược chất tạo thành hỗn hợp ơtecti tùy theo điều kiện cụ thể, áp dụng biện pháp sau : + Dùng dược chất bột có khả bao phủ, ngăn cách có sẵn thành phần thuốc đưa them tá dược thích hợp vào để bao riêng dược chất có khả gây tương kỵ, sau phối hợp với dạng thuốc bột, viên nhện viên nang cứng + Đóng gói riêng dược chất gây tương kỵ, có hướng dẫn sử dụng đầy đủ +có thể đóng gói viên nhện có vách ngăn + Áp dụng phương pháp bào chế chế tọa vi nang, vi cầu,… để ngăn cách tiếp xúc dược chất, sau đưa vào dạng thuốc viên nén, viên nang cứng… Ví dụ: Viên hỗn hợp thần kinh Thành phần Pyramidon 0.15g Phenacetin 0.15g Cafein 0.03g Veronal 0.02g Tá dược vừa đủ viên Khi phối hợp pyramindon với phenacetin với tỷ lệ 69:31 tạo hỗn hợp ơtecti có điểm chảy 64oC vậy, q trình sản xuất, cần ý hai giai đoạn: Phối hợp dược chất, trộn sấy cốm Hiện vài sở thay thếmột hai dược chất pyramidon phenacetin chất hạ nhiệt, giảm đau khác không gây tương kỵ analgin, paracetamol ,… nhiên, tác dụng ban đầu dạng thuốc khơng mong muốn Trong sản xuất công nghiệp, người ta áp dụng nhiều kỹ thuật để khắc phục tương kỵ thuốc mà giữ nguyên dạng thuốc mong muốn Chẳng hạn như: Dùng kỹ thuật vi nang, pellet để bảo vệ dược chất dễ bị tương tác, dung viên nén nhiếu lớp để giảm tiếp xúc dược chất dễ tương kỵ Nhằm tránh tương kỵ Đảm bảo độ ổn định tuổi thọ thuốc Tương kỵ hóa học Loại tương kỵ thường gặp dạng thuốc lỏng, kết loại phản ứng: phản ứng trao đổi, phản ứng kết hợp, phản ứng oxy hóa khử, phản ứng thủy phân 18 2.1 Tương kỵ hóa học xảy kết phản ứng trao đổi Biểu chung : Xuất vẩn đục, kết tủa dung dịch thuốc Nguyên nhân a Phản ứng trao đổi ion Hay gặp pha chế theo đơn, phối hợp dạng thuốc lỏng muối tan cation kim loại kiềm thổ với muối tan khác cacbonat, sulfat, photphat, citrate, salicilat, benzoate kim loại kiềm Biện pháp khắc phục + Tăng thêm lượng dung mơi cách thích hợp để hịa tan hợp chất tan tạo thành phản ứng trao đổi + Thay số dược chất tham gia vào phản ứng trao đổi dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự dược chất thay không gây tương kỵ + Nếu không áp dụng biện pháp nói Có thể chế thành hai dung dịch khác b Phản ứng trao đổi phân tử Trong thực tế thường hay gặp loại tương kỵ pha chế, thiết lập công thức phối hợp muối kiềm acid hữu yếu acid bacbituric kháng sinh có tính acid, chế phẩm màu mang tính acid, hợp chất hữu thuộc nhóm amin, xà phịng… với acid có tính acid mạnh acid boric, hydrocloric… Cần lưu ý rằng, nhiều trường hợp, acid hữu nói có thành phần đơn thuốc cơng thức khơng sử dụng thành phần mà acid có siro hoa kết phản ứng thủy phân dược chất có tính acid Trong phản ứng phân tử trao đổi nói trên, acid yếu giải phóng, chất tan gây tượng kết tủa Ví dụ: Natrisulfadiazin + HCL Sulfadiazin + Nacl Natri novobiocin +HCL Novobcin + NaCl Natri pentotal + HCL Pentotal acid + NaCl Như thấy nhiều hợp chất cấu tạo gốc acid yếu với gốc base mạnh bị kết tủa môi trường acid yếu, trung tính , chí mơi trường kiềm yếu Trong thực tế, pha chêa thuốc tiêm , người ta thường điều chỉnh PH môi trường môi trường kiềm Biện pháp khắc phục - Điều chỉnh biện pháp thích hợp, chẳng hạn môi trường acid, cần chuyển sang môi trường trung tính kiềm cách: Thay dược chất có tính acid dược chất khác trung tính hơn, có tác dụng dược lý tương tự, trung hịa mơi trường kỉềm yếu dung dịch Natri bicarbonate… 19 c Phản ứng trao đổi hay gặp trường hợp dược chất cấu tạo gốc base yếu acid mạnh, môi trường kiềm xảy kết tủa hợp chất mang tính base yếu Trong thực tiễn pha chế sản xuất , hay gặp trường hợp sau : + Các muối ancaloid paraverin hydroclorid, strichnin sulfat, + Các vitamin nhóm B thyamin Hydroclorid, thyamin Hydrobromid … + Một số kháng sinh Kanamicin sulfat, Gentamicin Sulfat,… + Trong số thuốc gây tê procin hydroclorid =, lidocain hydroclorid Trong pha chế theo đơn gặp tương kỵ hki phối hợp muối ankaloid với loại dược chất sau: - Các dược chất có tính kiềm yếu Piramidon , urotropin, bạc keo,… - Các muối tạo gốc base mạnh với acid yếu muối kiềm acid carbonic, Natricarbonat, muói acetat, cacolidat, glycerophotphat… kim laọi kiềm - Các chế phẩm bào chế có tính kiềm : cồn tiển hồi ammoniac, nước vơi nhì… Biện pháp khắc phục Điều chỉnh PH dung dịch tạo mơi trường trung tính acid nhẹ hai biện pháp sau : Thay dược chất tạo môi trường kiềm chất khác có tác dụng tương tự không tạo môi trường kiềm, điều chỉnh mơi trường dung dịch acid lỗng acid citric, hydrochloric,… trước phối hợp với dược chất kỵ môi trường kiềm Khi pha chế thuôc tiêm strichnin sulfat… thành phần thường có thwn dung dịch acid hydrochloric lỗng nhằm mục đích acid hóa mơi trường, làm bền vững dược chất, Ngoài ống thủy tinh phải thủy tinh trung tính, thủy tinh kiềm gây kết tủa trình bảo quản 2.2 Tương kỵ xảy phản ứng kết hợp Biểu dạng tương kỵ dạng thuốc lỏng vẩn đục kết tủa Trong thực tế gặp tương kỵ phối hợp tanin chế phẩm bào chế chứa nhiều tanin với nhóm dược chất sau: - Các muối ancaloid - Các glycoside - Một số muối chứa ion kim loại liềm thổ kim loại nặng calci, kẽm, chì, nhơm… Biện pháp khắc phục - Do tính chất số tanat dễ tan mơi trường acid, số trường hợp, khắc phục tương kỵ thuốc cách calci hóa mơi trường với scid thích hợp - Với tanat alkaloid tanat glycoside, hịa tan kết tủa alchol ethylic hay glycerin hỗn hợp hai dung môi 20 - Nếu áp dụng ahi bịện pháp Có thể pha chế thành hai dung dịch riêng Ví dụ: Thuốc trứng tanin Công thức Tanin 3g Gelatin 10g Nước cất 15g Glycerin 60g Tương kỵ xảy phản ứng kết hợp tanin genlatin tạo thành tanatgelatin không tan tá dược, làm cho thành phẩm bị đục, nhão không đạt yêu cầu chất lượng Biện pháp khắc phục Có thể dung lượng acid tatric natribonat để phá kết tủa, dung nhiệt cách đun từ từ hỗn hợp đến 105oC – 110oC 10 phút 2.3 Tương kỵ xảy kết q trình oxy hóa khử Dạng tương kỵ xảy phối hợp chế phẩm chất có khả oxy hóa với chất khử nhiều trường hợp, dược chất dễ bị oxy hóa ảnh hưởng tá dược, mơi trường Q trình oxy hóa khử xảy có nhanh chóng tức thì, có chậm chạp, kết làm thay đổi tính chất tác dụng chế phẩm Trong thực tế sản xuất, gặp nhiều dược chất dễ bị ô xy hoá như: vit (A,B,C,…) kháng sinh (gentamyxin, Kanamyxin,…), corticosteroid (dexamethason, betamethason, …)và nhiều dược chất khác morphin, adrenalin, aminazin, … Biện pháp khắc phục chung Về bản, cần tránh tiếp xúc trực tiếp dược chất, tá dược có tính khử với dược chất dễ bị xy hố ngược lại Thay hợp phần đơn thuốc công thức có khả gây tương kỵ Đưa thêm vào thành phần chế phẩm chất chống xy hố khơng có tác dụng dược lý riêng, nhằm ngăn chặn q trình xy hố khử Áp dụng biện pháp kỹ thuật nhằm hạn chế tới mức thấp khả gây phản ứng Ví dụ: Thuốc tiêm vitamin C10% Công thức Acid ascorbic Natri hydrocarbonat Natri metabisulfit Nước cất pha tiêm vđ 21 *Nhận xét: Acid ascorbic dễ bị xy hố, dung dịch nhanh chóng chuyển sang mầu vàng, nâu khơng cịn tác dụng Để khắc phục tương kỵ này, thiết kế công thức, người ta thường dung natri hydrocacbonat natri hydroxyd để chuyển acid ascorbic dạng ascorbat bền vững hơn, đồng thời dung chất chống ô xy hố với nồng độ thích hợp natri metabisulfit, natri dithionit, monothiglycerol, natri edetat… Tuy nhiên, trình sản xuất, không tuân theo cách chặt chẽ quy trình sản xuất dẫn tới tương kỵ khơng mong muốn Đặc biệt trình tự hồ tan, thủ thuật khác nạp khí trơ, lọc, tiệt khuẩn… 2.4 Tương kỵ xảy kết phản ứng thuỷ phân Phản ứng thuỷ phân dược chất theo chế ion phân tử điều kiện định, đặc biệt ảnh hưởng nước, nước môi trường kiềm, men… Kết chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, thường biểu tính chất lý học vẩn đục, kết tủa hoá học: Giảm nồng độ dược chất, tăng sản phẩm kết phản ứng thuỷ phân dược chất Biện pháp khắc phục Thay dược chất dễ bị thuỷ phân dược chất khác, có tác dụng tương tự, có thể, chọn lựa dung mơi, tá dược thích hợp Hạn chế tác nhân làm tăng nhanh tốc độ thuỷ phân dược chất Chọn lựa biện pháp kỹ thuật thích hợp, chẳng hạn dùng phương pháp màng lọc vô khuẩn thay cho phương pháp tiệt khuẩn dung nhiệt ẩm thời gian dài… Ví dụ: Thuốc nhỏ mắt Atropin sulfat 0,5% Công thức Atropin sulfat 0,5g Natri borat 2,0g Nước cất vđ 100ml Trong dung dịch, natri borat tạo môi trường kiềm, làm cho atropine sulfat dễ thuỷ phân: Atropin sulfat Tropin + Acid tropic Nếu pH 6, trình pha chế, bảo quản nhiệt độ cao nhiệt độ thường, trình thuỷ phân dược chất xảy nhanh Có thể khắc phục tương kỵ cách thay natri borat chất phụ khác có tác dụng đẳng trương dung dịch clorid, tốt dung acid boric Một số tương kỵ tương tác tá dược với tá dược, tá dược với dược chất kỹ thuật bào chế dạng thuốc Tá dược sử dụng kỹ thuật bào chế, sản xuất dạng thuốc ngày nhiều, phong phú, đa dạng chủng loại, nguồn gốc Tá dược ảnh hưởng tới q trình giải phóng, hấp thu dược chất từ dạng thuốc, phải có 22 thông tin cần thiết, tương tác, tương kỵ xảy tá dược với tá dược với dược chất có thành phần dạng thuốc 3.1 Chất bảo quản dùng cho dạng thuốc Để đảm bảo hiệu lực điều trị dạng thuốc suốt trình bảo quản, sử dụng, biện pháp kỹ thuật chung, nhiều dạng thuốc phải cho thêm chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc cho chế phẩm, chẳng hạn như: thuốc viên nén, viên nang, hỗn dịch, nhũ tương, dung dịch uống, nhỏ mắt, thuốc tiêm, thuốc mỡ, kem, gel… Trong sử dụng chất bảo quản cho dạng thuốc, cần ý xảy tương tác, tương kỵ chất bảo quản với dược chất tá dược khác Bảng Tương tác tương kỵ xảy chất bảo quản với dược chất tá dược dạng thuốc Tên dược chất tá dược Acid acylic dẫn chất Tương tác tương kỵ với Chất diện hoạt anion Benzalkonium clorid (BC), hợp chất thuỷ ngân phenyl (TP), thiomersal (T), phenol (P) Cetyl piridinium clorid (CC), muối clohexidin (MC) CC, BC Gôm arabic T, acid sorbic (AS) Atropin TP, MC Các muối borat MC Acid bromhydric muối TP Butacain sulfat MC Gôm adragant BC, CC, TP, T, Paraben (Pa), P, clobutanol Dextran BC, CC, TP, T, P, Pa, CB Ephedrin TP, T Gelatin sản phẩm thuỷ phân BC, CC Kali iodid BC, CC, T Kali rodanat BC, CC, T Methylhydroxyethyl cellulose (MHEC) TP, AS, P, Pa, CB Các chất có tính kiềm 23 Methyl cellulose (MC) BC Natri alginat CC, TP, T, P Chữ viết tắt bảng: * BC: benzaikonium clorid, TP: hợp chất thủy ngân phenyl, T: thiomersal P: phenol, CC: cetyl pừidin clorid, MC: muối clohexidin, AS: acid sorbic Pa: paraben, CB: clobutanol Tuy nhiên, tương tác tương kỵ xảy hay không, tùy thuộc vào điều kiện pha chế, sản xuất, bảo quản nồng độ chất phản ứng 3.2 Một số tá dược dùng cho viên nén, viên nang Ngày nay, tá dược dùng cho viên nén, viên nang phong phú, đặc biệt người ta quan tâm nhiều tới tá dược dập thẳng Tuy nhiên, việc sử dụng hay hỗn hợp tá dược cho một hỗn hợp chất cần phải nghiên cứu cách cụ thể Bởi xảy tương tác tương kỵ tá dược với tá dược với dược chất, làm cho sinh khả dụng thuốc giảm, thay đổi tác dụng theo thiết kế ban đầu Có thể tham khảo thông tin tương tác, khả phản ứng xảy tá dược dùng viên nén, viên nang bảng sau: Bảng Khả tương tác số tá dược viên nén với dược chất tá dược khác thành phần Tá dược Tinh bột Khả tương tác tương kỵ Có thể tạo phức với benzocain, acid o-hydroxvbenzoin acid salicylic, phẩm màu, iod, borax, natri laurylsulphat… Lactose Biến dần sang màu nâu với amin bậc 1,2 D * mannitol Tạo phức với số kim loại (Fe, Al, Cu) Carrageenan (polymer Với ion Ca++ tạo muối tan, phản ứng với action galactose có 20 – đa điện tích, kết tủa protein lưỡng tính 30% sulíat) Acid alginic Với dược chất tá dược khác có tính kiềm Natri alginat Với dẫn chất acridin, tím tinh thể, thủy ngân phenyl nitrat acetat; muối calci, alcol với nồng độ 5% kim loại nặng, chất điện ly nồng độ cao, Ví dụ: Dung dịch NaCl 5% Avicel (cellulose vi Chất điện ly, polymer cation tinh thể) Na CMC Dung dịch acid mạnh, muối tan sắt vài kim loại 24 (natri carboxy methyl khác, gôm xanthin, cation hóa trị, cation hóa trị (Mg cellulose) Zn, Hg) Tạo phức với số alcaloid, kháng sinh, tương kỵ với protein sữa EC Sáp, paraíín (ethylcellulose, ethocel) MC (Methylcellulose) Clorocresol, phenol, paraben, chất điện ly nồng độ cao HPC Dẫn chất phenol, paraben (Hydroxy methylcellulose) HPMC (Hydroxy Các chất có tính oxy hóa propylmethylcellulose) CAP Một số kim loại số base mạnh (cellulose acetophtalat) Aerosil Bột talc Hấp phụ hợp chất amoni bậc dẫn chất khác Magnesi, Calci stearat Hấp phụ hợp chất amoni bậc dẫn chất khác Tăng phản ứng thủy phân phân hủy số dược chất bền môi trường kiềm 25 ... thực chuyên đề ? ?Khảo sát ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc? ?? Mục tiêu chuyên đề tìm hiểu khảo sát yếu tố có liên quan ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc Từ đó, góp phần hạn chế yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn. ..MỤC LỤC CHƯƠNG NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ KHẢO SÁT CÁC ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC I PHÂN HỦY HÓA HỌC Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học .6 Các phản ứng hóa học ... HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC I PHÂN HỦY HÓA HỌC Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học ● ● ● ● Ảnh hưởng nhiệt độ (sản xuất & bảo quản) Ảnh hưởng độ ẩm môi trường; hàm lượng nước có chế phẩm Ảnh