TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO MÔN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC ĐỀ TÀI CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC Cán bộ hướng dẫn PGS TS Hà Diệu Ly LỚP ĐH DƯỢC 12B NHÓM 3 1 NGUYỄN VIỆT THÙY 2 THÁI HỒNG ÂN 3 NGUYỄN THANH LUẬN 4 TRẦN HUỲNH NHƯ 5 VƯƠNG DIỄM MY 6 NGUYỄN THỊ KIM DUYÊN 7 ĐẶNG QUANG TRÍ 8 TRẦN PHÚ CƯỜNG Cần Thơ,2022 ( 2 ) CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1 Đặc vấn đề Độ ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu quả của thành phẩm thuốc Thuốc kém ổn.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG …@& BÁO CÁO MÔN: ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC ĐỀ TÀI: CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC Cán hướng dẫn: PGS.TS.Hà Diệu Ly LỚP: ĐH DƯỢC 12B NHÓM 3: NGUYỄN VIỆT THÙY THÁI HỒNG ÂN NGUYỄN THANH LUẬN TRẦN HUỲNH NHƯ VƯƠNG DIỄM MY NGUYỄN THỊ KIM DUYÊN ĐẶNG QUANG TRÍ TRẦN PHÚ CƯỜNG Cần Thơ,2022 CHƯƠNG I TỔNG QUAN Đặc vấn đề: - Độ ổn định nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu - thành phẩm thuốc Thuốc ổn định dẫn tới thay đổi đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hoà tan, tách pha ) hoá học (sự tạo thành chất phân huỷ có hoạt tính mạnh) Sự ổn định mặt vi sinh thành phẩm thuốc vô khuẩn dẫn tới rủi ro Về nguyên tắc, thử nghiệm độ ổn định nên thực điều kiện khắc nghiệt - điều kiện khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên cho hiệu điều trị thuốc bệnh nhân để tăng xác suất phát chất hay cơng thức bào chế có vấn đề độ ổn định Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ, khoảng thời gian bảo quản điều kiện xác định mà khoảng thời gian thành phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng thiết lập.Nghiên cứu độ ổn định bao gồm chuỗi thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc, khả trì tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho thành phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định.Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn khu vực ASEAN điều kiện Vùng IVB (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%) Mục tiêu: - Hướng dẫn đưa gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định thành phẩm thuốc, có linh hoạt hoàn cảnh thực tế khác nhau, có xem xét đến tính khoa học đặc thù đặc tính thành phẩm đánh giá Hướng dẫn sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa số liệu độ ổn định thu từ nghiên cứu II CÁC YẾU TỔ ẢNH HƯỞNG YẾU TỔ ẢNH HƯỞNG NHÓM CHỨC VÍ DỤ MINH HỌA ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH Hóa học: Phản ứng - Oxy hóa - - Oxy hóa alcol, - RCH OH bao gồm q trình dehydro hóa tạo thành aldehyde aldehyde bị oxy hóa tạo thành acid cacboxylic Với alcol bậc oxy hóa ban đầu tạo thành ceton sau tiếp tục oxy hóa mạnh mẽ gây đứt gãy mạch cacbon tạo thành hỗn hợp acid cacboxylic có số cacbon nhỏ alcol ban đầu Cịn alcol bậc tương đối bền vững với tác nhân oxy hóa Mặt khác có thể coi q trình oxy hóa alcol trình để hydro hóa alcol RCHO - RCOOH R CO-R R-CHOH-R LRCOOH-R COOH Quá trình khơng có tính chọn lọc, hiệu suất phản ứng khơng cao - Thường xảy với thuốc có gốc: ester, - Thủy phân amid, lacton, lactam, imid + Một số thuốc thủy phân dạng tinh thể, đặc biệt nhiệt ẩm tăng cao aspirin + Vết muối kim loại → tăng thủy phân + Dung dịch: chất dung môi, pH môi trường ảnh hưởng tốc độ phản ứng thủy phân + Acid/base làm tăng thủy phân → dùng hệ đệm (phosphat, borat, citrat) để đưa pH tối ưu + Giới hạn nước thuốc tác động đến thủy phân → sử dụng dung môi khan thân nước để thay nước (có tác dụng làm mơi trường đậm đặc hút nước để hạn chế thủy phân); sử dụng 2Mg (rắn) + O2 → 2Mg2+ (rắn) + 2O2 thuốc rắn Chất khử (hay tác nhân khử) nguyên tố hóa học hay hợp - Khử nước chất phản ứng oxy hóa khử có khả khử chất khác Để thực điều trở thành chất bị oxy hóa, chất cho điện từ phản ứng ơxi hóa khử Chất khử đồng thời chất bị oxi hóa Tính axit: làm đổi màu chất thị quỳ tím thành đỏ hồng Tác dụng với kim loại hoạt động - Khử COOH + Tác dụng với rượu tạo hợp chất este nước (xúc tác H+) Phenolthiazin, Anthracene,…gặp ánh sáng → có màu → sẫm màu + Amphotericin B, Furosemide, Tetracylin,…gặp ánh sáng → biến đổi tác dụng sinh học Chất nhạy cảm ánh sáng: hấp thu lượng lớn → trao đổi lượng cho phân tử - Đồng phân khác Nồng độ p-aminophenol 0,005% + Hàm lượng paracetamol không thay đổi đáng kể sau bảo quản điều kiện dài hạn 60 tháng so với Độ ổn định điều kiện dài hạn: + Bảo quản sau 60 tháng nhiệt độ 30˚C/độ ẩm tương đối 75% khơng có - Đặc tính hóa học ảnh hưởng đáng kể lên tính độ ổn định hóa học thành phẩm thuốc Riêng tiêu “tạp chất hữu cơ” có biến đổi nhỏ hàm lượng ban đầu lô - Độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc: + Bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc khơng ảnh hưởng đến độ ổn định hóa học + Hàm lượng paracetamol khơng thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu lô * Ví dụ:VIÊN NÉN PARACETAMOL 500 MG ÉP TRONG VỈ PVC Vật lý: Tác hại ánh sáng - Ánh sáng - Nhiệt độ Làm thay đổi màu sắc thuốc hóa chất Làm phân hủy nhiều loại thuốc số loại hóa chất Làm cho dụng cụ cao su chất dẻo bị phai màu, trở nên cứng giòn Ảnh hưởng nhiệt độ cao Về phương diện vật lý: nhiệt độ cao làm nước, kết tinh số thuốc làm kết tinh số thuốc dạng thể lỏng cồn hay tinh dầu long não,… Nhiệt độ cao làm hư hỏng số thuốc cồn thuốc, cao thuốc hay số loại kháng sinh, Về phương diện hóa học: nhiệt độ cao làm số phản ứng hóa học xảy nhanh Về phương diện sinh vật: nhiệt độ cao, độ ẩm làm cho vi sinh vật phát triển nhanh hơn, làm hư hỏng thuốc dụng cụ y tế Ví dụ: Với sản phẩm chứa vitamin C, chất bị tác động ánh sáng chuyển sang màu vàng ánh sáng xúc tác trình oxy hóa vitamin C Ví dụ: Tetracycline (kháng sinh) nhiệt độ khơng thích hợp, bị phân hủy thành dihydro-tetracycline độc với thận Penicilline (kháng sinh) bị phân huỷ gây dị ứng thuốc Ví dụ: Độ ẩm nhiệt độ cao làm mềm gelatin ngăn cản cứng hóa q trình tạo khn viên thuốc Độ ẩm cao gây hư - Độ ẩm hỏng loại thuốc hóa chất dễ hút ẩm loại muối kiềm, viên bọc đường hay viên nang Gây tình trạng vón cục ẩm mốc thuốc bột Làm giảm hay làm lỗng nồng độ số chất có thuốc bao gồm: siro, glycerin, hay acid sulfuric… Phá hủy số loại thuốc tạng liệu cao gan hay men,… Tạo số phản ứng hóa học tỏa nhiệt mạnh anhydrit phosphoric (P2O5), Natri dioxyd (Na2O2) hay kali kim loại,… Gây phản ứng thủy phân thuốc, hóa chất alkaloid, Làm tác dụng số loại kháng sinh nội tiết tố,… Làm han gỉ dụng cụ kim loại tạo điều kiện cho nấm mốc phát triển mạnh Làm hư hỏng gói bao thuốc, hay làm hư hỏng dược liệu thảo mộc số loại băng gạc,… Ví dụ: Độ ẩm nhiệt độ cao làm mềm gelatin ngăn cản cứng hóa q trình tạo khn viên thuốc Ví dụ: Dạng dung dịch thường có độ ổn định phản ứng thủy phân, oxy hóa, tạo phức… dễ xảy ra, vi khuẩn, nấm mốc dễ phát triển Hoặc với dạng viên sủi, sản phẩm dễ bị biến tính hỏng trước tác động độ ẩm khơng khí Ví dụ: Trong môi trường ẩm aspirin thuỷ phân dần thành acid salicylic acid acetic, có mùi dấm; nhiệt làm tăng tốc độ thuỷ phân – Sự ảnh hưởng độ ẩm thấp Nếu môi trường bảo quản có nhiệt độ thấp dễ gây tình trạng hư hỏng số thuốc hay số dụng cụ y tế Làm cho số muối tinh khiết bị nước Na2SO3.10H2O, hay MgSO4.7H2O,… Tương tác bào chế - Dược chất Để đảm bảo hiệu lực điều trị dạng thuốc suốt trình bảo quản, sử dụng, biện pháp kỹ thuật chung, nhiều dạng thuốc phải cho thêm vào chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc cho chế phẩm Bao bì - Thấm ẩm Khi sử dụng bao bì hút ẩm để đóng gói, cần phải cân nhắc độ ổn định chất đựng bên điều kiện độ ẩm cao Độ ẩm có ảnh hưởng không mong muốn đến độ ổn định hố học (ví dụ số kháng sinh bị thuỷ phân) độ ổn định vật lý (ví dụ tốc độ hồ tan thay đổi) Cần chú ý đến khả thấm khác loại ngun liệu bao bì khác nhau, từ cần phải cụ thể hố thơng số độ dày nguyên liệu hệ số thấm - Không thấm - Ảnh hưởng bao bì dược chất Ngăn chặn xâm nhập độ ẩm ảnh hưởng đến chất lượng vật liệu đóng gói bao bì để có biện pháp bảo vệ định Bao bì từ HDPE: Được trùng hợp từ ethylen CH2=CH2 áp suất khí với nhiệt độ 700C HDPE cấu tạo đa số chuỗi polyetylene thẳng xếp song song, mạch thẳng monomer có nhánh ngắn số nhánh khơng nhiều Tính chất: Chống thấm nước tốt, tính chống thấm chất béo tốt nên dùng làm vật chứa đựng chai, lọ với độ dày khác để đảm bảo độ cứng vững bao bì theo khối lượng chứa đựng, nắp số loại chai lọ thủy tinh plastic - Bao bì từ PE: Polietilen hợp chất hữu (poly) gồm nhiều nhóm etylen CH2-CH2 liên kết với liên kết hydro nội phân tử Polietilen điều chế phản ứng trùng hợp monome etylen (C2H4) Tính chất: Polietilen màu trắng, trong, khơng dẫn điện không dẫn nhiệt, không cho nước khí thấm qua, dùng làm túi, màng bọc, Do bao bì dược phẩm (đặc biệt bao bì cấp 1) ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng sản phẩm tương tác bao bì hoạt chất như: phóng thích thành phần hóa học từ bao bì vào thuốc, thơi bụi nhìn thấy khơng nhìn từ bao bì, hấp thu hay hấp phụ thành phần thuốc, gây phản ứng hóa học thuốc vật liệu đóng gói, 10 biến đổi bao bì tiếp xúc với thuốc, khơng hạn chế ảnh hưởng trình tiệt trùng bao bì,… Do đó, việc lựa chọn bao bì dùng dược phẩm phải nghiêm ngặt cần phải nghiên cứu độ ổn định dược chất bên bao bì cấp dựa yếu tố: đáp ứng cho ổn định, tồn vẹn khơng tương kỵ hoạt chất; phù hợp với đường sử dụng phương pháp tiệt trùng…Việc sản xuất, quản lý, kiểm tra ngun liệu bao gói trực tiếp bao bì in sẵn cần phải thực ngun liệu…và đảm bảo khơng rị rỉ, khơng cho thuốc khuyếch tán hay thẩm thấu, có độ chịu đựng học cho việc cầm lấy hay vận chuyển, không bị biến đổi hay biến dạng tiếp xúc với thuốc mặt khác phải bảo vệ đuợc sản phẩm thuốc khỏi tác dụng ánh sáng, độ ẩm, oxy hóa, khơng gây nhiễm sinh học, tránh bể vỡ … Qui trình sản xuất Tá dược sử dụng kỹ thuật bào chế, sản xuất dạng thuốc ngày nhiều, phong phú, đa dạng chủng loại, nguồn gốc Tá dược ảnh hưởng tới 11 trình giải phóng, hấp thu dược chất từ dạng thuốc, phải có thơng tin cần thiết, tương tác, tương kỵ xảy tá dược với tá dược với dược chất có thành phần dạng thuốc Điều kiện bảo quản Một thành phẩm thuốc phải đánh giá điều kiện bảo quản (với dao động thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt có thể, độ nhạy cảm với ẩm khả dung môi thành phẩm Các điều kiện bảo quản thời gian nghiên cứu chọn phải phù hợp việc bảo quản, chuyên chở sử dụng sau Vận chuyển Cần vận chuyển theo đúng điều kiện bảo quản, phương tiện vận chuyển phân phối thuốc quy định Nguyên tắc “Thực hành tốt phân phối thuốc” ban hành kèm theo Thông tư 48/2011/TT-BYT 12 ... phải cân nhắc độ ổn định chất đựng bên điều kiện độ ẩm cao Độ ẩm có ảnh hưởng khơng mong muốn đến độ ổn định hố học (ví dụ số kháng sinh bị thuỷ phân) độ ổn định vật lý (ví dụ tốc độ hồ tan thay... CHƯƠNG I TỔNG QUAN Đặc vấn đề: - Độ ổn định nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu - thành phẩm thuốc Thuốc ổn định dẫn tới thay đổi đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hoà... lượng tuổi thọ dựa số liệu độ ổn định thu từ nghiên cứu II CÁC YẾU TỔ ẢNH HƯỞNG YẾU TỔ ẢNH HƯỞNG NHÓM CHỨC VÍ DỤ MINH HỌA ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH Hóa học: Phản ứng - Oxy hóa - - Oxy hóa alcol, -