HÓA DƯỢC THUỐC KHÁNG LAO, KHÁNG PHONG, KHÁNG NẤM

SƠ LƯỢC VỀ BỆNH LAO (Tuberculosis)Gây ra bởi vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis do Robert Koch tìm ra năm 1882.Lao phổi chiếm tỷ lệ cao nhất (70%).ĐaungựcCảmthấy mệtmỏi mọi lúcĐổ mồhôi trộmvề đêm.Sốt nhẹ,ớn lạnhvề chiềuChán ăn,gầy sútHo kéodàiSƠ LƯỢC VỀ BỆNH LAOBệnhlaoSự phát triển của HIV đã làmcho bệnh lao tăngnhiễm trở lại.Hiểu biết của người dân vềbệnh lao còn thấp.SƠ LƯỢC VỀ BỆNH LAOThường tập trung ởnhững nước nghèo.HÓA TRỊ LIỆU LAOGiai đoạntấn công.Phác đồ điều trị (treatmentregimens) gồm 2 giai đoạn:Giai đoạncủng cốchống táiphát.Tiêu diệt hết các vi trùngtrong các tổn thương tránhtái phát.Ngăn ngừa sựchọn lọc đột biếnkháng thuốc.Tiêu diệt nhanhnguồn lây nhiễm.HÓA TRỊ LIỆU LAOMục đích của phác đồHÓA TRỊ LIỆU LAOTRỰC KHUẨN LAOLà vi khuẩnhiếu khítuyệt đốiSinh sảnchậmTỉ lệ đột biếnđề khángthuốc caoSau khi uốngthuốc, 1 sốBK bị tiêu diệtsố còn lại ởtrạng thái ngủHÓA TRỊ LIỆU LAO1BK sống tronghang lao nhiềuoxy, pH trung hòanên vi khuẩn pháttriển nhanh.2Sống trong đạithực bào nhưngkhông bị tiêu diệtbởi men trong đạithực bào.3Sống trong bãđậu, sinh sảnchậm thiếu oxy.Trực khuẩn lao trong cơ thể tồn tại dưới 3 dạngHÓA TRỊ LIỆU LAOTÊN THUỐC DẠNG TRỰC KHUẨNLAO NHẠY CẢMStreptomycin (S) 1INH (Isoniazid) (H) 1,3Pyrazinamid (Z) 2Rifampycin (R) 1,2,3 (kém trên dạng 3)Ethambutol (E) Kìm khuẩn (bacteriostatic)PAS (Pamimosalicylic acid) Kìm khuẩnHÓA TRỊ LIỆU LAOỨc chế sự tổng hợp protein.Ức chế sự tổng hợp acid mycolic trên thành tế bàovi khuẩn.Tác động trên sự điều hòa NAD.HÓA TRỊ LIỆU LAOỨc chế RNApolymerase của vi khuẩn Ức chế tổng hợp RNA.Ức chế sự tổng hợp RNANgăn sự sát nhập của acid mycolic.ISONIAZID (INH)C6H7ON3TÊN KHOA HỌC: IsonicotinoylhydrazinTÊN BIỆT DƯỢC: Rimifon, Rimycid, Tubazid.ISONIAZID (INH)Phương pháp MayerMaly:ISONIAZID (INH)Các phương pháp khác:ISONIAZID (INH)Bột kết tinh trắnghay hơi có ánh vànghoặc tinh thể khôngmàu, không mùi,vị lúc đầu hơi ngọtsau hơi đắng.Dễ tan trong nước,khó tan trong ethervà chloroform.ISONIAZID (INH)Nhân pyridin khá bền vững : Khi đốt INH với N2CO3 khan sẽ giảiphóng pyridin cho mùi đặc biệt.Phản ứng thế: Hóa tính của nhânISONIAZID (INH) Hóa tính của hydrazid:Tính khử: Nhóm hydrazid có tính khử mạnh có thể tham gia vàonhiều phản ứng khử:ISONIAZID (INH) Hóa tính của hydrazid:Ngoài ra INH có thể khử thuốc thuốc thử Fehling giải phóng Cu2O.ISONIAZID (INH) Hóa tính của hydrazid:Phản ứng với PDAB:Phản ứng với vanilin:ISONIAZID (INH)3Dùng các phản ứng trên. Định tínhCl, SO42, tro sulfat, As. Thử tinh khiết.Thủy phân INH bằng acid hay kiềm giải phóng hydrazin. Định lượngĐịnh lượng hydrazin bằng phương pháp iod:ISONIAZID (INH)Isoniazid hấp thu quađường tiêu hóa.Isoniazid chuyển hóa ởgan và sản phẩm chuyểnhóa mất đi hoạt tính, đó làsản phẩm acetyl hóa.ISONIAZID (INH)Khoảng 75% thuốc thảitrừ qua nước tiểu hầu hếtdưới dạng đã chuyển hóa.INH là thuốc kháng khuẩnhay diệt khuẩn phụ thuộcnồng độ thuốc, thể lao và sựtiếp nhận của cơ thể.ISONIAZID (INH)Ngoài ra, còn có giả thuyết cho rằng INH tạo chelat với Cu2+ và ức chếcạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa củatrực khuẩn lao.Cơ chế tác động (Mechanisms of action):Acid mycolic là thành phần quan trọng trong cấu trúc màng của trực khuẩnlao.Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo dài mạch của acidnhờ desaturase.Với nồng độ rất thấp của INH, enzym này bị ức chế làm ngăn cản sựkéo dài mạch của acid mycolic làm giảm dần số lượng lipid của màng vikhuẩn, vi khuẩn không phát triển được.ISONIAZID (INH)Thức ăn,các thuốcchứa nhômlàm giảmhấp thuthuốc.Nồng độ trongdịch não tủytương đương vớinồng độ trongmáu → lao ở nãovẫn dùng đượcbình thường.Sự acetyl hóacủa isoniazidthông quaacetyltransferase có tính ditruyềnTrị các thể lao trongsự phối hợp với cácthuốc kháng laokhác. INH làm cáctổn thương mau liềnsẹo và kích thích ăncơm ngon.ISONIAZID (INH)Mẫn cảm với isoniazid, viêm gan nặng, suy gan nặng, viêm đa dây thầnkinh, động kinh.Khoảng 5,4% bệnh nhân có biểu hiện ngộ độc, trong đó: Phát ban: 2%. Sốt: 1,2%. Vàng da: 0,6%. Rối loạn thần kinh 0,2%.Độc tính chủ yếu ở gan.ISONIAZID (INH) Viên: 50 mg, 100 mg, 300 mg. Siro: 10 mgml. Dung dịch tiêm: 100 mgml.10 mgkgngày.PYRAZINAMID (PZA)C5H5N3OTÊN KHOA HỌC: PyrazincarboxamidTÊN BIỆT DƯỢC: Piraldine, Tebrazide, AldinamidePYRAZINAMID (PZA)Bột kết tinhtrắnggần trắng,không mùi.Ít tan trong nước,cloroform, alcol.Rất ít tan trongether.PYRAZINAMID (PZA)Định tínhPYRAZINAMID (PZA)3Thử tinhkhiếtMàu sắc và độ trong của dung dịch, giới hạn acidkiềm, kim loại nặng, tạp chất liên quan.Địnhtính Đo phổ hấp thu IR và so sánh với phổ của chất chuẩn. UV (max 268 nm). Đun sôi với NaOH cho mùi amoniac. Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 5 ml nước, thêm 1 ml sắtII sulfat, dung dịch chuyển sang màu cam. Thêm 1 mldung dịch NaOH loãng dung dịch trở lại xanh thẫm.Địnhlượng Bằng phương pháp môi trường khan. Thủy phân chế phẩm với NaOH giải phóng NH3. HứngNH3 vào H2SO4 0,05M và định lượng H2SO4 0,05M dưbằng NaOH 0,1M.PYRAZINAMID (PZA)PZA được dùng chuyên biệt để trị lao.Cơ chế tác động (Mechanisms of action):Tác dụng rất tốt trên bệnh lao thực nghiệm ở chuột nhắt nhưng với bệnh lao củangười thì tác dụng lại hạn chế.Ngày nay, người ta hiểu được vấn đề này, ở chuột thí nghiệm, đa số vi khuẩn laonằm trong tế bào (môi trường toan) mà môi trường toan là điều kiện thuận lợi đểpyrazinamid phát huy tác dụng.Ở người, khi mới bắt đầu điều trị, đa số vi khuẩn lao ở vách hang lao, ở ngoài tế bào(môi trường kiềm) vì vậy pyrazinamid ít tác dụng, nhưng sau khi bị thực bào, vikhuẩn lao nằm trong đại thực bào thì pyrazinamid lại phát huy tác dụng.PYRAZINAMID (PZA)Hấp thu:pyrazinamidđược hấp thutốt qua đườngtiêu hóa.Thuốc đào thải quathận, chủ yếu dolọc ở cầu thận.Khoảng 70% liềuuống đào thải trongvòng 24 giờ.Chuyển hóa: pyrazinamidbị thủy phân ở gan thànhchất chuyển hóa chính cóhoạt tính là acidpyrazinoic, chất này sau đóbị hydroxyl hóa thành acid5hydroxy pyrazinoic.Mẫn cảm với thuốc, tổn thương gan nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin.PYRAZINAMID (PZA)Trị lao trong giai đoạn đầu thường với vai trò chống tái phát trong các phác đồ.Chỉ dùng trong sự phối hợp với thuốc chống lao khác.Chủ yếu ở gan nên không dùng cho người suy gan.Có thể gây ức chế thải trừ acid uric, đau khớp, sốt, buồn nôn, nôn.PYRAZINAMID (PZA)Viên 500 mg.2035 mgkg24 giờ.C10H24N2O2.2HClTÊN KHOA HỌC:2,2’(1,2ethandiyldiimino)bis1butanolTÊN BIỆT DƯỢC:Myambutol, Servambutol, Sytomen, Sural.Bột kếttinh trắng,hầu nhưkhôngmùi.Tan trongcloroform,methylenclorid. Kémtan hơntrongbenzen.Hơi tantrong nước.DạngmuốiHCl dễtan trongnước.Phản ứngcủa HCl.Phản ứng vớiCuSO4NaOHcho màu xanh.Phổ IR và các phản ứng trên. Định tínhĐịnhlượngĐịnh lượng môi trường khan: chuẩn độ bằngHClO4 0,1N trong môi trường CH3COOH băng vàthủy ngân acetat chỉ thị tím tinh thể.Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Được dùng bằng đường uống. Có tác dụng trên chủng đã đề kháng INH.Ethambutol chủ yếu là kìm khuẩn, ở liều cao có thể diệt khuẩn. Cơ chếchính xác chưa rõ nhưng ethambutol ức chế tổng hợp RNA, kết quả là ứcchế chuyển hóa và phân chia tế bào.Hấp thu: thuốchấp thu tốtqua đườngtiêu hóa.Qua nước tiểutới 80% trongvòng 24 giờ.Chuyển hóa: Thời gian bán hủycủa thuốc sau khi uống là 34 giờvà có thể kéo dài đến 8 giờ nếusuy thận. Ethambutol chuyển hóamột phần ở gan bằng quá trìnhhydroxyl hóa, tạo thành dẫn chấtaldehyd và acid dicarboxylic.Chuyên dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác trong các phác đồđiều trị.Bệnh Gout, trẻ em, bệnh nhân bị thận.Đau đầu, đau khớp, đau bụng, ảnh hưởng hệ thần kinh thị giác dẫnđến không phân biệt được màu xanh, đỏ. Có thể mù nếu dùng khôngthận trọng.Viên 100 mg, 400 mg.15 mgkgngày.C43H58N4O123(4methyl1piperazinyl)iminomethylrifamycin5,6,9,17,19,21hexahydroxy23methoxy2,4,12,16,18,20,22heptamethyl8N(4methyl1piperazinyl)form imidoyl2,7(epoxypentadeca1,11,13trienimino) naphtho2,1bfuran1,11(2H)dion 21acetat.TÊN BIỆT DƯỢC:Rimactan, Rifadine, Tubocine.TÊN KHOA HỌC:Bột kết tinhmàu đỏ gạchđến đỏ nâu.Dễ tan trongcloroform,methanol,DMSO.Hơi tan trongaceton, ethanol,ether, carbontetraclorid vànước. Rất bềntrong DMSO, khábền trong nước.Địnhtính• IR, UV (max 237, 254, 334, 475 nm).• Trộn 25 mg chế phẩm với 25 ml nước thànhhỗn dịch. Lọc và thêm vào dịch lọc 1 ml dungdịch amonipersulfat 10% trong dung dịch đệmphosphat pH=7. Màu của dung dịch chuyển từvàng cam tới đỏ tím.Địnhlượng Phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 475 nm. Cơ chế tác động (Mechanisms of action):Rifampicin ức chế tổng hợp ARN vi khuẩn, gắn trên ARN polymerase,bằng cách đó ức chế cản trở sự gắn enzym vào ADN và ức chế sự saochép ARN. Rifampicin không gắn trên ARN polymerase ở tế bào người,vì thế sự tổng hợp ARN trên tế bào người không bị ảnh hưởng.Rifampicin được coi là thuốc trị lao tốt nhất hiện nay.Hấp thu:Rifampicinđược hấp thunhanh quađường tiêuhóa.Thải trừ: chủyếu qua ganvà thận.Chuyển hóa: Rifampicinchuyển hóaở gan. Thuốc bịkhử acetyl nhanh thànhchất chuyển hóa vẫn cóhoạt tính có tác dụng diệtkhuẩn lao. Phần rifampicinkhông được chuyển hóa sẽbài tiết qua đường mậtxuống ruột non.Bệnh lao các thể, các bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não,trị phong.Không dùng cho bệnh nhân nhạy cảm rifampicin và rifambutin.Có thể gây viêm gan, độc với tủy sống. Viên nang 150 mg, 300 mg. Hỗn dịch uống 2%. Bột pha tiêm 600 mglọ. Trị lao: Người lớn: 600 mgngày, uống 1 lần cách xa bữa ăn. Trẻ em: Uống hỗn dịch tùy theo tuổi:01 tháng tuổi: 10 mgkg1 lầnngày.17 tuổi: 100 mg5kg1 lầnngày.Trên 7 tuổi: uống như người lớn. Dự phòng viêm màng não: 600 mg x 2 lầnngày. Trị phong: Người lớn: 600 mglần x 1 lầntháng. Dùng ít nhất 2 năm. Trẻ em: 10 mgkg1 lầntháng. Dùng ít nhất trong 2 năm.STREPTOMYCIN SULFATC21H39N7O12dio2deoxy2methylaminoα1glucopyranosyl(12)o5deoxy3cformyla1lyxofuranosyl(14)n,ndiamidinodstreptaminetrisulphat.TÊN BIỆT DƯỢC: Streptorit, didromycin.TÊN KHOA HỌC:Bột trắng, háoẩm, khôngmùi, bền vớiánh sáng vàkhông khí.Dễ tan trongnước, tan nhẹtrong alcol,không tan trongcloroform.STREPTOMYCIN SULFATSTREPTOMYCIN SULFATĐịnhtính• Sắc ký lớp mỏng: phát hiện bằng dihydroxy naphtalenH2SO4.• Phản ứng Sakaguchi.• Phản ứng với FeCl3sau khi tạo maltol.• Phản ứng của ion sulfat.Địnhlượng• Phương pháp vi sinh vật.• Phương pháp đo quang.• Hoạt lực không dưới 720 UImg tính toán trên chế phẩmkhô.Cơ chế tác động (Mechanisms of action):STREPTOMYCIN SULFATSau khi xâm nhập vào vi khuẩn, streptomycin gắn vào tiểu phân 30S của ribosom,làm vi khuẩn đọc sai mã thông tin mARN, tổng hợp protein bị gián đoạn.Điều trị lao kết hợp với các thuốc chống lao khác.Mẫn cảm với streptomycin, người giảm thính lực, bệnh nhược cơ, phụ nữmang thai.Gây chóng mặt, ù tai, rối loạn thị lực, dị ứng,…C10H17N4OSN4( Aminothioxomethyl ) hydra zono methylphenylacetamid.TÊN KHOA HỌC: Thường dùng phối hợp với INH và các thuốc chống lao khác. Có thể gây những phản ứng ngoài da rất nguy hiểm, thậm chí gâytử vong.150 mgngày.C9H10N2STÊN KHOA HỌC: 2ethyl4pyridincarbothioamid. Dùng đường uống phối hợp với các thuốc chống lao khác và trịmột số bệnh nhiễm trực khuẩn khác. Ethionamid ức chế sinh tổng hợp protein tế bào vi khuẩn.Những người bị bệnh gan. Thận trọng khi dùng cho phụ nữ có thai.Viêm dạ dày, trầm uất, hoa mắt, đau đầu, đau bụng, chán ăn, tiêu chảy,tăng tiết nước bọt, sút cân.... Người lớn: 0,25 0,5 gngày. Trẻ em: 4 5 mgkgngày.Leprosy)Bệnh phong là một bệnh gây ra bởi trực khuẩn Mycobacterium leprae doHansen (Nauy) tìm được vào năm 1879.Chẩn đoán bệnh phong: có 3 dấu hiệu chính: Mất hoặc giảm cảm giác ở vùng da tổn thương hoặc vùng da bị bệnh. Thần kinh ngoại biên phì đại và nhạy cảm, phối hợp với các dấu hiệucủa thương tổn dây thần kinh như liệt, mất cảm giác, teo cơ,... Tìm thấy trực khuẩn phong ở vùng da tổn thương.RSO2R’ Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Phân phối rộng rãi vào mô và ở da, cơ, gan, thận. Các sulfon được thải trừ qua đường mật và được tái hấp thu ở ruột.Cơ chế tác động (Mechanisms of action):Tranh chấp với PABA.Chán ăn, buồn nôn, tan huyết, giảm bạch cầu gây độc với gan, thận và máu.DAPSONC12H12N2O2STÊN KHOA HỌC: 4,4’sulfonylbisbenzenamin.Bột kết tinhtrắngtrắng ngà,không mùi, vịhơi đắng.Tan rất ít trongnước, dễ tantrong alcol,methanol, aceton,acid vô cơ.DAPSONDAPSONĐịnhtínhPhản ứng diazo hóa nhưng hiện nay chủ yếu bằng phươngpháp vật lý: phổ hồng ngoại, tử ngoại, sắc ký lớp mỏng.Phương pháp đo nitrit. Định lượngDùng như thuốc kháng khuẩn.Cơ chế tác động (Mechanisms of action):Ức chế PAB trong tổng hợp acid folic.DAPSONKhó chịu, tan huyết, methemoglobin.Viên nén 50 mg, 100 mg.12 mgkgngày.CLOFAZIMINC27H22Cl2N4TÊN KHOA HỌC: N,5Bis(4chlorophenyl)3,5dihydro3(1methylethyl) imino2phenazinamin.Tinh thể màuđỏ tối.Ít tan trong nước,tan trong acidacetic, DMF.CLOFAZIMINĐịnhtính• Phổ IR, UV.• Hòa tan 23 mg chế phẩm trong 3 ml aceton thêm 0,1 mlHCl màu tím đậm xuất hiện thêm 0,5 ml dung dịchNaOH 5M màu tím chuyển sang màu cam.Định lượngChuẩn độ môi trường khan trong hỗnhợp acetoncloroform với HClO40,1N trong diaoxan.CLOFAZIMINClofazimin là chất màu phenazin được dùng như chất kháng trựckhuẩn và kháng viêm.Cơ chế tác động (Mechanisms of action):CLOFAZIMINClofazimin gắn trên AND và ức chế sự sao chép. Sự gắn này xảy ra ởbase guanin trên chuỗi đơn và cặp guanincytosin trên chuỗi képADN của Mycobacteria. Thuốc cũng tăng hoạt tính thực bào của tếbào bạch cầu đa nhân và đại thực bào.CLOFAZIMINMẫn đỏ, da thẩm màu.Viên capsule.300600 mgngày. Nước ta nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới nóng và ẩm, do đó nấm gâybệnh dễ có điều kiện phát triển tốt. Tỉ lệ nhiễm nấm chiếm 60% trên tổng số bệnh nhân đến khám của bệnhviện da liễu. Nấm lây truyền cho người từ đất, không khí, do tiếp xúc với thú vậthay từ người. Theo hình dạng, nấm gây bệnh phân thành 2 loại:Nấm sợi:Nấm men:Bệnh nấmsâu haynấm nộitạng.Bệnh nấmngoài da haynấm damàngnhầy.Thuốc khángnấm toànthân để trịcác bệnh nấmnội tạng.Thuốckháng nấmtại chỗ để trịcác bệnhnấm damàng nhầy.AMPHOTERICIN BC47H73NO17(1R,3S,5R,6R,9R,11R,15R,16R,17R,18S,19E,21E,23E,5E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)33(3amino3,6dideoxybDmannopyranosyl) oxy1,3,5,6,9,11,17,37octahydroxy15,16,18trimethyl13oxo14,39dioxabicyclo33.3.1 nonatriaconta19,21,23,25,27,29,31heptaene36carboxylic acid.TÊN KHOA HỌC:AMPHOTERICIN BBột tinh thểvàng sậm hayhình kim.Không tan trongnước ở pH 67.3Địnhtính• Quang phổ hấp thu IR và UV so sánh với phổ củachất chuẩn.• Cho 1 ml dung dịch 0,05% trong DMF, thêm 5 mlacid orthophosphoric vào sẽ có vòng màu xanh datrời ở mặt phân cách hai lớp chất lỏng. Lắc mạnhsẽ trở thành màu xanh đậm. Thêm 15 ml nước sẽtrở thành màu dâu tái.Thử tinh khiếtHàm lượng tetraen, tro sulfat, mất khốilượng do sấy khô, nội độc tố vi khuẩn.Phương pháp vi sinh vật. Định lượngAMPHOTERICIN BCơ chế tác động (Mechanisms of action):AMPHOTERICIN BTác dụng trên các loại Candida albicans và Cryptococcus neoformans,Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioidesimmitis, Aspergillus.Amphotericin B gắn vào sterol của màng tế bào nấm, làm tăng đáng kểtính thấm của màng tế bào, do vậy gây những tổn thương không hồiphục cho màng tế bào vi nấm. Amphortericin B kích thích tiêu thụ oxyđể biến đổi ATP  ADP, do vậy giảm tổng hợp các chất hữu cơ vàđường trong chuyển hóa cơ bản của nấm.Hấp thu kémqua đườngtiêu hóa, uốngchỉ có tácdụng tại chỗ.Phân phối tốtqua các mônhưng chỉ quadịch não tủykhoảng 23%.Chuyển hóa:gắn vớiproteinhuyếttương 90%.Thải trừ qua đườngniệu, ái lực mạnhvới các mô nênthời gian bán hủykhoảng 15 ngày.AMPHOTERICIN BAMPHOTERICIN BAmphortericin B khá độc, có thể gây ra: Thiểu năng thận. Phản ứng mẫn cảm. Có khả năng gây ra quái thai ở giai đoạn đầu của thai kỳ. Đôi khi độc với máu.Dùng trong và dùng ngoài.FLUCYTOSINC4H4FN3OTÊN KHOA HỌC: 4Amino5fluoro2(1H)pyrimidinone5fluorocytosine (5FC)Bột kết tinh trắng,tan chậm trongnước, khó tantrong alcol.3Địnhtính• Quang phổ hấp thụ hồng ngoại so sánh với phổ củachất chuẩn.• Làm mất màu nước brom.• Thời gian lưu của chế phẩm thử phải giống với chấtchuẩn trong thử nghiệm tạp liên quan bằng phươngpháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.Thử tinh khiếtĐộ trong và màu sắc của dung dịch, tạpchất liên quan, fluorid, kim loại nặng,mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat.Định lượng Môi trường khan với HClO4 0,1N. Xác định điểmtương đương bằng phương pháp đo điện thế.FLUCYTOSINFlucytosin được nhập vào tế bào nấm nhờ enzym cytosin permease.Trong tế bào, 5FC được chuyển thành 5FU (5fluorouracil), sau đóthành 5fluorodeoxyuridin monophosphat (FdUMP) ức chế tổng hợpDNA và thành fluorouridin triphosphat (FUTP) ức chế tổng hợp RNA.Tế bào người và tế bào động vật có vú không chuyển được 5FC thành5FU, vì thế 5FC có tác dụng chọn lọc trên nấm.FLUCYTOSINFLUCYTOSINDùng tiêm liều 100150 mgkgngày.Tăng men gan có hồi phục khi ngừng điều trị, do ảnh hưởng đến chứcnăng tủy nên làm thay đổi công thức máu, mày đay, nôn, buồn nôn, tiêuchảy, viêm ruột nặng.Viên nang 250, 500 mg dùng uống.DẪN CHẤT IMIDAZOL VÀ TRIAZOL (CÁC CONAZOL)Là các thuốc kháng nấm tốt, hoạt phổ rộng, có thể dùng đườngtoàn thân và tại chỗ.1Dẫn chất triazol có nhiều ưu điểm hơn do bị chuyển hóa chậm,khả năng ảnh hưởng đến sự tổng hợp các sterol ở người thấp.Cơ chế tác động: Ức chế enzym 14 α demethylase, ngănchặn sinh tổng hợp ergosterol là thành phần cấu tạo màng tếbào của nấm, kéo theo sự tích lũy 14 αmethylsterol, làmhỏng chuỗi acyl của các phospholipid nên ảnh hưởng đến hệthống enzym của màng tế bào như ATPase, các enzym dịchchuyển điện tử nên làm ức chế sự phát triển của nấm.KETOCONAZOLC26H28Cl2N4O4TÊN KHOA HỌC: cis1Acetyl442(2,4dichlorophenyl)2(1Himidazollylmethyl)1,3dioxolan4ylmethoxoylphenylpiperazin.Tinh thể, chảy ở148152oC.3Địnhtính• Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổcủa chất chuẩn.• Sắc ký lớp mỏng.• Đo độ chảy.Thử tinh khiếtĐộ trong và màu sắc của dung dịch,năng suất quay cực, tạp chất liên quan,kim loại nặng, mất khối lượng do sấykhô, tro sulfat.Định lượng Môi trường khan với HClO4 0,1N trong acid aceticbăng.KETOCONAZOLKETOCONAZOLKhông dùng được trong trường hợp nhiễm nấm gây viêm màng não. Ketoconazol có tác động antabuse và đối kháng androgen do cũngức chế sinh tổng hợp các steroid (gây to vú ở đàn ông, giảm libido). Nôn, buồn nôn, ăn không ngon.KETOCONAZOLViên 200 mg, kem 2%, dầu gội.Người lớn: 400 mgngày.Trẻ em > 2 tuổi: 3,36,6 mgkg.MICONAZOLC18H14Cl4N2OTÊN KHOA HỌC: 1(2RS)2(2,4dichlorobenzyl)Oxy2(2,4dichlorophenyl) ethyl1Himidazol.Bột trắng, rất khó tantrong nước, tan tự dotrong methanol, tan trongalcol.3Địnhtính• Đo điểm chảy : 166170oC.• Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ củachất chuẩn.• Sắc ký lớp mỏng.• Định tính Clsau khi vô cơ hóa.Thử tinh khiếtĐộ trong và màu sắc của dung dịch,năng suất quay cực, tạp chất liên quan,kim loại nặng, mất khối lượng do sấykhô, tro sulfat.Định lượng Môi trường khan với HClO4 0,1N trong acid aceticbăng.MICONAZOL Chích: pha trong dung dịch dầu. Dạng kem dùng ngoài, dơ miệng, viên đặt âm đạo.MICONAZOLITRACONAZOLC35H38Cl2N8O4TÊN KHOA HỌC: 4444cis2(2,4dichlorophenyl)2(1H1,2,4triazol1ylmethyl)1,3dioxolan4ylmethoxyphenylpiperazin1ylphenyl2(1RS)1methylpropyl2,4dihydro3H1,2,4triazol3one.Bột kết tinh trắngITRACONAZOLThực tế không tantrong nước, tan tựdo trong CH2Cl2 ,tan chậm trongTHF, khó tantrong alcol.3Địnhtính• Đo điểm chảy : 166170oC.• Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ củachất chuẩn.• Sắc ký lớp mỏng.• Định tính Clsau khi vô cơ hóa.Thử tinh khiếtĐộ trong và màu sắc của dung dịch,năng suất quay cực, tạp chất liên quan,kim loại nặng, mất khối lượng do sấykhô, tro sulfat.Định lượng Môi trường khan với HClO4 0,1N trong acid aceticbăng.ITRACONAZOLITRACONAZOLSử dụng trong trường hợp nấm nội tạng do nấm men Candidaalbicans hay Cryptococcus, Blastomyces. Hoặc trị nấm móng.Nôn, buồn nôn 10%, tăng triglycerid huyết (9%), giảm kali huyết(6%), tăng aminotransferase (5%), mày đay (2%).Dạng kem dùng ngoài, viên uống, dung dịch uống.FLUCONAZOLC13H12F2N6OTÊN KHOA HỌC: (2,4difluorophenyl)(1H1,2,4triazol1ylmethyl)1H1,2,4triazol1ethanol.Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, phân phốitốt tới các mô, qua dịch não tủy tốt.Dùng trị Candida ở các bệnhnhân AIDS và phòng ngừa nhiễmnấm sâu ở các bệnh nhân ghéptủy xương.GRISEOFULVINCH17ClO6TÊN KHOA HỌC: (1’S,36’R)7chloro2’,4,6trimethoxy6methylspiro benzofuran2(3H),1’2cyclohexene3,4’dion.Bột siêu mịn,trắng haytrắng vàng.Thực tế khôngtan trong nước,tan tự do trongDMF, CCl4, khótan trong ethanolvà methanol.GRISEOFULVIN3Địnhtính• Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổcủa chất chuẩn.• Cho màu trắng đỏ khi phản ứng với H2SO4 đđ vàkalibichromat.Thử tinh khiếtĐộ trong và màu sắc của dung dịch,năng suất quay cực, tạp chất liên quan,kim loại nặng, mất khối lượng do sấykhô, tro sulfat, độc tính bất thường.Phương pháp đo UV ở bước sóng 291 nm. Định lượngGRISEOFULVINCơ chế tác động (Mechanisms of action):GRISEOFULVINGắn vào vi quản của nấm, ức chế tổng hợp acid nucleic và quá trìnhpolymer hóa của nấm. Có tác dụng trụ nấm, phổ chỉ tác động các loại nấm ngoài da. Chốc đầu, nấm móng tay, chân, chân lực sĩ.Sự hấp thu tùy thuộcvào độ mịn củanguyên liệu.Thải trừ qua da,lông, tóc, móng.Chuyển hóa dạng 6methylgriseofulvin.GRISEOFULVINTERBINAFIN HYDROCLORIDC21H25NTÊN KHOA HỌC: (2E)N,6,6TrimethylN(naphthalen1ylmethyl)hept2en4yn1aminhydrochlorid.Chảy ở 205oC.3Địnhtính• Quang phổ UV và hồng ngoại, so sánh với phổcủa chất chuẩn.• Sắc ký lớp mỏng.Thử tinh khiếtTạp chất liên quan, kim loại nặng, mấtkhối lượng do sấy khô, tro sulfat.Phương pháp HPLC. Định lượngTERBINAFIN HYDROCLORIDTrị nấm, phổ kháng nấm khá rộng.Có 2 dạng chế phẩm là kem và viên 200 mg.TERBINAFIN HYDROCLORIDCLOTRIMAZOLC22H17ClN2TÊN KHOA HỌC: 1(2chlorophenyl)diphenylmethyl1Himidazol.Bột kết tinhtrắng hayvàng nhạt.Không tan trongnước, tan trongcồn và methylenclorid.CLOTRIMAZOL3Địnhtính• Đo điểm chảy: 141145oC.• Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ của chất chuẩn.• Sắc ký lớp mỏng.• Chế phẩm thêm acid sulfuric màu vàng nhạt. Thêmthủy ngân II và natri nitrit sẽ xuất hiện màu cam vàdần chuyển sang nâu cam.Thử tinh khiếtĐộ trong và màu sắc của dung dịch, (2clorophenyl) diphenylmethanol,imidazol, tro sulfat, mất khối lượng dosấy khô.Định lượng Môi trường khan với HClO4 0,1N trong acid aceticbăng, chỉ thị naphtolbenzein.CLOTRIMAZOLCLOTRIMAZOLThuốc tác dụng khá tốt và hiệu quả trên các chủng vi nấm như nấm sợi,Candida sp. và Trichomonas vaginalis, một số vi khuẩn gram âm và gramdương.Thường được sử dụng dạng kem và viên đặt âm đạo. Dạng kem: thường dùng 1%. Viên đặt âm đạo: có 3 dạng viên loại 100 mg, 200 mg, 500 mg.NYSTATINC47H75NO17TÊN KHOA HỌC:(1S,3R,4R,7R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,25E,27E,20E,31E,33R,35S,36R,37S)33(3amino3,6dideoxybDmannopyranosyl)oxy1,3,4,7,9,11,17,37octahydroxy15,16,18trimethyl13oxo14,39dioxabicyclo33.3.1nonatriaconta19,21,25,27,29,31hexaen36carboxylic acid (nystatin A1).NYSTATINNuôi cấy từ nấm Streptomyces noursei.Cơ chế tác động: Phổ kháng nấm: chỉ tác động trên Candida albicans. Không hấp thu qua da và màng nhầy đường tiêu hóa.Tương tự như amphotericin B. Viên đặt âm đạo: 1g = 100.000 IUngày x 2 tuần. Dung dịch uống 100.000 IUml x 4 lầnngày. Viên uống: 500.000 IU trị Candida ống tiêu hóa.Trị nhiễm Candida ngoài da, màng nhầy.Sử dụng dạng kem 3%.Thường dùng hỗn dịch 5%.Phổ kháng nấm hẹp, chỉ trên Candida albicans.CÁC THUỐC KHÁNG NẤM KHÁC Thường dùng dạng muối ethanolamin. Phổ kháng nấm khá rộng, ít độc tính.CÁC THUỐC KHÁNG NẤM KHÁCThường dùng dạng kem 1%.Chỉ tác dụng trên nấm sợi.CÁC THUỐC KHÁNG NẤM KHÁC Ức chế squalen2,3epoxydase do đó ức chế sinh tổng hợp ergosterolcủa nấm. Dạng kem 1% thường dùng điều trị nấm sợi ngoài da.