HÓA DƯỢC THUỐC KHÁNG KHUẨN NHÓM QUINOLON

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC ĐIỀU DƯỠNG BÀI BÁO CÁO HÓA DƯỢC 2THUỐC KHÁNG KHUẨN NHÓM QUINOLONLoại kháng sinh quinolone là thành viên của một nhóm lớn các loại vi khuẩn phổ rộng có chung cấu trúc lõi bicyclic liên quan đến chất 4quinolone . Chúng được sử dụng trong y học cho người và thú y để điều trị nhiễm khuẩn , cũng như trong chăn nuôi.Gần như tất cả các kháng sinh quinolone đang sử dụng là fluoroquinolone , có chứa một nguyên tử flo trong cấu trúc hóa học của chúng và có hiệu quả chống lại cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương . Một ví dụ là ciprofloxacin , một trong những loại kháng sinh được sử dụng rộng rãi nhất trên toàn thế giới. Các Quinolon, đặc biệt là các Quinolon mới (Fluoroquinolon) hiện tại đang cạnh tranh với các kháng sinh βlactam và macrolid trong sử dụng trên lâm sàng để điều trị nhiễm khuẩn. Chúng có phổ kháng khuẩn rộng, hấp thu qua đường uống tốt, thâm nhập mô tốt, dược động học thuận lợi dẫn đến hiệu quả lâm sàng cao trong điều trị các bệnh nhiễm trùng.Lịch sử nghiên cứu và phát triểnCó hơn 10,000 hợp chất có khung Quinolon được tổng hợp trên thế giới, tuy nhiên chỉ có 2% trong số đó được phát triển và thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng, và chỉ khoảng 20 thuốc được tung ra thị trường thành công. Thuốc đầu tiên trong nhóm này là acid nalidixic (1962), được chỉ định cho nhiễm khuẩn tiết niệu chưa có biến chứng. Sau đó nhờ những bước đột phá trong thiết kế cấu tạo khung của thuốc mà norfloxacin ra đời (1978), có sự khác biệt đáng kể so với quinolon cũ về dược động học và phổ tác dụng, đem lại hiệu quả cao trên lâm sàng. Trong ba năm tiếp theo, nhiều hợp chất mới đã được cấp bằng sáng chế, một số được tung ra thị trường, trong đó ofloxacin và ciprofloxacin được công nhận là vượt trội hơn các βlactam đường uống. Sau đó, một số thuốc khác được tung ra tại thị trường Nhật Bản: enoxacin, lomefloxacin, fleroxacin, tosufloxacin… Tuy nhiên các thuốc này cũng có nhiều tác dụng phụ và gần đây, các Quinolon mới hơn đang được nghiên cứu thử nghiệm và phát triển để giảm thiểu các phản ứng bất lợi. Những vấn đề về vi khuẩn đa kháng thuốc cũng là động lực để phát triển các loại Quinolon mới hơn.Nguồn gốc và tính chất lý hóaLà kháng sinh hoàn toàn tổng hợp. Loại kinh điển có acid nalidixic (1963) là tiêu biểu. Loại mới, do gắn thêm fluor vào vị trí 6, gọi là 6 fluoroquinolon (pefloxacin 1985) có phổ kháng khuẩn rộng hơn, uống được. Tất cả đều là các acid yếu, cần tránh ánh sángPhân loại và phổ kháng khuẩnCác Quinolon được phân thành 4 thế hệ:Thế hệ Đại diệnPhổ kháng khuẩn1Acid nalidixicCinoxacinTác dụng trung bình trên một số vi khuẩn gram() họ Enterobacteriaceae và không tác dụng trên P.aeruginosa.2NorfloxacinLomafloxacinVẫn chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn gram() họ Enterobacteriaceae, không tác dụng trên P.aeruginosa.OfloxacinCiprofloxacinPhổ kháng khuẩn rộng hơn thế hệ trước trên các vi khuẩn không điển hình. Ciprofloxacin là quinolon có tác dụng mạnh nhất trên P.aeruginosa.3LevofloxacinSparfloxacin MoxifloxacinPhổ rộng, chống vi khuẩn gram(+), đặc biệt là S.pnemoniae nhạy cảm hoặc kháng penicillin (vì vậy gọi là Quinolon hô hấp), vẫn có tác dụng trên vi khuẩn không điển hình, chống gram () rộng nhưng tác dụng trên P.aeruginosa kém Ciprofloxacin.4TrovafloxacinAlatrofloxacinHoạt phổ rộng như thế hệ 3, tác dụng trên P.aeruginosa tương đương Ciprofloxacin, tác dụng chống vi khuẩn kị khí rõ rệt.Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩnCác quinolon đều ức chế ADN gyrase, là enzym mở vòng xoắn ADN, giúp cho sự sao chép và phiên mã, vì vậy ngăn cản sự tổng hợp ADN của vi khuẩn. Ngoài ra còn tác dụng cả trên ARN m nên ức chế tổng hợp protein vi khuẩn. Các quinolon đều là thuốc diệt khuẩn.Acid nalidixic (còn gọi là quinolon thế hệ 1) chỉ ức chế ADN gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn gram () đường tiết niệu và đường tiêu hóa. Không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa).Các fluoroquinolon có tác dụng lên 2 enzym đích là ADN gyr ase và topoisomerase IV của vi khuẩn (Drlica, 1997) nên phổ kháng khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn cũng mạnh hơn từ 10 30 lần. Các fluoroquinolon thế hệ đầu, còn gọi là quinolon thế hệ 2 (pefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin... 1987 1997) có khác nhau tương đối về tác động trên gyrase và topoisomerase IV: trên vi khuẩn gram (), hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn; còn trên vi khuẩn gram (+), lại có hiệu lực kháng topoisomerrase IV mạnh hơn. Các fluoroquinolon thế hệ mới còn gọi là quinolon thế hệ 3 (levofloxacin, trovafloxacin, từ 1999) có tác động cân bằng trên cả 2 enzym vì vậy phổ kháng mở rộng trên gram (+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp, và vi khuẩn khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích.Hay nói cách khác:Sinh lý bình thường của vi khuẩn: Bình thường, để nhân lên được, vi khuẩn cần phải tự nhân đôi ADN của chính mình. Và để làm được việc đó, nó cần một hệ thống các enzym phục vụ cho quá trình sao chép ADN. ADN gyrase chịu trách nhiệm tháo xoắn ADN để quá trình nhân đôi có thể diễn ra. Enzym này gồm 2 tiểu đơn vị A và 2 tiểu đơn vị B, được mã hóa bởi gen gyrA và gyrB. Để hoàn thành quá trình nhân đôi, bước cuối cùng là cần tách hai chuỗi ADN sau khi đã ghép đôi bổ sung các nucleotid, và cần sự tham gia của Topoisomerase IV. Nó được mã hóa bởi hai gen parC và parE. Cơ chế tác dụng của các Quinolon: Các Quinolon hoạt động bằng cách ức chế hai enzym ADN gyrase (Topoisomerase II) và Topoisomerase IV. Với hầu hết vi khuẩn gram(), mục tiêu chính của Quinolon là ADN gyrase. Ở hầu hết vi khuẩn gram(+), như Staphylococcus và Streptococcus, mục tiêu chính của Quinolon là Topoisomerase IV. Như vậy bất hoạt hai enzym này làm vi khuẩn không thể nhân đôi ADN được, sẽ rối loạn hoạt động và cuối cùng là vỡ ra và chết. Do đó, đây là kháng sinh diệt khuẩn.Cơ chế khác: Quinolon có khả năng tạo phức chelat với một số ion kim loại có trong một số protein làm bất hoạt các protein này.Phổ kháng khuẩn của fluoroquinolon gồm: E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Neisseria, P.aeruginosa, Enterococci, phế cầu, tụ cầu (kể cả loại kháng methicilin). Các vi khuẩn trong tế bào cũng bị ức chế với nồng độ fluoroquinolon huyết tương như chlamidia, mycoplasma, brucella, mycobacterium...Tác dụng của các nhóm kháng sinh Quinolon•Quinolon thế hệ 1: Do phổ kháng khuẩn ở mức trung bình nên chỉ được chỉ định cho điều trị các nhiễm khuẩn tiết niệu chưa có biến chứng. Các thuốc này hiện nay đều hạn chế vì kháng thuốc nhiều.•Quinolon thế hệ 2: Phổ kháng khuẩn và tác dụng trên gram() mở rộng hơn nên thường dùng trong nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục không hoặc có biến chứng, ngoài ra một số trường hợp cũng có thể dùng trong nhiễm khuẩn da – mô mềm. Ciprofloxacin còn được chỉ định cho nhiễm khuẩn xương khớp do vi khuẩn gram() và sốt thương hàn.•Quinolon thế hệ 3: Do phổ đã mở rộng trên vi khuẩn gram(+) và vi khuẩn không điển hình nên có thể dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp như viêm phổi cộng đồng, viêm xoang cấp, đợt cấp của viêm phế quản mạn. Gatifloxacin được cấp phép dùng trong nhiễm trùng tiết niệu và lậu. Levofloxacin có thể điều trị viêm kết mạc do vi khuẩn.•Quinolon thế hệ 4: Điều trị nhiễm khuẩn nặng đường hô hấp, nhiễm trùng tiết niệu, ổ bụng, vùng chậu.Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩnCó nhiều cơ chế đề kháng với Quinolon, trong đó cơ chế phổ biến nhất đó là đột biến thay đổi các đích tác dụng của Quinolon, đó là ADN gyrase và Topoisomerase IV.Nếu đột biến trên một trong hai gen gyrA hoặc gyrB, cấu trúc của ADN gyrase sẽ thay đổi, ái lực với Quinolon giảm, từ đó quá trình sao chép ADN vi khuẩn vẫn diễn ra bình thường. Điều tương tự xảy ra khi đột biến một trong hai gen parC hoặc parE, cấu trúc Topoisomerase IV cũng thay đổi làm Quinolon khó có thể gắn vào đích tác dụng, vi khuẩn vẫn có thể sao chép ADN bình thường. Ngoài ra vi khuẩn có thể đề kháng lại Quinolon thông qua một loạt cơ chế khác tương tự như vi khuẩn kháng các kháng sinh khác: giảm tính thấm màng tế bào với kháng sinh, hoặc xuất hiện bơm ngược (Efflux Bump) tống kháng sinh ra ngoài trước khi nó kịp gắn vào đích tác dụng.Tác dụng phụ•Hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy…•Hệ thần kinh: lo lắng, đau đầu, mất ngủ, hoảng loạn, động kinh…•Hệ tiết niệu: sỏi niệu đạo, sỏi thận, sỏi bàng quang…•Hệ tim mạch: có thể gây kéo dài khoảng QT (trừ levofloxacin), nguy cơ xoắn đỉnh, rung thất, ngừng tim.•Hệ xương khớp: đã quan sát thấy những dị dạng sụn ở động vật non khi dùng Quinolon ở liều lớn gấp nhiều lần liều dùng cho người, nên khuyên không dùng thuốc cho trẻ em dưới 16 tuổi (mặc dù nhiều trẻ dùng Quinolon không bị tổn thương sụn); đồng thời cũng quan sát thấy viêm và đứt gân, đặc biệt là gân Achilles.•Quang độc tính: dưới tác dụng của tia UV từ ánh sáng mặt trời, Quinolon dễ hình thành các gốc tự do, kích hoạt sản xuất PG từ tế bào sợi da qua PKC (Protein Kinase C) và TK (Tyrosine Kinase), sản xuất histamin… gây ra phản ứng dị ứng.•Khác: co giật, biểu hiện tâm thần kinh hiếm gặp (như tự tử), ban mụn nước nặng trên da, rối loạn đường huyết, rối loạn thị lực, gây tan máu cấp ở người thiếu G6PD (Glucose6Phosphate Dehydrogenase)…Tương tác thuốcCác sản phẩm chứa ion kim loại như các hỗn hợp multivitamin, muối khoáng hoặc thuốc kháng acid: Quinolon có thể tạo phức chelat với các ion kim loại làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Do đó thường dùng tối thiểu cách nhau 3 giờ.Ức chế CYP450 (Enoxacin, Pefloxacin, Ciprofloxacin): Làm giảm chuyển hóa và độ thanh thải một số thuốc khác như thuốc kháng histamin H2 (cimetidin, ranitidin), theophyllin… do đó cần theo dõi chặt chẽ, có thể giảm liều nếu cần thiết.Cafein: thuốc làm giảm giáng hóa cafein, có thể kéo dài tác dụng kích thích thần kinh trung ương.Probenecid: giảm thải trừ Quinolon qua thận do ức chế khả năng bài tiết qua ống thận.Các thuốc chống đông máu kháng vitamin K: các Quinolon liên kết mạnh với protein huyết tương, đẩy các thuốc kháng vitamin K ra khỏi protein huyết tương, tăng nguy cơ chảy máu.Tương tác với thụ thể GABA (gammaaminobutyric acid): Ái lực của Quinolon với receptor GABA có thể gây ra một số tác dụng phụ trên thần kinh trung ương, đồng thời tác dụng này được tăng cường bởi một số NSAIDs (Thuốc kháng viêm không steroid, hay Nonsteroidal antiinflammatory drugs), gây tăng kích thích não, đôi khi gây co giật, động kinh.Dược động họcAcid nalidixic dễ hấp thu qua tiêu hóa và thải trừ nhanh qua thận, vì vậy được dùng làm kháng sinh đường tiết niệu, nhưng phần lớn bị chuyển hoá ở gan, chỉ 14 qua thận dưới dạng còn hoạt tính.Các fluorquinolon có sinh khả dụng cao, tới 90% (pefloxacin), hoặc trên 95% (gatifloxacin và nhiều thuốc khác), ít gắn vào protein huyết tương (10% với ofloxacin, 30% với pefloxacin). Rất dễ thấm vào mô và vào trong tế bào, kể cả dịch não tuỷ. Bị chuyển hoá ở gan chỉ mộ t phần. Pefloxacin bị chuyển hóa thành norfloxacin vẫn còn hoạt tính và chính nó bị thải trừ qua thận 70%. Thời gian bán thải từ 4h (Ciprofloxacin) đến 12h (pefloxacin). Nồng độ thuốc trong tuyến tiền liệt, thận, đại thực bào, bạch cầu hạt cao hơn trong hu yết tương.Chỉ địnhNhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm tuyến tiền liệt, acid nalixilic, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, tác dụng giống nhau, tương tự như trimethoprim sulfamethoxazolBệnh lây theo đường tình dục:.Bệnh lậu: uống liều duy nhất ofloxacin hoặc ciprofloxacin . Nhuyễn hạ cam: 3 ngày ciprofloxacin. Các viêm nhiễm vùng chậu hông: ofloxacin phối hợp với kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí (clindamycin, metronidazol)Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: do E. coli, S.typhi, viêm phúc mạc trên bệnh nhân phải làm thẩm phân nhiều lần.Viêm đường hô hấp trên và dưới, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm xoang: các fluoroquinolon mới như levofloxacin, trovafloxacin, gatifloxacin.Nhiễm khuẩn xương khớp và mô mềm: thường do trực khuẩn gra m () và tụ cầu vàng, liều lượng phải cao hơn cho nhiễm khuẩn tiết niệu (500 750 mg  2 lần ngày) và thường phải kéo dài (7 14 ngày, có khi phải tới 4 6 tuần)Chế phẩm và cách dùngLoại quinolon kinh điển, acid nalidixic (Negram): nhiễm khuẩn tiết niệu do trực khuẩn gram (), trừ pseudomonas aeruginosa. Uống 2g ngày, chia 2 lần. Đường tiêm tm chỉ được dùng trong bệnh viện khi thật cần thiết.Loại fluorquinolon: dùng cho các nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng đa kháng kháng sinh như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, màng tim, nhiễm khuẩn xương cần điều trị kéo dài.Một số chế phẩm đang dùng:Pefloxacin (Peflacin) Uống 800 mg 24h chia 2 lần Ofloxacin (Oflocet)Uống 400 800 mg 24h chia 2 lần Ciprofloxacin (Ciflox)Uống 0,5 1,5g 24 h chia 2 lần Levofloxacin (Levaquin)Uống 500 mg Norfloxacin (Noroxin): uống 800 mg 24h chia 2 lầnGatifloxacin (Tequin): uống liều duy nhất 400 mg 24hHiện nay fluoroquinolon là thuốc kháng sinh được dùng rộng rãi vì: Phổ rộng Hấp thu qua tiêu hóa tốt, đạt nồng độ huyết tương gần với truyền tĩnh mạch. Phân phối rộng, cả các mô ngoài mạch t2 dài, không cần dùng nhiều lần Dễ dùng nên có thể điều trị ngoại trú Rẻ hơn so với điều trị bằng kháng sinh tiêm truyền khác. Tương đối ít tác dụng không mong muốnVì vậy đã sinh ra lạm dụng thuốc. Nên tránh dùng cho các nhiễm khuẩn thông thường. Hãy giành cho các nhiễm khuẩn nặng, khó trị như: Pseudomonas aeruginosa, tụ cầu vàng kháng methicilin, E. coli và khuẩn gram () kháng trimethoprim sulfamethoxazol.KHÁNG SINH HỌC CYCLIN1.Đại cương:Kháng sinh họ cyclin bao gồm những dẫn chất của octahydronaphtacen, có hoạt phổ rộng.Kháng sinh đầu tiên của nhóm này được phát hiện vào năm 1947 là clotetracyclin, được phân lập từ nấm Streptomyces aureofaciens có trong đất của vùng Missouri hoặc bán tổng hợp, dạng base ít tan trong nước, dạng muối hydroclorid dễ tan trong nước. Kế đến là oxytetracyclin phát hiện vào năm 1949.Nhóm này được chia thành 2 thế hệ: Thế hệ 1: gồm các chất có tác động ngắn đến trung bình như clotetracyclin, tetracyclin, oxytetracyclin, demeclocyclin, rolitetracyclin Thế hệ 2: gồm các chất tác động kéo dài, hấp thu gần như hoàn toàn qua ruột như doxycyclin, minocyclin.1.1Cấu trúc chung: Phân chia cyclin theo nguồn gốc thì có cyclin thiên nhiên và cyclin tổng hợp (là từ cyclin thiên nhiên thay đổi một vài nhóm thế để cải thiện về hiệu lực kháng khuẩn, dược động học, độ tan trong nước)Cấu trúc của một số dẫn chất tiêu biểu, dùng trong trị liệuTên R1R2R3R4R5R6Thiên nhiênOxytetracyclinHCH3OHOHNH2HClorotetracyclinClCH3OHHNH2HTetracyclinHCH3OHHNH2HDemeclocyclinClHOHHNH2HBán tổng hợpMetacyclinH= CH2OHNH2HDoxycyclinHHCH3OHNH2HMinocyclinN(CH3)2HHHNH2HAmicyclinHHHHNH2NH2RolitetracyclinHCH3OHHNHXH 1.2Danh pháp:Danh pháp của clotetracyclin theo IUPAC(4S,4aS,5aS,6S,12aS)7cloro4dimethylamino3,6,10,12,12apentahydroxy6methyl1,11dioxo1,4,4a,5a,6,11,12aoctahydronaphtacen2carboxamid.1.3Điều chế:Phân lập từ vi sinhTừ các loài Streptomyces khác nhauBán tổng hợpCác chất bán tổng hợp thường đi từ các chất thiên nhiên (clotetracyclin hoặc tetracyclin), trong đó:Vị trí 2: thay thế trên nhóm cacboxamid (rolitetracyclin)Vị trí 6: loại nhóm hydroxyl hoặc methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin)Vị trí 7: loại nhóm halogen, amin hóa (minocyclin)Vị trí 9: amin hóa (amicyclin)Tổng hợp toàn phầnMột số cyclin có thể tổng hợp toàn phần bởi các tác giả như WOODWARD, CONNOVER, MUFELDT, BARTON, HASSAL, KAMETANI… nhưng khó áp dụng trong sản xuất vì quá trình tổng hợp khá phức tạp và hiệu suất không cao.Quy trình tổng hợp toàn phần doxycyclin 1.4Tính chất lý hóaCác tetracyclin có màu vàng nhạt đến vàng sậm, vị đắngDạng base ít tan trong nước, tan trong alcol và các dung môi hữa cơ. Dạng muối có tính tan ngược lạiNăng suất quay cực: tả triền và giá trị tương đối caoPhát huỳnh quang trong môi trường kiềmNhóm dimethylamin ở vị trí 4  tính kiềmCác nhóm phenol và enol  tính acid nhẹCho phản ứng alcoloid với acid piric, iodomercuric, iodoiodid…Tan được trong dung dịch kiềm và phản ứng tạo màu với Fe3+Kết hợp với các ion hóa trị 2 và 3, thường nhất là Fe3+,Cu2+, Fe2+,CO2+,Zn2+, tạo các phức chelat không tan, kém hấp thu qua ruộtNóng ẩm và ánh sáng chiếu trực tiếp  phân hủy thuốc  các dẫn chất anhydrotetracyclin 4epitetracyclin, anhydro 4epitetracyclin có độc tính cao trên thận.1.5Kiểm nghiệm:Định tínhPhản ứng màu: tạo màu với H2SO4 đậm đặc; phản ứng với dung dịch ZnCl2 50%Phản ứng màu của các tetracyclinSản phẩmH2SO4 đậm đặcDung dịch ZnCl2 50%ClotetracyclinXanh dương  xanh lá  nâuĐỏ thẫmDemeclotetracyclinTím  vàngDoxycyclinVàngOxytetracyclinĐỏ  vàngTímTetracyclinTím đỏ  vàngvàngPhản ứng phát huỳnh quang: hòa tan chế phẩm trong dung dịch NaOH loãng, thấm lên giấy lọc và sấy ở 60ºC, soi dưới đèn UV 365 nm: các vết chấm phát huỳnh quang vàng hoặc xanh lơ.Quang phổ IRSắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng caoĐịnh lượngPhương pháp vi sinhPhương pháp khuếch tán trên thạchPhương pháp đo độ đụcPhương pháp hóa lýPhương pháp đo huỳnh quangPhương pháp so màuPhương pháp sắc ký lỏng hiệu năng caoPhương pháp định lượng trong môi trường khan1.6Dược động học Hấp thuHấp thu qua tiêu hoá (60 70%). Uống xa bữa ăn vì thuốc dễ tạo phức với sắt, calci, magnesi và casein trong thức ăn và bị giảm hấp thu.Dạng muối (hydroclorid) được hấp thu nhanh trong môi trường acid dạ dày.Hấp thu tốt nhất là minocyclin (100%), doxycyclin (95%); hấp thu trung bình là tetracyclin, oxytetracyclin (6080%); hấp thu thấp nhất là clotetracyclin (30%)Các yếu tố làm giảm sự hấp thu: pH kiềm, các ion kim loại hóa trị II và IIIPO43 làm tăng sự hấp thu. Phân phốiPhân phối vào các mô và các dịch cơ thể (gan, mật, phổi, thận, tuyến tiền liệt, nước tiểu, dịch não tuỷ, đờm...).Gắn vào protein huyết tương từ 30% (oxytetracyclin) đến 90% (doxycyclin), thấm ít vào dịch não tuỷ, rau thai và sữa. Thấm được vào trong tế bào, nên có tác dụng điều trị brucella.Tích lũy trong hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua được nhau thai, sữa mẹ, các mô và dịch cơ thể nhưng kém và dịch não tủy. Thải trừĐào thải chủ yếu qua nước tiểu (người suy thận thuốc tích lũy lâu trong cơ thể) và phân.Thải trừ qua gan và thận phần lớn dưới dạng còn hoạt tính (có chu kỳ gan ruột), thời gian bán thải từ 8h (tetracyclin) 20 giờ (doxycyclin).Minocyclin chủ yếu thải qua mật.1.7Phổ kháng khuẩnCó tác động kìm khuẩn (bacteriostatic), độ nhạy cảm và sự đề kháng giữa các chất trong cùng nhóm, nói chung tương tự nhau.Minocyclin là chất có hiệu lực mạnh nhất, kế đến là doxycyclin, yếu nhất là tetracyclin và oxytetracyclin.Phổ rộng:Có trên vi khuẩn Gram dương và Gram âmTrên một số mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium.Hoạt tính yếu trên vi nấm CandidaTác động ức chế gián tiếp sự phát triển của amib ruộtTác động trên vi khuẩn gram dương ở liều thấp hơn so với vi khuẩn gram âm, nhưng thực tế ít dùng điều trị nhiễm khuẩn gram dương do các chủng này đề kháng nhanh với thuốc.1.8Cơ chế tác độngTrừ minocyclin có tác dụng diệt khuẩn thì các cyclin có tác động kìm khuẩn.Kết dính với tiêu thể 30S của ribosom sau khi đi qua màng tế bào của vi khuẩn. Sự kết dính này dẫn đến ngăn cản ARNt kết hợp với ARNm, cuối cùng acid amin không được phóng thích tại ribosom, do vậy sự tổng hợp protein bị ức chế.1.9Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Tính thân dầu càng mạnh, tác dụng kháng khuẩn và dược động học càng tăng.Vòng AB cis, C12a mang nhóm OH làm tăng tác dụng kháng khuẩn.Nhóm N(CH3)2 ở vị trí 4 hướng trục (cấu hình S của C4) có tác dụng, nhưng khi epimer hóa tác dụng giảm đến 90%.Nhóm alkyl cồng kềnh gây bất lợi cho tác động của thuốc.Nhóm CH3 () và OH () ở vị trí 6 trong đa số các tetracyclin là không cần thiết.Các nhóm thế trên N của carboxamid (C2) không làm tăng độ nhạy cảm của thuốc nhưng làm tăng dược động hoặc tăng độ tan. Ngược lại nếu thay bằng nhóm nitril hoặc carboxymethyl thì không thuận lợi về mặt tác dụngCác phức hợp với cation đa hóa trị không có tác dụng.1.10Chỉ địnhLà kháng sinh phổ rộng, song do lạm dụng, hiện nay đã gây kháng thuốc nhiều. vì vậy được chỉ định trong các bệnh sau:Nhiễm Rickettsia. Nhiễm Mycoplasma pneumonia (viêm phổi).Nhiễm Chlamydia: bệnh NicolasCác cyclin còn được dùng để thay thế penicilin trong điều trị bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm trùng ho hấp do H. influenzaTrị nhiễm Bucella, dịch hạch (phối hợp aminosid)Đôi khi dùng trị Protozoa như Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum.Chỉ định đặc biệt đối với mụn trứng cá.1.11Tác dụng phụPhản ứng quá mẫn như: sốt, ban đỏ (hiếm gặp)Gây rối loạn đường tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảyGây viêm tĩnh mạch huyết khối khi dùng dạng IV; đau nơi chích khi dùng dạng IMSử dụng lâu dài có nguy cơ gấy rối loạn tạp khuẩn ruột. Trường hợp nặng nhiễm Clostridium difficile gây chứng viêm ruột già giảTrên gan: độc cho gan khi dùng liều cao (>4gngày)Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclincalciumorthophosphat, gây đổi màu răng, hư men răng, trẻ chậm phát triển hệ xươngTrên thận: rối loạn chức năng thận, suy thận khi dùng cyclin kém phẩm chấtTrên da: tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng khi tiếp xúc lâu dàiTrên tiền đình: chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói mửa (minocyclin)1.12Chống chỉ địnhNgười có cơ địa mẫn cảm thuốcPhụ nữ mang thai và thời kỳ cho con búTrẻ đang thời kỳ phát triển xương, răng (dưới 8 tuổi)Người thiểu năng thận, gan1.13Tương tác thuốcCác chế phẩm của sữa, sắt, các thuốc dạ dày loại antacid… làm giảm hấp thu các cyclin ngoại trừ doxycyclin, minocyclin ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố trên.Phenyltoin và các barbiturat giảm tác dụng của cyclin do tăng cảm ứng men gan2.MỘT SỐ CYCLIN CHÍNHTETRACYCLIN C22H24N2O8P.t.l:444,4Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)4dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro3,6,10,12,12apentahydroxy6methyl1,11dioxonaphthacen2carboxamidCơ chế tác độngDo khả năng gắn vào và ức chế chức năng ribosom của vi khuẩn, đặc biệt là gắn vào đơn vị 30S của ribosom. Do vậy, tetracyclin ngăn cản quá trình gắn aminoacyl t – RNA dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp protein.Điều chếPhương pháp vi sinh: phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens, Streptomyces rimosus, Streptomyces viridofaciens.Phương pháp bán tổng hợp: loại nhóm clor từ clorotetracyclin bằng cách hydrogen hóa vơi sự có mặt của PdC. Phương pháp này không hiệu quả bằng phương pháp lên men vi sinh.Tính chấtBột kết tinh vàng, không mùi, bền vững trong không khí, nhưng bị phân hủy khi chịu tác động của ánh sáng làm cho sản phẩm có màu vàng sậmHoạt tính bị ảnh hưởng khi ở dạng dung dịch có pH dưới 2 và bị phân hủy nhanh trong dung dịch hydroxyd kiềm.Kiểm nghiệmĐịnh tínhSắc ký lớp mỏngPhản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu đỏ tím, thêm nước chuyển màu vàngKhông cho phản ứng của ion cloridThử tinh khiếtTạp chất liên quan: 4epitertracyclin, anhydrotetracyclin, 4epi anhydrotetracyclin, 2acetyl2dicarboxamidotetracyclinĐịnh lượngPhương pháp sắc ký lỏng. Hoạt lực:  870 mcgmg tính trên chất base khan nướcChỉ địnhNgoài công dụng nêu trong phần đại cương, tetracyclin còn dùng điều trị viêm loét dạ dày do Helicobacter pyloriTetracyclin điều trị tốt đối với trường hợp nhiễm ToxoplasmaCLOTETRACYCLIN HYDROCLORID `C22H23ClN2O8,HClP.t.l: 515,3Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)7cloro4dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro3,6,10,12,12apentahydroxy6methyl1,11dioxo naphthacen2carboxamidĐiều chếPhân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciensNgười ta cũng đã phân lập được bromtetracyclin từ môi trường nuôi cấy Stretomyces aureofaciens, chất này có tác dụng tương tự clotetracyclinTính chấtBột vàng, tan nhẹ trong nước và alcol, tan trong dung dịch kiềm và carbonatKiểm nghiệmĐịnh tínhSắc ký lớp mỏngPhản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu xanh dương đậm, chuyển thành xanh lá cây hơi xanh dương, thêm nước chuyển thành màu nâu nhạtCho phản ứng của ion cloridĐịnh lượngPhương pháp sắc ký lỏng hiệu năng caoChỉ địnhTương tự tetracyclin nhưng nhiều tai biến hơn, hấp thu kém, thời gian bán thải ngắn (5 giờ) và nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp hơn (3 mcgml)OXYTETRACYCLIN C22H24N2O9P.t.l: 460,4Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)4dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro3,5,6,10,12,12apentahydroxy6methyl1,11dioxonaphthacen2carboxamidTên khác: 5hydroxytetracyclinĐiều chếPhân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces rimosusTính chấtDạng base ít tan trong nước, dạng hydroclorid có vị đắng hơn và tan trong nướcKết hợp với K+ tạo các phenolat ở các oxy 1, 12a, 12 và 11Tạo muối hydroclorid với acid hydrocloric ở nhóm 4dimethylaminoCả hai dạng mất hoạt tính nhanh trong môi trường kiềm và các dung dịch pH4g/ngày)  Trên xương răng: tạo phức hợp cyclin-calcium-orthophosphat, gây đổi màu răng, hư men răng, trẻ chậm phát triển hệ xương  Trên thận: rối loạn chức thận, suy thận dùng cyclin phẩm chất  Trên da: tăng nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng tiếp xúc lâu dài  Trên tiền đình: chóng mặt, điều hịa, buồn nơn ói mửa (minocyclin) 1.12 Chống định - Người có địa mẫn cảm thuốc - Phụ nữ mang thai thời kỳ cho bú - Trẻ thời kỳ phát triển xương, (dưới tuổi) - Người thiểu thận, gan 1.13 Tương tác thuốc Các chế phẩm sữa, sắt, thuốc dày loại antacid… làm giảm hấp thu cyclin ngoại trừ doxycyclin, minocyclin bị ảnh hưởng yếu tố Phenyltoin barbiturat giảm tác dụng cyclin tăng cảm ứng men gan MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH TETRACYCLIN C22H24N2O8 P.t.l:444,4 Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11dioxo-naphthacen-2-carboxamid Cơ chế tác động Do khả gắn vào ức chế chức ribosom vi khuẩn, đặc biệt gắn vào đơn vị 30S ribosom Do vậy, tetracyclin ngăn cản trình gắn aminoacyl t – RNA dẫn đến ức chế trình tổng hợp protein Điều chế - Phương pháp vi sinh: phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens, Streptomyces rimosus, Streptomyces viridofaciens - Phương pháp bán tổng hợp: loại nhóm clor từ clorotetracyclin cách hydrogen hóa vơi có mặt Pd/C Phương pháp không hiệu phương pháp lên men vi sinh Tính chất Bột kết tinh vàng, khơng mùi, bền vững khơng khí, bị phân hủy chịu tác động ánh sáng làm cho sản phẩm có màu vàng sậm Hoạt tính bị ảnh hưởng dạng dung dịch có pH bị phân hủy nhanh dung dịch hydroxyd kiềm Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu đỏ tím, thêm nước chuyển màu vàng - Không cho phản ứng ion clorid Thử tinh khiết Tạp chất liên quan: 4-epitertracyclin, anhydrotetracyclin, anhydrotetracyclin, 2-acetyl-2-dicarboxamidotetracyclin 4-epi Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng Hoạt lực:  870 mcg/mg tính chất base khan nước Chỉ định Ngồi cơng dụng nêu phần đại cương, tetracyclin dùng điều trị viêm loét dày Helicobacter pylori Tetracyclin điều trị tốt trường hợp nhiễm Toxoplasma CLOTETRACYCLIN HYDROCLORID ` C22H23ClN2O8,HCl P.t.l: 515,3 Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl1,11-dioxo naphthacen-2-carboxamid Điều chế  Phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens  Người ta phân lập bromtetracyclin từ môi trường nuôi cấy Stretomyces aureofaciens, chất có tác dụng tương tự clotetracyclin Tính chất Bột vàng, tan nhẹ nước alcol, tan dung dịch kiềm carbonat Kiểm nghiệm Định tính  Sắc ký lớp mỏng  Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu xanh dương đậm, chuyển thành xanh xanh dương, thêm nước chuyển thành màu nâu nhạt  Cho phản ứng ion clorid Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Chỉ định Tương tự tetracyclin nhiều tai biến hơn, hấp thu kém, thời gian bán thải ngắn (5 giờ) nồng độ thuốc huyết thấp (3 mcg/ml) OXYTETRACYCLIN C22H24N2O9 P.t.l: 460,4 Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl1,11-dioxo-naphthacen-2-carboxamid Tên khác: 5-hydroxytetracyclin Điều chế Phân lập từ môi trường ni cấy Streptomyces rimosus Tính chất - Dạng base tan nước, dạng hydroclorid có vị đắng tan nước - Kết hợp với K+ tạo phenolat oxy 1, 12a, 12 11 - Tạo muối hydroclorid với acid hydrocloric nhóm 4-dimethylamino - Cả hai dạng hoạt tính nhanh mơi trường kiềm dung dịch pH